CN115175665A - 含有索吡溴铵的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于外用涂布在人的身体表面的、长期保存下的粘度降低受到抑制的药物制剂，其含有索吡溴铵、水溶性高分子和乙醇，pH为5.2以下，且为均匀地分散的非水制剂或含水率为5%以下的低含水制剂。

Description

含有索吡溴铵的药物
技术领域
本发明涉及含有索吡溴铵(Sofpironium Bromide)作为有效成分的药物制剂。
背景技术
医药品的制剂必须以物理化学上稳定的形态提供，优选其性状、制剂特性、有关物质(類縁物質)的含量和有效成分的纯度长期处于一定的范围内。特别是，在外用涂布的局部给予制剂的情况下，从操作或使用感的观点考虑，期望制剂学特性长期稳定的制剂。
乙酰胆碱已知为生物体的主要神经递质之一，具有各种药理作用。例如，汗腺的活化所致的出汗作用也为其中之一。因此，抗胆碱剂对多汗症等乙酰胆碱相关的各种疾病的处置、治疗或预防有用。
多汗症是指由于温热、精神负荷或其它原因而在手掌、足底、腋下等引起大量出汗的病态，妨碍日常生活(例如，文件或笔记本因汗液破损、在意汗液而不与他人牵手、需要在1天内更换几次内衣、便携电话因汗液弄湿而损坏等)，使QOL显著降低(非专利文献1)。人的汗腺中存在外泌汗腺、顶泌汗腺，导致多汗症的汗液由其中的外泌汗腺分泌(非专利文献2)。外泌汗腺受胆碱能神经调节，认为乙酰胆碱通过刺激位于外泌汗腺的突触后膜的M3型毒蕈碱受体而诱发出汗(非专利文献3)。
多汗症根据发病部位为全身性或身体的一部分而被分类成全身性多汗症和局部性多汗症，局部多汗症常常发生在手掌、足底、腋窝。另外，被分类为无特别病因的原发性多汗症和与其他疾病(例如，就全身性而言涉及药物性或循环器官疾病等，而就局部性多汗症而言涉及末梢神经障碍等)合并而引起的继发性多汗症。如上所述，原发性腋窝多汗症是指不依赖于特定的病因在腋窝引起大量出汗而妨碍日常生活的病态。
作为对多汗症治疗有用的外用涂布用的抗胆碱剂，可举出：软甘罗溴铵(Softglycopyrrolate) (专利文献1)。软甘罗溴铵是作为抗胆碱剂的甘罗溴铵的衍生物，作为代表性的软甘罗溴铵之一，有索吡溴铵。
索吡溴铵为下述式(I)所表示的酯化合物(以下，有时称为“BBI-4000”或“化合物(I)”)，是溴化季铵盐。
Figure 917553DEST_PATH_IMAGE001
目前为止，已报道用于将索吡溴铵外用涂布的各种外用制剂。
专利文献2中，公开了包含BBI-4000、乙醇、聚二甲基硅氧烷醇共混物20(Dimethiconol Blend 20)和Klucel (注册商标，羟丙基纤维素，以下也称为“HPC”)的外用涂布制剂(例如，表III)，且报道了可将该制剂用于治疗多汗症。
专利文献3和4中，公开了在包含聚二甲基硅氧烷醇共混物20的制剂中，少量的聚二甲基硅氧烷醇共混物20会经时性地在容器的底部以小液滴的形式发生聚结(coalesce)，作为不会在制剂中产生液滴的制剂，显示了含有BBI-4000、乙醇、肉豆蔻酸异丙酯(以下，也称为“IPM”)和羟丙基纤维素(HPC)的制剂(例如，表VIII)。
外用制剂的设计中，由于制剂的粘度对有效成分在患部的滞留性产生影响，因此是重要的物理特性之一。若未能保有适当的制剂粘度，则药剂无法保持在患部，液体滴落或附着于衣服等，对患者的使用感造成影响。因此，需要开发患者的使用感优异，且即使长期保存，粘度或展延性等特性也无较大变化的稳定的外用制剂。
一般而言，纤维素系高分子等水溶性高分子在外用制剂中为了赋予粘度等而被添加。然而，由水溶性高分子所赋予的外用制剂的粘度，由于光或热所引起的高分子的分解，有时会经时性地降低。特别是，若将纤维素系高分子掺混到高含水制剂中，则粘度稳定性低，有时会经时性地降低制剂的粘度。另一方面，在包含水溶性高分子的非水制剂或低含水制剂中，至今为止尚未报道经时性的粘度降低的现象，以往也没有针对在何种情况下能够抑制经时性的粘度降低的见解。
上述的专利文献2、3和4中公开了含有索吡溴铵和水溶性高分子的非水制剂，但没有公开也没有暗示用于赋予能够长期保存的高稳定性的手段。另外，也没有公开或暗示含有索吡溴铵和水溶性高分子的稳定性高的低含水制剂。况且，在含有索吡溴铵和水溶性高分子的非水制剂或低含水制剂中长期保持制剂的粘度的手段是完全未知的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开WO2014/144075号；
专利文献2：国际公开WO2015/138776号；
专利文献3：国际公开WO2017/015485号；
专利文献4：国际公开WO2018/017852号；
非专利文献
非专利文献1：日本皮肤科学会杂志. 2015; 125: 1379-1400；
非专利文献2：汗腺的发生和结构. MB Derma. 2014; 220: 9-12；
非专利文献3：Hyperhidrosis-Causes and treatment of enhanced sweating.Dtsch Arztebl Int. 2009; 106: 32-7。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明所要解决的课题之一在于提供在含有索吡溴铵作为有效成分的外用涂布用的非水制剂或低含水制剂中，抑制长期保存中的粘度降低的手段。
本发明所要解决的另一课题在于提供索吡溴铵的外用涂布用的非水制剂或低含水制剂，其长期保存中的粘度降低受到抑制，患者的使用感并无变动，且作为医药品具有稳定的制剂特性。
本发明所要解决的又一课题在于提供索吡溴铵的外用制剂，其对乙酰胆碱所参与的疾病(例如，原发性局部多汗症等)显示出治疗效果。
用于解决课题的手段
本发明人长期地对稳定的索吡溴铵的外用制剂进行研究，结果明确了：在索吡溴铵的非水制剂中，由水溶性高分子所赋予的制剂的粘度会经时性地降低。
如上所述，在含有水溶性高分子的非水制剂或低含水制剂中，没有经时性的粘度降低的现象的报道例，在索吡溴铵的非水制剂中，产生这样的经时性的粘度降低的现象实属预料之外。由于经时性的制剂粘度的降低会对患者的使用感等带来影响，因此期望避免此问题。于是，本发明人为了解决在本领域中以往未知的上述课题而进行了深入研究。
本发明人详查对索吡溴铵制剂的稳定性带来影响的主要原因，结果查明在含有索吡溴铵和水溶性高分子的非水制剂中，制剂的pH对稳定性带来较大的影响，且明确了通过将制剂的pH维持在5.2以下可抑制经时性的粘度降低。
接下来，本发明人针对制剂中的含水率对索吡溴铵制剂的稳定性所造成的影响详细地进行了研究。从技术常识来看，在提高含水率的情况下，预料制剂的稳定性会受损，但令人惊讶的是，明确了：即使在含水率为5%以下的低含水制剂中，通过将制剂的pH维持在5.2以下，有关物质的增加也极微少，且还可抑制经时性的粘度降低。而且，本发明人发现了：前述粘度降低的抑制效果并不依赖于非挥发性油或pH调节剂等添加物的种类，通过将索吡溴铵制剂的pH维持在5.2以下，可得到物理化学上稳定的制剂。
本发明人进一步进行研究，明确了：上述制剂长期稳定，作为医药品具有优良的特性，且为显示在临床上也能够应用的极其优异效果的制剂，从而完成了本发明。
即，本发明包含以下的发明。
[01] 制剂，其是用于外用涂布在人的身体表面的药物制剂，其含有：
(a) 索吡溴铵、
(b) 一种或多种水溶性高分子、和
(c) 乙醇，
所述药物制剂的pH为5.2以下，且为均匀地分散的非水制剂或含水率为5w/w%以下的低含水制剂，
前述pH是在制液之后6个月期间所选择的一个或多个任意的时间点测定，前述pH通过测定在室温保存的前述制剂的pH来确定，且前述pH为将非水溶剂用pH电极浸渍在前述制剂中5分钟之后的值。
[02] 前述[01]所述的制剂，其中，相对于总制剂量，索吡溴铵的含量为1w/w%至20w/w%。
[03] 前述[01]或前述[02]所述的制剂，其中，pH在2.5至5.2的范围内。
[04] 前述[01]或前述[02]所述的制剂，其为均匀地溶解的制剂。
[05] 前述[01]至前述[04]中任一项所述的制剂，其中，水溶性高分子为水溶性乙烯基聚合物系高分子或水溶性纤维素系高分子。
[06] 前述[01]至前述[04]中任一项的制剂，其中，水溶性高分子为选自羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯系共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和共聚维酮。
[07] 前述[01]至前述[04]中任一项所述的制剂，其中，水溶性高分子为羟丙基纤维素或羧基乙烯基聚合物。
[08] 前述[01]至前述[07]中任一项所述的制剂，其中，相对于总制剂量，水溶性高分子的含量为0.01w/w%至5.0w/w%。
[09] 前述[01]至前述[08]中任一项所述的制剂，其中，相对于总制剂量，乙醇的含量为50w/w%以上至低于99w/w%。
[10] 前述[01]至前述[09]中任一项所述的制剂，其进一步含有pH调节剂。
[11] 前述[10]所述的制剂，其中，pH调节剂为选自酒石酸、乙酸和柠檬酸的酸或其盐。
[12] 前述[10]或前述[11]所述的制剂，其中，相对于总制剂量，pH调节剂的含量为0.015w/w%至5w/w%。
[13] 前述[01]至前述[12]中任一项所述的制剂，其进一步含有非挥发性油，其中排除包含聚二甲基硅氧烷醇共混物20的制剂。
[14] 前述[13]所述的制剂，其中，非挥发性油为选自非挥发性酯、非挥发性醚、非挥发性硅酮和非挥发性醇。
[15] 前述[13]所述的制剂，其中，非挥发性油为选自单酯、二酯和三酯的非挥发性酯，该非挥发性酯由R1COOR2表示，R1和R2的一者为可被取代的C4-C40直链烷基或可被取代的C4-C40支链烷基，且R1和R2的另一者为可被取代的C1-C40烷基。
[16] 前述[13]所述的制剂，其中，非挥发性油为选自以下的非挥发性脂肪酸酯：肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸2-辛基十二烷基酯、硬脂酸丁酯、硬脂酸异鲸蜡酯、硬脂酸2-辛基十二烷基酯、月桂酸己酯、月桂酸2-己基癸酯、棕榈酸2-乙基己酯、棕榈酸2-辛基癸酯、辛酸鲸蜡硬脂酯、异壬酸异壬酯、新戊酸辛基十二烷基酯、芥酸2-辛基十二烷基酯、苯甲酸2-辛基十二烷基酯、癸酸酯、蓖麻油酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、中链脂肪酸甘油三酯、棕榈酸异丙酯、乙基己酸烷基(C14-C18)酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、油酸乙酯、油酸油酯、棕榈酸乙基己酯、棕榈酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸2-己基癸酯、棕榈酸2-己基癸基酯、肉豆蔻酸PPG-3苄基醚、异壬酸异十三烷基酯、偏苯三甲酸三乙基己酯、苯甲酸烷基(C12-C15)酯、琥珀酸二乙氧基乙酯、二癸酸丙二醇酯、二辛酸丙二醇酯、辛酸癸酸甘油三酯、三异辛酸甘油酯、三异硬脂精、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸异硬脂酯、聚甘油-2三异硬脂酸酯、琥珀酸二乙基己酯、丙酸PPG-2肉豆蔻酯、四异硬脂酸季戊四醇酯、癸二酸二乙酯、乙基己酸PPG-3苄基醚、三山嵛酸甘油酯、2-乙基己酸鲸蜡酯、苹果酸二异硬脂酯、硬脂酸2-乙基己酯、柠檬酸三乙基己酯和乳酸乙酯等乳酸烷基酯。
[17] 前述[13]所述的制剂，其中，非挥发性油为选自肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯和中链脂肪酸甘油三酯的非挥发性脂肪酸酯。
[18] 前述[13]所述的制剂，其中，非挥发性油为选自医疗等级的硅油、甲基苯基硅酮、甲基氢硅酮、十甲基五环硅氧烷、八甲基四环硅氧烷、环甲硅油5-NF、PEG-12二甲硅油、二甲硅油20cSt、二甲硅油100cSt、二甲硅油350cSt、二甲硅油500cSt、二甲硅油1000cSt和二甲硅油12500cSt的非挥发性硅酮。
[19] 前述[13]所述的制剂，其中，非挥发性油为选自环甲硅油5-NF、PEG-12二甲硅油、二甲硅油20cSt和二甲硅油350cSt的非挥发性硅酮。
[20] 前述[13]至前述[19]中任一项所述的制剂，其中，相对于总制剂量，非挥发性油的含量为0.5w/w%至10w/w%。
[21] 前述[01]至前述[20]中任一项所述的制剂，其进一步含有多元醇。
[22] 前述[21]所述的制剂，其中，多元醇为选自己二醇、丙二醇、乙二醇、甘油和丁二醇。
[23] 前述[21]或前述[22]所述的制剂，其中，相对于总制剂量，多元醇的含量为1.0w/w%至30w/w%。
[24] 前述[01]至前述[23]中任一项所述的制剂，其中，25℃下的粘度为10mPa･s至2000mPa･s。
[25] 前述[01]至前述[24]中任一项所述的制剂，其中，制液之后在室温保存36个月后或制液之后在40℃保存3个月后，25℃下的粘度为10mPa･s至1000mPa･s。
[26] 前述[01]至前述[25]中任一项所述的制剂，其用于处置、治疗或预防选自多汗症、膀胱过度活动症、慢性阻塞性肺疾病、心脏疾病、流涎症、眼疾病和支气管哮喘的疾病。
[27] 外用涂布制剂，其中，制液之后在室温保存36个月后或制液之后在40℃保存3个月后，下述式(II)所示的化合物(II)的含量相对于索吡溴铵的含量为1.5w/w%以下，
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且索吡溴铵的纯度为90w/w%以上。
[28] 前述[01]至前述[27]中任一项的制剂，其用于处置、治疗或预防基于重量测定法的治疗前5分钟的两腋窝合计出汗重量为100mg以上的原发性腋窝多汗症，其特征在于，包含索吡溴铵作为有效成分，每日一次局部给予至两腋窝。
[29] 前述[28]所述的制剂，其用于处置、治疗或预防基于重量测定法的治疗前5分钟的两腋窝合计出汗重量为400mg以上的原发性腋窝多汗症，其特征在于，在至少6周的治疗期间进行外用涂布。
发明效果
根据本发明，关于包含索吡溴铵和水溶性高分子的非水制剂或低含水制剂，通过将pH维持在5.2以下，可抑制长期保存下的粘度的经时性降低，可提供作为医药品的组合物具有优异的特性的外用涂布制剂。
附图说明
[图1] 是试验例7：以原发性腋窝多汗症患者作为对象的BBI-4000的验证性试验的时间流程。图中，*1：基线包含基线1~3的3次实施时间点，*2：治疗结束时包含给予第6周1~3的3次实施时间点。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本发明的制剂是以索吡溴铵作为有效成分的局部给予制剂。
作为本发明的制剂中所含的索吡溴铵的含量，没有特别限定，优选为1w/w%至30w/w%，更优选为1w/w%至20w/w%，更进一步优选为5w/w%至15w/w%。
本发明的一个实施方案中，相对于总制剂量，特别优选的索吡溴铵的含量为5w/w%。
本发明的另一个实施方案中，相对于总制剂量，特别优选的索吡溴铵的含量为10w/w%。
本发明的另一个实施方案中，相对于总制剂量，特别优选的索吡溴铵的含量为15w/w%。
需要说明的是，本说明书中，在记载为“A至B”、“A-B”或“A~B”等范围的情况下，如果没有特别标注，则也包含其末端的数值。
本发明的制剂只要是用于外用涂布在人的身体表面的药物用制剂，就没有特别限定，包含液剂、洗剂、软膏剂、乳霜剂和凝胶剂。
本发明的制剂优选为液剂或凝胶剂、更优选为液剂。
本发明的制剂含有索吡溴铵作为有效成分，可通过局部给予至人的身体表面，用作用于处置、治疗或预防与乙酰胆碱作用相关的各种疾病的药物。
本说明书中的“身体表面”是指人的皮肤表面等。具体而言，是指四肢、躯干部、头部的皮肤表面等，更具体而言，是指手掌、头部、面部、肩部、胸部、臀部、腹部、背部、阴部、腋下等皮肤表面，或毛发、指甲等。根据本发明的一个实施方式，对适于涂布的身体表面(应用部位)没有特别限定，例如，优选皮肤表面，特别优选腋窝等皮肤表面。
本说明书中的“局部给予”或“外用涂布”是指，将药物制剂涂布于人的身体表面的病变部位或其周边部。
本发明的一个实施方案中，本发明的制剂是用于将药剂涂布于腋窝的外用液剂。
本发明的另一个实施方案中，本发明的制剂是用于将药剂涂布于手掌的外用液剂。
本发明的另一个实施方案中，本发明的制剂是用于将药剂涂布于躯干部的外用液剂。
通常，原发性的局部性多汗症中，在头部、面部、手掌、足底、腋窝等左右对称地发生过量的出汗。因此，本发明的制剂优选为用于涂布于两腋窝、两手掌的外用制剂，但在单侧腋窝或单侧手掌等发生过量出汗的情况下，也可将本发明的制剂应用于该单侧腋窝或单侧手掌等。
本说明书中，“均匀地分散”是指，制剂的组成均等、平衡且稳定。具体而言，是指在通常的保存条件(例如，在室温下，3年的保存期间等)下，不会发生液相分离、液滴产生、配方成分或其他成分的沉淀等，例如，包含均匀地溶解的制剂。
本发明的制剂是制剂的组成均匀地分散的制剂，在通常的保存条件下，不会发生油滴等，可稳定地保存。
本发明的制剂优选为均匀地溶解的制剂，更优选为均匀地溶解且清澈的制剂。
而且，本发明的制剂还不会发生如偏离医药品制剂规格那样的经时性的变色、变质、有效成分含量的大幅增减、有关物质的大幅增加，在微生物学品质上也没有问题，优选作为医药品的制剂。
本说明书中，“含水率”是指相对于总制剂量的含水量。
本说明书中，“非水制剂”是指，制剂中的含水率为0w/w%或实质上不含水的制剂。
本说明书中，“实质上不含水的制剂”是指，例如，制剂中的含水率为1w/w%以下的制剂。
本说明书中，“低含水制剂”是指，制剂中的含水率为20w/w%以下的制剂。
本发明的一个实施方案中，本发明的制剂的含水率优选为10w/w%以下，更优选为5w/w%以下，进一步优选为3w/w%以下，更进一步优选为2w/w%以下，特别优选为1w/w%以下。
本发明的一个实施方案中，本发明的制剂的含水率优选为0.001w/w%至10w/w%，更优选为0.001w/w%至5w/w%，进一步优选为0.001w/w%至3w/w%。
本发明的另一个实施方案中，本发明的制剂优选非水制剂或含水率为5w/w%以下的低含水制剂，更优选非水制剂或含水率为3w/w%以下的低含水制剂，进一步优选非水制剂或含水率为2w/w%以下的低含水制剂，更进一步优选非水制剂或含水率为1w/w%以下的低含水制剂，特别优选为非水制剂。
本发明的另一个实施方案中，本发明的制剂优选非水制剂或含水率为0.001w/w%至5w/w%的低含水制剂，更优选非水制剂或含水率为0.001w/w%至3w/w%的低含水制剂，进一步优选非水制剂或含水率为0.001w/w%至2w/w%的低含水制剂，更进一步优选非水制剂或含水率为0.001w/w%至1w/w%的低含水制剂，特别优选为非水制剂。
本发明的另一个实施方案中，本发明的制剂优选含水率为0.001w/w%至5w/w%的低含水制剂，更优选含水率为0.002w/w%至3w/w%的低含水制剂，进一步优选含水率为0.005w/w%至2w/w%的低含水制剂，更进一步优选含水率为0.01w/w%至1w/w%的低含水制剂。
本发明的制剂中所含的水溶性高分子只要是可用作医药品的添加物，且可对制剂赋予一定程度以上的粘度的水溶性高分子，就没有特别限定。
在相对于总制剂量含有1.25w/w%水溶性高分子的非水制剂的情况下，优选的水溶性高分子是25℃下的粘度为2.0mPa･s至2000mPa･s的范围的水溶性高分子。在同样的条件下，水溶性高分子优选粘度在5.0mPa･s至1500mPa･s的范围内的水溶性高分子，进一步优选粘度在10mPa･s至1000mPa･s的范围内的水溶性高分子，更进一步优选粘度在100mPa･s至800mPa･s的范围内的水溶性高分子。
作为水溶性高分子的具体例，可举出：纤维素系高分子、乙烯基聚合物系高分子、丙烯酸酯聚合物系高分子。
作为纤维素系高分子的具体例，可举出：羟基烷基纤维素(例如，羟甲基纤维素(HMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丁基纤维素)、羟基烷基烷基纤维素(例如，羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC))、烷基纤维素(例如，甲基纤维素)、羧甲基纤维素、纤维素酯(乙酸纤维素)等。
作为乙烯基聚合物系高分子的具体例，可举出：羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯系共聚物(聚乙烯醇为单体之一的共聚物，例如，聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物等)、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、共聚维酮、乙酸乙烯酯树脂等。
作为丙烯酸酯聚合物系高分子的具体例，可举出：甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物(例如，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等。
本发明中，优选的水溶性高分子为纤维素系高分子。
本发明的一个实施方案中，纤维素系高分子优选为HMC、HEC、HPC、HEMC、HPMC、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素，进一步优选为HEC、HPC或HPMC，更进一步优选为HPC。
本发明的另一个实施方案中，纤维素系高分子优选为羟基烷基纤维素或羟基烷基烷基纤维素，更优选为羟基C2-C4烷基纤维素或羟基C2-C4烷基C1-C4烷基纤维素，进一步优选为羟基C2-C4烷基纤维素。
“羟基烷基纤维素”是指，纤维素的羟基被多个羟基烷基取代而得的纤维素，为纤维素与环氧乙烷、环氧丙烷等环氧烷的反应产物。
“羟基C2-C4烷基纤维素”是指，羟基烷基的碳数为2个至4个的羟基烷基纤维素。作为具体例，可举出：羟乙基纤维素(HEC)或羟丙基纤维素(HPC)等。
“羟基烷基烷基纤维素”是指，纤维素的羟基被多个烷基和羟基烷基取代而得的纤维素。“羟基C2-C4烷基C1-C4烷基纤维素”是指，羟基烷基的碳数为2个至4个、且烷基的碳数为1个至4个的羟基烷基烷基纤维素。作为它们的具体例，可举出：羟丙基甲基纤维素(HPMC)等。
本发明的一个实施方案中，对水溶性高分子的含量没有特别限定，相对于总制剂量，优选0.01w/w%至5.0w/w%，更优选0.1w/w%至2.5w/w%，进一步优选0.5w/w%至2.0w/w%，更进一步优选1.0w/w%至1.5w/w%，特别优选1.25w/w%。
本发明的一个实施方案中，相对于总制剂量，水溶性高分子优选0.01w/w%至5.0w/w%的HEC、HPC或HPMC，更优选0.1w/w%至2.5w/w%的HEC、HPC或HPMC，进一步优选0.5w/w%至2.0w/w%的HEC、HPC或HPMC，更进一步优选1.0w/w%至1.5w/w%的HEC、HPC或HPMC，特别优选1.25w/w%的HEC、HPC或HPMC，更进一步优选1.0w/w%以上至1.5w/w%以下的HEC、HPC或HPMC，特别优选1.25w/w%的HEC、HPC或HPMC。
本发明的一个实施方案中，本发明的制剂含有乙醇作为溶剂。
本说明书中，“乙醇”是指，包含各种等级的乙醇的术语，例如，包含无水乙醇和95%乙醇。
本发明的一个实施方案中，优选的乙醇为95%乙醇。
本发明的另一个实施方案中，优选的乙醇为无水乙醇。
本发明的一个实施方案中，相对于总制剂量，乙醇的优选的含量为30w/w%至95w/w%，更优选为50w/w%至90w/w%，进一步优选为60w/w%至85w/w%，更进一步优选为70w/w%至85w/w%。
本发明的另一个实施方案中，相对于总制剂量，乙醇的优选的含量为60w/w%至95w/w%，更优选为60w/w%至90w/w%，进一步优选为60w/w%至85w/w%。
本说明书中，pH是指，将非水溶剂用pH电极浸渍在测试制剂中5分钟之后的值。
非水溶剂用pH电极包含例如低电导率水和非水溶剂用pH电极(可用于低电导率水和非水溶剂两者的pH电极)。
本说明书中，例如，pH是指，将使用pH标准液进行校准后的低电导率水和非水溶剂用pH电极浸渍在10.0g测试制剂中5分钟之后的值。
针对使用低电导率水和非水溶剂用pH电极的pH测定，在第十七次修订版日本药典解说书(广川书店)中有解说，本试验中按照日本药典进行测定。低电导率水和非水溶剂用pH电极可从例如HORIBA Advanced Techno等容易地获取市售品。pH的测定可使用上述电极、在例如0~60℃左右的范围进行，可优选在1~30℃、进一步优选在20~30℃进行。
在此，“浸渍pH电极”是指，以可准确地测定pH的方式将pH电极的接液部完全浸渍在测试制剂中的状态。
本发明的一个实施方案中，对本发明中的pH的测定时间点没有特别限定。即，在针对测定时间点没有特别标注的情况下，可包含对制剂刚刚制液之后的pH、制液1个月后的pH、制液2个月后的pH、制液3个月后的pH、制液6个月后的pH、制液12个月后的pH、制液24个月后的pH或制液36个月后的pH等所有时间点的pH。
本发明的一个实施方案中，本发明的制剂是制液时的pH为5.2以下，制液1个月后的pH为5.2以下，制液2个月后的pH为5.2以下，制液3个月后的pH为5.2以下，制液6个月后的pH为5.2以下，制液12个月后的pH为5.2以下，制液18个月后的pH为5.2以下，制液24个月后的pH为5.2以下，或制液36个月后的pH为5.2以下。
本发明的一个实施方案中，本发明的制剂是制液时的pH为2.5至5.2的范围，制液1个月后的pH为2.5至5.2的范围，制液2个月后的pH为2.5至5.2的范围，制液3个月后的pH为2.5至5.2的范围，制液6个月后的pH为2.5至5.2的范围，制液第12个月的pH为2.5至5.2的范围，制液第18个月的pH为2.5至5.2的范围，制液24个月后的pH为2.5至5.2的范围，或制液36个月后的pH为2.5至5.2的范围。
本发明的一个实施方案中，本发明的制剂在室温保存制剂的情况下，制液时的pH为2.5至5.2的范围，制液1个月后的pH为2.5至5.2的范围，制液2个月后的pH为2.5至5.2的范围，制液3个月后的pH为2.5至5.2的范围，制液6个月后的pH为2.5至5.2的范围，制液12个月后的pH为2.5至5.2的范围，制液18个月后的pH为2.5至5.2的范围，制液24个月后的pH为2.5至5.2的范围，或制液36个月后的pH为2.5至5.2的范围。
上述的各方案中，只要任意时间点的pH满足上述条件即可，优选在2个以上时间点的pH满足条件，特别优选为所有时间点的pH满足上述条件的情况。
本发明的一个实施方案中，本发明的制剂的pH为在制液之后6个月期间所选择的一个或多个任意的时间点测定，且通过测定在室温保存的制剂的pH所确定的pH。
本发明的一个实施方案中，本发明的制剂的pH为在制液之后6个月期间所选择的一个或多个任意的时间点测定，且通过测定从制液至测定为止在室温保存的制剂的pH所确定的pH。
本发明的一个实施方案中，本发明的制剂的pH为在制液之后1个月期间所选择的一个或多个任意的时间点测定，且通过测定从制液至测定为止在室温保存的制剂的pH所确定的pH。
本发明的制剂的pH为5.2以下，优选为2.5至5.2，更优选为3.0至5.2，进一步优选为3.0至5.0。
本发明的一个实施方案中，在制液之后6个月期间所选择的一个或多个任意的时间点测定，且通过测定从制液至测定为止在室温保存的制剂的pH所确定的pH为5.2以下，优选为2.5至5.2，更优选为3.0至5.2，进一步优选为3.0至5.0。
需要说明的是，本说明书中，室温是指1℃至30℃。
本发明的制剂的pH维持在5.2以下，优选维持在2.5至5.2。
本发明的一个实施方案中，更优选的本发明的制剂维持在2.5至5.0的pH，进一步优选的本发明的制剂维持在2.5至4.5的pH。
本发明的另一个实施方案中，优选的本发明的制剂维持在3.0至5.2的pH，更优选的本发明的制剂维持在3.0至5.0的pH，进一步优选的本发明的制剂维持在3.0至4.5的pH。
本发明的一个实施方案中，更典型地，本发明的制剂中的pH是指制剂保管期间的最高值的pH。例如，在记载为“pH为5.2以下”的情况下，是指在制剂保管期间，pH的最高值为5.2以下，换言之，是指在保存期间pH维持在5.2以下。
本发明的一个实施方案中，本发明的制剂在制液之后在40℃保存3个月的情况下，制液之后3个月期间的pH维持在2.5至5.2，优选维持在2.5至5.0，更优选维持在2.5至4.5。
本发明的另一个实施方案中，本发明的制剂在制液之后在室温保存36个月的情况下，制液之后36个月期间的pH维持在5.2以下，优选维持在5.0以下，更优选pH维持在4.8以下。
本发明的另一个实施方案中，本发明的制剂在制液之后在室温保存36个月的情况下，制液之后36个月期间的pH维持在2.5至5.2，优选维持在3.0至5.2，更优选维持在3.0至5.0。
本发明的另一个实施方案中，本发明的制剂在制液之后在室温保存24个月的情况下，制液之后24个月期间的pH维持在5.2以下，优选维持在5.0以下，更优选维持在4.8以下。
本发明的另一个实施方案中，本发明的制剂在制液之后在室温保存24个月的情况下，制液之后24个月期间的pH维持在2.5至5.2，优选维持在3.0至5.2，更优选维持在3.0至5.0。
本发明的另一个实施方案中，本发明的制剂在制液之后在室温保存12个月的情况下，制液之后12个月期间的pH维持在5.2以下，优选维持在5.0以下，更优选维持在4.8以下。
本发明的另一个实施方案中，本发明的制剂在制液之后在室温保存12个月的情况下，制液之后12个月期间的pH维持在2.5至5.2，优选维持在3.0至5.2，更优选维持在3.0至5.0。
本发明的另一个实施方案中，本发明的制剂在制液之后在室温保存6个月的情况下，制液之后6个月期间的pH维持在5.2以下，优选维持在5.0以下，更优选维持在4.8以下。
本发明的另一个实施方案中，本发明的制剂在制液之后在室温保存6个月的情况下，制液之后6个月期间的pH维持在2.5至5.2，优选维持在3.0至5.2，更优选维持在3.0至5.0。
本发明的另一个实施方案中，本发明的制剂的pH在制液之后在40℃保存3个月的情况下，制液之后3个月期间维持在3.0至5.2，优选维持在3.0至5.0，更优选维持在3.0至4.8，进一步优选维持在3.0至4.5。
本发明的制剂为了将pH保持在上述的优选范围内，也可进一步包含pH调节剂。pH调节剂只要可用作医药品的添加物，就对种类没有特别限定，例如可举出：无机酸、无机酸盐、有机酸或有机酸盐等。
无机酸是指，例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸等。
无机酸盐是指，例如盐酸铵、碳酸钾、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠等。
有机酸是指，在该酸的化学结构中具有至少一个碳原子，典型地，是指一价有机酸、二价有机酸或三价有机酸。
具体而言，有机酸可举出：乙酸、丙酸、三氟乙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、单宁酸、丁酸、戊酸、海苯酸(Hibenzic acid)、扑酸、庚酸、丙醇二酸、癸酸、茶氯酸(theoclic acid)、水杨酸、α-羟基酸、氨基酸、草酸等有机羧酸；甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸等。
作为α-羟基酸的具体例，可举出：乙醇酸、L-乳酸、DL-乳酸、D-乳酸、苹果酸、柠檬酸、L-酒石酸、DL-酒石酸、D-酒石酸、扁桃酸、阿拉伯酸和葡萄糖酸等。
作为氨基酸的具体例，可举出：甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯丙氨酸、β-丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸和酪氨酸等。
需要说明的是，本说明书中，在记载为“柠檬酸”的情况下，包含柠檬酸酐和柠檬酸水合物等。
上述所举出的pH调节剂包含其立体异构体、几何异构体、水合物、酸酐(無水和物)、溶剂化物和它们的混合物的全部。
本发明的一个实施方案中，优选的pH调节剂为有机酸或其盐，更优选的pH调节剂为α-羟基酸或其盐，进一步优选的pH调节剂为柠檬酸或酒石酸或其盐，更进一步优选的pH调节剂为柠檬酸酐或D-酒石酸或其盐，特别优选的pH调节剂为柠檬酸酐。
本发明的一个实施方案中，作为制剂中所含的pH调节剂的含量没有特别限定，相对于总制剂量，优选为0.015w/w%至5w/w%，更优选为0.025w/w%至1w/w%，更进一步优选为0.05w/w%至0.2w/w%，特别优选为0.05w/w%以上至低于0.1w/w%。
本发明的一个实施方案中，相对于总制剂量，优选的pH调节剂优选0.015w/w%至5w/w%的柠檬酸酐，更优选为0.015w/w%至1.0w/w%的柠檬酸酐，更进一步优选为0.015w/w%至0.2w/w%的柠檬酸酐，特别优选为0.015w/w%至0.075w/w%，更进一步优选为0.05w/w%至0.075w/w%的柠檬酸酐。
本发明的制剂也可进一步含有非挥发性油。
本说明书中，“非挥发性油”是指，药学上可接受的非挥发性的液状或凝胶状的基剂，具体而言，包含非挥发性酯、非挥发性硅酮、非挥发性醇、非挥发性脂肪酸和非挥发性醚等。
对于非挥发性油，只要可用作医药品的添加物，可与乙醇一起组成均匀地分散或溶解的索吡溴铵制剂，并且在涂布后不会带来令人不快的使用感，就没有特别限定。
本发明的优选的非挥发性油为非挥发性酯、非挥发性硅酮或非挥发性醚，更优选为非挥发性酯或非挥发性硅酮。
本发明的一个实施方案中，优选的非挥发性油为非挥发性酯。
非挥发性酯是指，在一分子中具有一个或多个酯基(-COO-)、不具有挥发性的酯油。
作为本发明的优选的非挥发性酯，可举出：具有碳数为4以上的直链状或支链状的烷基的酯。
本发明中的非挥发性酯包含单酯、二酯和三酯的全部。
需要说明的是，“单酯”是指在一分子中具有1个酯基的酯，“二酯”是指在一分子中具有2个酯基的酯，“三酯”是指在一分子中具有3个酯基的酯。
本说明书中，在仅记载为“单酯”、“二酯”和“三酯”的情况下，是指非挥发性单酯、非挥发性二酯和非挥发性三酯。
本发明的一个实施方案中，非挥发性油为选自单酯、二酯或三酯的非挥发性酯，该非挥发性酯由R1COOR2表示，R1和R2的一者为可被取代的C4-C40直链烷基或可被取代的C4-C40支链烷基，且R1和R2的另一者为可被取代的C1-C40烷基。
本发明的另一个实施方案中，优选的非挥发性油为选自单酯、二酯或三酯的非挥发性酯，该非挥发性酯由R1COOR2表示，R1为可被羟基或C1-C4烷氧基羰基取代的C4-C40直链烷基或C4-C40支链烷基，且R2为可被羟基或C1-C40烷氧基羰基取代的C1-C4烷基。
本发明的另一个实施方案中，优选的非挥发性酯为选自单酯、二酯或三酯的非挥发性酯，该非挥发性酯由R1COOR2表示，R1为可被C1-C4烷氧基羰基取代的C4-C40直链烷基，且R2为可被C1-C22烷基羰氧基取代的C1-C4烷基。
“C4-C40直链烷基”是指碳数4至碳数40的直链烷基，是指正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基等。
“C4-C40支链烷基”是指，具有4至40个碳原子的支链烷基。
“C1-C4烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基，包含直链烷基和支链烷基。具体而言，是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
“C1-C40烷基”是指具有1至40个碳原子的烷基，包含C4-C40直链烷基、C4-C40支链烷基、C1-C4烷基。
上述的“可被取代”的术语是指，任意的一个或多个氢原子可取代成氢以外的取代基。例如，可被羟基、C1-C4烷氧基羰基或C4-C40烷基羰氧基取代。
“C1-C4烷氧基羰基”是指，烷基部分是前述C1-C4烷基的烷氧基羰基，是指甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基等。
“C1-C40烷基羰氧基”是指，烷基部分是前述C1-C40烷基的烷基羰氧基，是指正丁基羰氧基、正己基羰氧基、正庚基羰氧基、正辛基羰氧基等。
“可被取代的C4-C40直链烷基”、“可被取代的C4-C40支链烷基”、“可被取代的C1-C4烷基”的取代基可举出：羟基、C1-C4烷氧基羰基或C4-C40烷基羰氧基等。这些可在任意的位置被一个或多个取代。
本发明的一个实施方案中，作为优选的单酯的具体例，可举出：肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸2-辛基十二烷基酯、硬脂酸丁酯、硬脂酸异鲸蜡酯、硬脂酸2-辛基十二烷基酯、月桂酸己酯、月桂酸2-己基癸酯、棕榈酸2-乙基己酯、棕榈酸2-辛基癸酯、辛酸鲸蜡硬脂酯、异壬酸异壬酯、新戊酸辛基十二烷基酯、芥酸2-辛基十二烷基酯、苯甲酸2-辛基十二烷基酯、癸酸酯、蓖麻油酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乙基己酸烷基(C14-C18)酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、油酸乙酯、油酸油酯、棕榈酸乙基己酯、棕榈酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸2-己基癸酯、棕榈酸2-己基癸基酯、肉豆蔻酸PPG-3苄基醚、异壬酸异十三烷基酯、苯甲酸烷基(C12-C15)酯、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸异硬脂酯、丙酸PPG-2肉豆蔻酯、2-乙基己酸鲸蜡酯、硬脂酸2-乙基己酯、中链脂肪酸单甘油酯或乳酸乙酯等乳酸烷基酯。
本发明的更优选的单酯为肉豆蔻酸异丙酯。
本发明的一个实施方案中，本发明的优选的二酯可举出：己二酸二异丙酯、己二酸二正丙酯、己二酸二辛酯、双(2-乙基己基)己二酸酯、己二酸二异硬脂酯、中链脂肪酸甘油二酯或癸二酸二乙酯。
本发明的更优选的二酯为己二酸二异丙酯。
本发明的一个实施方案中，作为本发明的优选的三酯的具体例，可举出：柠檬酸三异硬脂酯、柠檬酸三辛基十二烷基酯、柠檬酸三油酯、甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯或中链脂肪酸甘油三酯。
本发明的更优选的三酯为中链脂肪酸甘油三酯。
本说明书中，中链脂肪酸甘油三酯是指3分子的脂肪酸与1分子的甘油进行酯键合的非挥发性成分，脂肪酸为碳数6~14的饱和脂肪酸。脂肪酸的优选的碳数为8~12，例如可选择：辛酸、癸酸、月桂酸等。优选的中链脂肪酸甘油三酯为：辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、辛酸和癸酸的甘油三酯混合物、辛酸、癸酸和月桂酸的甘油三酯混合物、辛酸癸酸甘油三酯等。例如可使用Miglyol (注册商标) 810和812等。
本发明的优选的中链脂肪酸甘油三酯为辛酸癸酸甘油三酯。
本说明书中，中链脂肪酸甘油二酯是指2分子的脂肪酸与1分子的甘油进行酯键合的非挥发性二酯，中链脂肪酸单甘油酯是指1分子的脂肪酸与1分子的甘油进行酯键合的非挥发性单酯。
本发明的一个实施方案中，非挥发性油可以是非挥发性硅酮。
作为优选的非挥发性硅酮的具体例，可举出：二甲硅油、Silastic (注册商标)、医疗等级的硅油、甲基苯基硅酮、甲基氢硅酮、十甲基五环硅氧烷、八甲基四环硅氧烷、二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、环甲硅油5-NF、PEG-12二甲硅油、二甲硅油20cSt、二甲硅油100cSt、二甲硅油350cSt、二甲硅油500cSt、二甲硅油1000cSt和二甲硅油12500cSt等。
作为本发明的更优选的非挥发性硅酮，可举出：环甲硅油5-NF、PEG-12二甲硅油、二甲硅油20cSt或二甲硅油350cSt。
本发明的一个实施方案中，本发明的制剂也可含有2种以上的非挥发性油。
在本发明的制剂含有2种以上非挥发性油的情况下，优选含有选自上述优选的非挥发性酯的2种以上非挥发性酯的制剂。
例如，本发明的制剂也可含有2种单酯、单酯和二酯、单酯和三酯、2种二酯、二酯和三酯、2种三酯、单酯和非挥发性硅酮、二酯和非挥发性硅酮、三酯和非挥发性硅酮或2种非挥发性硅酮。
相对于总制剂量，本发明中的非挥发性油的优选含量为0.1w/w%至50w/w%。相对于总制剂量，更优选的非挥发性油的含量为0.2w/w%至25w/w%，进一步优选的非挥发性油的含量为0.5w/w%至10w/w%，更进一步优选的非挥发性油的含量为1.0w/w%至5.0w/w%，特别优选的非挥发性油的含量为2.5w/w%。
本发明的一个实施方案中，相对于总制剂量，优选的非挥发性油为0.1w/w%至50w/w%的肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯或中链脂肪酸甘油三酯。
本发明的一个实施方案中，相对于总制剂量，更优选的非挥发性油为0.5w/w%至10w/w%的肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯或中链脂肪酸甘油三酯。
本发明的一个实施方案中，相对于总制剂量，进一步优选的非挥发性油为1.0w/w%至5.0w/w%的肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯或中链脂肪酸甘油三酯。
本发明的一个实施方案中，本发明的制剂也可进一步包含多元醇。
本说明书中，“多元醇”是指在烃或醚的任意位置，多个氢原子被羟基取代的化合物。
多元醇只要可用作医药品的添加物，就没有特别限定，例如可举出：己二醇(HG)、丙二醇(PG)、乙二醇、甘油(glycerol)、丁二醇(BG)、甘油(glycerin)等。
需要说明的是，本说明书中，在记载为“甘油”的情况下，包含浓缩甘油(cGly)等。
本发明的一个实施方案中，优选的多元醇为在C2-C10烃的任意位置2或3个氢原子被羟基取代的化合物。
本发明的一个实施方案中，优选的多元醇为在C2-C6烃的任意位置2或3个氢原子被羟基取代的化合物。
本发明的一个实施方案中，优选的多元醇为己二醇、丁二醇或甘油。
相对于总制剂量，本发明中的多元醇的优选含量为0.1w/w%至50w/w%。相对于总制剂量，更优选的多元醇的含量为0.5w/w%至40w/w%，进一步优选的多元醇的含量为1.0w/w%至30w/w%，更进一步优选的多元醇的含量为2.0w/w%至20/w%，特别优选的多元醇的含量为10w/w%。
本发明的一个实施方案中，相对于总制剂量，优选的多元醇为0.1w/w%至50w/w%的己二醇、丁二醇或甘油。
本发明的一个实施方案中，相对于总制剂量，更优选的多元醇为1.0w/w%至30w/w%的己二醇、丁二醇或甘油。
本发明的一个实施方案中，相对于总制剂量，进一步优选的多元醇为2.0w/w%至20w/w%的己二醇、丁二醇或甘油。
本说明书中使用的“粘度”与粘稠度同义，表示相对于液体流动的阻力的大小。
本说明书中的“制剂的粘度”，若没有特别标注，则是指25℃下的粘度。粘度除了通常在日本药典的一般试验法中所说明的方法以外，还可通过本领域技术人员常用的试验法容易地进行测定。例如，可通过以下实施例中所示的粘度测定方法进行测量。
本发明的一个实施方案中，本发明的制剂的粘度优选25℃下的粘度为10mPa･s至2000mPa･s、更优选粘度为100mPa･s至1500mPa･s。
本发明的另一个实施方案中，本发明的制剂的粘度优选25℃下的粘度为10mPa･s至1000mPa･s、更优选粘度为100mPa･s至800mPa･s。
本发明的另一个实施方案中，本发明的制剂的粘度优选25℃下的粘度为10mPa･s至800mPa･s、更优选粘度为50mPa･s至800mPa･s。
本说明书中的“制液时”是指制造制剂时或刚刚制造后。如果没有特别标注，则与制造产品之时间点同义。典型地，是指制液之后1周以内，优选为制液之后5天以内，更优选为制液之后3天以内。
关于本说明书中的“经时性的粘度降低”，广义而言是指相对于制液时的粘度，保存任意的时间后的制剂的粘度减少30%以上的现象，更狭义而言是指减少20%以上、减少10%以上或减少5%以上的现象。
本发明的一个实施方案中，本说明书中经时性的粘度降低是指，相对于制液时的粘度，制液之后在室温保存6个月后的粘度、在室温保存12个月后的粘度、在室温保存24个月后的粘度或在室温保存36个月后的粘度显示出低值的现象。如果没有特别记载，则粘度是指在25℃测定而得的值。
本发明的一个实施方案中，本说明书中经时性的粘度降低是指，相对于制液时的粘度，制液之后在40℃保存1个月后的粘度、在40℃保存2个月后的粘度或在40℃保存3个月后的粘度显示出低值的现象。如果没有特别记载，则粘度是指在25℃测定而得的值。
本发明的一个实施方案中，相对于制液时的粘度，本发明的制剂是制液之后在室温保存12个月后的粘度增减率为±30%以内，优选为±20%以内，更优选为±10%以内，进一步优选为±5%以内。
本发明的一个实施方案中，相对于制液时的粘度，本发明的制剂是制液之后在室温保存24个月后的粘度增减率为±30%以内，优选为±20%以内，更优选为±10%以内，进一步优选为±5%以内。
本发明的一个实施方案中，相对于制液时的粘度，本发明的制剂是制液之后在室温保存36个月后的粘度增减率为±30%以内，优选为±20%以内，更优选为±10%以内，进一步优选为±5%以内。
本发明的一个实施方案中，相对于制液时的粘度，本发明的制剂是制液之后在40℃保存3个月后的粘度增减率为±30%以内，优选为±20%以内，更优选为±10%以内，进一步优选为±5%以内。
本发明的制剂长期稳定，在保存期间中几乎不产生分解物，因此适合作为医药品。
本发明的一个实施方案中，对于本发明的制剂，制液之后在室温保存24个月后、制液之后在室温保存36个月后或制液之后在40℃保存3个月后，下述式(II)所表示的化合物(II)的含量相对于索吡溴铵的含量为1.5w/w%以下，
Figure 224218DEST_PATH_IMAGE003
且索吡溴铵的纯度为90w/w%以上。
本发明的另一个实施方案中，对于本发明的制剂，制液之后在室温保存24个月后、制液之后在室温保存36个月后或制液之后在40℃保存3个月后，化合物(II)的含量相对于索吡溴铵的含量为1.5w/w%以下，且索吡溴铵的纯度为95w/w%以上。
本发明的另一个实施方案中，对于本发明的制剂，制液之后在室温保存24个月后、制液之后在室温保存36个月后或制液之后在40℃保存3个月后，化合物(II)的含量相对于索吡溴铵的含量为1.5w/w%以下，且索吡溴铵的纯度为98w/w%以上。
本发明的另一个实施方案中，对于本发明的制剂，制液之后在室温保存24个月后、制液之后在室温保存36个月后或制液之后在40℃保存3个月后，化合物(II)的含量相对于索吡溴铵的含量为0.4w/w%以下，且索吡溴铵的纯度为99.6w/w%以上。
本发明的另一个实施方案中，对于本发明的制剂，制液之后在室温保存24个月后、制液之后在室温保存36个月后或制液之后在40℃保存3个月后，化合物(II)的含量相对于索吡溴铵的含量为1.5w/w%以下，化合物(II)以外的杂质的总含量相对于索吡溴铵的含量为1.0w/w%以下，且索吡溴铵的纯度为98w/w%以上。
本发明的另一个实施方案中，对于本发明的制剂，制液之后在室温保存24个月后、制液之后在室温保存36个月后或制液之后在40℃保存3个月后，化合物(II)的含量相对于索吡溴铵的含量为1.5w/w%以下，化合物(II)以外的杂质的总含量相对于索吡溴铵的含量为0.5w/w%以下，且索吡溴铵的纯度为98w/w%以上。
本发明的另一个实施方案中，对于本发明的制剂，制液之后在室温保存24个月后、制液之后在室温保存36个月后或制液之后在40℃保存3个月后，化合物(II)的含量相对于索吡溴铵的含量为0.4w/w%以下，化合物(II)以外的杂质的总含量相对于索吡溴铵的含量为0.4w/w%以下，且索吡溴铵的纯度为99.6w/w%以上。
接着，对本发明的制剂的用途和典型的使用例进行说明。
本发明的制剂可用于处置、治疗或预防通过作为有效成分的索吡溴铵的抗胆碱作用而可期待药效的疾病，特别是原发性多汗症、膀胱过度活动症、慢性阻塞性肺疾病、心脏疾病、流涎症、眼疾病或支气管哮喘等。
本发明的制剂优选可用于多汗症的治疗或预防，更优选可用于局部多汗症的治疗或预防。
本发明的一个实施方案中，本发明的制剂可用于原发性腋窝多汗症的处置、治疗或预防。
本发明的另一个实施方案中，本发明的制剂可用于原发性手掌多汗症的处置、治疗或预防。
本发明的一个实施方案中，本发明的外用涂布制剂特别是为了处置、治疗或预防原发性腋窝多汗症而使用，将包含1w/w%至15w/w%的索吡溴铵、优选5w/w%的索吡溴铵的药学上可接受的制剂，在至少6周的治疗期间每日一次局部给予至腋窝，优选为两腋窝。
实施例
以下，依据各试验例，将本发明所涉及的制剂作为实施例，更详细地进行说明。但没有意图将本发明限定于本实施例。
[试验例1]
索吡溴铵在各种非水制剂中的加速试验(1)
＜制液方法＞
以成为表中的构成成分和浓度的方式，将掺混成分搅拌、溶解于无水乙醇中，得到了制剂。本法中制造的各制剂的内容物见下表。
【表1】
Figure 150585DEST_PATH_IMAGE004
* IPM：肉豆蔻酸异丙酯，HG：己二醇，D-TA：D-酒石酸，DIA：己二酸二异丙酯，MCT：中链脂肪酸甘油三酯，BG：丁二醇，cGly：浓缩甘油
** q.s.至100：余量由无水乙醇构成，使总量为100%。
＜粘度测定方法＞
将粘度计设定为25℃、每分钟5rpm，将预热时间设定为30秒，测定用锥形转子：R-H1°34’×R24旋转约1mL实体制剂200秒之后的值(日本药典粘度测定法第2法)。
【表2】
名称 型号 制造商
E型粘度计 RE550H 东机产业(株)
＜pH测定方法＞
为了抑制pH值的偏差，相对于来自pH电极的内部液体，测试制剂的量必须为一定范围。本试验例的pH测定中，测试制剂的量为10.0g。
pH电极的校准使用了草酸盐pH标准液、邻苯二甲酸盐pH标准液或磷酸盐pH标准液。用于校准的pH标准液与测试制剂的温度差为±2℃，pH测定时的制剂的温度为20~30℃的范围。
在Maruemu (注册商标) No.4瓶中量取10.0g测试制剂，对使用pH标准液校准的低电导率水和非水溶剂用pH电极浸渍在该制剂中5分钟之后的值进行测定。
【表3】
名称 型号或规格 制造商
低电导率水和非水溶剂用pH电极 6377-10D (株)堀场制作所
pH计 F-52 (株)堀场制作所
＜稳定性试验方法：40℃±2℃/75%RH±5%RH、避光、保存3个月＞
相对于制液时的粘度，计算制液之后在40℃保存3个月后的粘度增减率(%)，将±30%以内的情况判定为“A”，将超过±30%的情况判定为“B”。结果见下表。
需要说明的是，下表的pH表示在保存期间(即，制液之后至第3个月为止)的最高值。
【表4】
Figure 748313DEST_PATH_IMAGE005
【表5】
Figure 101934DEST_PATH_IMAGE006
出乎意料地，索吡溴铵组合物的pH经时性地变动，在其最高值为5.4以上的情况下，由水溶性高分子赋予的粘度经时性地降低(比较例1~3)。
另一方面，如实施例1至实施例7中所示，明确了在索吡溴铵制剂的pH维持在5.2以下的情况下，粘度的降低受到抑制。
[试验例2]
索吡溴铵在各种非水制剂中的加速试验(2)
＜制液方法＞
以与试验例1同样的方法，对参考例1~5 (不含索吡溴铵的制剂)、比较例4、实施例8~12的组合物进行制液。将这些制剂用于粘度稳定性试验。
需要说明的是，参考例1~5、比较例4、实施例8~12为含有索吡溴铵、柠檬酸酐和无水乙醇、IPM (2.5w/w%)、HG (10w/w%)、HPC (1.25w/w%)的制剂。索吡溴铵和柠檬酸酐的含量见表6。余量由无水乙醇构成，使总量为100%。
＜试验方法＞
pH测定方法与试验例1同样。
＜粘度的测定方法＞
针对BBI-4000含量为0%和5%的制剂，将粘度计设定为25℃、每分钟10rpm，将预热时间设定为30秒，测定用锥形转子：R-H1°34’×R24旋转约1mL 200秒之后的值(粘度测定法第2法)。针对BBI-4000含量为15%的制剂，将粘度计设定为25℃、每分钟7rpm，将预热时间设定为30秒，测定用锥形转子：R-H1°34’×R24旋转约1mL 200秒之后的值(日本药典粘度测定法第2法)。
【表6】
名称 型号 制造商
E型粘度计 RE550H 东机产业(株)
＜稳定性试验方法：40℃±2℃/75%RH±5%RH、避光、保存3个月＞
下表中，pH的定义、测定方法和判定标准与试验例1同义。
【表7】
Figure 900126DEST_PATH_IMAGE007
【表8】
Figure DEST_PATH_IMAGE008
在不含有索吡溴铵的情况下，即使pH大幅地成为较高的值(参考例1等)，粘度增减率也轻微，没有观察到pH与粘度增减率的相关性(参考例1~5)。由该结果可知，索吡溴铵在非水制剂中的经时性的粘度降低是因索吡溴铵包含在制剂中才开始显现的极其特殊的现象。
在制液之后至第3个月为止的pH的最高值为5.5的情况下，经时性的粘度降低显著(比较例4)。另一方面，在制液之后至3个月后为止的期间，在pH维持于5.2以下的情况下，经时性的粘度降低轻微或者未观察到(实施8~12)。另外，该倾向在索吡溴铵的浓度为15w/w%的情况下也同样(实施例12)。将实施例10的制剂在40℃保存6个月，为322mPa･s。与制液时比较的粘度增减率为-13%，即使在6个月后也维持稳定性。
＜纯度试验＞
实施例10的制剂(BBI-4000凝胶剂5% (柠檬酸浓度：0.050%))在40℃±2℃/75%RH±5%RH、避光、3个月的稳定性试验中的纯度试验(有关物质)结果见下表。
【表9】
Figure 177655DEST_PATH_IMAGE009
*：均为化合物(II)
**：低于定量界限(0.04%)
***：环戊基扁桃酸乙酯
-：未检测到。
化合物(II)为索吡溴铵的乙酯水解而得的化合物，由下述式表示：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
。
上述纯度试验中，被检测到超过0.1%的有关物质仅为化合物(II)和环戊基扁桃酸乙酯。因此，显示出本发明所涉及的索吡溴铵的非水制剂在保存期间几乎不会产生有关物质(包含杂质等)，为极其稳定的组合物。
[试验例3]
索吡溴铵在各种低含水制剂中的加速试验
＜制液方法＞
以与试验例1同样的方法，对实施例13~实施例15的组合物进行制液。以成为表中的构成成分和浓度的方式，将掺混成分搅拌、溶解于无水乙醇中，得到了制剂。本法中制造的各制剂的内容物见下表。
【表10】
Figure 689276DEST_PATH_IMAGE011
** q.s.至100：余量由无水乙醇构成，使总量为100%。
＜试验方法＞
pH测定方法与试验例1同样，粘度测定方法与试验例2同样。
＜稳定性试验方法：40℃±2℃/75%RH±5%RH、避光、保存3个月＞
下表中，pH的定义和判定标准与试验例1同义。
【表11】
Figure 213799DEST_PATH_IMAGE012
【表12】
Figure 764866DEST_PATH_IMAGE013
如上表中所示，对于含水率为5w/w%以下的实施例13~15，粘度增减率轻微。即，明确了：与索吡溴铵的非水制剂同样，即使含水率为至少5w/w%以下的低含水制剂，通过将pH维持于5.2以下，经时性的粘度降低也轻微。
＜纯度试验＞
实施例13~实施例15的制剂(BBI-4000 5%凝胶剂(柠檬酸浓度：0.050%))在40℃±2℃/75%RH±5%RH、避光、3个月的稳定性试验中的纯度试验(有关物质)结果见下表。
【表13】
Figure 33036DEST_PATH_IMAGE014
*：均为化合物(II)
**：低于定量界限(0.04%)
***：环戊基扁桃酸乙酯
-：未检测到。
由上表确认到：随着增加水的添加量，通过水解所生成的化合物(II)的生成量略微增加，但几乎不会产生其他有关物质。
如上所述，本发明所涉及的索吡溴铵的低含水制剂在含水率为至少5w/w%以下的情况下，有关物质的生成极其微量，为稳定的制剂。
由以上的结果明确了：含水率为5w/w%以下的索吡溴铵的低含水制剂与非水制剂同样，几乎没有经时性的粘度降低，并且有关物质的生成也是有限的，作为医药品的制剂显示出优良的概况。
[试验例4]
索吡溴铵在各种非水制剂中的加速试验(3)
＜制液方法＞
以与试验例1同样的方法，对实施例16~实施例19进行制液。以成为表中的构成成分和浓度的方式，将掺混成分搅拌、溶解于无水乙醇中，得到了制剂。本法中制造的各制剂的内容物见下表。
【表14】
Figure 838312DEST_PATH_IMAGE015
*D-TA：D-酒石酸
** q.s.至100：余量由无水乙醇构成，使总量为100%。
＜试验方法＞
pH测定方法和粘度测定方法与试验例1同样。
＜稳定性试验方法：40℃±2℃/75%RH±5%RH、避光、保存3个月＞
下表中，pH的定义和判定标准与试验例1同义。
【表15】
Figure 861632DEST_PATH_IMAGE016
【表16】
Figure DEST_PATH_IMAGE017
明确了：即使在未添加非挥发性油以及多元醇的非水条件下，如实施例16至实施例19所示，在索吡溴铵制剂的pH维持在5.2以下的情况下，粘度的降低也会受到抑制。
[试验例5]
索吡溴铵在各种非水制剂中的加速试验(4)
＜制液方法＞
以与试验例1同样的方法，对实施例20~实施例23进行制液。以成为表中的构成成分和浓度的方式，将掺混成分搅拌、溶解于无水乙醇中，得到了制剂。本法中制造的各制剂的内容物见下表。
【表17】
Figure 406053DEST_PATH_IMAGE018
* IPM：肉豆蔻酸异丙酯、HG：己二醇、CVP：羧基乙烯基聚合物、CyM：环甲硅油、PD：PEG-12二甲硅油
** q.s.至100：余量由无水乙醇构成，使总量为100%。
＜试验方法＞
pH测定方法和粘度测定方法与试验例1同样。
＜稳定性试验方法：40℃±2℃/75%RH±5%RH、避光、保存3个月＞
下表中，pH的定义和判定标准与试验例1同义。
【表18】
Figure DEST_PATH_IMAGE019
[表19]
Figure 618859DEST_PATH_IMAGE020
明确了：不依赖于所使用的非挥发性油或水溶性高分子的种类，如实施例20至实施例23所示，在索吡溴铵制剂的pH维持在5.2以下的情况下，粘度的降低受到抑制。
[试验例6]
索吡溴铵制剂的长期保存试验
＜制液方法＞
以与试验例1同样的方法，对下表的实施例24、实施例25、比较例5和比较例6进行制液，用于各种试验。以成为表中的构成成分和浓度的方式，将掺混成分搅拌、溶解于无水乙醇中，得到了制剂。本法中制造的各制剂的内容物见下表。
[表20]
Figure DEST_PATH_IMAGE021
* IPM：肉豆蔻酸异丙酯、HG：己二醇
** q.s.至100：余量由无水乙醇构成，使总量为100%。
＜试验方法＞
pH测定方法和粘度测定方法与试验例1同样。
＜稳定性试验方法1：25℃±2℃/60%RH±5%RH、避光、保存24个月＞
实施例24和实施例25的制剂用于稳定性试验1。下表的pH表示在保存期间(即，制液之后至第24个月为止)的最高值。表中的判定标准与试验例1同义。比较例5是同样地保存6个月。
＜稳定性试验方法2：30℃±2℃/60%RH±5%RH、避光、保存12个月＞
比较例6的制剂用于稳定性试验2。下表的pH表示在保存期间(即，制液之后至第12个月为止)的最高值。表中的判定标准与试验例1同义。
[表21]
Figure 777177DEST_PATH_IMAGE022
[表22]
Figure 909081DEST_PATH_IMAGE023
对于柠檬酸酐浓度为0.001w/w%的比较例5和比较例6的制剂，制液时的pH为6.1~5.9，在室温下保存的情况下，与试验例1的比较例1~4同样，pH经时性地变动。
对于柠檬酸酐浓度为0.001w/w%的比较例6的制剂，若在室温下保存12个月，则粘度显著地降低(-76%)。另一方面，对于柠檬酸酐浓度为0.05w/w%的实施例24、25的制剂，制液后的pH维持在5.2以下，粘度的经时性变动微小。
因此，制液之后pH维持在5.2以下的索吡溴铵制剂可抑制经时性的粘度降低。
特别是，通过本试验明确了：在室温下保存制剂的情况下，优选制液之后至第6个月为止的任意时间点的pH为2.5至5.2的制剂。例如，在室温下保存制剂的情况下，优选制液之后第1个月、第3个月或第6个月的pH在2.5至5.2的范围内的制剂。
＜纯度试验＞
在实施例24和实施例25的制剂的长期保存试验(25℃±2℃/60%RH±5%RH、避光)中，制液之后至第24个月为止实施了纯度试验(有关物质)。实施例24中，在第24个月极微量地观察到环戊基扁桃酸乙酯的HPLC峰。实施例25中，在制液之后的保存期间未观察到有关物质的增加和新的有关物质的出现。由这些结果显示出：实施例24和实施例25的制剂在长期保存试验中是稳定的。
如上所述，明确了：不依赖于保存温度等试验条件，如实施例24和实施例25所示，pH维持在5.2以下的索吡溴铵制剂长期未见杂质增加，且粘度的降低受到抑制。
[试验例7]
以原发性腋窝多汗症患者作为对象的BBI-4000的验证试验
通过以原发性腋窝多汗症患者作为对象的随机化双盲平行组间比较，验证了将含有索吡溴铵的外用药物制剂(索吡溴铵5w/w%、羟丙基纤维素1.25w/w%、肉豆蔻酸异丙酯2.5w/w%、柠檬酸酐0.05w/w%、己二醇10w/w%、余量由无水乙醇构成)每日一次在睡前涂布于腋窝6周时的有效性相对于安慰剂制剂(索吡溴铵0w/w%)的优越性。主要评价项目设为：治疗结束时的HDSS评分为1或2、治疗结束时的两腋窝合计出汗重量与基线(在治疗前所测定的出汗重量)之比为0.5以下的受试者比例。
本试验中，“治疗前”是指，通过给予索吡溴铵的药物制剂进行治疗之前的时间点。
本试验中，“治疗结束时”是指，成为治疗结束的标准的来院时间。治疗结束时是由规定的给予时间后的3个来院日组成，治疗结束时的HDSS评分和出汗重量，如果没有特别标注，则是指其中位数。
本试验中，“治疗期间”是指，治疗开始时与治疗结束时之间的时间。
本试验中的“基线”是指，与给予前的成为标准的症状程度相关的各测定值。基线是在给予前所指定的一定时间进行测定。
本试验例中的基线的HDSS评分和出汗重量是指，被定义为基线1、基线2和基线3的在9天以内3次来院日的各测定值的中位数。
索吡溴铵的药物制剂的给予天数为以基线3作为第1天的天数，“给予时间”或“给予周数”等表述也按照此标准。基线3为开始进行给予索吡溴铵的药物制剂之日。
本试验的时间进程见图1。
＜关于有效性的分析＞
(1) 有效性的主要分析
治疗结束时的HDSS评分为1或2、治疗结束时的两腋窝合计出汗重量与基线之比为0.5以下的受试者比例的分析通过卡方检验来进行。
(2) 有效性的次要分析
1) 出汗重量
以基线1~3的两腋窝合计出汗重量的中位数作为基线的出汗重量，以给予第6周1~3的两腋窝合计出汗重量的中位数作为治疗结束时的两腋窝合计出汗重量。
针对两腋窝合计出汗重量，按给予组算出每个实施时间的基本统计量，在给予组间进行比较。另外，算出以下参数，关于给予组间的差异显示出置信区间，进行统计学检验。
・治疗结束时的两腋窝合计出汗重量与基线之比为0.5以下的受试者比例；
・治疗结束时的两腋窝合计出汗重量从基线起的变化量。
2) HDSS
以基线1~3的HDSS评分的中位数作为基线的HDSS评分，以给予第6周1~3的HDSS评分的中位数作为治疗结束时的HDSS评分。按给予组对每个实施时间进行汇总。另外，算出治疗结束时的HDSS评分为1或2的受试者比例，关于给予组间的差异显示出置信区间，进行统计学检验。
＜有效性的调查项目＞
调查以下的项目，并记录其结果。
(1) 出汗重量测定
1) 测定条件
・温度：20℃~28℃、湿度：20%RH~80%RH
2) 测定方法
将预先测定了重量的滤纸安装在受试者的两腋窝5分钟。
其后，测定包含汗液的滤纸的重量并算出出汗重量。
另外，每个受试者在上午8点至下午7点的范围内，在实施时间之间的差不超过4小时的时刻实施。
(2) HDSS
HDSS评分的判定标准如下。
[表23]
评分 主观症状
1 完全未注意到出汗，完全不妨碍日常生活
2 可忍受出汗，但有时妨碍日常生活
3 几乎无法忍受出汗，频繁妨碍日常生活
4 无法忍受出汗，经常妨碍日常生活
＜对象患者和主要纳入标准＞
取得同意时的年龄为12岁以上，且满足以下的诊断标准和条件的原发性腋窝多汗症患者
1. 在筛选的问诊中，符合以下6个项目中2个项目以上的被诊断为原发性腋窝多汗症的患者
(1) 最初出现症状为25岁以下
(2) 可见到左右对称性出汗
(3) 睡眠期间出汗停止
(4) 每周有1次以上多汗的发作
(5) 有家族史
(6) 因过量的出汗而妨碍日常生活。
2. 满足以下所有条件的患者
(1) 在基线1~3的各时间点的HDSS评分为3或4；
(2) 在基线1~3的3个时间点中的任意2个时间点，各腋窝的出汗重量同为50mg以上。
＜主要排除标准＞
1. 继发性多汗症患者
2. 多汗症状因绝经而开始或恶化的患者
3. 适于胸部交感神经阻断术的患者。
＜临床试验对象患者＞
对281名原发性腋窝多汗症患者随机分配临床试验药(0%组140名、5%组141名)，以这些患者组作为对象进行数据分析。
＜有效性的主要评价项目结果＞
治疗结束时的HDSS评分为1或2、治疗结束时的两腋窝合计出汗重量与基线之比为0.5以下的受试者比例见下表。
[表24]
给予组(受试者数) 0% BBI-4000 (140) 5% BBI-4000 (141)
比例(受试者数) 36.4% (51) 53.9% (76)
相对于0%组的差异(95%置信区间) - 17.5% (6.02~28.93)
相对于0%组的卡方检验的p值 - 0.003
显示出有效性的受试者比例在0%组中为36.4% (51/140名)，在5%组中为53.9%(76/141名)，与0%组相比，5%组高出17.5% (95%置信区间：6.02~28.93)，在给予组间可见到统计学上显著的差异(卡方检验：p = 0.003)。
＜有效性的次要评价项目结果＞
(1) HDSS
治疗结束时的HDSS评分为1或2的受试者比例在0%组中为47.9% (67/140名)，在5%组中为60.3% (85/141名)。与0%组相比，5%组高出12.4% (95%置信区间：0.86~23.99)，在组间可见到统计学上显著的差异(卡方检验：p = 0.036)。
(2) 出汗重量
治疗结束时的两腋窝合计出汗重量与基线之比为0.5以下的受试者比例在0%组中为66.4% (93/140名)，在5%组中为77.3% (109/141名)。与0%组相比，5%组高出10.9% (95%置信区间：0.44~21.32)，在组间可见到统计学上显著的差异(卡方检验：p = 0.042)。
＜在两腋窝合计出汗重量为400mg以上的患者中的有效性结果＞
为了研究基线的两腋窝合计出汗重量出汗的程度为重症的患者中的有效性，研究了以基线的两腋窝合计出汗重量为400mg以上的患者作为对象的亚群中的有效性。
分析结果见下表。
[表25]
Figure 169161DEST_PATH_IMAGE024
对于作为主要评价项目的“治疗结束时的HDSS评分为1或2、治疗结束时的两腋窝合计出汗重量与基线之比为0.5以下的受试者比例”，在所有类别中均为5%组高于0%组。另外，组间差异在100mg以上且低于400mg的类别中为15.5%，在400mg以上的类别中为46.2%。即，组间差异在400mg以上的类别中更大。
对于“治疗结束时的HDSS评分为1或2的受试者比例”和“治疗结束时的两腋窝合计出汗重量与基线之比为0.5以下的受试者比例”，在所有类别中均为5%组高于0%组。两腋窝合计出汗重量的平均值在所有类别和给予后的各评价时间点均为5%组小于0%组。治疗结束时的两腋窝合计出汗重量的平均值在所有类别中均为5%组小于0%组。
综上，就基线的两腋窝合计出汗重量为400mg以上的受试者而言，所有评价项目中，与0%组相比，在5%组中均可见到改善。
＜5% BBI-4000组中的治疗前后的HDSS评分的变化量＞
通过以原发性腋窝多汗症患者作为对象的随机化双盲平行组间比较，将5%的BBI-4000每日一次涂布于腋窝6周时，从各受试者的治疗前的HDSS评分中减去治疗结束时的HDSS评分，算出其差(ΔHDSS)。将已得到治疗前和治疗结束时的HDSS评分两者的140例作为分析对象，算出ΔHDSS的平均变化量和标准偏差。
其结果，5% BBI-4000组的平均ΔHDSS为1.14±0.87。
产业实用性
根据本发明，可提供在索吡溴铵的非水制剂和低含水制剂中，长期保存下的粘度的经时性降低受到抑制的稳定组合物。
而且，本发明的制剂可用于原发性腋窝多汗症的处置、治疗或预防。

Claims (27)

1.制剂，其是用于外用涂布在人的身体表面的药物制剂，其含有：
(a) 索吡溴铵、
(b) 一种或多种水溶性高分子、和
(c) 乙醇，
所述药物制剂的pH为5.2以下，且为均匀地分散的非水制剂或含水率为5w/w%以下的低含水制剂，
前述pH是在制液之后6个月期间所选择的一个或多个任意的时间点测定，前述pH通过测定在室温保存的前述制剂的pH来确定，且前述pH为将非水溶剂用pH电极浸渍在前述制剂中5分钟之后的值。
2.权利要求1所述的制剂，其中，相对于总制剂量，索吡溴铵的含量为1w/w%至20w/w%。
3.权利要求1或权利要求2所述的制剂，其中，pH在2.5至5.2的范围内。
4.权利要求1或权利要求2所述的制剂，其为均匀溶解的制剂。
5.权利要求1至权利要求4中任一项所述的制剂，其中，水溶性高分子为水溶性乙烯基聚合物系高分子或水溶性纤维素系高分子。
6.权利要求1至权利要求4中任一项的制剂，其中，水溶性高分子选自羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯系共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和共聚维酮。
7.权利要求1至权利要求4中任一项所述的制剂，其中，水溶性高分子为羟丙基纤维素或羧基乙烯基聚合物。
8.权利要求1至权利要求7中任一项所述的制剂，其中，相对于总制剂量，水溶性高分子的含量为0.01w/w%至5.0w/w%。
9.权利要求1至权利要求8中任一项所述的制剂，其中，相对于总制剂量，乙醇的含量为50w/w%以上至低于99w/w%。
10.权利要求1至权利要求9中任一项所述的制剂，其进一步含有pH调节剂。
11.权利要求10所述的制剂，其中，pH调节剂为选自酒石酸、乙酸和柠檬酸的酸或其盐。
12.权利要求10或权利要求11所述的制剂，其中，相对于总制剂量，pH调节剂的含量为0.015w/w%至5w/w%。
13.权利要求1至权利要求12中任一项所述的制剂，其进一步含有非挥发性油，其中，排除包含聚二甲基硅氧烷醇共混物20的制剂。
14.权利要求13所述的制剂，其中，非挥发性油选自非挥发性酯、非挥发性醚、非挥发性硅酮和非挥发性醇。
15.权利要求13所述的制剂，其中，非挥发性油为选自单酯、二酯和三酯的非挥发性酯，该非挥发性酯由R1COOR2表示，R1和R2的一者为可被取代的C4-C40直链烷基或可被取代的C4-C40支链烷基，且R1和R2的另一者为可被取代的C1-C40烷基。
16.权利要求13所述的制剂，其中，非挥发性油为选自以下的非挥发性脂肪酸酯：肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸2-辛基十二烷基酯、硬脂酸丁酯、硬脂酸异鲸蜡酯、硬脂酸2-辛基十二烷基酯、月桂酸己酯、月桂酸2-己基癸酯、棕榈酸2-乙基己酯、棕榈酸2-辛基癸酯、辛酸鲸蜡硬脂酯、异壬酸异壬酯、新戊酸辛基十二烷基酯、芥酸2-辛基十二烷基酯、苯甲酸2-辛基十二烷基酯、癸酸酯、蓖麻油酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、中链脂肪酸甘油三酯、棕榈酸异丙酯、乙基己酸烷基(C14-C18)酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、油酸乙酯、油酸油酯、棕榈酸乙基己酯、棕榈酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸2-己基癸酯、棕榈酸2-己基癸基酯、肉豆蔻酸PPG-3苄基醚、异壬酸异十三烷基酯、偏苯三甲酸三乙基己酯、苯甲酸烷基(C12-C15)酯、琥珀酸二乙氧基乙酯、二癸酸丙二醇酯、二辛酸丙二醇酯、辛酸癸酸甘油三酯、三异辛酸甘油酯、三异硬脂精、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸异硬脂酯、聚甘油-2三异硬脂酸酯、琥珀酸二乙基己酯、丙酸PPG-2肉豆蔻酯、四异硬脂酸季戊四醇酯、癸二酸二乙酯、乙基己酸PPG-3苄基醚、三山嵛酸甘油酯、2-乙基己酸鲸蜡酯、苹果酸二异硬脂酯、硬脂酸2-乙基己酯、柠檬酸三乙基己酯和乳酸乙酯等乳酸烷基酯。
17.权利要求13所述的制剂，其中，非挥发性油为选自肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯和中链脂肪酸甘油三酯的非挥发性脂肪酸酯。
18.权利要求13所述的制剂，其中，非挥发性油为选自医疗等级的硅油、甲基苯基硅酮、甲基氢硅酮、十甲基五环硅氧烷、八甲基四环硅氧烷、环甲硅油5-NF、PEG-12二甲硅油、二甲硅油20cSt、二甲硅油100cSt、二甲硅油350cSt、二甲硅油500cSt、二甲硅油1000cSt和二甲硅油12500cSt的非挥发性硅酮。
19.权利要求13所述的制剂，其中，非挥发性油为环甲硅油5-NF、PEG-12二甲硅油、二甲硅油20cSt和二甲硅油350cSt的非挥发性硅酮。
20.权利要求13至权利要求19中任一项所述的制剂，其中，相对于总制剂量，非挥发性油的含量为0.5w/w%至10w/w%。
21.权利要求1至权利要求20中任一项所述的制剂，其进一步含有多元醇。
22.权利要求21所述的制剂，其中，多元醇选自己二醇、丙二醇、乙二醇、甘油和丁二醇。
23.权利要求21或权利要求22所述的制剂，其中，相对于总制剂量，多元醇的含量为1.0w/w%至30w/w%。
24.权利要求1至权利要求23中任一项所述的制剂，其中，25℃下的粘度为10mPa･s至2000mPa･s。
25.权利要求1至权利要求24中任一项所述的制剂，其中，制液之后在室温保存36个月后或制液之后在40℃保存3个月后，25℃下的粘度为10mPa･s至1000mPa･s、。
26.权利要求1至权利要求25中任一项所述的制剂，其用于处置、治疗或预防选自多汗症、膀胱过度活动症、慢性阻塞性肺疾病、心脏疾病、流涎症、眼疾病和支气管哮喘的疾病。
27.权利要求1至权利要求26中任一项所述的制剂，其中，制液之后在室温保存36个月后或制液之后在40℃保存3个月后，下述式(II)所示的化合物(II)的含量相对于索吡溴铵的含量为1.5w/w%以下，且索吡溴铵的纯度为90w/w%以上，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
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