MXPA00000700A - Derivados indol y 2, 3-dihidroindol, su preparacion y uso - Google Patents
Derivados indol y 2, 3-dihidroindol, su preparacion y usoInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a indol y derivados de 2,3 dihidroindol que tienen la fórmula(I) cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de los mismos, o una sal deácido de los mismos, donde X es -O-, -S-, o -CR4R5-;y Y es -CR6-R7-CR8R7, CR8R9-, o -CR6=CR7-;o X y Y conjuntamente forman un grupo - CR4=CR5-, o -CR4=CR5-CR6R7-;Z es -O-, o-S-;W es N, C o CH;A es un grupo seleccionado de un grupo de fórmula (II), (III) y (IV) donde las líneas de puntos se refieren a un enlace opcional;R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 están independientemente seleccionados de hidrogeno, halógeno, trifluormetilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, formilo, acilo, amino, alquilamino,, dialquilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino, amino carbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, nitro, ciano, y arilo o arilo, donde arilo puede ser sustituido con halógeno, trifluormetilo, alcoxi, hidroxi, amino alquilamino, nitro y ciano;R4, R5, R6, R7, R8 y R9 están cada uno independientemente seleccionados de hidrogeno y alquilo;y R11 esta seleccionado de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, acilo, y formilo.
Description
DERIVADOS INDO Y 2 , 3 -D IHIDROINDO , SU PREPARACIÓN Y USO La presente invención se refiere a nuevos derivados de indol y 2 , 3 - d i h i dr o i ndo 1 que son potentes inhibidores de reabsorción de serotonina, a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y al uso de las mismas para el tratamiento de desórdenes o enfermedades que son responsables de la inhibición de la reabsorción de serotonina. Los compuestos de la invención poseen también actividad an t agoni s t i c a a los receptores 5-HTIA, y se consideran particularmente útiles para el tratamiento de la depresión.
An ecedentes Los inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina (o 5-HT) (SSRl's) tales como fluorxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina y citalopram representan una importante etapa para el tratamiento de la depresión debido a que tienen menos efectos secundarios y también menos graves en comparación con una primera generación de an t i dep r e s i vo s (inhibidores triciclicos y MAO no selectivos) . Los efectos secundarios que están asociados con los antidepresivos de primera generación son tales que hacen que algunos pacientes abandonen el tratamiento. SSRI y todos los otros antidepresivos corrientemente disponibles sufren de serio inconveniente porque se necesitan varias semanas de tratamiento para producir el efecto terapéutico. El tardío comienzo de la acción es un problema significativo particularmente para el tratamiento de pacientes con graves depresiones y suicidio potencial. Además, uno de cada tres pacientes no responden a SSRI. Los experimentos e 1 e c t r o f i s iol ógi co s en ratas han demostrado que la administración intensiva de SSRI reduce los impulsos de las neuronas 5-HT del núcleo del rafe dorsal en el cerebro de los roedores, mientras que un tratamiento sostenido con SSRI conduce a la normalización de la actividad impulsada de las neuronas 5-HT (Arborelius, L. Et al, Nunyn-Schmiedeberg ' s Arch. Pharmacol. 1995, 352, 157; Garside, S.E. et al, Br. J Pharmacol. 1995, 115, 1064; Chaput, Y. et al, Nunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol .1986, 33, 342) . Además, se ha demostrado que la recuperación de la actividad inpulsantes de las neuronas 5-HT está ligada a la de s enb i 1 i z a c i ó n de los a toreceptores 5-HT?A s orna t ode nd r i t i c o s (Le Poul, E. et al, Naunyn-Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol. 1995, 352,141; Ivernizzi, R. Et al, Eur. J. Pharmacol. 1994, 260, 243) . Se ha sugerido por lo tanto que la administración simultanea de SSRI y de una agente causante de una rápida de s ens ibi i li z ac i ón o inhibición del mecanismo de retroalimentación intermediado por el receptor de 5-HT?A conducirla a una rápida iniciación el efecto an t i dep r e s i vo (Artigas, F. Et al, Trends Neurosci. 1996, 19, 378; De Vry, J . , et al, Drug News Perspec. 1996, 9, 270) . El efecto de administración combinada de un compuesto que inhibe la iniciación de serotonina y de un antagonista receptor de 5-HT?A ha sido evaluado en varios estudios (Innis, R.B. et al., Eur. J. Pharmacol., 1987, 143, p 195-204 and Gartside, S.E. , Br. J. Pharmacol. 1995, 115, p 1064-1070, Blier, P. et al, Treds Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220) . En otros estudios se halló que los antagonistas receptores de 5-HT?A inhiben la disminución de los impulsos causados por una adminis ración aguda de inhibidores de reabsorción de serotonina. Además, el tratamiento con una combinación de pindolol (un receptor 5-HT?A bien conocido y un antagonista ß- adr eno r e cep t o r ) y SSRI ha sido evaluado en pruebas clínicas. Se informó sobre una mejora notable en el carácter de los pacientes al cabo de una semana. Además, la administración combinada de pindolol y de SSRI demostró que tenia un buen efecto en pacientes que no respondían al tratamiento con los antidepresivos corrientemente ostenibles (Artigas F. Et al., Arch. Gen Psychiatry, 1994, 51, p 248-251 y Blier, P. et al., J. Clin Psychopharmacol . 1995, 15, p 217-222) . Se presentaron varias solicitudes de patentes que cubren el uso de una combinación de un antagonista 5-HT?A y un inhibidor de reabsorción de serotonina para el tratamiento de la depresión (Ver Patente Europea A2-687 472 y Patente Europea A2-714 663) . En la Patente Europea Al-529 462, se han descrito algunos derivados de 1 , 4 -ben z odi oxano que tiene la fórmula general
donde B es un grupo indol-3-ilo opcionalmente sustituido y Q es CnH2n donde n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6. Estos compuestos se dice que tienen actividad agonística de serotonina y a n t a gon i s t i ca de serotonina asi como también actividad inhibidora de reabsorci.ón de serotonina y que son útiles como anxi o 1 i t i eos , ant i dep re s ore s , antipsicóticos, a n t ihipe r t ens i vo s , y agentes c e r eb r op r o t e c t o r e s . En la Patente Norteamericana N° 5.200.948, Perregaard et al., describen Índoles, indazoles, 2-indolonas y derivados 2,3-dihidro de los mismos relacionados que tienen la fórmula
donde X es CH-, -CH2-, -NH- CO- Ar es
donde Y es O, o S, Z es O, S, o-CH2_, y n es 1, 2, ó 3. Estos compuestos son valiosos ligando receptores 5-HT?ñ.
Objetivo de la Invención Es un objetivo de la presente invención proveer compuestos con potente actividad inhibidora de reabsorción de serotonina, así como también propiedades an t agoní s t i ca s en los receptores 5-HT?A. Dichos compuestos pueden ser útiles como medicamentos de rápido iniciación de acción para el tratamiento de desordenes afectivos, tales como depresión. Otro objetivo de la presente invención es el de proveer una composición farmacéutica que comprende los compuestos precedentes como ingredientes activos.
Compendio de la Invención La presente invención comprende, entre otras cosas, los siguientes temas, o en forma comb i nada : Un derivado indol o 2 , 3 - di h i dr o - i ndo 1 que tiene la fórmula
cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de los mismos, o una sal de adición de ácido de los mi smo s , donde X es -O-, -S-, O -CR 4'DR5".-; y Y es -CR6-R7- CR8R7-CR8R9- 0 -CR6 = CR7-; 0 X y Y conjuntamente forman un grupo
CR =CR' •CR4=CR5-CR6R7 Z es -O-, o - S - ; W es N, C o CH; A es un grupo seleccionado de un grupo de fórmula (11 ) , (111 ) y ( IV)
(11) (ni) (IV)
donde las líneas de puntos se refieren a un enla c_e opcional; R1, R2, R3, R13, R14, R15, R16 y R17 están independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, t r i f 1 uorme t i 1 o , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, formilo, acilo, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, a 1 coxi carbonilamino ,' aminoca rboni 1 ami no , alquil-ami noca rboni lamino, di al qui lamino carbonil ami no, nitro, ciano, y arilo o arilaquílo, donde arilo puede ser sustituido con halógeno, t r i f 1 uo rme t i 1 o , alcoxi, hidroxi, amino, alquilamino, nitro y ciano;
R4, R5, R6, R7, R8 y R9 están cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo; y R11 está seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, acilo y formilo. En una realización de la invención Z es -0-u los otros sustituyentes son tal como se han definido más arriba. En otra realización de la invención Z es S- y los otros sustituyentes son tal como se han definido más arriba. En una tercera realización de la invención A es un grupo de fórmula (II) y los otros sustituyentes son tal como se han definido mas arriba . En una cuarta realización de la invención A es un grupo de fórmula (111) y los otros sustituyentes son tal como se han definido mas arriba . En una quinta realización de la invención A es un grupo de fórmula (IV) y los otros sustituyentes son tal como se han definido mas arriba . Por lo tanto, en una realización especial de la invención A es un grupo de fórmula (II) y Z es -O, A es un grupo de fórmula (111) y Z es -0-, A es un grupo "de fórmula (IV) y Z es -O-, A es un grupo de fórmula (II) y Z es -S-, A es un grupo de fórmula (111) y Z es -S- o A en un grupo de fórmula (IV) y Z es -S- . En otra realización de la invención R4, R5, R6, R7, R8 y R9 están seleccionados entre hidrógeno o me tilo. Ejemplos de compuestos de acuerdo con la invención son 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] -5-cloro-lH-indol , 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] -5-bromo-lH-indol , 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] -2-metilo-lH-indol, 6-Cloro-3- [2- [4- (2, 2, 5-trimetil-2, 3-dihidrobenzo-furan-7-il) piperidin-1-il] etil] -lH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] -4-cloro-lH-indol, 6-Cloro-3- [2- [4- (2, 2-dimetil-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) piperidin-1-il] etil] -lH-indol, 6-Cloro-3- [2- [4- (2, 2-dimetil-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) 1, 2, 3, 6-tetrahidro-l-piridil] etil] -lH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] -5-fluor-lH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] - 5-metoxi-lH-indol , 3- [2- [4- ( 1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] - 5-metilo-lH-indol , 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] - 6-metilo-lH-indol , 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] -lH-indol , 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il)piperazin-l-il] etil] - 6-cloro-lH-indol, 3- [2- [4- (5-Cloro-2, 2-dimetil-2, 3-dihidrobenzofuran- 7-il) piperazin-1-il] etil] -lH-indol, 6-Cloro-3- [2- [4- (5-cloro-3, 3-dimetil-2, 3-dihidroben-zofuran-7-il) piperidin-1-il] etil] lH-indol, 6-Cloro-3-[2-[4-(6-cloro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-8-il) piperidin-1-il] etil] -lH-indol,
6-Cloro-3- [2- [4- (2, 2-dimetil-2, 3-dihidrobenzofuran- 7-il) piperazin-1-il] etil] -lH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] - 4-metilo-lH-indol, 3- [2- [4- (7-Cloro-l, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] -6-cloro-lH-indol, 2- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] - 6-cloro-lH-indol, 1- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] - 5-cloro-lH-indol , 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] - 6-cloro-2, 3-dihidroindol, 6-Cloro-3- [2- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) pipera-zin-l-il] etil] -lH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-l piridil] etil] -6-cloro-lH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperidin-1-il] etil] - 6-cloro-lH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-ii) piperidin-1-il] etil] - 6-cloro-lH-indol, 3- [2- [4- (Benzofuran-7-il)piperazin-l-il] etil] - 6 -cloro-lH-indol, y 3- [2- [4- (1, 3-Benzodioxan-4-il) piperazin-1-il] etil] - 6-cloro-lH-indol, ß-Cloro-3- [2- [4- (ß-cloro-1, 4-benzodioxan-5-.il) pipe-razin-1-il] etil] -lH-indol, 5-Cloro-3- [2- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) pipe-razin-1-il] etil] -lH-indol, 3- [2- [4- (2, 3-Dihidrobenzofuran-7-il) piperazin-1-il] etil] -5-fluor-lH-indol, 3- [2- [4- (Benzotiopiran-7-il) piperazin-1-il] etil] -5-cloro-lH-indol, 3- [2- [4- (Benzotiopiran-8-il) piperazin-1-il] etil] - 5 -c 1 o r o - 1H_- indol , 3- [2- [4- (Benzotiopiran-8-il) piperazin-1-il] etil] - 5 -b romo -IH-indol, 3- [2- [4- (Benzotiopiran-8-il) piperazin-1-il] etil] - 6 -cloro-lH-indol, 3- [2- [4- (Benzadioxan-5-il) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiri-din-l-il] etil] -5-cloro-lH-indol, 3- [2- [4- (Benzodioxan-5-il) 1 , 2, 3, 6-tetrahidropiridin- 1-il] etil] -5-fluor-lH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperidin-1-il] etil] - 6-cloro-lH-indol , 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperidin-1-il] etil] - 5-cloro-lH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperidin-1-il] etil] - 5-fluor-lH-indol , 6-Cloro-3- [2- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) - 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-l-il] etil] -lH-mdol, 3- [2- [4- (Benzofuran-7-il) 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin- 1-il] etil] -6-cloro-lH-indol, 3- [2- [4- (Benzofuran-7-il) 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin- 1-il] etil] -5-bromo-lH-indol, 3- [2- [4- (Benzofuran-7-il) 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin- 1-il] etil ] -5-f luor-lH-indol , 3- [2- [4- (Benzofuran-7-il) piperidin-1-il] etil] - 6-cloro-lH-indol , 3- [2- [4- (Benzofuran-7-il) piperidin-1-il] etil] - 5 -flúor -7LE- ixt d o 1 , 3- [2- [4- (Benzofuran-7-il) piperidin-1-il] etil] - 5 -bromo-lH-indol , l-Acetil-3- [2- [4- (1, -benzodioxan-4-il) piperazin-1-il] etil] -2, 3-dihidro-lH-indol, 1- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] - 5-fluor-lH-indol, 1- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] - 6-cloro-lH-indol , 1- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] - IH-indol, 1- [2- [4- (2, 3-Dihidrobenzofuran-7-il) piperazin-1-il ] e t il ] -lH-indol , 3- [2 - [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] - 2, 3-dihidro-lH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] •
2, 3-dihidro-5-fluor-lH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] - 5-cloro-2, 3-dihidro-lH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] - 1-butil-lH -indol, l-AIlil-3- [2- [4- (1, 4-benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] -lH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil]
1-propargil-lH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil]
2, 3-dihidro-l-metil-lH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] l-bencil-2, 3-dihidro-lH-indol, l-Allil-3- [2- [4- (1 , 4-benzodíoxan-5-il) piperazin-1-il] etil] -2, 3-dihidro-lH-indol, l-Acetil-3- [2- [4- (1, 4-benzodioxan-5-il) piperazin-1-il ] etil ] -lH-indol , 3- [2- [4- (Benzo-1, 4-ditian-5-il) piperazin-1-il] etil] - 5-cloro-lH-indol, 3- [2- [4- (Benzo-1, 4-ditian-5-il) piperazin-1-il] etil] - 6-cloro-lH-indol, 3- [2- [4- (Benzo-1, 4-ditian-5-il) piperazin-1-il] etil] - 5-f luor-lH-indol, 3- [2- [4- (Benzo-l-tia-oxan-5-il) piperazin-1-il] etil] - 5-cloro-lH-indol, 3- [2- [4- (Benzo-l-tia-oxan-5-il) piperazin-1-il] etil] - 6 - c 1 o r o - 1 H - i ndo 1 , y 3- [2- [4- (Benzo-l-tia-oxan-5-il) piperazin-1-il] etil] - 5-fluor-lH-indol, o una sal de adición de ácido de los mismos. La invención se prefiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y por lo menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. En otra realización, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un desorden o de una enfermedad que es responsable de la inhibición de la re-absorción de serotonina y del antagonismo de los receptores de 5-HT?A. En particular, la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de desordenes afectivos tales como depresión, psicosis, desordenes de ansiedad incluyendo desorden general de ansiedad, desorden -de pánico y desordenes obsesivos compulsivos . En otra realización, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un desorden- o enfermedad del cuerpo de un animal vivo incluyendo un ser humano que es responsable de la inhibición de la reabsorción de serotonina y de antagonismos de los' receptores 5-HT?A que comprende administrar a dicho cuerpo de animal vivo incluyendo un ser humano, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1) o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mi smo . En particular, la invención se refiere a un medicamento para el tratamiento de desordenes afectivos, tales como depresión, psicosis, desordenes de ansiedad incluyendo un desorden de ansiedad general, desorden de pánico y desordenes compulsivos obsesivos que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1) o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo al cuerpo de un animal vivo, incluyendo un ser humano que lo necesite . Debido al antagonismo combinado de los receptores 5-HT?A y el efecto inhibidor de reabsorción de serotonina, los compuestos de la invención se consideran particularmente útiles como medicamentos para una rápida iniciación de acción para el tratamiento de la depresión. Los compuestos pueden ser también útiles para el tratamiento de depresión en pacientes que son resistentes al tratamiento con los antidepresivos corrientemente obtenibles . Los compuestos aquí reivindicados se consideran particularmente útiles para el tratamiento de la depresión que requiere un rápido comienzo del efecto an t i dep r e s i vo , o para una depresión que es resistente a otros an t i de p r e s i vo s . Halógeno significa, flúor, cloro, bromo o y odo .
Alquilo significa una cadena recta o ramificada de uno a cuatro átomos de carbono, incluyendo por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo. Alquenilo se refiere a una cadena de dos a cuatro átomos de carbono que contiene un doble enlace, incluyendo. por ejemplo etinilo, 1,2-propenilo, 2 , 3 -p r openi 1 o etc. Alquinilo se refiere a una cadena de dos a cuatro átomos de carbono que contiene un triple enlace, incluyendo por ejemplo etenilo, 1,2-propinilo, 2 , 3 - p r op i n i 1 o etc. Cicloalquilo se refiere a alquilo cíclico de tres a siete átomos de carbono, incluyen ciclopropilo, ciclobutilo etc. Alcoxi es -O-alquilo donde alquilo es tal como se ha definido mas arriba. Acilo se refiere a -CO-alquilo donde alquilo es tal como se ha detenido mas arriba. Alquilamino significa -NH-alquilo, y dialquilamino significa -N - ( a 1 qu i 1 o ) 2 donde alquilo es tal como se ha definido más arriba. Acilamino se refiere a -NH-acilo donde acilo es tal como se ha definido mas arriba.
Al coxi c a rboni 1 ami no se refiere a alquilo-O-CO-NH- donde alquilo es tal como se ha definido mas arriba . Al qui 1 ami noca rboni 1 ami no se refiere a a 1 qui lo -NH- CO-NH - donde alquilo es tal como se ha definido mas arriba. D i a 1 qu i 1 ami n o c a r bon i 1 ami no se refiere a (alquilo)2-NH-CO-NH- donde alquilo es tal c'orao se ha definido mas arriba. Arilo se refiere a un anillo aromático tal como fenilo, o naftilo. Arilaquilo se refiere a aril-alquilo donde arilo y alquilo son tal como se han definido mas arriba . Ejemplos de sales de adición de ácido orgánicas de acuerdo con la invención son aquellas con ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascóbico, succinico, oxálico, bis-,metilensalicílico, metansulfónico, e t anodi s u 1 f ón i co , . acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinnamico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p -ami nobe n z oi co , glutamico, benzensulfónico, y ácidos acéticos de teofilina, así como también las 8 -ha 1 o t eo f i 1 i na s , por ejemplo 8-b r orno t e o f i 1 i na . Ejemplos de sales de adición de ácido inorgánica de acuerdo con la invención son aquellas con ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, y nítrico. Las sales de adición de ácido de la invención son preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables formadas con ácidos no tóxicos. Además, los' compuestos de esta invención pueden existir en forma no solvatada, así como también en forma solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de esta invención. Algunos de los compuestos de la presente invención contienen centros quirales y dichos compuestos pueden existir en forma de isómeros (es decir, enantiómeros) . La invención incluye todos los isómeros y cualquier mezcla de los mismos e incluyendo las mezclas racémicas. Las formas racémicas pueden resolverse en las antípodas ópticas mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante separación de las sales diastereoméricas de los mismos con un ácido ópticamente activo, y puede liberarte el compuesto amina ópticamente activo mediante tratamiento con una base. Otro método para resolver los racematos en las antípodas ópticas se base en la cromatografía de una matriz ópticamente activa. Los compuestos racémicos de la presente invención pueden resolverse por lo tanto en sus antípodas ópticas, por ejemplo, por cristalización fraccionada de las sales d- o 1-(tartratos, mandelatos, o a 1 c a n f o r s u 1 f o n a t o s ) . Los compuestos de la presente invención pueden resolverse también mediante la formación de derivados diastereoméricos Pueden usarte métodos adiciónales para la resolución de isómeros ópticos, conocidos por los expertos en la materia Dichos métodos incluyen aquellos discutidos por J. Jaques, A. Collet, y S. ilen en "Enantiomers, Racemates, y Resolutions", John Wiley y Sons, New York (1981) . También pueden prepararte compuestos ópticamente activos a partir de materiales de p a r t i da ópticamente activos. Los compuestos de la invención pueden prepararte mediante cualquiera de los métodos siguientes que comprende: a) reducir los grupos carbonilo de un compuesto de f 6rmula
(V)
donde R R3, R12, R1 -R17, X, Y, Z, W, y la línea de puntos tal como se definió mas arriba; b) alquilar una amina de fórmula
donde R1-R3, X, Y, Z, W, y la línea de puntos son tal como se han definido mas arriba con un reactivo de fórmula G-CH2CH2-A donde A es tal como se ha definido mas arriba y G es un grupo saliente apropiado tal como halógeno, mesilato, o tosilato; c) alquilación reductiva de una amina de fórmula
(VI) donde R1-R3, X, Y, Z, W, y la línea de puntos son tal como se han definido mas arriba con un reactivo de fórmula B-CH2-A, donde A es tal como se ha definido más arriba y B es un aldehido o bien un grupo ácido carboxilíco. d) reducir el doble enlace de índoles de fórmula
donde R1-R3, X, Y, Z, W, y la línea de puntos son tal como se han definido mas arriba y A' es un grupo de fórmula (11) , (111) , (IV) tal como se indica mas arriba donde la línea de punto representa un enlace, con el fin de obtener los correspondientes derivados 2, 3-dihidroindol; e) reducir el doble enlace .de las t e t r ahi dr op i r i d i na s de fórmula
donde R1-R3, A, X, Y y Z, son tal como se han definido previamente, con el fin de obtener los correspondientes derivados piperidina; f) tratar un compuesto de la fórmula general (1) donde Y es -CR6=CR7- o donde X e Y conjuntamente forman un grupo - CR4 =CR5 - , o CR4 =CR5 -CR6R7 con un agente reductor con el fin de reducir el doble enlace, obteniendo de esta manera un correspondiente sistema de anillo reducido; g) remoción reductiva de uno o más de los sustituyentes -R1,=R3 o R12-R17 en un compuesto de la fórmula general (1) en la que uno o mas de estos sustituyentes esta seleccionado de cloro, bromo o yodo; h) dialquilar una amina de fórmula
donde R^'-R3, X, Y y Z son tal como se han definido mas arriba con un reactivo de fórmula
donde A es tal como se ha definido mas arriba y G es un grupo saliente apropiado tal como halógeno, mesilato, o tosilato; i) dialquilar una amina de fórmula
NH2- ( D
donde A es tal como se ha definido mas arriba con un reactivo de fórmula
(XII) donde R1-R3, X, Y, Z y W es tal como se ha definido mas arriba y G es un grupo saliente apropiado tal como halógeno, mesilato, o tosilato; o j) alquilar o asilar el átomo de nitrógeno del indol de compuestos de tienen la fórmula
donde R1-R3, X, Y, Z, W, y la línea de puntos son tal como se han definido más arriba, y A" es un grupo seleccionado de un grupo de fórmula (111) , o
IV tal como se indica más arriba en que R 11 e s hidrogeno con reactivos alquilantes o asilantes de fórmula R -G, donde G e s un grupo saliente apropiado tal como halógeno, mesilato o tosilato, y R11 tal como se ha definido mas arriba pero no es hidrogeno; mediante lo cual se aislan los compuestos de fórmula (1) como base fibra o bajo la forma de una sal de ácido de los mismos. La reducción de acuerdo con el método a) se lleva a cabo preferiblemente en un solvente orgánico inerte tal como éter dietílico o tetrahidrofurano en presencia de hidruro de litio aluminio a te'mperatura de reflujo. Los compuestos de partida de la fórmula
(V) se preparan generalmente a partir de los reactivos de fórmula (VI) , índoles 1,3-no sustituidos, y cloruro de oxalilo como se describen los ejemplos que siguen. La alquilación de acuerdo con el método b) se lleva a cabo convenientemente en un solvente orgánico inerte tal como un alcohol o una cetona de punto de ebullición apropiado, preferiblemente en presencia de una base (carbonato de potasio o trietilamina) , a temperatura de reflujo. Los derivados a r i lp i p e r a z i n a de la fórmula
(VI) se preparan convenientemente a partir de la arilamina correspondiente de acuerdo con el método descrito por Martin et al, J. Med. Chem., 1989, 32, 1052, o un método descrito por Kruse et al, Rec. Trav. Chim Pays-Bas, 1988, 107, 303. Las arilaminas de partida pueden obtenerse en el comercio o están descritas en la literatura.
Los derivados a r i t e t r ah i dr op i r i d i na de fórmula (VI) son conocidos por la literatura, ver Patente Norteamericana, No. 2.891.066; Me Elvain et al, J. Amer. Chem. Soc. 1959, 72, 3134. Convenientemente, el bromuro de arilo c o rxe s pondi en t e es litiado con BuLi seguido de adición de 1 - b e n c i 1 - 4 -p ip e r i do n a . El tratamiento subsiguiente con ácido proporciona la N-bencil-a r i 11 e t r ahi dr op i r i dina . El grupo bencilo puede extraerse por hidrogenación catalítica o por tratamiento con por ejemplo cloro formiato. de etilo para dar el correspondiente carbamato de etilo seguido de hidrólisis acídica o alcalina. Los bromuros de arilo de partida pueden obtenerse en el comercio o están descritos en la literatura. Los reactivos, de fórmula G-CH2CH2-A pueden obtenerse en el comercio o pueden prepararte mediante los métodos conocidos en la literatura, por ejemplo, a partir del correspondiente derivado de ácido acético por reducción del derivado 2-hidroxietilo y por conversión del grupo hidroxi al grupo G por métodos convencionales. La alquilación reductiva de acuerdo con el método c) se lleva a cabo por método conocidos en la literatura. La reacción -puede llevarte a cabo en dos etapas, es decir, acoplamiento de (VI) y el reactivo de la fórmula B-CH2-A por métodos convencionales a través de cloruro de ácido carboxílico o mediante el uso de reactivos de acoplamientos tales como por ejemplo d i c i c 1 o he x i 1 c a rb od i imi da seguido de reducción de la amida resultante con hidruro de 1 i t i o - a 1 umi n i o . La reacción puede llevarte también a cabo mediante un procedimiento convencional de una sola etapa. Los ácidos carboxílicos o los aldheídos de fórmula B-CH2-A pueden obtenerse en el comercio o han sido descritos en la literatura. La reducción del doble enlace indol de acuerdo con el método d) se lleva acabo convenientemente por tratamiento con diborano o con un precursor diborano tai como el complejo de trimetilamina o dime t i 1 s ul f ur o en un solvente inerte tal como por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano a 0°C hasta temperatura de reflujo seguido de hidrólisis catalizador por ácido del derivado borano intermediario. La reducción puede llevarte a cabo alternativamente con tratamiento con coa nob o r ohi dr ur o de sodio en ácido trifluoracético. La reducción de los dobles enlaces de acuerdo con los métodos e) y f) se lleva a cabo mas convenientemente por hidrogenación en un alcohol en presencia de un catalizador de metal noble tal como por ejemplo platino o paladio.
La remoción de los sustituyentes halógeno de acuerdo con el método g) se lleva a cabo convenientemente por hidrogenación catalítica en un alcohol en presencia de un catalizador de paladio o por tratamiento con 'formiato de amonio en un alcohol a temperatura elevada en presencia de un catalizador de paladio. La di a 1 qu i 1 a c i ón de aminas de acuerdo con los métodos h) e i) se lleva a cabo muy convenientemente a temperaturas elevadas en un solvente inerte tal como por ejemplo clorobenceno, tolueno, N-metilpirrolidona, dimetilformamida, o acetonitrilo. La reacción puede llevarte a cabo en presencia de una base tal como por ejemplo carbonato de potasio o trietilamina. Los materiales de partida para los procedimientos h) e i) , se obtienen en el comercio o pueden prepararte a partir de materiales obtenibles en el comercio usando métodos convencionales La N-alquilación de acuerdo con el método j) se lleva a cabo en un solvente inerte tal como por ejemplo un alcohol o cetona a temperaturas elevadas en presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio o trietilamina a temperatura de reflujo. Alternativamente, puede usarte un reactivo de transferencia de fase.
Los siguientes ejemplos ilustraran adicionalmente la invención. Sin embargo, no deben considerarte limitativos.
E j emplos Los Índoles halógeno-, metilo-, o metoxi sustituidos usados tal como se describió en el ejemplo 1 pueden obtenerse en forma comercial. Los ácidos 2 - ( 1 - i ndo 1 i 1 ) acético sustituidos usados tal como se describió en el Ejemplo 3 se preparan a partir del correspondiente indol sustituido y bromoacetato de etilo mediante métodos convencionales. Los 3 - ( 2 -b r orno e t i 1 ) índoles sustituidos usados tal como se describió en el Ejemplo 2 se preparan a partir del correspondiente éster de ácido 2 - ( 1 - i ndol i 1 ) acético por reducción al alcohol con hidruro de litio aluminio y por subsiguiente tratamiento con t e t r abr ornóme t ano / t r i f en i 1 f o s f i na de acuerdo con métodos convencionales de la literatura. Las a r i lp ipe r a z ina s usadas tal como se describe en los Ejemplos 1, 2 y 3 se preparan a partir de la arilamina correspondiente de acuerdo con el método descrito por Martin et al. J. Med. Chem. 32 (1989) 1052, o según el método descrito por Kruse et al, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 107 (1988) 303. Las arilaminas de partida pueden obtenerse en el comercio o han sido descritas en la literatura de la manera siguiente: Las síntesis de 5 -amino - 1 , 4 -ben z odi ox a no ha sido descrita por Dauksas et al, Zh. Org. Khim. 3 (1967) 1121. Los correspondientes derivados clorados se preparan de manera similar. La síntesis de 7-amino-2,3-di hi dr oben z o furano ha sido descrita en la Solicitud de Patente Norteamericana N° 4302592. La síntesis de 7 - amino -ben z o f uran ha sido descrita por Van Wijngaarden et al, J. Med. Chem. 31 ( 1988 ) 1934. La síntesis .de 7 - amino -ben z o [b] tiofeno ha sido descrita por Boswell et al, J. Heterocycl. Chem. 5 ( 1968 ) 69. El 7 - amino-2 , 3 -dime t i lben z o f u r a no y los correspondientes derivados de 5-cloro y 5-metilo se preparan de acuerdo con la Patente Alemana DE 3526510. Los 4 - ami no -ben z o ti op i r a no se prepararon de acuerdo con la Solicitud de Patente Europea 79683. Los 8 - ami no - 6 - cl or o-2 , 2 -dime t i lben z op i r ano se trataron por nitración convencional de 6-cloro-2,2-dime tilbenzopi rano (preparado de acuerdo con Bolzoni et al, Algew. Chem. 90 (1978)727-) con subsiguiente reducción del derivado 8-nitro obtenido. De manera similar, se obtuvo el 7 - ami no - 5 - c 1 o r o - 3 , 3 -dime t i lbenzo furano a partir de 5-cloro-3,3-di e t i lbenzo fu ano (preparado de acuerdo con la Solicitud de Patente Europea EP 7719 800206) . Los correspondientes derivados de cloro se _ obtuvieron por tratamiento con gas hidrogeno en presencia de un catalizador de metal noble de acuerdo con procedimientos convencionales. Los derivados tetrahidropiridina son conocidos por la literatura (Ver Patente Norteamericana No. 2.891.066 o McElvain et al. J. Amer. Chem. Soc. 72 (1959) 3134) . Mas convenientemente, el correspondiente bromuro de arilo es litiado con BuLi seguido de adición de 1-be nc i 1 - 4 -p ipe r idona . EL subsiguiente tratamiento con ácido mineral o con ácido t ifluoracético proporciona la n-bencil- ar i 11 e t r ahidr op i r i di na . El grupo bencilo puede eliminarte por hidrogenación catalítica o por tratamiento por ejemplo con cloro formiato de etilo al correspondiente carbamato de etilo seguido de hidrólisis acídica o alcalina. Los correspondientes derivados piperidina pueden obtenerse por remoción reductiva del doble enlace del anillo tetrahidropiridina. Todos estos procedimientos son bien conocidos por los expertos en la materia. Los bromuro de arilo de partida han sido descritos en la literatura. De esta manera se obtuvieron 4-(l,4-benzodioxan-5-il)-l,2,3, 6-tetrahidropiridina, 4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il) 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina 4- (bemzofuran-7-il) -1 , 2 , 3 , 6 - t e t r a h i dr op i r i di na y las correspondientes piperidinas . Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Buchi SMP-20 y no están corregidos. Los espectros de masa se obtuvieron en un sistema Quattro MS-MS de VG Biotech, fisons instruments. El sistema MS-MS se conecto a un sistema HPLC y modular HP 1050. Se introdujo un volumen de 20-50 µL de la muestra (lOµg/mL) disuelta en una mezcla de 1% de ácido acético en a c e t oni t r i 1 o / a g u a 1:1 a través de un automuestreador a un flujo de 30 µL/min en la fuente de e 1 e c t r opu 1 ve r i z a c i ón . Los espectros se obtuvieron en dos grupos standard de condiciones operativas . Uno de los grupos fue para obtener información del peso molecular (MH+) (21 .eV) y el otro grupo fue para inducir los patrones de fragmentación (70 eV) . La base se resto. Las intensidades relativas -de los iones se obtuvieron a partir del patrón de fragmentación. Cuando no se indica ninguna intensidad para el ion Molecular (MH+) significa que este ion estaba presente únicamente bajo el primer grupo de condiciones operativas. Los espectros RMN 1H se registraron para todos los nuevos compuestos a 250 MHz en -un Bruker AC 250 o 500 MHz en Bruker DRX 500. El cloroformo deu ter izado (99.8% D) o el sufóxido de dimetilo (99,9% D) se uso como solvente. Se uso TMS como patrón de referencia interna. Los desplazamientos químicos se expresan como valores ppm. Se usaron las siguientes abreviaturas para multiplicidad de señales RMN: s=singlete, d=doblete, t=triplete, q=cuarteto, qu i =qui n t e t o , h=hepteto, dd=doble doblete, dt= doble triplete, dq= doble cuarteto, tt= triplete de triplete, m=mulplete. Las señales RMN que corresponden a los protones # acídicos generalmente se omiten. El contenido de agua en los compuestos cristalinos se determino mediante titulación de Kart Fischer. Los procedimientos de elaboración convencionales se refieren a la extracción con el • solvente orgánico indicado a partir de adecuada soluciones acuosas, el secado de extractos orgánicos combinados . (MgS04 o NaS04 anhidros) , filtración y evaporación del solvente al vacío. Para la cromatografía en columna, se uso gel de sílice del tipo Kieselgel 60, malla 230-400 ASTM.
E j emp lo 1 Oxalato de 3 - [ 2 - [ 4 - ( 1 , 4 - Ben z o d i o x a n - 5 - i 1 ) p i p e r a z i n -1 - i 1 ] e t i 1 ] - 5 - c 1 o r o - 1 H- i ndo 1 , Ia se enfrío una solución de 5-cloroindol (5,0 g) en éter dietílico (130 mL) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno seguido de adición por goteo de una solución de cloruro de oxalilo (4, 6 g) en éter dietílico (20 L ) . Después de agitar durante 16 horas, se recogió el producto cristalino, cloruro de 2 - ( 5 - c 1 o r o - 1 H- indo 1 - 3 - i 1 ) - 2 -oxoacetilo por filtración (7,2 g) . Una solución de este producto (2,0 g) en tetrahidrofurano seco (25 mL ) se agregó por goteo a una mezcla de l-(1.4-benzodioxan-5-il) piperazina (1,2 g) y trietilamina (7,5 mL ) en tetrahidrofurano (75 mL ) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 16 horas seguido de filtración y remoción de un solvente al vacío obteniéndose 3 - [ 2 - [ 4 - ( 1 , 4 -Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] -1, 2-dixoetil] - 5 -c 1 o r o - 1 H- indo 1 en forma de un sólido. Este producto se disoivió en tetrahidrofurano (25 mL ) y se agregó por goteo a una suspensión de hidruro • de litio aluminio (2,1 g) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Después de ref lujar durante 3,5 horas, la reacción se apago con hidróxido de sodio acuosos seguido de elaboración convencional con acetato de etilo. El aceite resultante se purificó por cromatografía evaporativa
(eluyente: h e p t a n o / e t ano 1 / a c e t a t o de etilo/trietil-amina 15:2:2:1) Se obtuvo la sal de oxalato a partir de una solución de acetona por adición 'de ácido oxálico y se recristalizó a partir de me t ano 1 / t e t r a h i dr o f u r ano (1:5) obteniéndose 0,8 g de la. p . p . : 224 -28 °C . U NMR (DMSO-d6) : 3.05 (t, 2H) ; 3.10-3.50 (m, 10 H ) ; 4.15-4.30 (m, 4 H ) ; 6.50 (d, 1 H ) ; 6.55 (d, 1H) ; 6.75 (t, 1 H ) ; 7.10 (d, 1 H ) ; 7.30 (s, 1 H ) ; 7.40 (d, 1 H ) ; 7.65 (s, 1 H ) ; 11.15 (s, 1H) . MS m/z (%) : 398 (MH+, 9%) , 233 (100%) , 221 (29%) , 218
(19%) , 178 (59%) . Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga: Oxalato de 3 - [ 2 - [ - ( 1 , 4 - Be n z odi oxa n - 5 -il)piperazin-l-il]etil]-5-bromo-lH-indol, Ib, p.f.236-40 °C, U NMR (DMSO-d6) : 3.10 (t, 2 H ) ; 3.15-3.45 (m, 10 H ) ; 4.15-4.30 (m, 4 H ) ; 6.50 (d, 1 H ) ; 6.60
(d, 1H) , 6.75 (t, 1 H ) ; 7.20 (d, 1 H ) ; 7.30 (s, 1 H ) ;
7.35 1H 7.80 1H 11.20 1H ) . MS m/z
(%) : 444 (MH+, 5%) , 442 (5%) , 233 (80%) , 224 (21%) , 222 r22~%) ,221 (25%) , 218 (23%) , 190 (19%) , 70 (100%) . Oxalato de 3 - [ 2 - [ 4 - ( 1 , 4 -Be n z odi oxan - 5 -il)piperazin-l-il]etil]-2-metil-lH-indol, lc, p.f .205-8°C. 1 H NMR (DMS0-d6) : 2.35 (s, 3H) , 2.95-3.15 (m, 4 H ) ; 3.15-3.45 (m, 8 H ) ; 4.15-4.30 (m, 4 H ) ; 6.50 (d, 1 H ) ; 6.60 (d, 1 H ) ; 6.75 (t, 1H) . 6.95 (t. 1 H ) ; 7.00 (t, 1 H ) ; 7.25 ( d , 1 H ) ; 7.50 (d, 1 H ) ; 10.85 (s, 1H) . MS m/z (%) : 378 (MH + , 5%) , 233 (9%) . 221 (7%) , 218 (5%) , 158 (100%) . Fumarato de 3 - [ 2 - [ - ( 2 , 2 , 5 -T r ime t i 1 - 2 , 3 -dihidrobenzofuran-7-il)piperidin-l-il] etil] - 1 H -indol, Id, p.f. 232-37°C U NMR (DMSO-d6) : 1.40 (s, 6H) ; 1.65-1.85 (m, 4H) : 2.20 (s, 3 H ) ; 2.30 (t, 2H) : 2.60 (t. 2 H ) ; 2.70-2.85 (m, 3 H ) ; 2.90 (s, 3H) ; 3.10-3.30 (m, 2 H ) " 6.60 (s, 2 H ) ; 6.70 (s, 1 H ) ; 6.80 (s, 1 H ) ; 7.00 (d, 1 H ) ; 7.20 (s, 1 H ) ; 7.35 (s, 1 H ) ; 7.55 (d, 1 H ) ; 10.95 (s, 1H) . MS m/z (%) : 423 (MH + , 11%) , 258 (100%) , 178 (14%) , 70 (41%) . Oxalato de 3 - [ 2 - [ 4 - ( 1 , 4 - E 3 e n z adi oxan-~ H ) p ipe r a z in- 1 - i 1 ] e t i 1 ] 4 - c 1 o r o lH-indol, le, p.f.210-18 °C. ' H RMN ( DMSO . d, ) ; 3.10-3.50 (m, 12 H ) ; 4.10 4.30 (m, 411) ; 6. SO (d, 1 H ) ; 6.60 ( , 1 ~ ) ; B.75 (t. 1 H ) ; 7.00 td. 1 H ) ; 7.05 (t, 1 H ) ; 7.30-7.40 (m, 2H) ; 11.40 (s, 1H) . EM m/z(%) : 30B (MH + , 'l 0 % ) , 233 (100%) , 221 (47°/) , 218 (18%) , 180 (25%) , 178 (84%)
Oxalato de 6-cloro-3-[2-[4-(2,2, -dimetil-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) piperidin-1-il] etil] - 1 H -indol, lf, p.f. 190-93°C. XH RMN ( DM s O - d 6 ) : 1.40 (s, 6 H ) ; 1.75-1.95 (m, 4H) , 2.50-2.70 (m, 2 H ) ; 2.70-2.80 (m. 1 H ) ; 2.85-3.05 (m, 6 H ) ; 3.25-3.40 (m, 2 H ) ; 6.75 (t, 1 H ) ; 6.95 (d, 1 H ) ; 6.95-7.10 (m, 2 H ) ; 7.25 (s,
1 H ) ; 7.40 (s, 1 H ) ; 7.55 (d, 1 H ) ; 11.00 (s, 1H) ) . EM m/z (%) : 409 (MH+, 6%) , 244 (100%) , 232 (9%) . 178 (16%) .
Oxalato de 6-clor o- 3 - [ 2 - [ 4 - ( 2 , 2 -dime t i 1 -2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridil ] etil ] - lH-indol , lg, p.f. 200-4 °C. U RMN (DMSO-de) : 1.40 (s, '6H) ; 2.70-2.80 (m, 2 H ) ; 3.00 (s. 2 H ) ; 3.15 (t, 2 H ) ; 3.30 (t, 2 H ) ; 3.35-3.50 (m, 2H) : 3.85-4.00 (m, 2H) ;6.35 (s, 1 H ) ; 6.85 (t, 1 H ) ; 7.00 (d, 1H) : 7.05-7.15 (m, 2 H ) ; 7.30 (s, 1 H ) ; 7.40 (s, 1 H ) ; 7.60(d, 1H) : 11.15 (s, 1H) . EM m/z (%) : 407 (MH +., 2%) , 207 (8%), 180 (33%) , 178 (100%) . Oxalato de 3 - [ 2 - [ 4 - ( 1 , 4 - Be n z od i oxan - 5 -i 1 ) p i pe r a z i n - 1 - i 1 ] e t i 1 ] - 5 - f 1 uo r - 1 H - i ndo 1 , Ih, p.f. 224-26°C. U RMN (DMSO-d6) : 3.10 (t, 2 H ) ; 3.10-3.50 (m, 10 H ) ; 4.15-4.35 (m, 4 H ) ; 6.50 (d, 1 H ) ; 6.60 (d, 1 H ) ; 6.75 (t, 1 H ) ; 6.95 (t, 1 H ) ; 7.30 (S, 1 H ) ; 7.30-7.50 (m, 2 H ) ; 11.10. (s, 1H) . EM m/z (%) : 382 (MH + , 9%) , 233 (78%), 221 (30%) , 218 (22%) , 190 ;20% ) . 162 (97%) , 70 (100%) . Hemioxalato de 3 - [ 2 - [ 4 - ( 1 , 4 - Be n z odi oxan - 5 -il) piperazin-1-il] etil] -5-metoxi-lH-indol, li.p. f. 189-96 °C. U RMN (DMSO-d6); 3.00 (t, 2H) ; 3.05-3.30 (m, 10 H ) ; 3.80 (s, 3 H ) ; 4.15-4.35 (m, 4 H ) ; 6.50 (d, 1 H ) ; 6.55 (d, 1 H ) ; 6.70-6.80 (m, 2 H ) ; 7.10 (s, 1 H ) ; 7.15 (s, 1 H ) ; 7.25 d, 1H) ; 10.70 (s, 1H) . EM m/z (%) ; 394 (MH+, 7%) . 233 (79%) . 218 (21%) , 190 (21%) , 174 (61%) , 70 (100%) . Hemifumarato de 3 - [ 2 - [ 4 - ( 1 , 4 - Be n z odi oxa n - 5 -il) piperazin-1-il] etil] -5-metil-lH-indol, 1 j , p . f .147 -54 °C . U RMN ( DMSO-d6) : 2.40 (s, 3H) ; 2.60-2.80 (m, 6 H ) ; 2.85 (t, 2 H ) ; 2.95-3.15 ( m , 4 H ) ; 4.15-4.30 (m, 4 H ) ; 6.45 (d, 1 H ) ; 6.50 (d, 1 H ) ; 6.60 (s, 1 H ) ; 6.70 (t, 1 H ) ; 6.90(d, 1 H ) ; 7.10' ( s , 1 H ) ; 7.20 (d,lH) ; 7.30 (s,lH) ; 10.65 (s, 1H) . Hemifumarato de 3 - [ 2 - [ 4 - ( 1 , 4 - B en z odi oxan - 5 -i 1 ) p ipe r a z i n - 1 - i 1 ] e t i 1 ] - 6 -me t i 1 - 1 H - i ndo 1 , lk, p.f. 204-7. °C.1H RMN ( DMSO-d6) : 2.35 (s, 3H) ; 2.60-2.80 (m, 6 H ) ; 2.90 (t, 2 H ) ; 2.95-3.15 (m, 4 H ) ; 4.10-4.30 (m, 4 H ) ; 6.45 (d, 1 H ) ; 6.50 (d, 1 H ) ; 6.60 (s, 1 H ) ; 6.70 (t, 1 H ) ; 6.80 (d, 1 H ) ; 7.05 (s, 1 H ) ; 7.10 (s, 1 H ) ; 7.40 (d, 1 H ) ; 10.60 (s, 1H) . Oxalato de 6 - c 1 or o - 3 - [ 2 - [ 4 - ( 7 - c 1 o r o - 1 , 4 -benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] -lH-indol, 11, p.f. 237-38°C. U RMN ( DMSO-d6) : 3.00-3.15. (m, 2H) ; 3.15-3.40 (m, 10 H ) ; 4.20 (s, 4H) ;6.50 (d, 1 H ) ; 6.65 (d, 1H) ; 7.00 (dd, 1 H ) ; 7.25 (d, 1H) ; 7.40 ( d , 1 H ) ; 7.60 (d, 1 H ) ; 10.95 (s, 1H) . EM m/z (%) : 432 (MH+, 3%) , 267 (42%) , 252 (12%) , 294 (10%) , 178 (27%) , 70(100%) .
Oxalato de 6 - c 1 o r o - 3 - [ 2 - [ 4 - ( 6 - c 1 o r o - 1,4-b e n z odi oxan - 5 - i 1 ) p i p e r a z i n - 1 - i 1 ] e t i 1 ] - 1 H - i ndo 1 , lm, p.f. 216-17°C U RMN ( DMSO-d6) : 2.60 (t, 2H) ; 2.85 (t, 2 H ) ; 3.10 (b, 4 H ) ; 3.30 (s, 4 H ) ; 4.15-4.30 (m, 4 H ) ; 6.15 (d, 1H) , 6.35 (d, 1 H ) ; 7.00 ( d d , • 1 H ) ; 7.20 (d, 1 H ) ; 7.35 (d, 1 H ) ; 7.55 (d, 1 H ) ; 1Q.95 (s, 1H) . EM m/z (%) : 432 (MH+, 2%) , 267 (47%) , 252 (16%) , 224(16%) , 178 (30%) , 70 (100%) . Oxalato de 5 - c 1 or o - 3 - [ 2 - [ 4 - ( 2 , 3 - dihidrobenzofuran-7-il) piperazin-1-il] etil] - 1 H - indol, ln, p.f. 134-38°C U RMN ( DMS O - d „ ) : 2.65-2.80 (m, 6 H ) ; 2.90 (t, 2 H ) ; 3.00-3.25 (m, 6 H ) ; 4.50 (t, 2 H ) ; 6.60 (s, 1 H ) ; 6.65 (d, 1 H ) ; 6.75 (t, 1 H ) ; 6.85 (d, 1 H ) ; 7.05 (d, 1 H ) ; 7.25 (s, 1 H ) ; 7.35 (d, 1 H ) ; 7.60 (s, 1 H ) ; 11.05 (s, 1H) . EM m/z (%) : 382 ( M H + ) , 217 (39%) , 205 (17%) , 178 (38%) , 143 ( 11 % ) , 70. (100%) . Oxalato de 6 - c 1 o r o - 3 - [ 2 - [ 4 - ( 2 , 3 -dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-l-il] etil] - 1 H -indol, lo, p.f. 205-7°C XH RMN (DMS0-d ) 2.60-2.75 (m, 6 H ) ; 2. 90 (t, 2 H ) ; 3.00-3.20 (m, 6 H ) ; 4.50 (t,2H) ; 6.60 (s, 1 H ) ; 6.65 (d, 1H) ; 6.75 (t, 1 H ) ; 6.80 (d, 1 H ) ; 6.95 ( d , 1 H ) ; 7.20 (s, 1 H ) ; 7.35 (s, 1H) ,7.55 (d, 1 H ) ; 10.95 (s, 1H) . EM m/z (%) : 382 (MH + ) , 217 (33%) , 202 (18%) 70 (100%) . Oxalato de 3 - [ 2 - [ 4 - ( 2 , 3 - di h i d r oben z o f u r a n -7 - i 1 ) p ipe r a z i n - 1 - i 1 ] e t i 1 ] - 5 - f 1 uo r - 1 H- i ndo 1 , 1 p, p.
f. 145-49°C XH RMN ( DMSO-d6) : 2.65-2.85 (m, 6H) ; 2.90 (t, 2 H ) ; 3.00-3.20 (m, 6 H ) ; 4.50 (t, 2 H ) ; 6.60 (s, 1 H ) ; 6.65 (d, 1 H ) ; 6.75 (t, 1H) ; 6.85 (d 1 H ) ; 6.90 (t, 1 H ) ; 7.25 (s, 1 H ) ; 7.25-7.35 (m, 2H) 10.95 (s, 1H) . EM m/z (%) : 366 (MH+ ,4%) , 217 31 205 (18%) , 174 (16%) , 162 (81 %) , 70 (100%) . Oxalato de 3 - [ 2 - [ 4 - ( be n z o t i o f en - 7 -il)piperazin-l-il]etil]-5-cloro-lH-indol, lq, p . f .175.2-176.6 °C. XH RMN ( DMS O - d 6 ) : 3.10 (m, 2H) ,
3.26 (m, 2H) , 3 38 3.36 m, 6H 7.05 (d, 1H) 7.09 d, 1H) , 7 33 (s 1H) , 7 40-7.37 m 3H
7.47 (d, H 7.62 d 1H 7.69 1H 7.76 (d, 37 1H) EM m/z 398.1 (MH+ , 1.1 Cl) 396.1 MH+ , 2.8 35 Cl 230.9 (1005) , 177 58%) , 69.8 (50.8%
3- [2- [4- (benzotiopiran-8-il) piperazin-1-il ] etil ] -5-cloro-lH-indol, Ir, p.f. 152-153°C.1H RMN
CDC13 2.08 m, 2H) , 2.75 m , 6H) ,2.83 m
2H) ,2.98 (m, 4H) , 3.05 (m, 2H) , 6.80 (d, 1H) , 6.99-6.94 (m, 2H) , 7.08 (s, 1H) ,7.14 (d, 2H) ,7.26 (d, 1H) ,7.59 (s, 1H) , 8.00 (s,lH) . EM m/z 412.3 (MH+,
100% (35C1) ) , 414.5 (MH + , 63% (37C1 , 247.1 (23.7%) . 3- [2- [4- (benzotiopiran-8-il) piperazin-1-i 1 ] e t i 1 ] - 5 -b r orno - 1 H- indo 1 , ls, P-f 166-167 °C -H
RMN(CDC13) : 2.04 (m, 2H) , 2.75 (m, 6H) , 2.82 (m, 2H) , 2.98 (m, 4H) , 3.05 (m, 4H) , 6.81 (d, 1H) , 6.98-6.93 (m, 2H) , 7.05 (s, 1H) , 7.21 (d, 1H) , 7.26 (d,
1H) , 7.76 1H) ,8.02 1H EM m/z 458.4 ( MH + , 21.7% (81Br) , 456.3 (MH+, 23.9% ( 7 U r ) , 232.0 (58.7%) , 143.1 (100%) . 3- [2- [4- (benzotiopiran-8-il) piperazin-1-il ] etil ] -6-cloro-lH-indol , lt, p . f .178-179 °C . !H RMN ( C D C 13 ) : 2.07 (m,2H) ,2.75 (m, 6H) , 2.83 ( , 2H) , 2.98 (m, 4H) ,3.04 (m, 4H) ,6.80 (d, 1H) , 6.98-6.92 (m, 2H) , 7.04 (s, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.52 (d, 1H) ,7.95 (s, 1H) . EM m/z 412.3 (MH+, 31.8% (35C1) ) , 247.3 (81.8%) , 232.0 (63.9%) , 178.1 (63.6%) , 143.1 (100%) . 3- [2- [4- (benzofuran-7-il) piperazin-1-il] etil ] - 6-cloro-lH-indol , lu, p.f. 202-4°C.1H RMN ( DMSO-de) : 2.65-2.85 (m, 6H) ; 2.90 (t, 2 H ) ; 3.20-3.40 (m, 4 H ) ; 6.60 (s, 1H) , 6.80 (d, 1 H ) ; 6.90 (d, 1 H ) ; 7.00 (d, 1H) ; 7.05-7.30 (m, 3 H ) ; 7.40 (d, 1 H ) ; 7.55 (d, 1 H ) ; 7.95 (d, 1 H ) ; 11.00 (s, 1H) . EM m/z (%) :380 (MH+, 4%) .215 (100%) , 200 (12%) , 178 (36%) , 172 (20%) . Oxalato de 3 - [ 2 - [ 4 - ( ben z od i o x a n - 5 - i 1 ) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-l-il] etil] -6-cloro-lH-indol, lv, p.f. 140-47°C XH RMN ( DMS O- d 6 ) ; 2.70 (s,
2H 3.10 2H) 3.20-3.70 m , 4H 2H
4.25 (s. 4 H ) ; 5.85 (s, 1 H ) ; 6.75 (t, 1H) ; 6.80 (d,
2 H ) ; 7.05 (d, 1 H ) ; 7.30 (s, 1 H ) ; 7.40 (s, 1H) ; 7.60
(d, 1 H ) ; 11.10 (s, 1H) . EM m/z (%) : 395 (MH+, 1%) , 178 ( 100% ) Oxalato de 6 - cl o r o - 3 - [ 2 - [ 4 - ( 2 , 3 -dihidrobenzofuran-7-il) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-l-il ] etil ] -lH-indol , lx, p.f. 211-14°C U RMN(DMSO-d 6 ) : 2. 75 (s, 2 H ) ; 3.05-3.15 (m, 2 H ) ; 3.20 (t, 2 H ) , 3.25-3.50 (m, 4 H ) ; 3.85 (s, 2 H ) ; 4.55 (t, 2 H ) ; 6.30 (s, 1 H ) ; 6.85 (t, 1 H ) ; 7.00 (d, 1H) : 7.10 (d, 1 H ) ;
7.15 d 1H 7.30 1H 7.40 1H 7.60 d
1 H ) ; 11.10 ( s 1H EM m/z ( % 379 MH + 3% ) 17 ( 100% ) . Hemifumarato de 3 - [ 2 - [ 4 - ( b en z o f u r a n - 7 - i 1 ) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-l-il] etil] -6-cloro-lH-indol, ly, p.f. 214-20°C. XH RM ( DMS O - d 6. ) : 2.65 (s,
2 H ) ; 2.75-2.85 (m, 4 H ) ; 2.90-3.00 (m, 2H 3.10-3.50 (m, 3 H ) ; 6.55 (s, 2 H ) ; 6.90-7.00 (m, 2H 7.15-7.30 m , 3H 7.35 1H 7.50-7.60 m, 2H 8.00 ( s ,
1 H ) ; 10.90 (s, 1H) .EM m/z(%) : 377 _ ( MH + , 25%) , 178 (73%) , 143 (22%) . Oxalato de 3 - [ 2 - [ 4 - ( be n z o f u r an - 7 - i 1 ) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-l-il] etil] -5-bromo-lH-indol, lz, p.f. 185-94°C. U RMN (DMSO-d6) : 2.90 (s, 2 H ) ; 3.10-3.20 (m, 2 H ) ; 3.25-3.55 (m, 4 H ) ; 3.95 (s, 2 H ) ; 6.60 (s, 1 H ) ; 7.00 (s, 1 H ) ; 7.20 (d, 1 H ) ; 7.20-7.45' (m, 4 H ) ; 7.60 (d, 1H) ; 7.80 (s, 1H) ; 8.05 (s,
1 H ) ; 11.20 (s, 1H) . EM m/z ( 423 MH + Br
22% ) , 421 MH + 79 Br ) , 20% 224 (70%) , 222 (72%) , 143
( 33% ) .
Hemioxalato de 3 - [ 2 - [ 4 - ( ben z o f u r an - 7 - i 1 ) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-l-il] etil] -5-f luor-lH-indol, laa, p.f. 176-79°C. XH RMN ( DMS 0- d6 ) : 2.75 (s,
2 H ) ; 2.90-3.25 (m, 6H) ;3.65 (s, 2 H ) ; 6.60 (s, 1 H ) ; 6.85-6.95 (m, 1 H ) ; 7.00 (s, 1 H ) ; 7.20-7.40 (m, 5 H ) ; 7.60 (d, 1H) ; 8.00 (s, 1 H ) ; 11.00 (s, 1H) EM m/z ( % ) : ' 361 (MH + , 12%) , 162 (100%) , 115 (13%) . Hemifumarato de 3 - [ 2 - [ 4 - ( b e n z" o f u r a n - 7 -i 1 ) p ip e r i di n - 1 - i 1 ] e t i 1 ] - 6 - cl o r o - 1 H - i ndo 1 , lbb, p.f.
245-50- °C. lti RMN ( DMSO-d6) : 1.85-2.00 (m, 4H) ; 2.75
(t, 2 H ) ; 2.90 (t, 2 H ) ; 3.05 (tt, 1 H ) ; 3.25 (d, 2 H ) ;
6.55 (s, 2H) : 6.95 (s, 1H) 7.00 (d, 1H) 7.15-7.25
(m, 3 H ) ; 7.40 (s, 1H) ; 7.50 (d, 1 H ) ; 7.55 (d, 1 H ) ;
8.00 (s, 1 H ) ; 10.95 (s, 1H) . EM m/z (%) : 379 (MH+,
%) , 214 (101) , 178 (20%) , 143 (100%) . Oxalato de 3- [2- [4- (benzofuran-7-i 1 ) p ipe r i di n - 1 - i 1 ] e t i 1 ] - 5 - f luo r - 1 H - i ndo 1 , Ice. p.f.
191-94 °C. U RMN ( DMSO-de) : 2.05-2.25 (m, 4H) ; 3.05- 3.20 (m, 4 H ) ; 3.20-4.40 (m, 3 H ) ; 3.60--3.70 (m, 2 H ) ;
6.90-7.00 (m, 2 H ) ; 7.15-7.25 (m, 2 H ) ; 7.35-7.45 (m,
3 H ) ; 7.55 (d, 1 H ) ; 8.00 (s, 1 H ) ; 11.05 (s, 1H) . EM m/z (%) : 363 (MH+, 5%) , 214 (9%) , 161 (10%) , 143
(24% ) .
Oxalato de 3 - [ 2 - [ 4 - ( b e n z o f u r a n - 7 -i 1 ) p ipe r i di n - 1 - i 1 ] e t i 1 ] - 5 -b r orno - 1 H- indo 1 , ldd, p. f .
153-57°C U RMN ( DMSO-d6) : 2.05-2.20 (m, 4H) ; 3.05-3.20' (m, 4 H ) ; 3.20-3.40 (m, 3 H ) ; 3.70 (d, 2 H ) ; 6.95 (s, 1H) ; 7.15-7.25 (m, 3H) ; 7.30-7.40 (m, -2H) ; 7.55 (d, 1 H ) ; 7.80 (s, 1 H ) ; 8.00 (s, 1 H ) ; 11.20 (s, 1H) . EM m/z (%) : 423 (MH+, 36%) , 224 (27%) , 202 (45%) ,
143 (27 117(1
Ejemplo 2 Hemifumarato de 3 - [ 2 - [ 4 - ( 1 , 4 -be n z odi oxa n - 5 -il) piperazin-1-il] etil] -lH-indol, 2a. Una mezcla de - 3 - ( 2 -b r omoe t i 1 ) - 1 H - i ndo 1 (l,5g) , l-(l,4-benzodioxan-5-il) piperazina (l,2g) , carbonato de potasio (l,9g) , y yoduro de potasio (0,lg) en metilisobutil cetona (100 mL) se reflu o durante 16 horas. La elaboración convencional con acetato de etilo dio un aceite que se purificó por cromatografía evaportiva (eluyente: h ep t a no / e t a no 1 /acetato de e t i 1 o / t r i e t i 1 amina 15:2:2: 1) . Se obtuvo la sal de fumarato- a partir de una solución de etanol por adición de ácido fumárico. La r e c r i s t ali zaci ón a - partir de etanol dio el hemifumarato 2a (0,9 g) , p.f. 204-7°C. l ti RMN(DMS0-d 6 ) : 2.60-2.80 (m, 6 H ) ; 2.90 ( t , 2 H ) ; 2.95-3.10 (m, 4 H ) ; 4.15-4.30 (m, 4 H ) ; 6.50 (d, 1H) ; 6.55 (d, 1 H ) ; 6.60 (s, 1 H ) ; 6.75 (t, 1 H ) ; 7.00 (t, 1H) ; 7.10 (t, 1H) : 7.20 (s, 1 H ) ; 7.35 (d, 1 H ) ; 7.55 (d, 1H) , 10.75 (s, 1H) . EM m/z (%) : 364 (MH+, 5%) , 233 (57%) , 218 (21%) , 190 (19%) , 144 ( 54 ° / c ) , 70 ( 100 ° / c ) . l-Acetil-3-2-4- (1, 4-benodioxan-il)piperazin-l-il]etil]-2,3-dihidro-lH-indol 2b, p.f. 119-20 °C. U RMN(DMSO-de) 1.90 (d, 1 H ) ; 2.20 (s, 4 H ) ; 2.95-3.30 (m, 11 H ) ; 3.40-3.50 (m, 1 H ) ; 3.7-3.85 (m, 1 H ) ; 4.20 4.30 (m, 4 H ) ; 6.45 (dd, 1 H ) ; 6.55 (dd, 1H) ; 6.75 (t, 1 H ) ; 7.00 (t, 1 H ) ; 7.20 (t. 1H) 7.30 (d. 1 H ) ; 8.05 (d, 1H) . EM m/z (%) : 408 (MH + , 54%) , 233 (17%) , 178 (100%) , 119 (20%) .
Ejemplo 3 Hemifumarato de 3 - [ 2 - [ 4 - ( 1 , 4 - b e z o di ox a n - 5 -il) piperazin-1-il] etil] -6-cloro-lH-indol, 3a . Una mezcla de ácido de 2 - ( 6 - c 1 o r o - 1 H- i ndo 1 -3-il) acético (2 , Og) , l- (l,4-benxodioxan-5-il) piperazina (3,6g) , N,N-diciclohexilcarbodiimida (2,4g) , y 4-dimetilaminopiridina (0,2g) en tetrahidrofurano seco (100 mL ) se agito durante 16 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La filtración y elaboración convencional con cloruro de metileno dieron un aceite que se purificó por cromatografía evaporativa (eluyente: acetato de e t i 1 o / he t ano /me t ano 1 16:3:1 obteniéndose 3- [2- [4- (1, 4-benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] -2-oxoetil] -6-cloro-lH indol en forma de un aceite (2, Og) . El aceite se disolvió en tetrahidrofurano (25 mL) y se agregó por goteo a una suspensión de hidruro de litio aluminio (0,9g) en tetrahidrofurano seco (50 mL ) a temperatura ambiente seguido de reflujo durante 3 horas. Se apago con hidróxido de sodio acuoso 2M y la elaboración convencional proporciona la base libre de 3a en forma de un aceite (l,9g) . Se obtuvo la sal de hemifumarato 3a (l,0g) , a partir de una solución de etanol mediante adición de ácido fumárico. p.f. :215-16°C. "H RMN(DMSO-de) : 2.60-2.85 (m, 6H) ; 2.85-2.95 (m, 2 H ) ; 2.95-3.10 (m, 4H) ; 4.10-4.30 (m, 4 H ) ; 6.45 (d, 1 H ) ; 6.50 (d, 1 H ) ; 6.60 (s, 1 H ) ; 6.70 (t, 1 H ) ; 7.0 (dd, 1 H ) ; 7.25 (d, 1H) : 7.40 (d.lH) ;* 7.55 (d, 1 H ) ; 10.95 (s, 1H) . EM m/z (%) : 398 (MH + , 10%) , 234 (13%) , 233 (100%) , 178 (12%) Se prepararon los siguientes compuestos de manera análoga: Hemifumarato de 3 - [ 2 - [ 4 - ( 5 - c 1 o r o - 2 , 2 - dime t i 1 - 2 , 3 -dihidrobenzofuran-7-il) piperazin-1-il] etil] - 1 H -indol, 3b, p.f. 210-12°C. 'H RM ( DMS O- d6 ) : 1.40(s, 6 H ) ; 2.55-2.75 (m, 6 H ) ; 2.80-3.00 (m, 4 H ) ; 3.05-3.20 (m, 4 H ) ; 6.60 (s. 1 H ) ; 665 (d, 1 H ) ; 6.80 (d, 1 H ) ; 6.95 (t, 1 H ) ; 7.05 (t,lH) ; 7.15 (d, 1 H ) ; 7.35 (d, 1 H ) ; 755 (d, 1 H ) ; 10.70 (s, 1H) . EM m/z ( ) : 410(MH+, 18%) , 281 (32%) , 279 (100%) , 144 (39%) . Hemifumarato de 6 - cl or o - 3 - [ 2 - [ 4 - ( 5 - c 1 o r o -3, 3, -dimetil-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) piperazin-1-il ] etil] -lH-indol , lc, p.f. 130-32°C. 'H RMN(DMSO-d 6 ) : 1.25 (s, 6 H ) ; 2.55-2.70 (m, 6 H ) ; 2.85 ( t , 2 H ) ; 3.00-3.20 -(m, 4H) , 4.25 (s, 2 H ) ; 6.60 (s, 1H) ; 6.65 (s, 1 H ) ; 685 (s, 1 H ) ; 7.00 (d, 1 H ) ; 7.20 (s, 1 H ) ;
7.35 s, 1 H ) ; 7.55 (d, 1 H ) ; 10.90 1H EM m/ z (%) : 446 (8%) , 444 (MH + , 11%) , 281 34 280 ( 16% ) , 279 (100% ) , 178 (15%) . Fumarato de 6 - c 1 o r o - 3 - [ 2 - [ 4 - ( 6 - c 1 o r o - 2 , 2 -dimetil-3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-8-il) piperazin-1 -il ] etil ] - IH-indol , 3d, p.f. 224-25°C. XH RMN(DMS0-d6) : 1.30 (s, 6 H ) ; 1.70 (t, 2 H ) ; 2.60-2.75 (m, 8 H ) ; 2.90 (t, 2 H ) ; 2.95-3.10 (m, 4 H ) ; 6.60 (s, 1 H ) ; 6.65 (d, 1 H ) ; 6.70 (c, 1 H ) ; 7.00 (d, 1 H ) ; 7.20 (s, 1 H ) ; 7.35 (s, 1 H ) ; 7.55 (d, 1 H ) ; 10.95 ( s , ' 1 H ) . EM m/z (%) : 458 (MH+, 11%) , 295 (32%) , 293 (100%) , 259 (11%) , 178 (14%) . Fumarato de 6 - cl ar o - 3 - [ 2 - [ 4 - ( 2 , 2 - dime t i 1 -2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) piperazin-1-il] etil] - 1 H -indol, 3e, p.f. 165-67°C. XH RMN ( DMS O - d6 ) : 1.40 (s, 6 H ) ; 2.65-2.80 (m, 6 H ) ; 2.90 (t, 2 H ) ; 2.95 (s, 2 H ) ; 3.00-3.20 ( m", "4 H ) ; 6.60 (s, 1 H ) ; 6.65 (d, 1 H ) ; 6.70 (t, 1 H ) ; 6.75 (d, 1 H ) ; 7.00 (d, 1 H ) ; 7.20 (s, 1 H ) ;
7.35 (s, 1 H ) ; 7,55 (d, 1H) . EM m/z % ) : 410 (MH+, 6%) , 245 (67%) , 209 (39%) , 178 (8 , 127 (51%) , 45 ( 100% ) . Oxalato de 1 - [ 2 - [ 4 - ( 1 , 4 -be n z odi oxan - 5 il)piperazin-l-il]etil]-6-cloro-lH-indol, 3f,p.f
234-35°C. U RMN ( DMSO-de) : 2.85 (s, 4 H ) ; '2.95-3.15 (m, 6 H ) ; 4.15 4.30 (m, 4 H ) ; 4.40 (t 2 H ) ; 6.45-6.55 (m, 3 H ) ; 6.70 (t. 1 H ) ; 7.05 (d, 1H) 7.45 ( d , 1 H ) ; 7.55 (d, 1 H ) ; 7.70 (s, 1H) . EM m/z ( % ) : 398 (MH + , 45%) , 218 (100%) . 178 ( 50%) . Oxalato de 1 - [ 2 - [ 4 - ( 1 , 4 -be n z od i oxan - 5 -11 ) p ipe r a z i n - 1 - i 1 ] e t i 1 ] - 5 - cl o r o - 1 H - i ndo 1 , 3g, p.f. 234-35 °C. XH RMN ( DMSO-de) : 2.85 (s, 4H) ; 2.95-3.15 m 6 H ) ; 4.15-4.30 (m, 4 H ) ; 4.45 (t, 2 H ) ; 6.40-6.50 m 2H 6.55 (d, 1H) 6.70 1H 7.15 d 1H
7.50 (s, 1H) ; 7.55-7.65 (m, 2H) . EM m/z (%) 398 (MH+; 44%) , 218 (100%) , 178 (62%) . Oxalato de 1 - [ 2 - [ 4 - ( 1 , 4 -b e n z odi oxa n - 5 -il)piperazin-l-il]etil]-5-fluor-lH-indol,3h,p f. 230-31°C. XH RMN ( DMSO-de) : 2.90 (s, 4H) ; 2.95-3.20 (m, 6 H ) ; 4.15-4.30 (m, 4 H ) ; 4.45 (t, 2H) , 6.40-6.50 (m, 2 H ) ; 6.55 (d, 1 H ) ; 6.75 (t, 1 H ) ; 7.00 (t, 2 H ) ; 7.30 (d, 1 H ) ; 7.50 (s, 1 H ) ; 7, 50-7.55 (m, 1H) . MS m/z (%) : 382 (MH+, ?) , 218 (63%) . 162 (100%) . Oxalato de 1 - [ 2 - [ 4 - ( 1 , 4 - b e n z o d i o x a n - 5 -il ) piperazin-1-il ] etil ] -lH-indol , 3i, p.f. 225-29°C U RMN (DMSO-de) : 2.95 ( s , 4H) ; 3.05-3.20 • (m, 6H) ; 4.10-4.30 (m, 4 H ) ; 4 45 (t, 2 H ) ; 6 40-6.50 (m, 2 H ) ; 6.55 (d, 1 H ) ; 6.75 (t, 1 H ) ; 7.05 (t, 1 H ) ; 7.40 (s, 1H) ; 7.55 (t, 2H) . EM m/z (%) : 364 (MH+, 100%) , 218 (85%) , 146 (80%) . Oxalato de 1 - [ 2 - [ 4 - ( 2 , 3 - d i h i d r ob e n z o f u r a n -7 - i 1 ) p ip e r a z i n - 1 - i 1 ] e t i 1 ] - 1 H- i ndo 1 , 3j, p.f.223-26°C. XH RMN ( DMSO-de) : 2.85 (s, 4H) ; 3 00 (t, 2H) ; 3.05-3.20 (m, 6 H ) ; 4.40 (t, 2 H ) , 4.50 (t. 2 H ) ; 6.45 (d, 1 H ) ; 6.65 (d, 1 H ) ; 6.75 (t, 1 H ) ; 6.85 (d, 1 H ) ; 7.00 (t, 1 H ) ; 7.15 (t, 1 H ) ; 7.40 (d, 1 H ) ; 7.55 (dd, 2H) . EM m/z (%) 348 (MH+, 38%) , 231 (50%) , 201 (100%) , 174 (25%) , 162 (41%) , 146 (98%)
Ejemplo 4 Se s qu i oxa 1 a t o de 3 - [ 2 - [ 4 - ( 1 , 4 -be n z odi ox a n -5 - i 1 ) piperazin-1-il] etil] -2, 3-dihidro-lH-indol, 4a . Una solución de 2a (16g) en ácido trifluoracético (200 mL ) se trato en porciones con borohidruro de sodio ( 2_ x 2,9g, intervalo de 1,5 horas) a temperatura ambiente seguido de agitación durante 2,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se alcalinizó con hidróxido de sodio acuoso seguido _ de elaboración convencional. El aceite resultante se purificó por cromatografía evaporativa (eluyente: h e p t a n o / a c e t a t o de e ti 1 o / e tanol /-trié t i 1 ami na 15:2:2:1) obteniéndose la base del título en forma de un aceite de color amarillo (13, g) . El oxalato de título se obtuvo a partir de la base libre (l,4g) como material cristalino a partir de etanol por adición de ácido oxálico (0, 9g) p.f. 145-50°C XH RMN ( DMS O - d 6 ) : 1.75- 1.85 m 1H 2.0-2.15 m, 1H) 2.95-3.30 m , 12H)
3.60 (t, 1 H ) ; 4.20 (d, 4 H ) ; 6.50 (d, 2 H ) ; 6.60 (d, 2 H ) ; 6.75 (t, 1 H ) ; 6.95 (t, 1H) ; 7 10 (d,lH) . EM m/z (%) : 366 (MH+, 10%) , 221 (10%) , 178 (14%) , 150 (20%) , 118 (100%) Se prepararon los siguientes compuestos de manera análoga: Hemioxalato de 3 - [ 2 - [ 4 - ( 1 , 4 - b e n z od i o x a n - 5 -il) piperazin-1-il] etil] -2, 3-dihidro-5-fluor-lH-indol, 4b, p.f. 201-5°C XH RMN ( DMSO-d6 ) : 1.60-1.80 (m, 1 H ) ; 1.95-2.10 (m, 1H) ; 2.60-3.30 (m, 12 H ) ; 3.35 (t, 1 H ) ; 4 20 (d, 4 H ) ; 6.35-6.55 (m, 3 H ) ; 6.15-6.25 (m, 2H) ;6.90 (d, 1H) . EM m/z (%) : 384 (MH + , 32%) .178 (28%) , 150 (12%) , 136 (100%) . Oxalato de 3 - [ 2 - [ 4 - ( 1 , 4 -be n z odi oxa n - 5 -il) piperazin-1-il] etil] -5-cloro-2, 3-dihidro-lH-indol, 4c, p.f. 153-57°C. 1H RMN ( DMS O- d? ) : 1.7-1.85 (m, 1 H ) ; 2.05-2.20 (m, 1 H ) ; 2.85-3.05 (m, 2 H ) ; 3.05-3.35 (m, 10 H ) ; 3.60 (t, 2 H ) ; 4 15-4.30 (m, 4H) 6.45-6.60 (m, 3 H ) ; 5.75 (t, 1 H ) ; 6.95 (dd, 1 H ) ; 7.10 (d, 1 H ) .. EM m/z (%) : 400 (MH+, 39%) , 178 (39%) , 152 ( 100% ) . Oxalato de 3 - [ 2 - [ 4 - ( 1 , 4 -be z odi oxa n - 5 -il) piperazin-1-il] etil] -6-cloro-2, 3-dihidro-lH-indol, 4d, p f. 185-88°C. U RMN ( DMSO- d¿ ) : 1.75-1.85 (m, 1 H ) ; 2.00-210 (m, 1 H ) ; 2.90-3.30 (m, 12 H ) ; 3.60 (t, 1H) , 4.15-4.30 .(m, 4 H ) ; 6.45 (s, 1 H ) ; 6.50 (d, 1 H ) ; 6.55 (t, 2 H ) ; 6.75 (t,lH) ; 7.05 (d, 1H) . EM m/z (%) 400 (MH+, 14%) , 221 (52%) , 180 (22%) , 152 ( 100% ) .
Ejemplo 5 Oxalato de 3 - [ 2 - [ 4 - ( 1 , 4 -be n z odi oxa n - 5 -il) piperazin-1-il] etii] -1-butil-lH-indol, 5a . Una solución de 2a (l,0g) en tetrahidrofurano seco (50 mL ) se agregó por goteo a una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0,14g) en tetrahidrofurano (25mL) a temper~a tura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos se agregó por goteo una solución de 1 -bromobutano (0,85g) en tetrahidrofurano seco (10 mL) . La agitación durante una hora seguido de elaboración convencional con acetato de etilo dio un aceite que se purificó por cromatografía evaporativa (eluyente: heptano/acetato de etilo/tr i* etilamina 15:3:2) .
El aceite resultante se convirtió a la sal de oxalato del título (0,7g) a partir de acetona mediante adición de ácido oxálico. _ p . f . 168-74°C U RMN ( DMSO-de) : O.90 (t, 3H) ; 1.25 (qv, 2H) ; 1.70 (qv, 2 H ) ; 3.05 (t, 2 H ) ; 3.15-3.40 (m, 8 H ) ; 4.10 (t, 2 H ) ; 4.15-4.30 (m. 4H) : 6.55 (d, 1H) : 6.60 (d, 1 H ) ; 6.75 (t.lH) ; 7.05 (t, 1 H ) ; 7.15 (t. 1 H ) ; 7.25 (s, 1 H ) ; 7.45 (C, 1 H ) ; 7.60 (d, 1H) . EM m/z (%) : 420 (MH+, 33%) , 233 (39%) , 200 (100%) , 158 (36%) . Se prepararon los siguientes compuestos de manera análoga: Oxalato de 1 - al i 1 - 3 - [ 2 - [ 4 - ( 1 , 4 - be n z odi oxa n-5 - i 1 ) p i pe r a z i n - 1 - i 1 ] e t i 1 ] - 1 H- i ndo 1 , 5b, p.f.l 187-90°C. U RMN ( DMSO-de) : 3.05 (t, 2H) ; 3.10-3.40 (m, 10 H ) ; 4.20 (d, 4 H ) ; 4.75 (d, 2 H ) ; 5.05 (d, 1 H ) ; 5.15 (d, 1 H ) ; 5.90-6.05 (m, 1 H ) ; 6.50 (d, 1 H ) ; 6.55 (d, 1 H ) ; 6.75 (t, 1 H ) ; 7.05 (t, 1 H ) ; 7.15 (t, 1H) ; 7.25 (s, 1 H ) ; 7.40 (d, 1 H ) ; 7.60 (d, 1H) . EM m/z (%) : 404 (MH + ', 38%) , 233 (38%) , 184 (43%) , 120 (29%) . Oxalato de 3- [2- [4- (l, 4-benzddioxan-5-il) piperazin-l-il] etii] -1-propargil-lH-indol, 5c, p.f. 168-72°C. 1H RMN ( DMSO-d6) : 3.00-3.30 (m, 12 H ) ; 340 (t, 1 H ) ; 4 25 (d 4 H ) ; 5.05 (d, 2 H ) ; 6.50 (d. 2 H ) ; 6.55 (d, 1H) ,7.10 (t, 1 H ) ; 7.20 (t, 1 H ) ; 7.30 (s, 1 H ) ; 7.50 (d, 1 H ) ; 7.65 (d, 1H) . EM m/z (%) 402 (MH + , 52%) , 233 (50%) , 182 (57%) , 167 (100%) .
E j emplo 6 Oxalato de 3 - [ 2 - [ 4 - ( 1 , 4 -be n z od i oxa n - 5 -il) piperazin-1-il] etil] -2, 3-dihidro-l-meti?-lH-indol, 6a. Una solución de 4a (l,5g) en tetrahidrofurano seco (50 mL) se agregó por goteo a una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral 0,21g) en tetrahidrofurano (25 mL ) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 se agregó por goteo una solución de yodometano (0,75g) en tetrahidrofurano seco (25 mL ) . La agitación durante 1 hora seguida de elaboración convencional con acetato de etilo dio un aceite que se purificó por cromatografía evaporativa (• eluyente: heptano/ acetato de etilo/ trietilamina 15:3:2) . El aceite resultante se convirtió a la sal de oxalato del título (0,3g) partir de acetona por adición de ácido oxálico p.f. 155-65°C. U RMN ( DMS O - d 6 ) : 1.75-1.85 (m, 1 H ) ; 2.05-2.15 (m, 1 H ) ; 2.70 (s, 3 H ) ; 2.90-3.25 (m, 12 H ) ; 3.40 (t, 1 H ) ; 4.15-4.30 (m, 4 H ) ; 6.45-6.55 (m, 3H) : 6.65 (t, 1 H ) ; 6 75 (t, 1 H ) ; 7.05 (t, 1 H ) ; 7.10 (d, 1H) . EM m/z (%) 380 (MH+, 4%) , 178 (4%) , 132 (53%) . Se prepararon los siguientes compuestos de manera análoga:
Oxalato de 3 - [ 2 - [ 4 - ( 1 , 4 -ben z od i o xan- 5 - í 1 ) p ip e r a z i n -1-il ] etil] -2 , 3-dihidro-lH-indol , 6b, p.f. 158-65°C. U RMN ( DMSO-de) : 1.75-1.85 (m, 1H) ; 2.10-2.20 (m, 1 H ) ; 2.90-3.30 (m, 12H) ; 3.45 ( t , 1 H ) ; 4.15-4.25 (m, 5 H ) ; 4.35 (d, 1H) : 6.50 (d, 1 H ) ; 6.55 (d, 1 H ) ; 6.65-6.70 (m, 2 H ) ; 6.75 (t, 1 H ) ; 7.00 (t, 1 H ) ; 7.10
(d, lH) ; 7.30 (t, 1 H ) ; 7.35 (s, 4H) . EM m/z (%) : 456
(MH + , 19%) , 236 (25%) , 178 (100%) , .130 (11%) . Oxalato de 1 -al i 1- 3 - [ 2 - [ - ( 1 , 4 -ben z odioxan-5-il)piperaz?n-l-il]etil]-2, 3-dihicindol, . 6c, p.f. 133-36°C. U RMN ( DMSO-de) : 1.75-1.85 (m, 1 H ) ; 2.10-2.20 (m, 1 H ) ; 295.335 (m, 12 H ) ; 3.50 (t, lH) ; 3.65
(dd, 1 H ) ; 3.75 (dd, 1 H ) ; 4.25 (d, 4 H ) ; 5.15 (d, 1 H ) ; 5.30 (d, 1 H ) ; 5.85-5.95 (m, 1 H ) ; 6.50 (d.lH) ; 6.55
(d, 2 H ) ; 6.65 (t, 1 H ) ; 6.75 (t, 1 H ) ; 7.00 (t, 1H) , 7.10 (d, 1H) . EM m/z (%) : 406 (MH+, 150%) , 178
(178 15 24%) , 130 (31%) , 117 20%
Ejemplo 7 Oxalato de l-Acetil-3- [2- [4- (1, 4-benzodioxan-5-il)piperazin-l-il] etil] -lH-indol Una mezcla de 2a (2,0g) , sulfato de hidrogeno de tetrabutilamonio (0.2g) , hidróxido de sodio (l,0g) y cloruro de metileno (40 mL ) se agitaron durante 10 minutos seguido de adición por goteo de una solución de cloruro de acetilo (0, 97g) en cloruro de metileno a temperatura ambiente. Después de agitar durante una hora se agregó agua seguido de elaboración convencional. El aceite resultante se purificó por cromatografía evaporativa (eluyente: heptano/acetato de etilo/etanol /trietilamina 17:1:1) obteniéndose un aceite de color amarillo que se convirtió a la sal de oxalato del título (0,75g) a partir de acetona por adición de ácido oxálico. p.f. 1 99-202°C. XH RMN ( DMSO - d6 ) : 2.65 (s, 3 H ) ; 3.05 (t, 2 H ) ; 3.15 (s, 10 H ) ; 4.20 (d, 2 H ) ; 4.25 (d, 2 H ) ; 6.50 (d, 1 H ) ; 6.55 (d, 1 H ) ; 6.75 (t, 1H) , 7.30-7.40 (m, 2 H ) ; 7.70 (d, 1 H ) ; 7.80 (s, 1 H ) ; 8.35 (d, 1H) . EM m/z (%) : 406 (MH+, 28%) , 233 (44%) , 218 (39%) , 144 (100%).
Ensayo Farmacológico La afinidad de los compuestos de la invención a los receptores 5-HT?A se determinó midiendo la inhibición de la adhesión de un ligando radioactivo a los receptores 5-HT?A tal como se describen en el ensayo siguiente: Inhibición de la Adhesión de JH-5-HT?A los Receptores 5-HT?A Humanos Mediante este método, se determino in vitro la inhibición por medio de las drogas de la adhesión del agonista 5-HTiA 3H - 5 - c a rb o xami do triptamina 'H-5-CT) , a los receptores 5-HT1A humanos clonados, expresados establemente en células HeLa tra sfectadas (HA7) (Fargin, A. et al, J. Biol. Chem. 1989, 264, 14848) . El ensayo se llevo a cabo como una modificación del método descrito por Harrington, M.A. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1098. Los receptores 5-HT1A humanos (40 µg de homogenizado de células) fueron incubados durante 15 minutos a 37°C en 50 mM de buffer Tris a pH 7,7 en presencia de 3H-5-CT. La adhesión no específica se determino incluyendo 10 µM de metergolina. La reacción se terminó mediante una rápida filtración a través de filtros Unifilter GF/B en una Cosechadora de células Tomtec. Los filtros se contaron en un Contador Packard Top. Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 1:
Tabla 1 * Compuesto de Referencia Los compuestos de la invención se ensayaron también para determinar su efecto en la re-absorción de serotonina en el ensayo siguiente: Inhibición de la Absorción de 3H-5-HT en Sinaptoso as de Cerebro de Rata Usando este método, se determina in vitro la capacidad de las drogas para inhibir la acumulación de 3H-5-HT en sinaptosomas de cerebro de rata entero. El ensayo se llevo a cabo tal como ha sido descrito por Hyttel. J., P s i chopha rma co 1 ogy 1978, 60, 13. Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 2 :
Tabla 2 * Compuesto de Ref e r e n c i a La actividad antagonística de 5-HT?A de algunos de los compuestos de la invención se estimó in vitro en los receptores 5-HT?A clonados expresados establemente en células HeLa transfectadas (HA7) . En este ensayo se estimó la actividad antagonística 5-HTiA midiendo la capacidad de los compuestos para antagonizar la inhibición inducida por 5-HT de la acumulación de cAMP inducida por forscolina. El ensayo se llevo a cabo como modificación del método descrito por Pauwels, P.J. et al, Biochem. Pharmacol, 1993, 45, 375. Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 3:
Tabla 3 Compuestos de Referenci Algunos de los compuestos de la invención se ensayaron también para determinar su efecto in vivo sobre los receptores 5-HT1A en el ensayo descrito por Sánchez. C. Et al., Eur. J. Pharmacol., 1996, 315, pp 245. En este ensayo se determinaron los ' efectos a n t a g on í s t i co s de los compuestos de ensayo midiendo la capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir el síndrome 5-HT inducido por 5-MeO-DMT . Los compuestos de la presente invención poseen una valiosa actividad como inhibidores de reabsorción de serotonina y tienen efecto an t a goní s t i co para los receptores 5-HTiA. Los compuestos de la invención se consideran por lo tanto útiles para el tratamiento de enfermedades y desordenes que son responsables de la inhibición de la reabsorción de serotonina y de la actividad antagonística de los r e cep t o r e s 5 - HT l A . Las enfermedades que son responsables de la inhibición de la reabsorción de serotonina son bien conocidas en el arte e incluyen desordenes afectivos tales como depresión, psicosis, desordenes de ansiedad, incluyendo desorden .de ansiedad general, desorden de pánico, desordenes compulsivos, obsesivos, etc. Tal como se explico precedentemente, la actividad antagonística en los receptores 5-HT1A de los compuestos de la invención contrarrestan el mecanismo negativo de retro-alimentación, inducida por la inhibición de la reabsorción de serotonina y se espera por lo tanto que mejoren el efecto de la actividad inhibidora de reabsorción de serotonina de los compuestos de la invención. Los compuestos aquí reivindicados se consideran por lo tanto particularmente útiles como medicamentos de rápido comienzo de acción para el tratamiento de la depresión. Los compuestos pueden ser también útiles para el tratamiento de depresiones que no responden a las SSRI corrientemente disponibles.
Formulación Farmacéutica Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden prepararte por métodos convencionales en el arte. Por ejemplo: pueden prepararte tabletas mezclando el ingrediente activo con coadyuvantes comunes y/o diluyentes y comprimiendo subsiguientemente la mezcla en una máquina convencional formadora de pastillas. Ejemplos de coadyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Cualquier otro coadyuvante o aditivo usualmente para tales propósitos tales como colorantes, saborizantes, preservadores etc. pueden usarte con la condición de que sean compatibles con los ingredientes activos. Las soluciones para inyección pueden prepararte disolviendo el ingrediente activo y los posibles aditivos en una parte del solvente para inyección, preferiblemente agua esterilizada, ajusfando la solución al volumen deseado, por esterilización de la solución, y rellenado en ampollas o frascos apropiados. Puede agregarte aditivo apropiado usado convencionalmente en el arte, tal como agentes dadores de tonicidad, preservadores, an t i oxi dan t e s , etc. Las composiciones farmacéuticas de esta invención o las que están manufacturadas de acuerdo con esta invención pueden administrarte por cualquier ruta apropiada, por ejemplo oralmente en forma de pastillas, cápsulas, polvos, jarabes, etc., o en forma parenteral en forma de soluciones para inyección. Para preparar tales composiciones, pueden usarte métodos que son bien conocidos en el arte, y cualquier portador,_ diluyente, excipiente u otros aditivos usados normalmente en el arte. Convenientemente, los compuestos de la invención se administran en un forma de dosificación unitaria que contiene dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 1000 mg . La dosis de área es usualmente la que esta en el rango de aproximadamente 0,05 - 500 mg, y mas preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 50 mg de compuesto activo de acuerdo con la invención. Habiendo así especialmente descrito y determinado la naturaleza de la presente invención y la manera en la que misma ha de ser llevada a la práctica se declare reivindicar como de propiedad y derecho exclusivo:
Claims (19)
1. Un indol o un derivado de 2,3-dihidro indol que tiene la fórmula: cualquiera de sus enatiómeros o cualquier .mezcla de los mismos, o una sal de adición de ácido, en los cuales X es -O-, -S-, O - C R4 R5 - ; y Y es -CR6-R7- CR8R7-CR8R9- , 0 -CR6 = CR7-; o X y Y co juntamente forman un grupo CR4=CR5-, o -CR4=CR5-CR6R7-; Z es-0-, o-S-; W es N, C o CH; . A es un grupo seleccionado de un grupo de fórmula (11) , (111) y ( IV) (ll) (lll) (IV) donde las líneas de puntos se refieren a un enlace opcional; R' , R2, R3,R13, R14, R15,R16 y R17 están independientemente . seleccionados de hidrógeno, halógeno, t r i f 1 u o rme t i 1 o , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, formilo, acilo, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, a 1 coxi carboni 1 amino , aminoca rboni 1 ami no , alquil-aminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, nitro, ciano, y arilo o arilaquílo, donde arilo puede sustituido con halógeno, t r i f 1 uo rme t i 1 o , alcoxi, hidroxi, amino, alquilamino, nitro y ciano; R4, R5, R6, R7, R8 y R9 están cada uno independientemente seleccionados de hidrogeno y alquilo; y R11 esta seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, acilo y formilo.
2. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 donde Z es -0-.
3. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 donde Z es -S-.
4. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 donde A es un grupo de fórmula (U) •
5. Los compuestos de acuerdo . con la reivindicación, 1 donde A es un grupo de la fórmula (111) •
6. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 donde A es un grupo de la fórmula (IV) .
7. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 2 donde A es un grupo de la fórmula ( 11) .
8. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 2 donde A es un grupo de la fórmula (111) .
9. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 2 donde A es un grupo de la fórmula ( IV) .
10. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 3 donde A es un grupo de la fórmula (U) •
11. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 3 donde A es un grupo de la fórmula (III) .
12. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 3 donde A es un grupo de la fórmula (IV) .
13. Los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12 donde R4, R5, R6, R7, R8 y R9 están seleccionado de hidrógeno o metilo.
14. El compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 que es 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] -5-cloro-lH-indol , 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] -5-bromo-lH-indol , 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] 2-metilo-lH-indol, 6-Cloro-3-[2-[4-(2,2,5-trimetil-2,3-dih?drobenzo-furan-7-il) piperidin-1-il] etil] -lH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il)piperazin-l-il] etil] - 4-cloro-lH-indol, 6-Cloro-3- [2- [4- (2, 2-dimetil-2, 3-dihidrobenzofuran- 7-il) piperidin-1-il] etil] -lH-indol, 6-Cloro-3- [2- [4- (2, 2-dimetil-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) 1,2,3, 6-tetrahidro-l-piridil]etil] -IH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] - 5-fluor-lH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] - 5-metoxi-lH-indol, 3- [2- [4- (1, -Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] -lH-indol, 3- [2- [4- ( 1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] - 6-cloro-lH-indol, 3- [2- [4- (5-Cloro-2, 2-dímetil-2, 3-dihidrobenzofuran- 7-il) piperazin-1-il] etil] -lH-indol, 6-Cloro-3- [2- [4- (5-cloro-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-benzofuran-7-il)piperidin-l-il] etil] -lH-indol, 6-Cloro-3- [2- [4- (6-cloro-2, 2-dimetil-3, 4-dihidro-2H' l-benzopiran-8-il) piperidin-1-il] etil] -IH-indol, 6-Cloro-3- [2- [4- (2, 2-dimetil-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) piperazin-l-il]etil]-lH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] - 5 -me t i 1 - 1H- indol , o 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] - 6-metil-lH-indol , 6-Cloro-3- [2- [4- (6-cloro-l, 4-benzodíoxan-5-) pipera-zin-l-il] etil] -lH-indol, 5-Cloro-3- [2- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) pipe -razin-1-il] etil] -lH-indol, 3- [2- [4- (2, 3-Dihidrobenzofuran-7-il) piperazin-1-il]etil]-5-fluor-lH-indoi, 3- [2- [4- (Benzotiopiran-7-il) piperazin-1-il] etil] - 5 -cloro-lH-indol , 3- [2- [4- (Benzotiopiran-8-il) piperazin-1-ii] etil] - 5 -cloro-lH-indol, 3- [2- [4- (Benzotiopiran-8-il) piperazin-1-il] etil] - 5 -bromo-lH-indol , 3- [2- [4- (Benzotiopiran-8-il) piperazin-1-il] etil] - 6 -cloro-lH-indol, 3- [2- [4- (Benzodioxan-5-il) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiri-din-l-il]etil]-5-cloro-l H-indol, 3- [2- [4- (Benzodioxan-5-il) 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridm l-il]etil] -5-fluor-lH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperidin-1-il] etil] - 6-cloro-lH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperidin-1-il] etil] - 5-cloro-lH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperidin-1-il] etil] - 5-fluor-lH-indol, 6-Cloro-3- [2- [4- (2, 3-dihidrobenzofuran-7-ii) - 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-l-il] etil-lH-indol, 3- [2- [4- (Benzofuran-7-il) 1 , 2 , 3, 6-tetrahídropiridin 1-il] etil] -6-cloro-lH-indol, 3- [2- [4- (Benzofuran-7-il) 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin 1-il] etil] -5-bromo-lH-indol, 3- [2- [4- (Benzofuran-7-il) 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin 1-il] etil] -5-fluor-lH-indol, 3- [2- [4- (Benzofuran-7-il) piperidin-1-il] etil] - 6 -cloro-lH-indol, 3- [2- [4- (Benzofuran-7-il) piperidin-1-il] etil] - 5 -f 1 uor - 1H- indo 1 , 3- [2- [4- (Benzofuran-7-il) piperidin-1-il] etil] - 5 -bromo-lH-indol, l-Acetil-3- [2- [4- (1, 4-benzodioxan-4-il) piperazin-1 il] etil] -2, 3 -dihidro- lH-indol, 1- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il)piperazin-l-il] etil] 5-fluor-lH-indol, 1- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] 6-cloro-lH-indol, 1- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] IH-indol , 1- [2- [4- (2, 3-Dihidrobenzofuran-7-il) piperaz.in-1-il] etil] -lH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] - 2, 3-dihidro-lH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) píperazin-1-il] etil] - 2, 3-dihidro-5-fluor-lH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] - 5-cloro-2, 3-allhidro-lH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] 1-butil-lH-indol , l-Allil-3- [2- [4- (1, 4-benzodioxan-5-il) piperazin-1-il]etil]-lH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] - 1-propargil-lH-indol , 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] - 2, 3-dihidro-l-metil-lH-indol, 3- [2- [4- (1, 4-Benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etii] -l-bencil-2, 3-dihidro-lH-indol, l-AIlil-3- [2- [4- (1, 4-benzodioxan-5-il) piperazin-1-il] etil] -2, 3-dihidro-lH-indol, l-Acetil-3- [2- [4- (1, 4-benzodioxan-5-il) piperazin-1-il]etil]-lH-indol, 3- [2- [4- (Benzo-1, 4-ditian-5-il) piperazin-1-il] etil] 5-cloro-lH-indol , 3- [2- [4- (Benzo-1, 4-ditian-5-il) piperazin-1-il] etil] 6-cloro-lH-indol, 3- [2- [4- (Benzo-1, 4-ditian-5-il) piperazin-1-il] etil] 5-fluor-lH-indol, 3- [2- [4- (Benzo-l-tia-oxan-5-il) piperazin-1-il] etil] 5-cloro-lH-indol, 3- [ 2 '- [4- (Benzo-l-tia-oxan-5-il) piperazin-1-il] etil] 6 - cl or o - 1H- indol , y 3- [2- [4- (Benzo-l-tia-oxan-5-il) piperazín-1-il] etil] 5-fluor-lH-indol, o una sal de adición de ácido de los mismos.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 14, o una sal de adición de ácido de los mismos farmacéuticamente aceptable y por lo menos un portador o diluyente farm céuticamente aceptable.
16. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 14, o una sal de adición e ácido de los mismos farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un desorden o .enfermedad que responde a la inhibición de reabsorción de serotonina y antagonismos de los receptores 5-HT?A.
17. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, donde el medicamento es para el tratamiento de desordenes afectivos, incluyendo depresión, psicosis, desordenes de ansiedad incluyendo un desorden de ansiedad general, desorden de pánico y desorden compulsivo obsesivo.
18. Un método para el tratamiento de un desorden o enfermedad de un cuerpo de un animal vivo, incluyendo un ser humano que responde a la inhibición de la reabsorción de serotonina y el antagonismo de los receptores 5-HT?A que comprende administrar a dicho cuerpo de animal vivo, incluyendo un ser humano, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 14 o una sal de adición de ácido de los mimos farmacéuticamente aceptable.
19. Un método para el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 18, donde el desorden o enfermedad es un desorden afectivo, incluyendo depresión, psicosis, desordenes de ansiedad incluyendo un desorden de ansiedad general, un desorden de pánico y un desorden compulsivo obsesivo . RESUMEN La presente invención se refiere a indol y derivados de 2 , 3 dihidro i ndo 1 que tienen la fórmula cualquiera de su enantiómeros o cualquier mezcla de los mismos, o una sal de ácido de los mismos, donde X es -0-, -S-, 0 -CR4R5-; y Y es -CR6-R7-, CR8R7-CR8R9-, 0 -CR6=CR7-; o X y Y conjuntamente forman un grupo -CR = CR5-, o -CR =CR5-CR6R7-; Z es-0-, o-S-; W es N, C o CH; A es un grupo seleccionado de un grupo de fórmula (11) , (111) y ( IV) (11) (Mi) (IV) donde las líneas de puntos se refieren a un enlace opcional; R1, R2, R3, R13, R14, R15, Rld y R17 están independientemente seleccionados de hidrogeno, halógeno, t r i f 1 uorme t i lo , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, formilo, acilo, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, a 1 c oxi c arboni 1 ami no , aminoca rbon i 1 ami no , alquil-aminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, nitro, ciano, y arilo o arilaquílo, donde arilo puede ser sustituido con halógeno, t r i f 1 uo rme t i 1 o , alcoxi, hidroxi, amino, alquilamino, nitro "y ciano; R4, R5, Rd, R7, R8 y R9 están cada uno independientemente seleccionados de hidrogeno y alquilo; y R11 esta seleccionado de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, acilo y formilo.
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