TW585765B - Water-base liquid preparation - Google Patents

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585765 Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 技術領域 本發明為關於含有具有優異之抗真菌作用之（R)-(-)-3 -甲基-3-Φ基磺隨基-1-UH_1,2,4-三唑-1-基）-2-[4-（三 氟甲基）苯基]丁烷-2-酵或其醫藥上所容許鹽之適於靜脈 注射的水溶液劑。 背景技術 於真菌病症中具有K各種白癬、癩癬、乾癬、皮虜念珠 菌病症等所代表之皮膚疾病、及Μ真菌性髓膜炎、真菌性 呼吸器感染症、真菌血症、尿道真菌症等所代表之深部存 在性真菌病症。 其中，因為深部存在性真菌病症並無法經由通常的抗生 素和化學療法劑予Μ治療，故其患者有增加的傾向，因而 期望對此些治療有效的藥劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 現在，於臨床上供於治療深部存在性真菌病症之藥劑僅 可數出胜肽性抗生素之兩性霉素B ( A m p h 〇 t e i η Β )、真菌 綑胞之增殖抑制劑的氟西托星（F 1 u c丨t o s ί n e )及曙唑系抗 真菌劑之氟康唑（F 1 u c ο n a ζ ο 1 e )及依他康唑（11 r a c ο n a z 〇丨e ) 四種藥劑，此些藥劑並未充分令人滿足。又，深部存在性 真菌症屢引起重複的真菌感染，因而期望具有更廣的抗真 菌範圍之藥劑的開發時，發琨三唑衍生物之（R )-(-)-3-甲 基-3 -甲基磺釀基-1 - (1 Η - 1，2，4 -三唑-卜基）-2 - [ 4 -（三氟 甲基）苯基]丁烷-2-醇或其醫藥上所容許鹽（特開平 3-223266號公報、特開平7 -2 80 2號公報）。Μ下，於本說 明書中，將上述化合物稱為本化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -4 - 585765 A7 B7 五、發明説明（2 ) 本化合物為具有所諝（1 )對於念珠菌屬、隱球菌屬加上 曲霉屬亦具有抗真菌作用、（2 )即使對於氟康唑耐性之念 珠菌屬亦具有抗真菌作用、（3)於嗜中性細胞減少之全身 真菌感染模型（生體内）中，顯示優異的治療性效果、（4) 於局部感染橫型（生體内）中，肺内生菌數之減少比現存藥 劑更為顯著、（5)阻礙來自真菌和動物細胞之P450的選擇 性為比現存藥劑更高、（6)具有可供予作為注射劑之水溶 性、（7 )具有與琨存藥劑同程度之安全領域之優異特徵， 且具有被期待作為深部存在性真菌病症治療藥劑之有用性。 本化合物為具有可供予作為注射劑之水溶性，由湊齊廣 泛劑型品之觀點而言，亦期望應用作為注射劑，特別為應 用作為靜脈内投予用之注射劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於特開平3 -22 32 66號公報中，記載本化合物抗真菌效果 之實證為Μ對於小鼠之經口投予而進行，本化合物為K通 常之方法，則可作成錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、懸浮 劑、注射劑、栓麵、外用劑等各種劑形之抗真菌劑。記載 調製注射劑時，若將本化合物事先於注射用蒸餾水等水性 載體中溶解、分散、乳化等，或作成注射用粉末並於使用 時溶解等即可，即其可依通常之方法使用作為注射劑。 但是，於作成靜脈内投予用注射劑上，必須加入用Μ調 整水溶液滲透壓之等張化劑（滲透壓調整劑）。於是，本發 明者等Μ通常所用之食鹽（0. 9w/Ί)作為等張化劑、調製 注射劑時，發現本化合物為經由加熱滅菌操作而令其量頗 被分解，Μ及發現在長期保存下之分解物增加。為了開發 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -5 - 585765 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 ) 1 I 作 為 注 射 爾 9 乃 必 須 極 力 抑 制 加 熱 時 之 分 解 提 高 安 定 性 1 I 而 此 類 注 射 劑 並 未 取 得 〇 1 1 I 發 明 之 揭 示 —n 請 先 閱 1 1 I 因 此 ， 本 殷 明 為 K 提 供 保 持 適 於 静 脈 内 投 予 之 滲 透 壓 、 讀 1 I 背 適 靜 面 I 極 力 抑 制 滅 菌 操 作 時 的 熱 分 解 、 且 保 存 安 定 性 佳 之 於 之 1 注 -Λν. ! 脈 ϊ± 射 的 本 化 合 物 -丄y 水 溶 液 劑 、 及 使 用 此 水 溶 液 劑 之 靜 脈 思 事 1 項 1 投 予 用 注 射 劑 為 其 巨 的 〇 再 填 寫 # 1 本 發 明 者 等 進 行 致 力 f.-ϋν 傲 討 時 發 琨 經 由 UAT m 本 化 合 物 之 水 本 頁 溶 液 調 整 至 特 定 之 p Η值 5 則 可 今 加 熱 滅 菌 所 造 成 之 分 解 物 1 1 雙 少 ·， 且 於 滅 菌 後 無 察 見 到 分 解 物 "V 生 成 Λ 即 使 m <nJL 時 性 地 1 1 亦 為 安 疋 並 且 達 到 完 成 本 發 明 0 1 訂 即 y 本 發 明 為 提 供 含 有 具 有 廣 泛 抗 真 菌 範 圍 之 (R) - (- )- 1 甲 基 - 3 -甲基磺酿基- 1- (1 H- 1 , 2, 4 - 二 唑 -1 -基） -2 -[ 4 - ( 1 1 三 甲 基 )苯基]丁烷 —2 -醇或其醫藥上所容許鹽之P Η 3 5 1 1 之 水 溶 液 劑 0 1 f 實 施 發 明 —y 最 佳 態 樣 本 發 明 水 溶 液 _ 之 有 效 成 分 (R )- (- )- 3 - 甲 基 -3 -甲基礓 •l· 酶 基 -1 ~ (1 Η ~ 1 ,2 ,3 _ IT 啤 _ 1 - 基 )- 2- [4 - ζιι氟甲基）苯基 ]丁 1 l feu -2 -醇或其醫藥上所容許鹽可例如依據特開平3 -2 2 3 2 6 6 1 1 號 公 報 Λ 特 開 平 7- 2 8 0 2 號 公 報 記 載 之 方 法 進 行 製 造 〇 1 I 翳 藥 上 所 容 許 鹽 可 列 舉 鹽 酸 鹽 Λ 硝 酸 鹽 Λ 氫 溴 酸 鹽 、 硫 1 1 I 酸 鹽 、 對 -甲苯磺酸鹽' 、甲烷磺酸鹽、 <富馬酸鹽' >馬來酸 1 1 I 鹽 Λ 琥 珀 酸 鹽 、 乳 酸 鹽 .、 溴 f早 腦 磺 酸 鹽 等 〇 1 1 本 發 明 水 溶 液 劑 為 經 由 將 pH調 整 至 3 ·， ^ 5而達 成 安 定 化 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 585765 A7 B7 五、發明説明（4 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 用 Μ 將 p Η調 整 至 3〜5之 p H 丨調 整 m 可 列 舉 無 水 磷 酸 —-. 氫鈉 擰 檬 酸 、檸 檬 酸 Ifi 、鹽 酸 乳 酸 ·、 氫 氧 化 鈉 ·、 乾 燥 碳酸 鈉 稀 鹽 酸、 結 晶 m 酸二 氫 納 、 琥 珀 酸 、 醋 酸 Λ 醋 酸 酒 石 酸 碳酸 氫 鈉 Λ 碳酸 鈉 Λ 二 乙 醇 胺 、 乳 酸 鈉 液 、 冰醋 酸 Λ Μ j\\\ 水 檸檬 酸 、 無 水磷 酸 二 氫 鈉 、 Me g 1 u m ί i η e 、單乙醇 胺 磷 酸 、磷 酸 三 m 酸 氫 鈉 、 磷 酸 二 鉀 Λ 磷 酸 二 氫鉀 磷 酸 二 氫鈉 等 〇 經 由將 其 單 獨 或 組 合 使 用 5 則 可 將 pH調 整 至 3 -5 〇 此 些 pH 調整 爾 可 被 使用 有 效 且 為 藥 理 學 上 所 容 許 主 份量 0 例 如 於無 水讀 酸 -氫化鈉之情況為相對於本化合物1重 量 份 使 用0 · 1〜8 ,0 重量 份 0 於 本 發 明之 水 溶 液 劑中 5 ρ Η 3 〜5 為 較 佳 9 且 更 佳 為 ρ Η 3 4 . 5〔 〃於此範圍中， ，可有效達成本發明之安定化效果。 尚 f p Η 若 未滿 了 9 則 因為 察 見 注 射 針 之 刺 穿 時 的 局 部 剌激 性 (疹痛） 有増 加 之 傾 向， 故 不 付 合 作 XU 注 射 劑 0 又 5 作 為靜 脈 投 予 用注 射 劑 之 情 況 9 須 添 加 等 張 化劑 (滲透壓調整劑） 〇 適 於本 發 明 水 溶 液 謂 之 等 張 化 劑 可 由磷 酸 鹽 類 (磷酸， k磷酸氫鈉、 >磷酸氫二 :鈉、 1 i I 二 二氫納、 無 求 焦 磷 酸 鈉、 晶 磷 酸二 氫 鈉 、 磷 酸 氫 鈣 等 )、 糖類（ 葡萄 袖 糖 D- 甘 露糖 醇 .、 D - 山梨 糖 醇 乳 糖 果 糖 ·、 白 据 等 )、 多 元 醇 類 (甘油' •木糖醇、 * Μ a c r 〇 go 1 4 0 0 0 ( 商 品 名 )等）、 硫 酸 鹽 類 (亞硫酸氫鈉等） 氯 化 物 類 (氯化鉀、 氯化鈉、 氯 化 鎂 、 氯化 鈣 等 )， >溴化物類（ 溴 化 鈉 Λ 溴 化 鈣 等 )、 氫 氧 化 物 類 (氫氧化鈉等）、 Τ山 m 酸 鹽 類 (碳酸氫鈉等） Λ 其 他（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 Ί 一 585765 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 5 ) 1 1 Μ 鹼 醢 胺 Λ 丙 二 醇 醇 胺 乙 基 磺 酸 Λ 燒 基 二 甲 基 i? 基 1 氯 化 銨 Λ 乳 酸 鈉 等 )所選出之- -1 i或二 二種Μ上之物質< )其 1 中 亦 以 葡 萄 椐 、 D - 甘 露 糖 醇 飞 D - 山 梨 糖 醇 等 之 糖 類 9 特 別 請 1 先 1 為 葡 萄 糖 為 較 佳 0 等 張 化 劑 通 常 相 對 於 本 化 合 物 1重量份 閱 ik 1 背 5 為 Κ 使 用 10 300重量份為佳( 之 1 注 1 尚 5 上 逑 之 等 張 化 劑 中 9 使 用 硫 酸 鹽 類 Λ 氯 化 物 類 、 溴 意 事 1 1 | 化 物 類 氫 氧 化 物 類 Λ 碳 酸 鹽 類 ΤνΤχ Λ 及 其 他 之 Μ 鹼 釀 胺 、 丙 填 寫 4 1 二 醇 、 苄 醇 、 胺 乙 基 磺 酸 、 fee 基 二 甲 基 i? 基 氯 化 銨 ·、 乳 酸 本 頁 鈉 等 作 為 等 張 劑 之 情 況 9 則 水 溶 液 劑 Μ 調 整 至 ρΗ3 〜4 * 5 為 、«W〆 1 I 佳 0 1 I 本 化 合 物 於 水 溶 液 劑 中 之 適 當 濃 度 通 常 為 0 . 01 0 . 07 W / 1 1 訂 V %左 右 0 作 為 溶 劑 之 水 可 使 用 例 如 注 射 用 蒸 餾 水 滅 菌 精 1 製 水 等 ° 1 1 本 發 明 之 注 射 劑 可 經 由 將 本 化 合 物 及 等 張 化 劑 溶 解 於 注 1 | 射 用 蒸 餾 水 等 中 5 且 視 需 要 配 合 溶 解 Μ 保 存 劑 Λ Μ /\\\ 痛 化 劑 1 等 之 注 射 用 添 加 劑 並 pH 調 整 劑 調 整 至 ΡΗ3〜5 後 依 據 W 1 通 常 之 方 法 5 例 如 進 行 膜 濾 器 過 濃 充 填 至 玻 璃 小 瓶 或 輸 液 瓶 中 而 製 得 〇 其 次 > Μ 專 用 之 橡 膠 栓 予 Μ 打 栓 後 Μ 1 1 F ] i p -of f -C a P 或 鋁 封 予 捲 緊 y 進 行 蒸 氣 滅 菌 (例如Μ 1 0 0〜 1 | 1 3 0 °C約2 0〜4 0分鐘） f 則 可 取 得 保 存 安 定 性 佳 之 最 終 製 品0 1 I 上 逑 保 存 m 可 列 舉 烷 基 二 甲 基 基 氯 化 銨 等 之 四 級 銨 鹽 1 1 類 、 對 羥 基 苯 甲 酸 甲 酯 、 對 羥 基 本 甲 酸 乙 酯 等 之 對 羥 基 苯 1 1 甲 酸 酯 類 或 山 梨 酸 等 Ο 上 述 無 痛 化 劑 可 列 擧 if 醇 Λ 丙 二 1 1 醇 Λ 碳 酸 氫 鈉 Λ 硫 酸 鎂 等 0 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8 - 585765 A7 B7 五、發明説明（6 ) 本發明之水溶液劑例如作為靜脈投予用注射劑，則可使 用於念珠菌屬、隱球菌靨、曲霉屬所造成之深部存在性真 菌病症（真菌血症、呼吸器真菌症、真菌髓膜炎、消化器 真菌症、尿道真菌症）及表面存在性真菌病症（口腔念珠菌 症、皮膚念珠菌症、白癬）等之治療。 本發明之水溶液劑作成注射刪使用於深部存在性真菌病 症之治療情況，為將本化合物Μ每1回使用1 0〜1 0 0毫克， 每成人1日為將1 0〜3 0 0毫克、較佳為將1 0〜1 0 0毫克Μ 1回 或分成數回進行投予。 本發明雖根據實驗例、實施例進一步詳细說明，但本發 明並不根據其而作出任何限定。 實驗例1 : 等張化劑之檢討 將本化合物5 0毫克溶解於蒸餾水1 0 0毫升中，並於其中 添加等張化劑0 . 9〜5克，於溶解後封入玻璃小瓶中（ρ Η 6〜 7 )。將其Μ 1 1 5 °C 3 0分鐘或1 0 0 1C 3 0分鐘（2回）加熱滅菌。 溶液中之熱分解物份量，使用高速液體層析進行測定，算 出滅菌後之熱分解物產量。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於表1示出使用D -甘露糖醇、葡萄糖或氯化鈉（食鹽）作 為等張化劑時之熱分解物產量。 表 等張劑 熱分解物 產量U) 1 1 5 1C 3 0 分鐘 1 0 0 °C 3 0 分鐘（2 回） Tift 4*6 1*2 51 D-甘露糖醇 0 . 6 0 + 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -9 - 585765 A7

7 B 五、發明説明（7 ) 5¾葡萄糖 0 . 1 0,1 0 . 9 %氯化鈉 2 ] 0 , 3 如由表〗所蘭明，經由等張化劑之添加可令熱分解物之 生成變少。特別為經由葡萄糖之添加雖可大為減少熱分解 物，但其造成未被熱分解物之生成，且由保存安定性方面 而言並不充分。 實驗例2 : p Η之影響 將本化合物50毫克溶解於蒸餾水100毫升中，並於其中 加入作為等張化劑之葡萄糖5克或氯化鈉0 · 9克，並於溶解 後使用無水磷酸-氫鈉及檸樣酸作為pH調整劑，調整成pH 3 、4、4+5及5之溶液。將所得之溶液過濾，並充填至玻璃 小瓶中，將其於Η 5 υ加熱滅菌3 0分鐘。尚，對於氯化鈉 Μ 1 2 1 υ滅菌2 0分鐘。溶液中之本化合物的熱分解物份量 ，使用高速液體層析進行測定，算出滅菌後之熱分解物產 量。其結果示於表2。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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rr V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 2 pH 熱分解物產量（％ ) 葡萄糖 1 1 5 υ 3 0分鐘 氯化納 1 2 1 υ 2 0分鐘 5 <0*1 1,8 4.5 未被測出 <0.1 4 未被測出 未被測出 〇 未被測出 未被測出 如由表2所蘭明，葡萄糖之滅菌後分解物於pH 5僅不過察 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） -1 0 - 585765 A7 B7 五、發明説明（8 ) 見生成0」％以下，再者5於P Η 3、p Η 4及p Η 4 · 5並未察見分 解物之生成。又，於氯化鈉則滅菌後之分解物於ρΗ5為生 成18«、於ρΗ4+5為生成0.1Μ下，其熱分解物之生成已被 抑制，再者，於ρ Η 3、ρ Η 4則無分解物之生成。其結果，確 認ρ Η 3〜4 . 5之範圍為特佳。又，於葡萄糖、氯化鈉之任一 情況中亦經由作成ρΗ3〜5而圼經時性地安定。 實驗例3 使用葡萄糖、氯化納Κ外之等張化劑1 . 5〜3 I且以實驗 例2同樣之方法所得之溶液（ρ Η 4 )，Μ 1 1 5 °C加熱滅菌3 0分 鐘。溶液中之本化合物的熱分解物份量，使用高速液體層 析進行測定，算出滅菌後之熱分解物產量。其結果示於表 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 等張劑 熱分解物產量（1) 甘油 未被測出 亞硫酸氫鈉 未被測出 氯化鉀 <0.1 氯化鎂 <0.1 溴化納 <0*1 丙二醇 未被測出 乳酸納液 <0,1 均察見優異的安定化效果。 實施例1 將本化合物5 0 0毫克、葡萄糖5 0克、無水鱗酸-氫鈉1 〇 〇 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 -紙 本 297公釐） 585765 A7 B7 五、發明説明（9 ) 毫克及檸檬酸適量溶解於注射用蒸餾水中，並且調整至 1 〇 〇 〇毫升。於其中加人無水磷酸-氫鈉或擰檬酸，將溶液 之pH調整至3.5〜4.5。將所得之溶液過灌，並充填至100 毫升玻璃小瓶中，Μ橡膠栓打栓並Μ鋁封予Μ捲緊後，於 1 1 5 °C下滅菌3 0分鐘。如此處理，則可取得每1玻璃小瓶含 有本化合物50毫克之注射劑（最終pH4,27)。 實施例2 使用以、下所示之成分，依據實施例1同樣之方法，則可 取得每1玻璃小瓶含有本化合物50毫克之注射劑。但是， 滅菌溫度為於1 2 1 °C下2 0分鐘（最終p Η 4 . 0 1 )。 本化合物 I)-甘露糖醇 無水磷酸-氫鈉 檸樣酸 注射用蒸餾水 合計 實施例3 5 00毫克 5 0·0 克 1 0 0 . 0毫克 適量(ρ Η 4 ) 適量 1 000毫升 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使用Κ下所示之成分，依據實施例1同樣之方法 取得每1玻璃小瓶含有本化合物50毫克之注射劑。 滅菌溫度為於121 下20分鐘（最終ρΗ3.90)。 本化合鞠 5 0 0毫克 氯化納 9 . 0克 無水磷酸-氫鈉 100. 0毫克 檸檬酸 適量（ρ Η 3〜4 ) ，貝IJ可 但是， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 一 12 585765 A7 B7 五、發明説明（10 ) 注射用蒸餾水 適量 合計 1 0 0 0毫升 實驗例4 :安定性試驗 撿討實施例1所得之放入玻璃小瓶之注射液的安定性（40 °C，6個月）。其結果示於表4。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如此，依據本發明之注射液劑於40 °C下6涸月，即使為 經時地亦極為安定。 產業上之可利用性 依據本發明，則為提供即使加熱滅菌亦為分解物之產量 少、且保存安定性優異之本化合物的水溶液劑，特別為適 於靜脈投予之注射劑。依據本發明之注射劑可使用於念珠 菌屬、隱球菌屬、曲霉屬所引起之深部存在性真菌病症（ 真菌血症、呼吸器真菌症、真菌髓膜炎、消化器真菌症、 尿道真菌症）及表面存在性真菌病症（口腔念珠菌症、皮膚 念珠菌症，白癬）等之治療。 表 4 保存期間 外 觀 有效成分之 含量G?) 分解物之產 量（％ ) 最終ρ Η 開始時 無色澄清液 100.0 (K 11 Μ 下 4* 27 2個月 無色澄清液 10 0,7 0 . 1 $ Μ 下 4.29 4個月 無色澄清液 99.8 0 . U Μ 下 4.06 6個月 無色澄清液 100.6 - 0 下 4.05 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 13 - 申請曰期 87.12.24 案 號 87121596 類 別 A^lf< U/al (以上各棚由本局填註） A4 |C4 585765 ^ n b\ 經濟部中央標準局肩工消费合作社印製 II 專利説明書 發明 一、名聽 新型石桃 中 文 水 溶液劑 曰文 水性液剤 姓 名 (1) 藤 (2) 馬 居恒雄 場俊博 國 籍 曰 本 發明2 一、_ 住、居所 (1) 日本國福岡縣築上郡吉富盯大字小祝955番地 吉富製藥株式會社內 (2) 同（1) 姓 名 (名稱） 愛詩愛詩製藥股份有限公司 (工又工只製藥株式會社） 國 籍 曰 本 三、申請人 住、居所 (事務所） 日本國東京都中央區日本橋濱町2丁目]2番4號 代表人 姓 名 數土直方 訂 線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） 裝 一修正頁

Claims (1)

1. 585765 i 9〇·ι〇· ：； D8 修正、申請專利範圍 1 · 一種靜脈投予用注射劑，其爲由相對於每1份重量之 (R)-(-)-3 -甲基-3-甲基横釀基，2,4 -二哗-1· 基）-2-[4-(三氟甲基）苯基]丁烷-2-醇或其醫藥上所容許 鹽，含有10〜300份重量等張化劑之pH3〜4 . 5之水溶液劑 所組成。 1本 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1