DE68921114T2

DE68921114T2 - Oxaspiro[2,5]octan-Derivate.

Info

Publication number: DE68921114T2
Application number: DE68921114T
Authority: DE
Inventors: Masashi Hashimoto; Chiyoshi Kasahara; Takehiko Ohkawa; Teruo Oku
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 1988-08-12
Filing date: 1989-08-09
Publication date: 1995-06-08
Anticipated expiration: 2009-08-10
Also published as: DK390989A; GR3015382T3; NO173236C; KR0130765B1; IE66923B1; NO173236B; CN1079898A; JPH08319281A; NO893235L; CA1340291C; DK171987B1; IE892505L; JP2970524B2; IL91250A0; FI97805B; ES2067546T3; NO893235D0; IL91250A; US5767293A; FI97805C

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf neue Oxaspiro[2,5]octan-Derivate und ihre Salze. Sie bezieht sich insbesondere auf solche Verbindungen, die eine Angiogenesis- Inhibitor-Aktivität(-Wirkung) haben und die deshalb als Angiogenesis-Inhibitoren verwendbar (nützlich) sind, insbesondere für die Behandlung von festen Tumoren, auf Verfahren zur Herstellung derselben und auf sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
In JP Kokai Nr. 00476/1987, 33181/1986 und 257921/1986 sind verschiedene Oxaspiro[2,5]octan-Derivate beschrieben, von denen angegeben ist, daß sie immunsuppressive Aktivitäten aufweisen.
Die erfindungsgeinäßen Oxaspiro[2,5]octan-Derivate können durch die folgende Formel dargestellt werden:
worin bedeuten:
R¹ Carbamoyl;
C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyl;
Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;
C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;
C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;
Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;
N-[Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl](C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;
N-[Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl)(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyloxy(C&sub1;- C&sub6;)alkylcarbamoyl;
C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyloxy(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;
N-[Thiomorpholinylcarbonyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl](C&sub1;-C&sub6;)-alkylcarbamoyl;
N-[Morpholinylcarbonyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl](C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;
Cyclo(C&sub3;-C&sub7;)alkylcarbamoyl;
Phenylcarbamoyl;
Naphthylcarbamoyl;
Halogenphenylcarbamoyl;
Halogennaphthylcarbamoyl;
geschütztes Carbamoyl;
C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiocarbamoyl;
Piperidinylcarbamoyl;
Morpholinylcarbamoyl;
Phenyl(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;
Naphthyl(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl;
Heterocyclocarbonyl, ausgewählt aus der Gruppe Morpholinylcarbonyl, Thiomorpholinylcarbonyl, Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidylcarbonyl und Piperazinylcarbonyl, das C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy(C&sub1;- C&sub6;)alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl aufweisen kann;
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;
geschütztes carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;
Phenyl- oder Naphthyl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, das Halogen oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy aufweisen kann;
Pyridyl- oder Chinolyl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;
C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;
Hydroxy(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;
C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;
Di(C&sub1;-C&sub6;)alkanoyloxy(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl; oder Dibenzoyloxy(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;
R² C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und
worin R&sup6; steht für geschütztes Carboxy;
worin R&sup6; steht für geschütztes Carboxy;
worin R&sup7; steht für geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder Phenyl- oder Naphthyl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, das Halogen aufweisen kann; oder
worin R&sup8; steht für C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyl,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindung (I) sind vorzugsweise ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und sie können umfassen ein Metallsalz, beispielsweise ein Alkalimetallsalz (wie ein Natriumsalz, Kaliumsalz) und ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Calciumsalz, Magnesiumsalz), ein Ammoniumsalz, ein organisches Aminsalz (z.B. ein Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz), ein organisches Säuresalz (z.B. ein Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat), ein anorganisches Säuresalz (z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat) oder ein Salz mit einer Aminosäure (z.B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure).
Erfindungsgemäß kann die erfindungsgemäße Verbindung (I) und ihr pharmazeutisch akzeptables Salz beispielsweise nach den folgenden Verfahren hergestellt werden: Verfahren 1 oder reaktionsfähige Derivate oder Salz davon oder ein Salz davon Verfahren 2 oder ein Salz davon Verfahren 3 Entfernung der Carbamoyl-Schutz-Gruppe Verfahren 4 Entfernung der Carbamoyl-Schutz-Gruppe oder ein Salz davon Verfahren 5 Amin oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon Verfahren 6 Amin oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe Verfahren 7 Ozonolyse Reduktion oder ein Salz davon Verfahren 8 Ozonolyse Methylsulfid oder ein Salz davon Verfahren 9 Oxidation Verfahren 10 katalytische Reduktion oder ein Salz davon Verfahren 11 Reduktion Verfahren 12 Alkylierung oder ein Salz davon Verfahren 13 Acylierung oder ein Salz davon Verfahren 14 Acylierung oder ein Salz davon Verfahren 15 C&sub1;-C&sub6;-Alkylamin oder ein Salz davon oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe
worin R¹, R² und R³ jeweils wie oben definiert sind und worin bedeuten
R¹a Carbamoyl;
C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyl;
Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;
C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;
C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;
Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;
N-[Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl](C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;
N-[-Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl](C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyloxy(C&sub1;- C&sub6;) alkylcarbamoyl;
C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyloxy(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;
N-[Thiomorpholinylcarbonyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl](C&sub1;-C&sub6;)-alkylcarbamoyl;
N-[Morpholinylcarbonyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl](C&sub1;-C&sub6;)-alkylcarbamoyl;
Cyclo(C&sub3;-C&sub7;)alkylcarbamoyl;
Phenylcarbamoyl;
Naphthylcarbamoyl;
Halogenphenylcarbamoyl;
Halogennaphtyhlcarbamoyl;
geschütztes Carbamoyl;
C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiocarbamoyl;
Piperidinylcarbamoyl;
Morpholinylcarbamoyl;
Phenyl(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;
Naphthyl(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl;
Heterocyclocarbonyl, ausgewählt aus der Gruppe Morpholinylcarbonyl, Thiomorpholinylcarbonyl, Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidylcarbonyl und Piperazinylcarbonyl, das C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy(C&sub1;- C&sub6;) alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl aufweisen kann;
Hydroxy(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;
C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;
Di(C&sub1;-C&sub6;)alkanoyloxy(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl; oder
Dibenzoyloxy(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;
R¹b C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;
geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;
Phenyl- oder Naphthyl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, das Halogen oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy aufweisen kann;
Pyridyl- oder Chinolyl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;
R¹c geschütztes Carbamoyl;
R¹d geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;
R¹e Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;
X einen Säurerest,
R¹f C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyl;
Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;
C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;
C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;
Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;
N-[Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl](C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;
Cyclo(C&sub3;-C&sub7;)alkylcarbamoyl;
Phenylcarbamoyl;
Naphthylcarbamoyl;
Halogenphenylcarbamoyl;
Halogennaphtyhlcarbamoyl;
geschütztes Carbamoyl;
Morpholinocarbonyl;
Morpholinocarbamoyl;
Thiomorpholin-4-ylcarbonyl;
Piperidinocarbonyl;
Piperidinocarbamoyl;
Hydroxypiperidinocarbonyl;
C&sub1;-C&sub6;-Alkylpiperidinocarbonyl;
2-Oxopyrrolidin-1-yl(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;
Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylpyrrolidin-1-ylcarbonyl;
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylpyrrolidin-1-ylcarbonyl;
Piperazin-1-ylcarbonyl; oder
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylpiperazin-1-ylcarbonyl;
R&sup4; Hydroxycarbonyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl,
N-[Hydroxycarbonyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbamoyl oder
Hydroxycarbonyloxypiperidinocarbonyl, R¹g C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl, N-[Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl](C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyloxy(C&sub1;- C&sub6;)alkylcarbamoyl,
C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyloxy(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl,
N-[Thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl](C&sub1;- C&sub6;)alkylcarbamoyl,
N-[Morpholinocarbonyloxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl](C&sub1;- C&sub6;) alkylcarbamoyl oder
C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyloxypiperidinocarbonyl,
worin R&sup6; steht für geschütztes Carboxy
R&sup5; Aryl
R¹h Thiomorpholin-4-ylcarbonyl oder
R¹i 1-Oxothiomorpholin-4-ylcarbonyl,
1,1-Dioxothiomorpholin-4-ylcarbonyl oder
oder
worin R&sup6; wie oben definiert ist,
oder
worin R&sup6; wie oben definiert ist,
worin R&sup7; steht für ein geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder Phenyl- oder Naphthyl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, das Halogen aufweisen kann,
worin R&sup8; steht für C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbarnoyl
worin R&sup8; steht für C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl,
worin R&sup8; steht für C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl oder Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkanoyl, oder
worin R&sup8; steht für C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl
R¹l Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und
R¹m niederes Alkylcarbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl.
Die Ausgangsverbindung (II) kann auf konventionelle Weise hergestellt werden, beispielsweise wie im "Journal of the Amercian Chemical Society", 94, 2549 (1972), beschrieben.
Die Ausgangsverbindungen (III) und (IV) können ebenfalls auf konventionelle Weise hergestellt werden, wie in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen erläutert.
Die Salze der Verbindung (Ia), (Ib), (Ig) und (It) können umfassen ein anorganisches oder organisches Säuresalz, beispielsweise diejenigen, wie sie beispielhaft bei der Erläuterung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindung (I) angegeben worden sind.
Die Salze der Verbindung (If) und (III) können umfassen ein Metallsalz, ein Ammoniumsalz oder ein organisches Aminsalz, beispielsweise solche, wie sie beispielhaft bei der Erläuterung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindung (I) angegeben worden sind.
Die Salze der Verbindungen (Ii), (Ij), (Ik), (In), (Io), (Ir) und (Is) sind die gleichen Salze, wie sie oben beispielhaft bei der Erläuterung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindung (I) angegeben worden sind.
In der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden geeignete Beispiele und Erläuterungen der verschiedenen Definitionen nachstehend näher erläutert.
Der hier verwendete Ausdruck "niedrig" steht, wenn nichts anderes angegeben ist, für eine Gruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
Ein geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" in den Ausdrücken "C&sub1;- C&sub6;-Alkylcarbamoyl", "Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl", "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl", "C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio(C&sub1;- C&sub6;)alkylcarbamoyl", "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl", "C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl", "Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl", "N-[Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl](C&sub1;-C&sub6;)-alkylcarbamoyl", "N-[Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl](C&sub1;- C&sub6;)-alkylcarbamoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl", "C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyloxy(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl", "N-[Thiomorpholinylcarbonyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl](C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl", "C&sub1;-C&sub6;- Alkylthiocarbamoyl", "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl", "Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl", "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl", "Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl", "geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl", "C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl", "Hydroxycarbamoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbymoyl", "N-[Hyroxycarbonyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl](C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl", "N-[Thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl](C&sub1;- C&sub6;)alkylcarbamoyl", "N-[Morpholinocarbonyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]-(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl" und "C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyloxypiperidinocarbonyl" kann umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl.
Ein geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy" in den Ausdrücken "C&sub1;- C&sub6;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl", "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl(C&sub1;- C&sub6;)alkylcarbamoyl", "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl" und "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl" kann umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy.
Ein geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio" in dem Ausdruck "C&sub1;- C&sub6;-Alkylthio(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl" kann umfassen Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio, Pentylthio und Hexylthio.
Ein geeignetes "C&sub3;-C&sub6;-Alkenoyl" in dem Ausdruck "C&sub1;- C&sub6;-Alkylcarbamoyloxy(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl" und "Hydroxy(C&sub3;- C&sub6;)alkenoyl" kann umfassen Acryloyl und Crotonoyl.
Ein geeignetes "Cyclo(C&sub3;-C&sub7;)alkylcarbamoyl" kann umfassen Cyclopropylcarbamoyl, Cyclobutylcarbamoyl, Cyclopentylcarbamoyl, Cyclohexylcarbamoyl und Cycloheptylcarbamoyl.
Ein geeignetes "Halogen" in den Ausdrücken "Halogen..." und "Halogen" kann umfassen Chlor, Brom, Jod und Fluor.
Ein geeignetes "geschütztes Carbamoyl" ist Carbamoyl, das durch eine konventionelle Carbamoyl-Schutzgruppe wie Trichloracetyl geschützt ist.
Ein geeignetes "geschütztes Carboxy" in den Ausdrücken "geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl" und "geschütztes Carboxy" kann umfassen ein verestertes Carboxy, wie C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl).
Ein geeigneter "Säurerest" kann umfassen Halogen (z.B. Fluor, Brom, Jod, Chlor).
Die vorstehend erläuterten Verfahren werden nachstehend näher beschrieben.

Verfahren 1

Die erfindungsgemäße Verbindung (Ia) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) oder reaktionsfähigen Derivaten oder einem Salz derselben.
Die reaktionsfähigen Derivate der Verbindung (III) können umfassen ein Säurehalogenid (z.B. ein Säurechlorid), ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, einen aktivierten Ester, ein Isocyanat (z.B. ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylisocyanat, ein Cyclo(C&sub1;-C&sub6;)alkylisocyanat, ein Arylisocyanat).
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise solcher, wie sie beispielhaft bei der Erläuterung des Verfahrens 2 angegeben sind, durchgeführt.
Diese Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in Methanol, Ethanol, Propanol, Tetrahydrofuran, Chloroform.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Erhitzen bis unter Kühlen durchgeführt werden.

Verfahren 2

Die erfindungsgemäße Verbindung (Ib) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (II) mit der Verbindung (IV).
Diese Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran.
Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart einer organischen odder anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetalls (wie Natrium), eines Erdalkalimetalls (wie Calcium), eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydrids (wie Natriumhydrid, Calciumhydrid), eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid), eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -bicarbonats (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat), eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkylats (wie Natriumethylat, Lithiummethylat, Magnesiummethylat), eines Trialkylamins (wie Triethylamm), von Pyridin, einer Bicyclodiaza-Verbindung (wie 1,5-Diazabicyclo[3,4,0]nonen, 5,1,5- Diazabicyclo[5,4,0]undecen-5), durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Kühlen bis unter Erhitzen durchgeführt werden.

Verfahren 3:

Verbindung (Ic) T Verbindung (Id)

Verfahren 4:

Verbindung (Ie) T Verbindung (If)
Die Verbindung (Id) oder (If) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Ic) oder (Ie) einer Reaktion zur Entfernung der Carbamoyl-(oder Carboxy)-Schutzgruppe unterwirft. Die Entfernungsreaktion dieses Verfahrens kann eine Hydrolyse oder eine Reduktion umfassen.
Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure) oder einer anorganischen oder organischen Base (wie Natriumhydroxid) durchgeführt.
Die Reaktion dieses Verfahrens wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Essigsäure, bei einer Temperatur in dem Bereich von Kühlen bis Erhitzen.

Verfahren 5:

Verbindung (III) T Verbindung (Ig)

Verfahren 6:

Verbindung (IV) T Verbindung (Ih)
Die erfindungsgemäße Verbindung (Ig) oder (Ih) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (V) oder (VI) oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Carboxygruppe mit einem Amin.
Das reaktionsfähige Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung (V) und (VI) kann umfassen einen Arylester derselben (z.B. einen p-Nitrophenylester).
Das Amin kann umfassen ein primäres oder sekundäres Amin, wie C&sub1;-C&sub6;-Alkylamin, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylamin, C&sub1;-C&sub6;- Alkylthio(C&sub1;-C&sub6;)alkylamin, N-[Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl)-(C&sub1;- C&sub6;)alkylamin, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylamin, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylamin, Morpholin, Piperazin, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylpiperazin, C&sub1;-C&sub6;-Alkylpiperidin, Thiomorpholin, Aminopiperidin, 2-Oxopyrrolidinyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylamin, Aminomorpholin, Hydroxypiperazin, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylpyrrolidin, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylpyrrolidin.
Diese Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in Dichlormethan, Chloroform, Dimethylsulfoxid.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Erhitzen bis unter Kühlen durchgeführt werden.

Verfahren 7

Die Verbindung (Ij) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Ii) oder ein Salz derselben einer Ozonolyse unterwirft und dann die resultierende Verbindung reduziert.
Die Ozonolyse kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden.
Die Reduktion kann durchgeführt werden unter Verwendung eines konventionellen Reduktionsmittels, z.B. eines Alkalimetallborhydrids (wie Natriumborhydrid).
Diese Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in Methanol, Dichlormethan, Chloroform, Dimethylsulfoxid.
Die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen durchgeführt.

Verfahren 8

Die Verbindung (Ik) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Ii) oder ein Salz derselben einer Ozonolyse unterwirft und dann die resultierende Verbindung mit Methylsulfid behandelt und danach die resultierende Verbindung mit der Verbindung (VII) umsetzt.
Die Ozonolyse und die nachfolgende Behandlung mit Methylsulfid können auf konventionelle Weise durchgeführt werden. Diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in Dichlormethan, unter Kühlen.
Die zuletzt genannte Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, unter Erhitzen bis unter Kühlen.

Verfahren 9

Die Verbindung (Im) kann durch Oxidation der Verbindung (I ) hergestellt werden.
Die Oxidation wird in der Regel durchgeführt unter Verwendung eines konventionellen Oxidationsmittels (wie Natriumperjodid, Halogenperbenzoesäure) in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in Wasser, Dioxan, Dichlormethan, Methanol, unter Kühlen.

Verfahren 10

Die Verbindung (Io) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (In) oder ein Salz derselben einer katalytischen Reduktion unterwirft.
Die katalytische Reduktion kann durchgeführt werden unter Verwendung eines konventionellen Katalysators (z.B. PtO&sub2;) in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in Ethylacetat, bei Umgebungstemperatur.

Verfahren 11

Die Verbindung (Iq) kann hergestellt werden durch Reduktion der Verbindung (Ip).
Die Reduktion wird in der Regel durchgeführt unter Verwendung eines konventionellen Reduktionsmittels, beispielsweise eines Alkalimetallborhydrids (wie Natriumborhydrid) in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in Wasser, Methanol, Dimethylformamid, unter Kühlen bis Erhitzen.

Verfahren 12

Die Verbindung (Ir) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (Ij) mit einem Alkylierungsmittel.
Das Alkylierungsmittel kann beispielsweise umfassen Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkylhalogenid (z.B. Benzylbromid) und C&sub1;-C&sub6;-Alkylhalogen(C&sub1;-C&sub6;)alkanat (wie Ethylbromacetat).
Diese Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, z.B. in Toluol, Dimethylformamid, unter milden Bedingungen durchgeführt.

Verfahren 13:

Verbindung (Ij) T Verbindung (Is)

Verfahren 14:

Verbindung (It) T Verbindung (Iu)
Die Verbindung (Is), (Iu) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (Ij), (It) oder eines Salzes derselben mit einem Acylierungsmittel. Das Acylierungsmittel wird dargestellt durch die Formel R&sup8;OH (VIII), worin R&sup8; steht für Acyl oder ein reaktionsfähiges Derivat oder ein Salz davon. Das reaktionsfähige Derivat der Verbindung (VIII) ist das gleiche, wie es oben beispielhaft bei der Erläuterung der Verbindung (III) angegeben worden ist.
Diese Acylierung wird unter den gleichen Bedingungen wie in dem Verfahren 1 durchgeführt.

Verfahren 15

Die Verbindung (Iw) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (Iv) oder eines reaktionsfähigen Derivats an der Carboxygruppe mit C&sub1;-C&sub6;-Alkylamin.
Das C&sub1;-C&sub6;-Alkylamin kann umfassen Methylamin, Ethylamin, Propylamin. Das reaktionsfähige Derivat der Verbindung (Iv) kann ein Säurehalogenid umfassen.
Die Reaktionsbedingungen für dieses Verfahren sind die gleichen wie in dem Verfahren 1.
Die erfindungsgemäße Verbindung, die nach den obigen Verfahren erhalten wird, kann auf konventionelle Weise isoliert und gereinigt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) weist eine Angiogenesis-Inhibitor-Aktivität auf und ist daher verwendbar (nützlich) für die Behandlung von festen Tumoren, rheumatoider Arthritis, diabetischer Retinopathie, Psoriasis.
Der folgende Test dient der Erläuterung der Angiogenesis-Inhibitor-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung (I).

Testeffekt der erfindungsgemäßen Verbindung (I) auf das Endothel-Zellen-Wachstum

Für diesen Versuch wurden Endothel-Zellen aus einer Human-Umbilical-Vene (HUVEC) verwendet.
HUVEC (2 x 10³ Zellen pro Vertiefung) wurden auf Mikrotiter-Platten mit 96 Vertiefungen, die vorher mit Human-Fibronectin beschichtet worden waren, ausgestrichen und mit MCDB 151 [GIBCO]-Medium, ergänzt mi 15 % FBS (fetalem Rinderserum), 100 % ug/ml ECGS (Endothelzellen- Wachstums-Ergänzungsmittel), 10 ug/ml Heparin in Gegenwart der Testverbindung 5 Tage lang an der Luft bei 37ºC unter 5 % CO&sub2; inkubiert. Am Ende der Versuche wurde die Wachstumsrate von HUVEC nach dem MTT-Verfahren ["Cancer Treatment Reports", 71, 1141-1149 (1987)] bestimmt.
Die Testverbindung inhibierte die Vermehrung der Human-Umbilical-Endothel-Zellen.
Die IC&sub5;&sub0;-Werte [die 50 %-Inhibierungsdosen der Testverbindung für das Endothelzellen-Wachstum) der Testverbindung wurden graphisch bestimmt und sind in der folgenden Tabelle angegeben. Testverbindung
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) im Gemisch mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern kann oral oder parenteral als Antitumor-Mittel an Säugetiere einschließlich Menschen verabreicht werden in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, beispielsweise in Form von Kapseln, Tabletten, Granulaten, Pulvern, Buccal-Tabletten, Sublingual-Tabletten und Lösungen.
Die pharmazeutisch akzeptablen Träger können verschiedene organische oder anorganische Trägermaterialien umfassen, wie sie üblicherweise für pharmazeutische Zwecke verwendet werden, beispielsweise einen Exzipienten (wie Saccharose, Stärke, Mannit, Sorbit, Lactose, Glucose, Cellulose, Talk, Calciumphosphat, Calciumcarbonat), ein Bindemittel (Cellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polypropylpyrrolidon, Gelatine, Gummiarabicum, Polyethylenglycol, Saccharose, Stärke), einen Desintegrator (wie Stärke, Carboxymethylcellulose, Calciumsalz von Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylstärke, Natriumglycolstärke, Natriumbicarbonat, Calciumphosphat, Calciumcitrat), ein Gleitmittel (wie Magnesiumstearat, Aerosil, Talk, Natriumlaurylsulfat), einen Geschmacksbildner (wie Citronensäure, Mentol, Glycin, Orangenpulver), ein Konservierungsmittel (wie Natriumbenzoat, Natriumbisulfit, Methylparaben, Propylparaben), einen Stabilisator (wie Citronensäure, Natriumcitrat, Essigsäure), ein Suspendiermittel (wie Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Aluminiumstearat), ein Dispergiermittel (wie ein oberflächenaktives Agens), ein wäßriges Verdünnungsmittel (z.B. Wasser), Öle (z.B. Sesamöl), Bienenwachs (z.B. Kakaobutter, Polyethylenglycol, weißes Petrolatum).
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) variiert in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, z.B. der Art der Erkrankungen, dem Gewicht und/oder Alter des Patienten und außerdem der Art des Verabreichungsweges.
Die bevorzugte Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) wird in der Regel ausgewählt aus einem Dosisbereich von 0,01 bis 10 mg/kg/Tag im Falle einer Injektion und von 0,5 bis 50 mg/kg/Tag im Falle einer oralen Verabreichung.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 6-Hydroxy-5-methoxy-4-[2-methyl- 3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (14,8 mg) in frisch destilliertem Tetrahydrofuran (0,85 ml) wurde Natriumhydrid (2,5 mg) in einer Portion bei 5ºC zugegeben. Die Mischung wurde eine halbe Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann wurde Methylisocyanat (6 ul) zugegeben. Nach 1,5-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung mit Methylisocyanat (6 ul) behandelt, um die Reaktion zu vervollständigen.
Die Reaktionsmischung wurde 3,25 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Diethyläther verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man ein rohes Öl erhielt, das durch präparative Dünnschicht-Chromatographie gereinigt wurde, wobei man 6-Methylcarbamoyloxy-5- methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1- oxaspiro[2,5]octan (11 mg) als Kristalle erhielt.
F. : 92-93ºC
IR (CHCl&sub3;) : 3460, 3360, 1715 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.0-1.15 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.65-2.54 (6H, m), 2.54 (1H, d, J=5Hz), 2.55 (1H, t, J=6Hz), 2.79 (3H, d, J=5Hz), 2.97 (1H, d, J=5Hz), 3.47 (3H, s), 3.64 (1H, dd, J=11Hz und 3Hz), 4.75 (1H, br s), 5.20 (1H, t, J=8Hz), 5.50 (1H, br s)

Beispiel 2

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt:
(1) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-phenylcarbamoyloxy-1-oxaspiro[2,5]octan.
Öl
IR (CHCl&sub3;) : 1720, 1600, 1520, 1440, 1380, 1200, 1100 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.04-1.16 (1H, m), 1.24 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.74-2.50 (6H, m), 2.58 (1H, d, J=4Hz), 2.62 (1H, t, J=7Hz), 3.01 (1H, d, J=4Hz), 3.48 (3H, s), 3.72 (1H, dd, J=10Hz und 3Hz), 5.22 (1H, m), 5.56 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.05-7.45 (5H, m)
(2) 6-Ethylcarbamoyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3- methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan.
F. : 65ºC
IR (CHCl&sub3;) : 3450, 1705 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.99-1.30 (1H, m), 1.14 (3H, t, J=8Hz), 1.22 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.78-2.48 (6H, m), 2.56 (1H, d, J=4Hz), 2.58 (1H, t, J=5Hz), 2.99 (1H, d, J=4Hz), 3.22 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.64 (1H, dd, J=2Hz und 12Hz), 4.75 (1H, br s), 5.21 (1H, t, J=7Hz), 5.50 (1H, br s)
(3) 6-Isopropylcarbamoyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan.
Öl.
IR (CHCl&sub3;) : 3430, 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.00-1.23 (1H, m), 1.17 (6H, d, J=6Hz), 1.22 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.78-2.48 (6H, m), 2.54 (1H, d, J=4Hz), 2.57 (1H, t, J=5Hz), 2.98 (1H, d, J=4Hz), 3.45 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J=2Hz und 12Hz), 3.80 (1H, m), 4.61 (1H, d, J=7Hz), 5.21 (1H, t, J=7Hz), 5.48 (1H, s)
(4) 6-Cyclohexylcarbamoyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan.
F. : 61ºC
IR (CHCl&sub3;) : 3440, 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.99-2.49 (18H, m), 1.22 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.55 (1H, d, J=4Hz), 2.57 (1H, t, J=5Hz), 2.97 (1H, d, J=4Hz), 3.45 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J=2Hz und 12Hz), 4.69 (1H, d, J=8Hz), 5.22 (1H, t, J=7Hz), 5.46 (1H, s)
(5) 6-(4-Chlorophenylcarbamoyloxy)-5-methoxy-4-[2-methyl- 3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan.
F. : 63-66ºC
IR (CHCl&sub3;) : 3430, 1720 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.04-1.18 (1H, m), 1.24 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.76 (3H, s), 1.83-2.50 (6H, m), 2.58 (1H, d, J=4Hz), 2.61 (1H, t, J=5Hz), 3.01 (1H, d, J=4Hz), 3.47 (3H, s), 3.72 (1H, dd, J=2Hz und 12Hz), 5.22(1H, t, J=7Hz), 5.58 (1H, br s), 6.88 (1H, br s), 7.21-7.42 (4H, m)
(6) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-(trichloroacetylcarbamoyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan.
Oil
IR (CHCl&sub3;) : 3400, 1800, 1740 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.10-1.20 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.85-2.49 (6H, m), 2.58 (1H, d, J=4Hz), 2.62 (1H, t, J=5Hz), 3.00 (1H, d, J=4Hz), 3.50 (3H, s), 3.74 (1H, dd, J=12Hz und 2Hz), 5.19 (1H, t, J=7Hz), 5.68 (1H, br s), 8.87 (1H, br s)
(7) 6-Propylcarbamoyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3- methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan.
F. : 87-88ºC
IR (CHCl&sub3;) : 3450, 1705, 1510, 1230, 1125, 1100 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.93 (3H, t, J=8Hz), 1.00-1.13 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.52 (2H, m), 1.68 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.80-2.48 (6H, m), 2.52 (1H, d, J=4Hz), 2.58 (1H, t, J=6Hz), 3.14 (2H, q, J=7Hz), 3,46 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J=3Hz und 11Hz), 4.80 (1H, br s), 5.20 (1H, br t, J=7Hz), 5.45 (1H, br s)
(8) 6-(Butylcarbamoyloxy)-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3- methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan.
F. : 68-69ºC
IR (CHCl&sub3;) : 3450, 1710, 1510, 1240, 1130, 1100 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) :0.93 (3H, t, J=5Hz), 1.00-1.12 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.22-1.58 (4H, m), 1.57 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.75-2.45 (6H, m), 2.52 (1H, d, J=4Hz), 2.54 (1H, t, J=6Hz), 2.95 (1H, d, J=4Hz), 3.14 (2H, g, J=7Hz), 3.45 (3H, s), 3.63 (1H, dd, J=3Hz und 11Hz), 4.75 (1H, br s), 5.19 (1H, br t, J=7Hz), 5.50 (1H, br s)
(9) 6-Ethylthiocarbamoyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3- methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan.
F. : 83-84ºC
IR (Nujol) 3300, 1535, 1190 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.98-1.14 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.22 (3H, t, J=6Hz), 1.78-2.50 (6H, m), 2.56 (1H, d, J=4Hz), 2.58 (1H, t, J=6Hz), 2.99 (1H, d, J=4Hz), 3.45 (3H, s), 3.56 (2H, qd, J=5Hz und 6Hz), 3.72 (1H, dd, J=2Hz und 12Hz), 5.21 (1H, br t, J=7Hz), 6.12 (1H, br s), 6.38-6.51 (1H, br s)

Beispiel 3

Eine Lösung von 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2- butenyl)oxiranyl]-6-(trichloroacetylcarbamoyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan (26 mg) und Triethylamin (9,9 ul) in einem Gemisch aus Wasser (0,8 ml) und Ethanol (0,8 ml) wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit Diethyläther verdünnt und mit Salzlösung gewaschen. Die Mischung wurde getrocknet und eingedampft, wobei man 6-Carbamoyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (18,2 mg) als weiße Feststoffe erhielt.
F. : 125-126ºC
IR (CHCl&sub3;) : 3300, 1720 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.10-1.20 (2H, m), 1.21 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.85-2.48 (7H, m), 2.58 (1H, d, J=4Hz), 2.62 (1H, t, J=5Hz), 3.00 (1H, d, J=4Hz), 3.50 (3H, s), 3.74 (1H, dd, J=12Hz und 2Hz), 4.91 (1H, br s), 5.20 (1H, t, J=7Hz), 5.45 (1H, br s)

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 6-Hydroxy-5-methoxy-4-[2-methyl- 3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (14,1 mg) in frisch destilliertem Tetrahydrofuran (0,5 ml) wurde Natriumhydrid (2,0 mg, 60 %ige Öldispersion) in einer Portion bei 5ºC zugegeben. Die Mischung wurde eine halbe Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann wurde Morpholinocarbonylchlorid (6,8 mg) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt und mit Diethyläther (2 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Elution durch Diethyläther/n-Hexan = 2/1) gereinigt, wobei man 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6- (morpholinocarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan (9,7 mg) in Form eines Öls erhielt.
IR (CHCl&sub3;) : 1690, 1430, 1205 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.05-1.17 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.79-2.46 (6H, m), 2.54 (1H, d, J=4Hz), 2.60 (1H, t, J=6Hz), 3.00 (1H, d, J=4Hz), 3.47 (3H, s), 3.36-3.58 und 3.58-3.75 (9H, m), 5.22 (1H, m), 5.58 (1H, m)

Beispiel 5

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 hergestellt:
(1) 6-Cinnamoyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl- 2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan.
Öl
IR (CHCl&sub3;) : 1700, 1635, 1445, 1310, 1170 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.06-1.20 (1H, m), 1.25 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.76 (3H, s), 1.85-2.50 (6H, m), 2.48 (1H, d, J=4Hz), 2.62 (1H, t, J=6Hz), 3.02 (1H, d, J=4Hz), 3.48 (3H, s), 3.72 (1H, dd, J=10Hz und 3Hz), 5.22 (1H, m), 5.77 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=15Hz), 7.33-7.58 (5H, m), 7.68 (1H, d, J=15Hz)
(2) 6-Cyclohexanoyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3- methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan.
Öl
IR (CHCl&sub3;) : 1720, 1405, 1375, 1170, 1130, 1100 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.00-1.14 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.20-2.25 (15H, m), 1.65 (3H, s), 1.72 (3H, s), 2.25-2.47 (2H, m), 2.55 (1H, d, J=4Hz), 2.60 (1H, t, J=6Hz), 2.98 (2, d, J=4Hz), 3.40 (3H, s), 3.63 (1H, dd, =3Hz und 11Hz), 5.20 (1H, br t, J=8Hz), 5.62 (1H, m)
(3) 6-Dimethylcarbmoyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3- methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan.
Öl
IR (CHCl&sub3;) : 1680, 1480, 1440, 1395, 1375, 1180 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.00-1.18 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.80-2.46 (6H, m), 2.53 (1H, d, J=4Hz), 2.58 (1H, d, J=6Hz), 2.90 (6H, s), 3.00 (1H, d, J=4Hz), 3.46 (3H, s), 3.63 (1H, dd, J=3Hz und 11Hz), 5.22 (1H, t, J=8Hz), 5.57 (1H, br s)

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 6-Hydroxy-5-methoxy-4-[2-methyl- 3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (14,1 mg) in frisch destilliertem Tetrahydrofuran (0,5 ml) wurde Natriumhydrid (6,0 mg), 60 %ige Öldispersion) in einer Portion bei 5ºC zugegeben. Die Mischung wurde eine halbe Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann wurde Isobutylchloroformiat (7 mg) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Diethyläther verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Elution mit Diethyläther/n-Hexan = 1/3) gereinigt, wobei man 6-Isobutoxycarbonyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (5,1 mg) in Form eines Öls erhielt.
IR (CHCl&sub3;) : 1730, 1440, 1375, 1260, 1100 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.94 (6H, d, J=6Hz), 1.00-1.13 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.80-2.45 (7H, m), 2.52 (1H, d, J=4Hz), 2.55 (1H, t, J=6Hz), 2.95 (1H, d, J=4Hz), 3.45 (3H, s), 3.63 (1H, dd, J=7Hz und 11Hz), 3.90 (2H, m), 5.19 (1H, br t, J=8Hz), 5.45 (1H, br s)

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 6-Hydroxy-5-methoxy-4-[2-methyl- 3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5)octan (14,1 mg) in frisch destilliertem Tetrahydrofuran (0,5 ml) wurde Natriumhydrid (60 %ige Öldispersion, 2,0 mg) in einer Portion in einem Eisbad zugegeben. Die Suspension wurde eine halbe Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt und es wurde Jodmethan (71 mg) zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung mit Diethyläther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, wobei man ein rohes Öl erhielt, das durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt wurde (Elution mit einem Gemisch von Diethyläther und n-Hexan (1/2)), wobei man 5,6-Dimethoxy- 4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (14,2 mg) in Form eines Öls erhielt.
IR (CHCl&sub3;) : 1440, 1380, 1105 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) :0.93-1.07 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.93-2.45 (6H, m), 2.51 (1H, d, J=4Hz), 2.56 (1H, t, J=6Hz), 2.95 (1H, d, J=4Hz), 3.42 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.59 (1H, dd, J=3Hz und 10Hz), 3.92 (1H, m), 5.19 (1H, m)

Beispiel 8

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7 hergestellt:
(1) 6-Benzyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2- butenyl)oxiranyl)-1-oxaspiro[2,5)octan.
Öl
IR (CHCl&sub3;) : 1450, 1380 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.95-1.10 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.55-2.48 (6H, m), 2.53 (1H, d, J=5Hz), 2.58 (1H, t, J=6Hz), 2.96 (1H, d, J=5Hz), 3.41 (3H, s), 3.58 (1H, dd, J=11Hz und 2Hz), 4.10 (1H, m), 4.70 (2H, ABq, J=12Hz), 5.22 (1H, t, J=7.5Hz), 7.28-7.45 (5H, m)
(2) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl)-6-(2-pyridylmethoxy)-1-oxaspiro[2,5]octan.
Öl
IR (CHCl&sub3;) : 1590, 1430, 1370, 1105 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.96-1.10 (1H, m), 1.23 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.01-2.46 (6H, m), 2.52 (1H, d, J=4Hz), 2.60 (1H, t, J=7Hz), 3.97 (1H, d, J=4Hz), 3.43 (3H, s), 3.62 (1H, dd, J=3Hz und 10Hz), 4.18 (1H, m), 4.75 (1H, d, J=13Hz), 4.85 (1H, d, J=13Hz), 5.22 (1H, m), 7.16 (1H, m), 7.55-7.72 (2H, m), 8.52 (1H, m)
(3) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-(2-chinolylmethoxy)-1-oxaspiro[2,5]octan.
F. : 82-83ºC
IR (CHCl&sub3;) : 1420, 1375, 1200, 1100 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.97-1.12 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.02-2.48 (6H, m), 2.55 (1H, d, J=4Hz), 2.62 (1H, t, J=6Hz), 2.99 (1H, d, J=4Hz), 3.45 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J=3Hz und 11Hz), 4.22 (1H, br s), 4.98 (2H, s), 5.24 (1H, m), 7.53 (1H, t, J=8Hz), 7.72 (1H, t, J=8Hz), 7.80 (1H, d, J=8Hz), 7.84 (1H, d, J=8Hz), 8.05 (1H, d, J=8Hz), 8.18 (1H, d, J=8Hz)
(4) 6-(4-Chlorobenzyloxy)-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3- methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan.
Öl
IR (CHCl&sub3;) : 1680, 1485, 1440, 1380, 1200 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.95-1.10 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.90-2.46 (6H, m), 2.52 (1H, d, J=4Hz), 2.56 (1H, t, J=6Hz), 2.96 (1H, d, J=4Hz), 3.41 (3H, s), 3.58 (1H, dd, J=3Hz und 10Hz), 4.08 (1H, br s), 4.60 (1H, d, J=10Hz), 4.71 (1H, d, J=10Hz), 5.20 (1H, br t, J=5Hz), 7.30 (4H, s)
(5) 5-Methoxy-6-(4-methoxybenzyloxy)-4-[2-methyl-3-(3- methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan.
Öl
IR (CHCl&sub3;) : 1605, 1505, 1440, 1375, 1300, 1240, 1205 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.91-1.08 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.88-2.44 (6H, m), 2.49 (1H, d, J=4Hz), 2.53 (1H, t, J=6Hz), 2.95 (1H, d, J=4Hz), 3.38 (3H, s), 3.56 (1H, dd, J=3Hz und 10Hz), 3.32 (3H, s), 4.07 (1H, br s), 4.55 (1H, d, J=11Hz), 4.65 (1H, d, J=11Hz), 5.20 (1H, br t, J=5Hz), 6.86 (2H, d, J=6Hz), 7.30 (2H, d, J=6Hz)
(6) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-(2-naphthylmethoxy)-1-oxaspiro[2,5]octan.
Öl
IR (CHCl&sub3;) : 1440, 1370, 1220, 1100 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) :) 0.95-1.08 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.92-2.45 (6H, m), 2.52 (1H, d, J=4Hz), 2.58 (1H, t, J=6Hz), 2.95 (1H, c, J=4Hz), 3.42 (3H, s), 3.59 (1H, dd, J=3Hz und 10Hz), 4.14 (1H, br t, J=8Hz), 4.78 (1H, d, J=13Hz), 4.88 (1H, d, J=13Hz), 7.35-7.66 (3H, m), 7.75-7.90 (4H, m)
(7) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-(1-naphthylmethoxy)-1-oxaspiro[2,5]octan.
Öl
IR (CHCl&sub3;) : 1370, 1100 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.88-1.04 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.82-2.47 (6H, m), 2.49 (1H, d, J=4Hz), 2.58 (1H, t, J=5Hz), 2.93 (1H, d, J=4Hz), 3.42 (3H, s), 3.60 (1H, dd, J=2Hz und 12Hz), 4.22 (1H, br s), 5.03 (1H, d, J=12Hz), 5.22 (1H, br t, J=7Hz), 5.30 (1H, d, J=12Hz), 7.32-7.60 (4H, m), 7.22-7.90 (2H, m), 8.18-8.27 (1H, m)
(8) 6-Ethoxycarbonylmethoxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3- methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan.
Öl
IR (CHCl&sub3;) : 1740, 1440, 1380, 1130 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.95-1.10 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.28 (3H, t, J=7Hz), 1.66 (3H, s), 1.72 (3H, s), 2.02-2.48 (6H, m), 2.52 (1H, d, J=4Hz), 2.58 (1H, t, J=6Hz), 2.95 (1H, d, J=4Hz), 3.48 (3H, s), 3.60 (1H, dd, J=10Hz und 3Hz), 4.20 (3H, m), 4.25 (1H, d, J=16Hz), 4.48 (1H, d, J=16Hz), 5.20 (1H, m)

Beispiel 9

Eine Mischung von 6-Ethoxycarbonylmethoxy-5-methoxy- 4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (17 mg) und einer wäßrigen 1 N Natriumhydroxidlösung (0,09 ml) in Ethanol (0,2 ml) wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und das abgetrennte Öl wurde mit Diethyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 6-Carboxymethoxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (14,4 mg) in Form eines Öls erhielt.
IR (CHCl&sub3;) : 3400, 1760, 1440, 1370, 1120 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.96-1.10 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.77-2.46 (6H, m), 2.46 (1H, d, J=4Hz), 2.62 (1H, t, J=6Hz), 2.95 (1H, d, J=4Hz), 3.56 (3H, s), 3.70 (1H, dd, J=10Hz und 3Hz), 3.95 (1H, m), 4.02 (1H, d, J=16Hz), 5.20 (1H, m), 5.80 (1H, br s)

Beispiel 10

Zu einer Mischung von 6-Hydroxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (423 mg) und Pyridin (474 mg) in Dichlormethan (9 ml) wurde portionsweise 4-Nitrophenylchloroformiat (1,2 g) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren wurde 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-(4-nitrophenoxycarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan in der Reaktionsmischung hergestellt. Zu der Mischung wurde 3-Amino-1-propanol (2,25 g) in einer Portion zugegeben. Die Mischung wurde 2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Diethyläther (20 ml) verdünnt. Die Lösung wurde nacheinander mit einer Salzlösung, einer wäßrigen 1 N Chlorwasserstoffsäure, wäßrigem 1 N Natriumhydroxid und einer Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man ein rohes Öl erhielt, das durch Säulenchromatographie an Silicagel, das mit Ethylacetat eluiert wurde, gereinigt wurde, wobei man 6-(3-Hydroxypropylcarbamoyloxy)-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (400 mg) in Form von Kristallen erhielt.
F. : 56-58ºC
IR (Nujol) : 3350, 1680, 1530, 1260 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.00-1.13 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.65-2.50 (10H, m), 2.52-2.61 (2H, m), 2.98 (1H, d, J=4Hz), 3.20-3.45 (1H, m), 3.48 (3H, s), 3.58-3.75 (4H, m), 5.20 (1H, br t, J=8Hz), 5.50 (1H, br s)

Beispiel 11

Zu einer Mischung von 6-(3-Hydroxypropylcarbamoyloxy)-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (15 mg) und Pyridin (12,3 mg) in Dichlormethan (1 ml) wurde 4-Nitrophenylchloroformiat (32 mg) bei Umgebungstemperatur portionsweise zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurde 5-Methoxy- 4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-(4-nitrophenoxycarbonyloxypropylcarbamoyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan in der Reaktionsmischung hergestellt. Zu der Mischung wurde eine 30 %ige Methanollösung von Methylamin (7 mg) in einer Portion zugegeben. Die Mischung wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt und mit Diethyläther (5 ml) verdünnt. Die Lösung wurde nacheinander mit einer Salzlösung, wäßriger 1 N Chlorwasserstoffsäure, wäßrigem 1 N Natriumhydroxid und einer Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde getrocknet und im Vakuum eingedampt, wobei man ein rohes Öl erhielt, das durch Säulenchromatographie an Silicagel, das mit Diethylether eluiert wurde, gereinigt wurde, wobei man 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-[3-methyl-2- butenyl)oxiranyl]-6-[3-(methylcarbamoyloxy)propylcarbamoyloxy]-1-oxaspiro[2,5]octan (13,8 mg) in Form von Kristallen erhielt.
F. : 52-54ºC
IR (Nujol) : 3350, 1700, 1525, 1460, 1110 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.00-1.12 (1H, m), 1.71 (3H, s), 1.78 (3H, s), 1.80 (3H, s), 1.81-2.48 (9H, m), 2.50-2.62 (2H, m), 2.97 (3H, d, J=4Hz), 2.98 (1H, d, J=4Hz), 3.10-3.38 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.64 (1H, dd, J=3Hz und 11Hz), 4.02-4.38 (2H, m), 4.93-5.13 (1H, m), 5.13-5.25 (1H, m), 5.50 (1H, br s)

Beispiel 12

Zu einer Mischung von 6-Hydroxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (9,2 g) und Pyridin (10,3 mg) in Dichlormethan (92 ml) wurde 4-Nitrophenyl-chloroformiat (13,1 g) bei Umgebungstemperatur portionsweise zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren wurde 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-(4-nitrophenoxycarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan in der Reaktionsmischung hergestellt. Zu der Mischung wurde Morpholin (28,4 g) in einer Portion zugegeben. Die Lösung wurde 8 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Diethyläther (300 ml) verdünnt. Die Lösung wurde nacheinander mit einer Salzlösung, wäßriger 1 N Chlorwasserstoffsäure, wäßrigem 1 N Natriumhydroxid und einer Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 5-Methoxy-4- [2-methyl-3-[3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-morpholinocarbonyloxy-1-oxaspiro[2,5]octan (13,1 g) in Form eines Öls erhielt.
IR (CHCl&sub3;) : 1690, 1430, 1205 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.05-1.17 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.57 (3h, s), 1.73 (3H, s), 1.79-2.46 (6H, m), 2.54 (1H, d, J=4Hz), 2.60 (1H, t, J=6Hz), 3.00 (1H, d, J=4Hz), 3.47 (3H, s), 3.36-3.58 und 3.58-3.75 (9H, m), 5.22 (1H, m), 5.58 (1H, m)

Beispiel 13

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 12 hergestellt:
(1) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-phenyl-2-propenyl)oxiranyl]-6-methylcarbamoyloxy-1-oxaspiro[2,5]octan
F. : 45ºC
IR (CHCl&sub3;) : 3450, 1705 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.98-1.13 (1H, m), 1.26 (3H, s), 1.78-2.15 (4H, m), 2.43-2.64 (2H, m), 2.56 (1H, d, J=4Hz), 2.72 (1H, t, J=6Hz), 2.78 (3H, d, J=5Hz), 2.95 (1H, d, J=4Hz), 3.47 (3H, s), 3.66 (1H, dd, J=12 und 3Hz), 4.66-4.83 (1H, br s), 5.46-5.56 (1H, br s), 6.24 (1H, dt, J=16 und 7Hz), 6.56 (1H, d, J=16Hz), 7.19-7.41 (5H, m)
(2) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-(3-methylthiopropylcarbamoyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan
Öl
IR (CHCl&sub3;) : 3450, 1705 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.00-1.16 (1H, m), 1.23 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.76 (3H, s), 1.72-2.48 (8H, m), 2.13 (3H, s), 2.48-2.65 (4H, m), 3.00 (1H, d, J=4Hz), 3.30 (2H, dt, J=7Hz), 3.47 (3H, s), 3.66 (1H, dd, J=12 und 2Hz), 4.81-4.97 (1H, m), 5.22 (1H, br t, J=7Hz), 5.44-5.56 (1H, br s)
(3) 6-(4-Ethoxycarbonylpiperazinocarbonyloxy)-5-methyl-4- [2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan.
F. : 88-89ºC
IR (Nujol) : 1690, 1230 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.05-1.18 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.28 (3H, t, J=7Hz), 1.66 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.78-2.13 (4H, m), 2.20 (1H, br t, J=7Hz), 2.26-2.48 (1H, m), 2.56 (1H, d, J=4Hz), 2.57 (1H, t, J=6Hz), 3.00 (1H, d, J=4Hz), 3.47 (3H, s), 3.38-3.60 (8H, br s), 3.65 (1H, dd, J=2Hz und 12Hz), 4.16 (2H, g, J=7Hz), 5.20 (1H, br t, J=7Hz), 5.58 (1H, br s)
(4) 6-(N-Hydroxyethyl-N-methylcarbamoyloxy)-5-methoxy- 4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan.
Öl
IR (CHCl&sub3;) : 3450, 1680 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) :1.02-1.16 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.80-2.25 (5H, m), 2.27-2.48 (1H, m), 2.55 (1H, d, J=4Hz), 2.58 (1H, t, J=5Hz), 2.66-2.95 (1H, br), 2.96 (3H, s), 2.98 (1H, d, J=4Hz), 3.45 (3H, s), 3.40-3.48 (2H, br s), 3.64 (1H, dd, J=12, 2Hz), 3.69-3.83 (2H, m), 5.20 (1H, br t, J=7Hz), 5.46-5.62 (1H, br s)

Beispiel 14

Zu einer Mischung von 6-Hydroxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (26 mg), Pyridin (44 ul) und 4-Dimethylaminopyridin (2 mg) in Dichlormethan (0,8 ml) wurde 4-Nitrophenyl-chloroformiat (20 mg) bei Umgebungstemperatur zugetropft. Nach 2- stündigem Rühren wurde Piperidin (40 ul) in einer Portion zugegeben. Die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt und dann mit Diethyläther (20 ml) verdünnt. Die Mischung wurde nacheinander mit einer Salzlösung, einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen. Die Mischung wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein rohes Öl erhielt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt wurde, wobei man 5-Methoxy-4-[2-methyl-3- [3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-piperidinocarbonyloxy-1- oxaspiro[2,5]octan (34,3 mg) erhielt.
Öl
IR (CHCl&sub3;) : 1680 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.03-1.16 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.74 (3H, s)3 1.46-2.46 (12H, m), 2.52 (1H, d, J=4Hz), 2.58 (1H, t, J=6Hz), 2.99 (1H, d, J=4Hz), 3.33-3.53 (4H, m), 3.46 (3H, s), 3.64 (1H, dd, J=2Hz und 12Hz), 5.21 (1H, br t, J=8Hz), 5.55 (1H, br s)

Beispiel 15

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 14 hergestellt:
(1) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl-6-(4-methylpiperidinocarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan
Öl
IR (CHCl&sub3;) : 1680 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) :0.94 (3H, d, J=7Hz), 1.00-1.36 (3H, m), 1.22 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.40-2.48 (9H, m), 2.54 (1H, d, J=4Hz), 2.58 (1H, t, J=7Hz), 2.63-2.92 (2H, m), 3.00 (1H, d, J=4Hz), 3.45 (3H, s), 3.64 (1H, dd, J=2Hz und 12Hz), 3.87-4.30 (2H, m), 5.20 (1H, t, J=7Hz), 5.55 (1H, br s)
(2) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-thiomorpholinocarbonyloxy-1-oxaspiro[2,5]octan.
F. : 71-72ºC
IR (Nujol) 1690, 1200, 1110 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.04-1.17 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.78-2.27 (5H, m), 2.28-2.46 (1H, m), 2.46-2.75 (6H, m), 3.00 (1H, d, J=4Hz), 3.45 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J=2Hz und 12Hz), 3.63-3.83 (4H, m), 5.21 (1H, br t, J=7Hz), 5 56 (1H, br s)
(3) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-piperidinocarbamoyloxy-1-oxaspiro[2,5]-octan.
Öl
IR (CHCl&sub3;) : 3450, 1680 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.03-1.16 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.80-2.48 (6H, m), 1.43-1.70 (6H, m), 2.54 (1H, d, J=4Hz), 2.58 (1H, t, J=6Hz), 3.00 (1H, d, J=4Hz), 3.30-3.53 (4H, m), 3.46 (3H, s), 3.65 (1H, ad, J=2Hz und 12Hz), 5.21 (1H, br t, J=7Hz), 5.55 (1H, br s)
(4) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propylcarbamoyloxy]- 1-oxaspiro[2,5)octan
Öl
IR (CHCl&sub3;) : 3450, 1700, 1660 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.97-1.14 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.63-2.26 (9H, m), 2.27-2.49 (3H, m), 2.52 (1H, d, J=4Hz), 2.57 (1H, t, J=5Hz), 2.98 (1H, d, J=4Hz), 3.06-3.26 (2H, m), 3.30-3.52 (4H, m), 3.47 (3H, s), 3.63 (1H, dd, J=2Hz und 12Hz), 5.21 (1H, br t, J=7Hz), 5.46-5.65 (2H, m)
(5) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-morpholinocarbamoyloxy-1-oxasprio[2,5]octan.
F. : 122-123ºC
IR (Nujol) : 3250, 1700, 1525, 1250, 1150, 1100 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.04-1.16 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.78-2.48 (6H, m), 2.55 (1H, d, J=4Hz), 2.56 (1H, t, J=6Hz), 2.76-2.93 (4H, br t, J=5Hz), 3.64 (1H, dd, J=12 und 2Hz), 3.45 (3H, s), 3.73-3.86 (4H, br t, J=5Hz), 5.20 (1H, br t, J=7Hz), 5.52 (1H, br s), 5.74 (1H, br s)
(6) 5-Methoxy-6-(2-methoxyethylcarbamoyloxy)-4-[2-methyl- 3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan.
Öl
IR (CHCl&sub3;) : 1700, 1510, 1440, 1380, 1200 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.96-1.12 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.77-2.48 (6H, m), 2.55 (1H, d, J=4Hz), 2.57 (1H, t, J=8Hz), 2.98 (1H, d, J=4Hz), 3.28-3.41 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.41-3.52 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.64 (1H, dd, J=3Hz und 12Hz), 5.05-5.28 (2H, m), 5.50 (1H, br s)
(7) 6-(4-Hydroxypiperidinocarbonyloxy)-5-methoxy-4-[2- methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan.
Öl
IR (CHCl&sub3;) : 3530, 1720, 1110 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.02-1.16 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.40-2.47 (11H, m), 2.55 (1H, d, J=4Hz), 2.57 (1H, t, J=6Hz), 3.00 (1H, d, J=4Hz), 3.02-3.22 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.64 (1H, dd, J=2Hz und 12Hz), 3.74-3.99 (3H, m), 5.20 (1H, br t, J=7Hz), 5.56 (1H, br s)
(8) 6-(2-Hydroxymethylpyrrolidinocarbonyloxy)-5- methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1- oxaspiro[2,5]octan.
Öl
IR (Rein) : 3450, 1680, 1420, 1105 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.04-1.16 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.75-2.48 (1H, m), 2.55 (1H, d, J=4Hz), 2.57 (1H, t, J=6Hz), 2.98 (1H, d, J=4Hz), 3.35-3.80 (8H, m), 3.90-4.04 (1H, m), 5.20 (1H, br t, J=8Hz), 5.60 (1H, br s)
(9) 5-Methoxy-6-(2-methoxymethylpyrrolidinocarbonyloxy)- 4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan.
Öl
IR (Rein) : 1690, 1410, 1100 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.00-1.18 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.77-2.46 (11H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.98 (1H, d, J=4Hz), 3.15-3.58 (10H, m), 3.90-4.08 (1H, m), 5.20 (1H, br t, J=8Hz), 5.60 (1H, br s)
(10) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-(3-methylthiopropylcarbamoyloxy)-1- oxaspiro[2,5]octan.
Öl
IR (CHCl&sub3;) : 3450, 1705 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.00-1.16 (1H, m), 1.23 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.76 (3H, s), 1.72-2.48 (8H, m), 2.13 (3H, s), 2.48-2.65 (4H, m), 3.00 (1H, 4Hz), 3.30 (2H, td, J=7Hz und 7Hz), 3.47 (3H, s), 3.66 (1H, dd, J=2Hz und 12Hz), 4.81-4.97 (1H, m), 5.22 (1H, br t, J=7Hz), 5.44-5.56 (1H, br s)
(11) 6-(2-Hydroxyethylcarbamoyloxy)-5-methoxy-4-[2- methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan
F. : 57-58ºC
IR (Rein) : 3355, 1710, 1525, 1250, 1100 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.06 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.83 (3H, s), 1.85-2.48 (6H, m), 2.50-2.62 (2H, m), 2.72 (1H, br t, J=5Hz), 2.98 (1H, d, J=4Hz), 3.20-3.51 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.59-3.78 (3H, m), 5.11-5.35 (2H, m), 5.52 (1H, br s)
(12) 5-Methoxy6-(3-methoxyropylcarbamoyloxy)-4-[2-methyl- 3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro-[2,5]octan.
F. : 55-56ºC
IR (CHCl&sub3; δ) : 3460, 1710, 1105 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.96-1.14 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.68-2.46 (8H, m), 2.54 (1H, d, J=6Hz), 2.56 (1H, t, J=7Hz), 2.97 (1H, d, J=6Hz), 3.19-3.37 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.38-3.50 (2H, m), 3.64 (1H, dd, J=14, 2Hz), 4.96-5.10 (1H, m), 5.21 (1H, br t, J=7Hz), 5.44-5.52 (1H, br s)
(13) 6-[(3-Ethoxycarbonyl)propylcarbamoyloxy]-5-methoxy- 4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan.
Öl
IR (CHCl&sub3;) : 3440, 1715, 1505 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;) : 0.99-1.14 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.65 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.76-2.26 (6H, m), 2.27-2.48 (4H, m), 2.55 (1H, d, J=6Hz), 2.52-2.60 (1 H, m), 2.97 (1H, d, J=6Hz), 3.12-3.32 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.64 (1H, dd, J=14, 2Hz), 4.14 (2H, q, J=7Hz), 4.89 (1H, br s), 5.12-5.26 (1H, m), 5.50 (1H, br s)

Beispiel 16

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11 hergestellt:
(1) 5-Methoxy-6-(4-methylcarbamoyloxypiperidinocarbonyloxy)-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]- 1-oxaspiro[2,5]octan.
F. : 44-47ºC
IR (Nujol) : 3350, 1720, 1690 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.02-1.16 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.47-2.25 (9H, m), 2.36-2.48 (1H, m), 2.55 (1H, d, J=4Hz), 2.57 (1H, t, J=6Hz), 2.81 (3H, d, J=5Hz), 3.01 (1H, d, J=4Hz), 3.18-3.40 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.56-3.83 (2H, m), 3.64 (1H, dd, J=2Hz und 12Hz), 4.54-4.70 (1H, br s), 4.74-4.95 (1H, br s), 5.20 (1H, br t, J=7Hz), 5.57 (1H, br s)
(2) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-[N-[2-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)ethyl]- N-methylcarbamoyloxy)-1-oxaspiro[2.5]octan.
Öl
IR (CHCl&sub3;) : 1680, 1460, 1420, 1100 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.02-1.17 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.60-2.48 (6H, m), 2.50-2.75 (6H, m), 2.87-3.10 (4H, m), 3.46 (3H, s), 3.52-3.86 (7H, m), 4.15-4.34 (2H, m), 5.20 (1H, br t, J=7Hz), 5.56 (1H, br s)
(3) 6-[3-(N-Hydroxyethyl-N-methylcarbamoyloxy)propylcarbamoyloxy)-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2- butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan.
Öl
IR (CHCl&sub3;) : 3450, 1680 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.81-0.96 (2H, m), 0.97-1.13 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.68-2.25 (7H, m), 2.26-2.48 (1H, m), 2.54 (1H, d, J=4Hz), 2.56 (1H, t, J=6Hz), 2.97 (4H, s) 3.16-3.40 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.40-3.52 (2H, m), 3.64 (1H, dd, J=12, 2Hz), 3.68-3.85 (2H, br s), 4.19 (2H, t, J=6Hz), 5.20 (1H, br t, J=7Hz), 5.32-5.55 (1H, m)
(4) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-[3-(morpholinocarbonyloxy)propylcarbarncyloxy]- 1-oxaspiro[2,5]octan.
Öl
IR (CHCl&sub3;) : 3450, 1690 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.98-1.13 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.72-2.26 (7H, m), 2.27-2.48 (1H, m), 2.54 (1H, d, J=4Hz), 2.56 (1H, t, J=5Hz), 2.98 (1H, d, J=4Hz), 3.15-3.36 (2H, m), 3.44 (3H, s), 3.42-3.52 (4H, m), 3.56-3.72 (5H, m), 4.17 (2H, t, J=7Hz), 4.98 (1H, br t, J=7Hz), 5.20 (1H, br t, J=7Hz), 5.49 (1H, br s)
(5) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-[2-(methylcarbamoyloxy)ethylcarbamoyloxy]-1- oxaspiro[2,5]octan.
Oil
IR (Rein) : 3350, 1710, 1530, 1250 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.98-1.15 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.75-2.45 (6H, m), 2.50-2.61 (2H, m), 2.78 (3H, d, J=5Hz), 2.96 (1H, d, J=4Hz), 3.40 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.62 (1H, dd, J=11 und 3Hz), 4.15 (2H, br t, J=5Hz), 4.77 (1H, br s), 5.08 (1H, br s), 5.20 (1H, t, J=7Hz), 5.48 (1H, br s)
(6) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-[4-(methylcarbamoyloxy)butylcarbamoyloxy]-1- oxaspiro[2,5)octan.
Öl
IR (Rein) : 3350, 1700, 1530, 1255, 1130, 1100 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.98-1.12 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.45-2.48 (10H, m), 2.49-2.61 (2H, m), 2.78 (3H, d, J=5Hz), 2.97 (1H, d, J=4Hz), 3.10-3.28 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.62 (1H, dd, J=15 und 3Hz), 4.00-4.13 (2H, m), 4.60-4.84 (2H, m), 5.20 (1H, br d, J=7Hz), 5.47 (1H, br s)
(7) 5-Methoxy-6-(3-methylcarbamoyloxy-2-propenylcarbonyloxy)-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]- 1-oxaspiro[2,5]octan.
Öl
IR (CHCl&sub3;) : 3460, 1715 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.02-1.16 (1H, m), 1.23 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.82-2.48 (6H, m), 2.56 (1H, d, J=4Hz), 2.60 (1H, t, J=6Hz), 2.86 (3H, d, J=5Hz), 3.00 (1H, d, J=4Hz), 3.44 (3H, s), 3.69 (1H, dd, J=3Hz und 12Hz), 4.70-4.90 (3H, m), 5.22 (1H, br t, J=7Hz), 5.69 (1H, br s), 6.06 (1H, d, J=16Hz), 6.95 (1H, td, J=4Hz und 16Hz)

Beispiel 17

Durch eine Lösung von 6-Cyclohexylcarbamoyloxy-5- methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (20 mg) in einem Gemisch aus Methanol (0,1 ml) und Dichlormethan (5 ml) wurde 3 min lang Ozon bei -- 78ºC hinduchgeleitet. Es wurde Stickstoff in die Lösung bei der gleichen Temperatur eingeleitet, um das überschüssige Ozon zu entfernen. Die Lösungsmittel wurden eingedampft und der Rückstand wurde in Methanol (2 ml) gelöst. Zu dem Rückstand wurde Natriumborhydrid (10 mg) in einer Portion bei 5ºC zugegeben. Die Mischung 10 min lang bei 5ºC gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, mit einer Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel, das mit Diethyläther eluiert wurde, gereinigt, wobei man 6-Cyclohexylcarbamoyloxy-4-[3-(2-hydroxyethyl)-2-methyloxiranyl]- 5-methoxy-1-oxaspiro[2,5]octan (11,6 mg) erhielt.
Öl
IR (CHCl&sub3;) : 3440, 1705, 1050 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.22 (3H, s), 1.00-2.15 (18H, m), 2.59 (1H, d, J=4Hz), 2.77 (1H, dd, J=5Hz und 5Hz), 2.91 (1H, d, J=4Hz), 3.46 (3H, s), 3.35-3.55 (1H, m), 3.66 (1H, dd, J=2Hz und 12Hz), 3.87 (2H, br s), 4.69 (1H, d, J=7Hz), 5.45 (1H, br s)

Beispiel 18

Die folgende Verbindung wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 17 hergestellt:
4-[3-(2-Hydroxyethyl)-2-methyloxiranyl]-5-methoxy-6- morpholinocarbonyloxy-1-oxaspiro[2,5]octan.
Öl
IR (CHCl&sub3;) : 3450, 1680, 1420, 1200 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.10-1.22 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.61-2.11 (6H, m), 2.60 (1H, d, J=4Hz), 2.80 (1H, dd, J=8 und 5Hz), 2.94 (1H, d, J=4Hz), 3.48 (3H, s), 3.35-3.55 (5H, m), 3.55-3.76 (5H, m), 3.76-3.95 (2H, m), 5.55 (1H, br s)

Beispiel 19

Durch eine Lösung von 6-Cyclohexylcarbamoyloxy-5- methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (70 mg) in einem Gemisch aus Methanol (0,1 ml) und Dichlormethan (5 ml) wurde 13 min lang bei -78ºC Ozon hindurchgeleitet, wobei man 6- Cyclohexylcarbamoyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3- formylmethyloxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan in der Reaktionsmischung erhielt. Nach dem Einleiten von Stickstoff wurde Methylsulfid (0,2 ml) zu der Mischung bei der gleichen Temperatur zugegeben. Die Mischung wurde 15 min lang bei -78ºC gerührt und sich auf 0ºC erwarmen gelassen, danach wurde Carboethoxymethylentriphenylphosphoran (150 mg) zugegeben. Die Mischung wurde 18 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel, das mit einem Gemisch von Diethyläther und n-Hexan (1/1) eluiert wurde, gereinigt, wobei man 6-Cyclohexylcarbamoyloxy-4-[3-(3-ethoxycarbonyl-2-propenyl)-2-methyloxiranyl]-5-methoxy-1-oxaspiro[2,5]octan (53 mg) in Form eines Öls erhielt.
IR (CHCl&sub3;) : 3450, 1705 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.01-1.17 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.28 (3H, t, J=7Hz), 1.19-2.14 (15H, m), 2.40-2.50 (2H, m), 2.58 (1H, d, J=4Hz), 2.71 (1H, dd, J=5Hz und 7Hz), 2.82 (1H, d, J=4Hz), 3.45 (3H, s), 3.42-3.52 (1H, m), 3.65 (1H, dd, J=2Hz und 12Hz), 4.20 (2H, q, J=7Hz), 4.66 (1H, br d, J=7Hz), 6.01 (1H, d, J=15Hz), 7.00 (1H, dt, J=6Hz und 15Hz)

Beispiel 20

Zu einer Lösung von 6-(4,5-Dihydroxy-2-hexenoyloxy)- 5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl-1- oxaspiro[2,5]octan (412 mg) in einem Gemisch aus Methanol (4 ml) und Wasser (4 ml) wurde Natriumperjodat (215 mg) in mehreren Portionen bei 5ºC zugegeben. Die Mischung eine halbe Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt und mit Diethyläther (30 ml) verdünnt. Die Mischung wurde mit einer Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man ein rohes Öl erhielt, das durch Säulenchromatographie an Silicagel (Elution mit Diethyläther/n- Hexan = 1/1) gereinigt wurde, wobei man 6-(3-Formylacryloyloxy)-5-methoxy-4-(2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (251 mg) in Form eines Öls erhielt.
IR (CHCl&sub3;) : 1720, 1695 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.06-1.20 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.89-2.48 (6H, m), 2.58 (1H, d, J=4Hz), 2.60 (1H, t, J=5Hz), 3.02 (1H, d, J=4Hz), 3.46 (3H, s), 3.72 (1H, dd, J=2Hz und 12Hz), 5.22 (1H, br t, J=7Hz), 5.70 (1H, br s), 6.78 (1H, d, J=16Hz), 6.98 (1H, dd, J=6Hz und 16Hz), 9.78 (1H, d, J=6Hz)

Beispiel 21

Zu einer Lösung von 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-(thiomorpholin-4-yl-carbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan (41 mg) in 1,4-Dioxan (2 ml) und Wasser (0,2 ml) wurde Natriumperjodat (21 mg) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde die Reaktionsmischung mit Diethyläther verdünnt. Die Niederschläge wurden über Celite filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Elution mit Ethylacetat) gereinigt, wobei man 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6- (1-oxothiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan (25 mg) in Form eines Öls erhielt.
IR (CHCl&sub3;) : 1690, 1100, 900 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.08-1.20 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.77 (3H, s), 1.72-2.29 (5H, m), 2.30-2.50 (1H, m), 2.60 (1H, d, J=4Hz), 3.02 (1H, d, J=4Hz), 2.50-3.06 (5H, m), 3.43 (3H, s), 3.66 (1H, dd, J=12, 2Hz), 3.82-4.18 (4H, m), 5.21 (1H, br t, J=7Hz), 5.65 (1H, br s).

Beispiel 22

Zu einer Lösung von 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-(thiomorpholin-4-yl-carbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan (31 mg) in Dichlormethan (2 ml) wurde m-Chloroperbenzoesäure (31 mg) bei 0ºC zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei 0ºC wurde die Mischung mit Diethyläther verdünnt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Die Mischung wurde getrocknet und eingeengt, wobei man ein rohes Öl erhielt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt wurde, wobei man 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-(1,1-dioxothiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan (9 mg) in Form eines Öls erhielt.
IR (CHCl&sub3;) : 1700, 1130 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.75-0.98 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.47-2.60 (1H, m), 2.56 (1H, d, J=4Hz), 3.00 (1H, d, J=4Hz), 1.06-2.45 (6H, m), 2.84-3.13 (4H, br s), 3.45 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J=12, 2Hz), 3.72-4.26 (4H, br s), 5.20 (1H, br t, J=7Hz), 5.59 (1H, br s)

Beispiel 23

Zu einer Lösung von 6-(4,5-Dihydroxy-2-hexanoyloxy)- 5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1- oxaspiro[2,5]octan (99 mg) in einem Gemisch aus Methanol (2 ml) und Wasser (2 ml) wurde Natriumperjodat (62 mg) in einer Portion bei 5ºC zugegeben. Nach 1/2-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde die Mischung mit Natriumborhydrid (46 mg) 1/2 h lang behandelt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und das abgetrennte Öl wurde Tnit Diethyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 6-(4-Hydroxycrotonoyloxy)-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (71 mg) in Form eines Öls erhielt.
IR (CHCl&sub3;) : 3400, 1705 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.02-1.16 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.83-2.48 (6H, m), 2.56 (1H, d, J=4Hz), 2.60 (1H, t, J=6Hz), 3.00 (1H, d, J=4Hz), 3.44 (3H, s), 3.68 (1H, dd, J=2Hz und 12Hz), 4.31-4.48 (2H, m), 5.21 (1H, br t, J=7Hz), 5.71 (1H, br s), 6.15 (1H, d, J=16Hz), 7.04 (1H, td, J=5Hz und 16Hz)

Beispiel 24

Eine Lösung von 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2- butenyl)oxiranyl]-6-morpholinocarbonyloxy-1-oxaspiro[2,5]octan (1,23 g) in Ethylacetat (12 ml) wurde in Gegenwart von Platinoxid (120 mg) 1 h lang unter Wasserstoff (1 atm) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel, das mit einem Gemisch aus Diethyläther und n-Hexan (1:1, Volumen/Volumen) eluiert wurde, gereinigt, wobei man 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methylbutyl)oxiranyl]-6-morpholinocarbonyloxy-1-oxaspiro[2,5]octan (996 mg) in Form eines Öls erhielt, das beim Stehenlassen Kristalle ergab.
F. : 64-65ºC
IR (Nujol) : 1700, 1240, 1115 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.90 (6H, d, J=6Hz), 1.18 (3H, s), 1.08-1.70 (6H, m), 1.80-2.12 (4H, m), 2.55 (1H, dd, J=7 und 5Hz), 2.60 (1H, d, J=4Hz), 2.88 (1H, d, J=4Hz), 3.36-3.55-(8H, m), 3.60-3.77 (4H, m), 5.58 (1H, m)

Beispiel 25

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 24 hergestellt:
(1) 6-Cyclohexylcarbamoyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3- methylbutyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan.
IR (CHCl&sub3;) : 3440, 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.91 (6H, d, J=7Hz), 1.00-2.17 (20H, m), 1.19 (3H, s), 2.53 (1H, dd, J=4Hz und 7Hz), 2.58 (1H, d, J=4Hz), 2.88 (1H, d, J=4Hz), 3.44 (3H, s), 3.46-3.57 (1H, m), 3.64 (1H, dd, J=2Hz und 12Hz), 4.67 (1H, br d, J=7Hz), 5.45 (1H, br s)
(2) 6-Carbamoyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3- methylbutyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan.
F. : 93-94ºC
IR (Nujol) : 3450, 3350, 3300, 3200, 1720, 1605, 1320, 1120, 1080 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.90 (6H, d, J=6Hz), 1.05-2.20 (10H, m), 1.20 (3H, s), 2.55 (1H, dd, J=7 und 5Hz), 2.62 (1H, d, J=4Hz), 2.90 (1H, d, J=4Hz), 3.45 (3H, s), 3.67 (1H, dd, J=11 und 3Hz), 4.69 (2H, br s), 5.47 (1H, m)

Beispiel 26

Eine Lösung von 6-Cyclohexylcarbamoyloxy-4-[3-(3-ethoxycarbonyl-2-propenyl)-2-methyloxiranyl]-5-methoxy-1-oxaspiro[2,5]octan (46 mg) in Ethylacetat (30 ml) wurde in Gegenwart von Platinoxid (5 mg) 2 h lang unter Wasserstoff (1 atm) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel, das mit einem Gemisch aus Diethyläther und n-Hexan (1:1), eluiert wurde, gereinigt, wobei man 6-Cyclohexylcarbamoyloxy-4-[3-(3-ethoxycarbonylpropyl)-2-methyloxiranyl]-5- methoxy-1-oxaspiro[2,5]octan in Form eines Öls erhielt.
IR (CHCl&sub3;) : 3440, 1710, 900 cm&supmin;¹
(CDCl&sub3;, δ) : 1.18 (3H, s), 1.26 (3H, t, J=6Hz), 1.00-1.52 (10H, m), 1.52-2.18 (9H, m), 2.28-2.52 (2H, m), 2.59 (1H, dd, J=2Hz und 5Hz), 2.60 (1H, d, J=4Hz), 2.84 (1H, d, J=4Hz), 3.45 (3H, s), 3.34-3.53 (1H, m), 3.63 (1H, dd, J=3Hz und 11Hz), 4.13 (2H, q, J=6Hz), 4.67 (1H, br d, J=8Hz), 5.46 (1H, br s)

Beispiel 27

Zu einer Lösung von 4-[3-(2-Hydroxyethyl)-2-methyloxiranyl]-5-methoxy-6-(morpholinocarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan (14,4 mg) in einem Gemisch aus wasserfreiem Tetrahydrofuran (1 ml) und N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde Natriumhydrid (60 %ige Öldispersion, 4,7 mg) in einer Portion unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 1/2 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt und es wurde Benzylbromid (13,3 mg) zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (2 ml) abgeschreckt und mit Diethyläther (1 ml) dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Diethyläther/n-Hexan = 1/1) gereinigt, wobei man 4-[3-(2-Benzyloxyethyl)-2-methyloxiranyl]-5-methoxy-6-(morpholinocarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan (4,8 mg) erhielt.
F. : 96-97ºC
IR (CHCl&sub3;) : 1690, 1430, 1240, 1105 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.02-1.16 (1H, m), 1.19 (3H, s), 1.16-2.10 (6H, m), 2.50 (1H, d, J=4Hz), 2.78 (1H, c.d, J=8 und 5Hz), 2.94 (1H, d, J=4Hz), 3.41-3.52 (7H, m), 3.60-3.72 (7H, m), 4.53 (2H, s), 5.55 (1H, m), 7.36 (5H, br s)

Beispiel 28

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 27 hergestellt:
(1) 4-{3-[2-(3,4-Dimethylbenzyloxy)ethyl]-2- methyloxiranyl}-5-methoxy-6-(morpholinocarbonyloxy)-1- oxaspiro[2,5]octan.
Öl
IR (Rein) : 1695, 1420, 1240, 1105 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.02-1.15 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.61-2.10 (6H, m), 2.22 und 2.28 (jedes 3H, 2- Isomere), 2.48 und 2.50 (1H, d, J=4Hz, 2- Isomere), 2.76 (1H, dd, J=8 und 5Hz), 2.95 und 2.98 (1H, d, J=4Hz, 2-Isomere), 3.40-3.55 (5H, m), 3.47 (3H, s), 3.55-3.80 (6H, m), 4.48 und 4.55 (2H, 2-Isomere), 5.58 (1H, br s), 7.01-7.20 (3H, m)
(2) 4-{3-[2-(4-Chlorobenzyloxy)ethyl]-2-methyloxiranyl}- 5-methoxy-6-(morpholinocarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan.
Öl
IR (Rein) : 1690, 1420, 1240, 1105 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.05-1.16 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.65-2.10 (6H, m), 2.51 (1H, d, J=4Hz), 2.75 (1H, dd, J=8 und 5Hz), 2.94 (1H, d, J=4Hz), 3.46 (3H, s), 3.40-3.55 (5H, m), 3.55-3.70 (6H, m), 4.49 (2H, s), 5.58 (1H, br s)1 7.22-7.36 (4H, m)

Beispiel 29

Zu einer Lösung von 4-[3-(2-Hydroxyethyl)-2-methyloxiranyl]-5-methoxy-6-(morpholinocarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan (76,2 mg) in einem Gemisch aus Toluol (2 ml) und N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde Natriumhydrid (20,5 mg) in einer Portion unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 1/2 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt und es wurde Ethylbromoacetat (68,5 mg) zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung (2 ml) abgeschreckt. Die organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Diethyläther) gereinigt, wobei man 4-[3-(2-Ethoxycarbonylmethoxyethyl)-2-methyloxiranyl]- 5-methoxy-6-(morpholinocarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan (66,9 mg) erhielt.
Öl
IR (Rein) : 1740, 1685, 1450, 1260, 1140 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.04-1.15 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.30 (3H, t, J=7Hz), 1.58-2.14 (6H, m), 2.58 (1H, d, J=4Hz), 2.80 (1H, dd, J=8 und 5Hz), 3.00 (1H, d, J=4Hz), 3.47 (3H, s), 3.32-3.55 (4H, m), 3.55-3.78 (7H, m), 4.10 (2H, s), 4.20 (2H, q, J=7Hz), 5.58 (1H, br s)

Beispiel 30

Zu einer Lösung von 4-[3-(2-Hydroxyethyl)-2-methyloxiranyl]-5-methoxy-6-(morpholinocarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan (11,1 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1 ml) wurde Natriumhydrid (60 %ige Öldispersion, 2,4 mg) in einer Portion unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 1/2 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt und es wurde Butylisocyanat (4,5 mg) zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel mit Diethyläther (2 ml) verdünnt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Silicagel (Ethylacetat) gereinigt, wobei man 4-[3-(2-Butylcarbamoyloxyethyl)-2-methyloxiranyl]-5-methoxy-6-(morpholinocarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan (10,8 mg) erhielt.
Öl
IR (Rein) : 3350, 1690, 1420, 1240, 1105 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.92 (3H, t, J=6Hz), 1.22 (3H, s), 1.10-1.58 (5H, m), 1.70-2.10 (6H, m), 2.58 (1H, d, J=4Hz), 2.70 (1H, dd, J=8 und 5Hz), 2.88 (1H, d, J=4Hz), 3.18 (2H, dt, J=6Hz), 3.47 (3H, s), 3.40-3.55 (5H, m), 3.55-3.88 (4H, m), 4.12-4.36 (2H, m), 4.70-4.83 (1H, m), 5.55 (1H, br s)

Beispiel 31

Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 30 hergestellt:
4-[2-Methyl-3-(2-propylcarbamoyloxyethyl)oxiranyl]- 5-methoxy-6-(morpholinocarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5)octan.
Öl
IR (Rein.) : 3350, 1690, 1420, 1240, 1105 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.92 (3H, t, J=6Hz), 1.20 (3H, s), 1.10-2.10 (9H, m), 2.58 (1H, d, J=4Hz), 2.70 (1H, dd, J=8 und 5Hz), 2.88 (1H, d, J=4Hz), 3.13 (2H, dt, J=6Hz), 3.47 (3H, s), 3.40-3.55 (5H, m), 3.55-3.88 (4H, m), 4.12-4.36 (2H, m), 4.70-4.83 (1H, m), 5.55 (1H, br s)

Beispiel 32

Eine Mischung von 6-Cyclohexylcarbamoyloxy-4-[3-(2- hydroxyethyl)-2-methyloxiranyl]-5-methoxy-1-oxaspiro[2,5]octan (5 mg), Essigsäureanhydrid (12 ul), Pyridin (11 ul) und 4-Dimethylaminopyridin (1 mg) in Dichlormethan (1 ml) wurde 1,1 h lang bei Umgebungstemperatur ge-Mischung wurde mit Diethyläther verdünnt und mit einer Salzlösung (4 mal) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei man 4-[3-(2-Acetoxyethyl)-2-methyloxiranyl]-6- cyclohexylcarbamoyloxy-5-methoxy-1-oxaspiro[2,5]octan in Form eines Öls erhielt (3,7 mg).
IR (CHCl&sub3;) : 3450, 1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.00-1.50 (9H, m), 1.20 (3H, s), 1.51-2.17 (8H, m), 2.08 (3H, s), 2.60 (1H, a, J=4Hz), 2.68 (1H, dd, J=4Hz und 7Hz), 2.86 (1H, d, J=4Hz), 3.45 (3H, s), 3.38-3.55 (1H, m), 3.65 (1H, dd, J=3Hz und 12Hz), 4.13-4.36 (2H, m), 4.66 (1H, br d, J=7Hz), 5.45 (1H, br s)

Beispiel 33

Eine Mischung von 6-Hydroxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (400 mg), p-Nitrophenylchloroformiat (570 mg) und Pyridin (1,37 ml) in Dichlormethan (6 ml) wurde 3 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann wurde Piperazin (1,0 g) Zugegeben. Nach 1/2-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung mit Ethansulfonylchlorid (183 mg) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 15 min lang bei 0ºC und 3 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Diethyläther verdünnt und mit 1 N HCl, 1 N NaOH und einer Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man ein rohes Öl erhielt, das durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt wurde, wobei man 6-[4- (Ethansulfonyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy]-5-methoxy-4-[2- methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan in Form von Kristallen erhielt.
F. 91-92ºC (Äther/Hexan)
IR (Nujol) : 1680, 1455 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.07-1.20 (1H, m), 1.23 (3H, s), 1,40 (3H, t, J=7Hz), 1.69 (3H, s), 1.78 (3H, s), 1.57-2.50 (6H, m), 2.59 (1H, d, J=4Hz), 2.58 (1H, t, J=6Hz), 2.99 (2H, q, J=7Hz), 3.03 (1H, d, J=4Hz), 3.10-3.95 (8H; m), 3.49 (3H, s), 3.67 (1H, dd, J=12, 2Hz), 5.23 (1H, br t, J=7Hz), 5.62 (1H, br s)

Beispiel 34

Eine Mischung von 6-(4,5-Dihydroxy-2-hexenoyloxy)-5- methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (welches die gleiche Verbindung wie "WF2015A" darstellt und auf die gleiche Weise hergestellt wurde, wie in der europäischen Patentanmeldungs-Publikation Nr. 0 314 401 beschrieben) (34 mg), Essigsäureanhydrid (34 ul), Pyridin (30 ul) und 4-Dimethylaminopyridin (1 mg) in Dichlormethan (0,7 ml) wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Diethyläther verdünnt und mit einer Salzlösung (3 mal) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 6-(4,5-Diacetoxy-2-hexenoyloxy)-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (41,7 mg) in Form eines farblosen Öls erhielt.
IR (CHCl&sub3;) : 1730, 1720 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.23 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.05-1.15 (1H, m), 1.66 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.7-2.5 (6H, m), 2.04 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.57 (1H, d, J=4Hz), 2.60 (1H, t, J=5, 4Hz), 3.00 (1H, d, J=4Hz), 3.42 (3H, s), 3.70 (1H, dd, J=12Hz und 2Hz), 5.12 (1H, m), 5.21 (1H, t, J=7Hz), 5.59 (1H, m), 5.71 (1H, m), 6.10 (1H, dd, J=15Hz und 1Hz)

Beispiel 35

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 34 hergestellt:
(1) 6-(4-5-Dibenzyloxy-2-hexenoyloxy)-5-methoxy-4- [2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1- oxaspiro[2,5]octan.
F. : 37-39ºC
IR (CHCl&sub3;) : 1715, 1260, 1100 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.02-1.18 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.49 (3H, d, J=6Hz), 1.65 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.81-2.45 (6H, m), 2.55 (1H, d, J=4Hz), 2.57 (1H, t, J=6Hz), 2.98 (1H, d, J=6Hz), 3.43 (3H, s), 3.70 (1H, dd, J=3Hz und 10Hz), 5.68 (1H, br t, J=8Hz), 5.43-5.57 (1H, m), 5.70 (1H, br s), 5.95 (1H, br s), 6.22 (1H, dd, J=1Hz und 15Hz), 7.07 (1H, dd, J=5Hz and 15Hz), 7.35-7.68 (6H, m), 7.93-8.12 (4H, m)
(2) 6-(4-Acetoxycrotonoyloxy)-methoxy-4-[2-methyl- 3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[5,2]octan.
Öl
IR (CHCl&sub3;) 1730, 1715 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.03-1.18 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.84-2.50 (6H, m), 2.15 (3H, s), 2.56 (1H, d, J=4Hz), 2.60 (1H, t, J=6Hz), 3.00 (1H, d, J=4Hz), 3.44 (3H, s), 3.69 (1H, dd, J=2Hz und 12Hz), 4.71-4.78 (2H, m), 5.22 (1H, br t, J=7Hz), 5.70 (1H, br s), 6.09 (1H, d, J=16Hz), 6.94 (1H, td, J=5Hz und 16Hz)

Beispiel 36

Zu einer Mischung von 6-Carboxymethoxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (9,0 mg), Triethylamin (2,5 mg) und 4-Dimethylaminopyridin (0,6 mg) in Dichlormethan (1 ml) wurde tert-Butylcarbonylchlorid (3,5 mg) unter Eiskühlung zugetropft. Die Mischung wurde 1/2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt und es wurde Propylamin (2,9 mg) zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde die Lösung nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen HCl-Lösung, einer gesättigten wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung und einer Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Silicagel (Diethyläther/Ethylacetat = 1/1) gereinigt, wobei man 5-Methoxy-4- [2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-propylcarbamoylmethoxy-1-oxaspiro[2,5]octan (7,6 mg) erhielt.
Öl
IR (Rein) : 3350, 1660, 1540, 1440, 1380, 1110 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.92 (3H, t, J=7Hz), 0.95-1.06 (1H, m), 1.22 (3H, s), 1.45-1.70 (2H, m), 1.65 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.90-2.46 (6H, m), 2.55 (1H, d, J=4Hz), 2.58 (1H, t, J=8Hz), 2.96 (1H, d, J=4Hz), 3.08-3.42 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.60 (1H, dd, J=11 und 3Hz), 3.88 (1H, d, J=15Hz), 3.95 (1H, br s), 4.14 (1H, d, J=15Hz), 5.22 (1H, br t, J=8Hz), 7.50 (1H, br s)

Beispiel 37

Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 hergestellt:
6-(3-Carboxypropylcarbamoyloxy)-5-methoxy-4-[2- methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan.
Oil
IR (CHCl&sub3;) : 3440, 3100, 1710, 1100 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.95-1.12 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.70-2.52 (10H, m), 2.53 (1H, d, J=7Hz), 2.76 (1H, t, J=7Hz), 2.94 (1H, d, J=6Hz), 2.96-3.18 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.58 (1H, dd, J=14, 2Hz), 4.92-5.06 (1H, m), 5.18 (1H, br t, J=7Hz), 5.47 (1H, br s)

Beispiel 38

Durch eine Lösung von 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-methylcarbamoyloxy-1-oxaspiro[2,5]octan (382 mg) in einem Gemisch aus Methanol (1,0 ml) und Dichlormethan (10 ml) wurde 5 min lang bei -78ºC Ozon hindurchgeleitet. Nach dem Einleiten von Stickstoff wurde das Lösungsmittel entfernt und es wurde Methanol (5 ml) zu dieser Mischung zugegeben. Diese Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und dann wurde Natriumborhydrid (20 mg) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min lang bei 0ºC gerührt und dann wurde Wasser (3 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die Ethylacetatlösung wurde mit Wasser und einer Salzlösung gewaschen und dann über MgSO&sub4; getrocknet. Nach dem Eindampfen der Lösungsmittel im Vakuum erhielt man im wesentlichen den reinen Alkohol 4-[3-(2-Hydroxyethyl)-2- methyloxiranyl]-5-methoxy-6-methylcarbamoyl-1- oxaspiro[2,5]octan (300 mg), der in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Der rohe Alkohol (29 mg) wurde in Tetrahydrofuran (2 ml) bei 0ºC gelöst und dann wurde Natriumhydrid (60 %ige Öldispersion, 20 mg) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min lang gerührt und es wurde Methylisocyanat (11 ul) zugegeben. Die Mischung wurde 6 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde wieder abgekühlt (0ºC) und mit Äther (10 ml) verdünnt und es wurde Wasser (1 ml) vorsichtig zugegeben. Die extrahierte Ätherlösung wurde mit einer Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der resultierende Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man 5-Methoxy-4- [2-methyl-3-(2-methylcarbamoyloxyethyl)oxiranyl]-6-methylcarbamoyloxy-1-oxaspiro[2, 5]octan (4,4 mg) erhielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.05-1.23 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.73-2.12 (6H, m), 2.59 (1H, d, J=4Hz), 2.71 (1H, dd, J=8, 5Hz), 2.78 (3H, d, J=5Hz), 2.79 (3H, d, J=5Hz), 2.87 (1H, d, J=4Hz), 3.46 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J=12, 3Hz), 4.15-4.49 (2H, m), 4.64-4.83 (2H, br s), 5.43-5.53 (1H, br s)

Claims

1. Oxaspiro[2,5]octan-Derivat der Formel:

worin bedeuten:

R¹ Carbamoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyl;

Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

N-[Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl](C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

N-[Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl)(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyloxy(C&sub1;- C&sub6;)alkylcarbamoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyloxy(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;

N-[Thiomorpholinylcarbonyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl](C&sub1;-C&sub6;)-alkylcarbamoyl;

N-[Morpholinylcarbonyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl](C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

Cyclo(C&sub3;-C&sub7;)alkylcarbamoyl;

Phenylcarbamoyl;

Naphthylcarbamoyl;

Halogenphenylcarbamoyl;

Halogennaphthylcarbamoyl;

geschütztes Carbamoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiocarbamoyl;

Piperidinylcarbamoyl;

Morpholinylcarbamoyl;

Phenyl(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;

Naphthyl(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl;

Heterocyclocarbonyl, ausgewählt aus der Gruppe Morpholinylcarbonyl, Thiomorpholinylcarbonyl, Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidylcarbonyl und Piperazinylcarbonyl, das C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy(C&sub1;- C&sub6;)alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl aufweisen kann;

C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;

Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;

geschütztes carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;

Phenyl- oder Naphthyl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, das Halogen oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy aufweisen kann;

Pyridyl- oder Chinolyl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;

Hydroxy(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;

Di(C&sub1;-C&sub6;)alkanoyloxy(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl; oder Dibenzoyloxy(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;

R² C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und

worin R&sup6; steht für geschütztes Carboxy;

worin R&sup7; steht für geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder Phenyl- oder Naphthyl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, das Halogen aufweisen kann; oder

worin R&sup8; steht für C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyl,

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin bedeuten:

R¹ C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyl,

R² C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin bedeuten:

R¹ Methylcarbamoyl,

R² Methoxy und

R³ die gleiche Bedeutung hat wie in Anspruch 2.

4. Verfahren zur Herstellung eines Oxaspiro[2,5]octan-Derivats der Formel

worin bedeuten:

R¹ Carbamoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyl;

Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

N-[Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl](C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

N-[-Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl](C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyloxy(C&sub1;- C&sub6;) alkylcarbamoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyloxy(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;

N-[Morpholinylcarbonyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl](C&sub1;-C&sub6;)-alkylcarbamoyl;

Cyclo(C&sub3;-C&sub7;)alkylcarbamoyl;

Phenylcarbamoyl;

Naphthylcarbamoyl;

Halogenphenylcarbamoyl;

Halogennaphtyhlcarbamoyl;

geschütztes Carbamoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiocarbamoyl;

Piperidinylcarbamoyl;

Morpholinylcarbamoyl;

Phenyl(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;

Naphthyl(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;

Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;

geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;

Pyridyl- oder Chinolyl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;

Hydroxy(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;

R² C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und

worin R&sup6; steht für geschütztes Carboxy;

oder eines Salzes davon, das umfaßt

a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Formel

oder einem reaktionsfähigen Derivat oder einem Salz derselben unter Bildung einer Verbindung der Formel

oder eines Salzes derselben;

b) die Umsetzung einer Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Formel

unter Bildung einer Verbindung der Formel

oder eines Salzes derselben;

c) die Durchführung einer Reaktion zur Entfernung der Carbamoyl-Schutzgruppe aus einer Verbindung der Formel

unter Bildung einer Verbindung der Formel

d) die Durchführung einer Reaktion zur Entfernung der Carboxy-Schutzgruppe aus einer Verbindung der Formel

unter Bildung einer Verbindung der Formel

oder eines Salzes derselben;

e) die Umsetzung einer Verbindung der Formel

oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Carboxy- Gruppe mit einem Amin unter Bildung einer Verbindung der Formel

oder eines Salzes derselben;

f) die Umsetzung einer Verbindung der Formel

oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Carboxygruppe mit einem Amin unter Bildung einer Verbindung der Formel

g) die Durchführung einer Ozonolyse mit einer Verbindung der Formel

oder einem Salz derselben und die anschließende Reduktion der resultierenden Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel

oder eines Salzes derselben;

h) die Durchführung einer Ozonolyse mit einer Verbindung der Formel

oder einem Salz derselben und die anschließende Behandlung der resultierenden Verbindung mit Methylsulfid und danach Umsetzung der resultierenden Verbindung mit einer Verbindung der Formel

(R&sup5;)&sub3;P=CHR&sup6; (VII)

unter Bildung einer Verbindung der Formel

oder eines Salzes derselben;

i) die Oxidation einer Verbindung der Formel

unter Bildung einer Verbindung der Formel

j) die Durchführung einer katalytischen Reduktion mit einer Verbindung der Formel

oder einem Salz derselben unter Bildung einer Verbindung der Formel

oder eines Salzes derselben;

k) die Reduktion einer Verbindung der Formel

unter Bildung einer Verbindung der Formel

1) die Umsetzung einer Verbindung der Formel

oder eines Salzes derselben mit einem Alkylierungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel

oder eines Salzes derselben;

m) die Umsetzung einer Verbindung der Formel

oder eines Salzes derselben mit einem Acylierungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel

oder eines Salzes derselben;

n) die Umsetzung einer Verbindung der Formel

oder

o) die Umsetzung einer Verbindung der Formel

oder eines reaktionsfähigen Derivats derselben an der Carboxygruppe mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylamin oder einem Salz desselben unter Bildung einer Verbindung der Formel

worin bedeuten: R¹, R² und R³ jeweils die gleichen Bedeutungen wie oben angegeben,

R¹a Carbamoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyl;

Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl,

C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

N-[Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl](C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

N-[Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl](C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyloxy(C&sub1;- C&sub6;) alkylcarbamoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyloxy(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;

N-[Morpholinylcarbonyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl)(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

Cyclo(C&sub3;-C&sub7;) alkylcarbamoyl;

Phenylcarbamoyl;

Naphthylcarbamoyl;

Halogenphenylcarbamoyl;

Halogennaphthylcarbamoyl;

geschütztes Carbamoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiocarbamoyl;

Piperidinylcarbamoyl;

Morpholinylcarbamoyl;

Phenyl(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;

Naphthyl(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl;

Heterocyclocarbonyl, ausgewählt aus der Gruppe Morpholinylcarbonyl, Thiomorpholinylcarbonyl, Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidylcarbonyl und Piperazinylcarbonyl, das C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy(C&sub1;- C&sub6;) alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl aufweisen kann;

Hydroxy(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl;

R¹b C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;

Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;

geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;

Pyridyl- oder Chinolyl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;

R¹c geschütztes Carbamoyl;

R¹d geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

R¹e Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;

X einen Säurerest,

R¹f C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyl;

Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

N-[Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl](C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

Cyclo(C&sub3;-C&sub7;)alkylcarbamoyl;

Phenylcarbamoyl;

Naphthylcarbamoyl;

Halogenphenylcarbamoyl;

Halogennaphtyhlcarbamoyl;

geschütztes Carbamoyl;

Morpholinocarbonyl;

Morpholinocarbamoyl;

Thiomorpholin-4-ylcarbonyl;

Piperidinocarbonyl;

Piperidinocarbamoyl;

Hydroxypiperidinocarbonyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkylpiperidinocarbonyl;

2-Oxopyrrolidin-1-yl(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;

Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylpyrrolidin-1-ylcarbonyl;

C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylpyrrolidin-1-ylcarbonyl;

Piperazin-1-ylcarbonyl; oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylpiperazin-1-ylcarbonyl;

R&sup4; Hydroxycarbonyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl,

N-[Hydroxycarbonyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbamoyl oder

Hydroxycarbonyloxypiperidinocarbonyl,

R¹g C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl,

N-[Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl](C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyloxy(C&sub1;- C&sub6;)alkylcarbamoyl,

C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyloxy(C&sub3;-C&sub6;)alkenoyl,

N-[Thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl](C&sub1;- C&sub6;)alkylcarbamoyl,

N-[Morpholinocarbonyloxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl](C&sub1;- C&sub6;) alkylcarbamoyl oder

C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyloxypiperidinocarbonyl,

worin R&sup6; steht für geschütztes Carboxy

R&sup5; Aryl

R¹h Thiomorpholin-4-ylcarbonyl oder

R¹i 1-Oxothiomorpholin-4-ylcarbonyl,

1,1-Dioxothiomorpholin-4-ylcarbonyl oder

oder

worin R&sup6; wie oben definiert ist,

worin R&sup7; steht für ein geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder Phenyl- oder Naphthyl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, das Halogen aufweisen kann,

worin R&sup8; steht für C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyl

oder

worin R&sup8; steht für C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl,

worin R&sup8; steht für C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl oder Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkanoyl oder

-COCH=CHCH&sub2;OR&sup8; worin R&sup8; steht für C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl

R¹l Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und

R¹m niederes Alkylcarbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als einen aktiven Bestandteil (Wirkstoff) das Oxaspiro[2,5]octan-Derivat (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben und einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger enthält.