EP1966113A1 - Verfahren zur herstellung einer alpha-chiralen chlormethylverbindung in reiner form - Google Patents

Verfahren zur herstellung einer alpha-chiralen chlormethylverbindung in reiner form

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EP1966113A1
EP1966113A1 EP06841346A EP06841346A EP1966113A1 EP 1966113 A1 EP1966113 A1 EP 1966113A1 EP 06841346 A EP06841346 A EP 06841346A EP 06841346 A EP06841346 A EP 06841346A EP 1966113 A1 EP1966113 A1 EP 1966113A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
mixtures
preparation
optically active
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06841346A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jürgen Däuwel
Volker Rüdiger SPORYS
Martin VÖLKERT
Holger Bühler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to EP06841346A priority Critical patent/EP1966113A1/de
Publication of EP1966113A1 publication Critical patent/EP1966113A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/34—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C41/40—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of physical state, e.g. by crystallisation
    • C07C41/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of physical state, e.g. by crystallisation by distillation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/22—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of halogens; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a process for preparing a specific ⁇ -chiral chloromethyl compound in pure or enriched form by distillative separation of said compound from mixtures containing this compound and higher-boiling impurities.
  • the subject ⁇ -chiral chloromethyl compound is in crystalline form at room temperature and is a central intermediate for the preparation of a class of drugs.
  • EP 0 678 503 describes ⁇ -amino-Y-hydroxy- ⁇ -aryl-alkenecarboxamides which have renin-inhibiting properties and can be used as anti-hypertensive agents in pharmaceutical preparations.
  • WO 01/09083 describes a process for the preparation of said ⁇ -amino- ⁇ -hydroxy- ⁇ -aryl-alkencarboxamide.
  • the central intermediate is the compound of the formula (Ia)
  • chlorinating reagents carbon tetrachloride and trioctylphosphine are used.
  • the resulting reaction product is purified by extractive workup first by flash chromatography and then by crystallization from hexane at -50 ° C.
  • the object of the present invention was thus to provide a process for the preparation of the compound of formula (I) in pure or enriched form, which does not have the disadvantages mentioned above and makes the compound of formula (I) available in high yield and purity.
  • Particularly suitable mixtures of substances to be used according to the invention are those which contain from about 25 to about 99% by weight, preferably from about 50 to about 98% by weight, more preferably from about 75 to about 97% by weight, even more preferably from about 85% to about 97%, and most preferably from about 90% to about 97%, by weight of the compound of formula (I) or the compound of formula (Ia).
  • the abovementioned mixtures also contain higher-boiling impurities and, if appropriate, even lower-boiling impurities, for example solvent residues or low molecular weight by-products of the preceding synthesis stages.
  • the process according to the invention serves to prepare optically active compounds of the formula (I) or (Ia) in pure or enriched form.
  • the term in pure or enriched form means either that the compound of the formula (I) or (Ia) is obtained in pure form or is obtained in the form of a substance mixture which has a higher content of the respective compound of the formula (I) or (Ia), as the substance mixtures used in the invention.
  • the compound of the formula (I) or (Ia) in pure form is understood to mean the particular compound having a purity of at least about 98% by weight, preferably about 99.5 to about 99.9% by weight.
  • the compound of the formula (I) or (Ia) in enriched form is preferably to be understood as meaning mixtures of substances which are from about 90 to about 99.9% by weight, preferably from about 95 to about 99.9 Wt .-%, particularly preferably from about 95 to about 99.9 wt .-% and most preferably from about 97 to about 99.9 wt .-% of the compound of formula (I) or (Ia) consists ,
  • the pure or enriched compounds of the formula (I) or (Ia) are obtained in optically active form.
  • the enantiomeric excess of the respective compound of the formula (I) or (Ia) obtained preferably corresponds largely to that of the compound of the formula (I) or (Ia) used in the substance mixture used according to the invention.
  • the compound of the formula (I) or (Ia) is preferably obtained in pure or enriched form with an enantiomeric excess which is at least 85%, more preferably at least 90%, most preferably at least 95% of the enantiomeric excess of the compound of the formula (I ) or (Ia) is.
  • the process according to the invention is preferably carried out such that the distillative separation is carried out at a pressure in the range from about 0.0001 mbar to about 10 mbar, preferably from about 0.001 to about 5 mbar, and more preferably from about 0.001 to about 0.1 mbar.
  • the distillative separation according to the invention can, depending on the selected pressure, be carried out at temperatures in the range of about 50.degree. C. to about 250.degree. C., preferably about 80 to about 220.degree.
  • the separation according to the invention is preferably carried out in the form of a continuous distillation.
  • Particularly preferred embodiments of the method according to the invention are so-called short-path or molecular distillation in which the paths between the evaporator surfaces and the condenser surfaces are as short and straight as possible.
  • Suitable evaporators are in particular short-path evaporator, thin-film evaporator or falling-film evaporator.
  • commercially available molecular distillation apparatuses such as those offered by specialist dealers. Alternatively, a rectification in the fine vacuum range is possible.
  • the process according to the invention allows the preparation of the compound of the formula (I) or (Ia) in pure or enriched form. Accordingly, the present invention also relates to a process for purifying the compound of the formula (I) or (Ia) by distillative removal of the compound of the formula (I) from mixtures comprising the optically active compound of the formula (I) and relatively high-boiling impurities.
  • the mixtures of substances to be used according to the invention may also contain lower-boiling compounds, ie compounds which have a lower boiling point than the compound of the formula (I) or (Ia).
  • lower-boiling compounds for example solvent residues, excess reagents or low molecular weight by-products of the preceding synthesis steps, can be obtained as prefractions within the scope of the distillative separation according to the invention and thus also be separated from the compound of formula (I) or (Ia).
  • the term higher-boiling impurities is to be understood as meaning those compounds which have a higher boiling point than the compound of the formula (I) or (Ia).
  • the above-mentioned higher-boiling compounds can also be by-products of the synthesis sequence for the preparation of the compound of the formula (I).
  • the mixtures of substances to be used according to the invention can be dimerization products of the compound of the formula (I), for example the compound of the formula (III)
  • higher-boiling dimerization products are, for example, those in which the two halves of the molecule are linked to one another via the aromatic compounds by a disulphide bridge.
  • the present invention therefore relates to the process described above, which is characterized in that use is made of mixtures which are obtainable by reacting an optically active alcohol of the formula (M)
  • the present invention relates to a process for preparing optically active compounds of the formula (I)
  • step b) distillative separation of the compound of the formula (I) from the mixtures of substances obtained in step a) containing the optically active compound of the formula (I) and higher-boiling impurities.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the compound of the formula (I) or (Ia) by reacting the compound of the formula (II) or (IIa) with thionyl chloride and N, N-dimethylformamide.
  • the optically active compound of the formula (II) and thionyl chloride preferably in a molar ratio in the range of about 1 to 1 to about 1 to 5, more preferably from about 1 to 1, 1 to about 1 to 2.
  • the reaction is carried out in the presence of N, N-dimethylformamide, wherein N, N-dimethylformamide and thionyl chloride are preferably used in a molar ratio in the range of about 0.01 to 1 to about 1 to 1, particularly preferably in the range of about 0, 03 to 1 to 0.1 to 1.
  • the reaction is preferably carried out by halogenating a solution of the optically active alcohol of the formula (II) in a suitable solvent which is inert under the reaction conditions, for example benzene, toluene, xylenes, ethers such as diethyl ether, THF, dioxane and the like Solvents, such as methylene chloride, chloroform, 1, 2-dichloroethane and the like more, preferably in toluene, together with the selected amount of N, N-dimethylformamide presents and the selected amount of thionyl chloride at a temperature of about 80 to about 100 ° C added.
  • the reaction is usually completed after about one to about 5 hours, often after about 2 hours.
  • the process according to the invention for the preparation of the compound of the formula (I) or (Ia) in pure or enriched form provides an unexpectedly efficient access to said compound, especially to the compound of the formula (Ia) in a form which satisfies the requirements of a drug intermediate are to take into account. It is clearly superior to the known processes for purifying the compounds mentioned by crystallization, in particular with regard to the number of process steps and the yield and purity of the product, since especially higher-boiling, structurally similar impurities with a high tendency to crystallize are insufficiently separated from the desired product by conventional crystallization ,

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer speziellen a-chiralen Chlormethylverbindung in reiner oder angereicherter Form durch destillative Abtrennung der genannten Verbindung aus Stoffgemischen, die diese Verbindung und höhersiedende Verunreinigungen enthalten. Die betreffende a-chirale Chlormethylverbindung liegt bei Raumtemperatur in kristalliner Form vor und stellt ein zentrales Zwischenprodukt zur Herstellung einer Klasse von Arzneimitteln dar.

Description

Verfahren zur Herstellung einer α-chiralen Chlormethylverbindung in reiner Form
Technisches Gebiet der Erfindung:
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer speziellen α- chiralen Chlormethylverbindung in reiner oder angereicherter Form durch destillative Abtrennung der genannten Verbindung aus Stoffgemischen, die diese Verbindung sowie höhersiedende Verunreinigungen enthalten. Die betreffende α-chirale Chlorme- thylverbindung liegt bei Raumtemperatur in kristalliner Form vor und stellt ein zentrales Zwischenprodukt zur Herstellung einer Klasse von Arzneimitteln dar.
In der EP 0 678 503 werden δ-Amino-Y-hydroxy-ω-aryl-alkencarboxamide beschrieben, die Renin-inhibierende Eigenschaften aufweisen und als antihypertensive Mittel in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden können.
Die WO 01/09083 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung der genannten δ-Amino-γ- hydroxy-ω-aryl-alkencarboxamide. Als zentrales Intermediat wird dabei die Verbindung der Formel (Ia)
genannt. Diese wird erhalten durch Chlorierung des entsprechenden Alkohols der Formel (IIa)
wobei als Chlorierungsreagenzien Tetrachlorkohlenstoff und Trioctylphosphin eingesetzt werden. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird nach extraktiver Aufarbeitung zu- nächst durch Flash-Chromatographie und anschließend durch Kristallisation aus Hexan bei -50°C gereinigt.
H. Rüeger et al. beschreiben in Tetrahedron Letters 41 (2000) 10085-10089 die Herstellung der Verbindung der Formel (Ia) durch Umsetzung der Verbindung der Formel (IIa) mit Thionylchlorid in Gegenwart von Pyridin und Chloroform als Lösungsmittel mit einer Ausbeute von 70%. D.A. Sandham et al. beschreiben in Tetrahedron Letters 41 (2000) 10091-10094 die Herstellung der Verbindung der Formel (Ia) durch Umsetzung der Verbindung der Formel (IIa) mit Phosphorylchlorid in Gegenwart von DMF und Toluol als Lösungsmittel mit einer Ausbeute von 78%.
Vor dem Hintergrund der an ein wirtschaftliches und in technischem Maßstab durchzuführendes Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittelzwischenproduktes zu stellenden Anforderungen kann das dargestellte Verfahren nicht als zufriedenstellend betrachtet werden. Insbesondere die Verwendung toxischer Reagenzien sowie die auf- wendige mehrstufige Reinigung des Rohproduktes sind hierbei problematisch.
Aufgabe der Erfindung:
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war also die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) in reiner oder angereicherter Form, die die vorstehend genannten Nachteile nicht aufweist und die Verbindung der Formel (I) in hoher Ausbeute und Reinheit zugänglich macht.
Beschreibung der Erfindung sowie der bevorzugten Ausführungsformen:
Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst, durch die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen der Formel (I)
in reiner oder angereicherter Form durch destillative Abtrennung der Verbindung der Formel (I) aus Stoffgemischen enthaltend die optisch aktive Verbindung der Formel (I) und höhersiedende Verunreinigungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich insbesondere zur Herstellung der Verbindung der Formel (Ia)
in reiner oder angereicherter Form durch destillative Abtrennung der Verbindung der Formel (Ia) aus Stoffgemischen enthaltend die optisch aktive Verbindung der Formel (Ia) und höhersiedende Verunreinigungen. Als erfindungsgemäß einzusetzende Stoffgemische eignen sich insbesondere solche, die zu etwa 25 bis etwa 99 Gew.-%, bevorzugt zu etwa 50 bis etwa 98 Gew.-%, besonders bevorzugt zu etwa 75 bis etwa 97 Gew.-%, noch mehr bevorzugt zu etwa 85 bis etwa 97 Gew.-% und am meisten bevorzugt zu etwa 90 bis etwa 97 Gew.-% aus der Verbindung der Formel (I) bzw. der Verbindung der Formel (Ia) bestehen.
Die genannten Stoffgemische enthalten neben der in reiner oder angereicherter Form herzustellenden Verbindung der Formel (I) bzw. (Ia) noch höhersiedende Verunreini- gungen und gegebenenfalls auch noch tiefersiedende Verunreinigungen wie beispielsweise Lösemittelrückstände oder niedermolekulare Nebenprodukte der vorangegangenen Synthesestufen.
Das erfindungsgemäße Verfahren dient zur Herstellung von optisch aktiven Verbin- düngen der Formel (I) bzw. (Ia) in reiner oder angereicherter Form. Der Begriff in reiner oder angereicherter Form bedeutet dabei entweder, dass die Verbindung der Formel (I) bzw. (Ia) in reiner Form erhalten wird oder in Form eines Stoffgemisches erhalten wird, das einen höheren Gehalt an der jeweiligen Verbindung der Formel (I) bzw. (Ia) aufweist, als die erfindungsgemäß eingesetzten Stoffgemische.
Unter der Verbindung der Formel (I) bzw. (Ia) in reiner Form ist dabei die jeweilige Verbindung mit einer Reinheit von mindestens etwa 98 Gew.-%, bevorzugt etwa 99,5 bis etwa 99,9 Gew.-% zu verstehen. Unter der Verbindung der Formel (I) bzw. (Ia) in angereicherter Form sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt Stoffgemische zu verstehen, die zu etwa 90 bis etwa 99,9 Gew.-%, bevorzugt von etwa 95 bis etwa 99,9 Gew.-%, besonders bevorzugt von etwa 95 bis etwa 99,9 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt zu etwa 97 bis etwa 99,9 Gew.-% aus der Verbindung der Formel (I) bzw. (Ia), besteht.
Die reinen oder angereicherten Verbindungen der Formel (I) bzw. (Ia) werden in optisch aktiver Form erhalten. Dabei entspricht der Enantiomerenüberschuss der jeweiligen erhaltenen Verbindung der Formel (I) bzw. (Ia) bevorzugt weitgehend dem der im erfindungsgemäß eingesetzten Stoffgemisch enthaltenen Verbindung der Formel (I) bzw. (Ia). Bevorzugt erhält man die Verbindung der Formel (I) bzw. (Ia) in reiner oder angereicherter Form mit einem Enantiomerenüberschuss, der mindestens 85%, besonders bevorzugt mindestens 90%, ganz besonders bevorzugt mindestens 95% des Enantiomerenüberschusses der eingesetzten Verbindung der Formel (I) bzw. (Ia) beträgt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man die destillative Abtrennung bei einem Druck im Bereich von etwa 0,0001 mbar bis etwa 10 mbar, bevorzugt von etwa 0,001 bis etwa 5 mbar und besonders bevorzugt von etwa 0,001 bis etwa 0,1 mbar durchführt.
Die erfindungsgemäße destillative Abtrennung kann, in Abhängigkeit vom gewählten Druck, bei Temperaturen im Bereich von etwa 50°C bis etwa 250°C, bevorzugt etwa 80 bis etwa 220°C durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäße Abtrennung der Verbindung der Formel (I) bzw. (Ia) kann in einer Vielzahl von dem Fachmann bekannten Ausgestaltungen durchgeführt werden, wie sie beispielsweise in Handbüchern der chemischen Technik wie Ullmann oder
Winnacker-Küchler ausführlich beschrieben sind. Bevorzugt führt man die erfindungsgemäße Abtrennung in Form einer kontinuierlichen Destillation durch.
Besonders bevorzugte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind so- genannte Kurzweg- oder Molekulardestillationen, bei denen mit möglichst kurzen und geradlinig verlaufenden Wegen zwischen Verdampfer- und Kondensatorflächen gearbeitet wird. Geeignete Verdampfer sind insbesondere Kurzwegverdampfer, Dünnschichtverdampfer oder Fallstromverdampfer. Besonders gut eignen sich auch kommerziell erhältliche Molekulardestillationsapparate, wie sie im Fachhandel angeboten werden. Alternativ ist auch eine Rektifikation im Feinvakuumbereich möglich.
Dabei ist es auch möglich, mehrere der genannten Vorrichtungen hintereinander zu betreiben, beispielsweise um zunächst gegebenenfalls noch vorhandene flüchtige Verunreinigungen bzw. tiefersiedende Verunreinigungen abzutrennen. Es hat sich als vor- teilhaft erwiesen, vor der destillativen Abtrennung der gewünschten Verbindung eine Entgasung des eingesetzten Stoffgemisches vorzunehmen.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt die Herstellung der Verbindung der Formel (I) bzw. (Ia) in reiner oder angereicherter Form. Die vorliegende Erfindung betrifft dem- gemäß auch ein Verfahren zur Reinigung der Verbindung der Formel (I) oder (Ia) durch destillative Abtrennung der Verbindung der Formel (I) aus Stoffgemischen enthaltend die optisch aktive Verbindung der Formel (I) und höhersiedende Verunreinigungen.
Zusätzlich zu den genannten höhersiedenden Verunreinigungen können die erfin- dungsgemäß einzusetzenden Stoffgemische auch tiefersiedende Verbindungen, d.h. Verbindungen, die einen niedrigeren Siedepunkt als die Verbindung der Formel (I) bzw. (Ia) aufweisen, enthalten. Diese tiefersiedenden Verbindungen, beispielsweise Lösemittelrückstände, überschüssige Reagenzien oder niedermolekulare Nebenprodukte der vorangegangenen Synthesestufen, können im Rahmen der erfindungsgemäßen destillativen Abtrennung als Vorfraktionen erhalten und so ebenfalls von der Verbindung der Formel (I) bzw. (Ia) abgetrennt werden. Unter dem Begriff höhersiedende Verunreinigungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche Verbindungen zu verstehen, die einen höheren Siedepunkt als die Verbindung der Formel (I) bzw. (Ia) aufweisen. Auch die genannten höhersiedenden Verbindungen können Nebenprodukte der Synthesesequenz zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) darstellen. Beispielsweise können die erfindungsgemäß einzusetzenden Stoffgemische Dimerisierungsprodukte der Verbindung der Formel (I) wie beispielsweise die Verbindung der Formel (IM)
enthalten. Weitere mögliche höhersiedende Dimerisierungsprodukte sind beispielsweise solche, bei denn die beiden Molekülhälften über die Aromaten durch eine Disul- fidbrücke miteinander verknüpft sind.
Derartige höhersiedende Verunreinigungen entstehen in geringem Ausmaß beispielsweise bei der Herstellung der Verbindung der Formel (I) in optisch aktiver Form durch Umsetzung eines optisch aktiven Alkohols der Formel (M)
mit Thionylchlorid und N,N-Dimethylformamid.
Im Rahmen einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung daher das vorstehend beschriebene Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Stoffgemische einsetzt, die erhältlich sind durch Umsetzung eines optisch aktiven Alkohols der Formel (M)
mit Thionylchlorid und N,N-Dimethylformamid. Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen der Formel (I)
in reiner oder angereicherter Form umfassend die Schritte
a) Umsetzung eines optisch aktiven Alkohols der Formel (II)
bzw. (IIa) mit Thionylchlorid und N,N-Dimethylformamid unter Erhalt der Verbindung der Formel (I) bzw. (Ia) und
b) destillative Abtrennung der Verbindung der Formel (I) aus den in Schritt a) erhaltenen Stoffgemischen enthaltend die optisch aktive Verbindung der Formel (I) und höhersiedende Verunreinigungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) bzw. (Ia) durch Umsetzung der Verbindung der Formel (II) bzw. (IIa) mit Thionylchlorid und N,N-Dimethylformamid.
Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) in optisch aktiver Form durch Umsetzung der Verbindung der Formel (II) in optisch aktiver Form setzt man die optisch aktive Verbindung der Formel (II) und Thionylchlorid, vorzugsweise in einem molaren Verhältnis im Bereich von etwa 1 zu 1 bis etwa 1 zu 5, besonders bevorzugt von etwa 1 zu 1 ,1 bis etwa 1 zu 2, um.
Die Umsetzung wird in Gegenwart von N,N-Dimethylformamid durchgeführt, wobei man N,N-Dimethylformamid und Thionylchlorid bevorzugt in einem molaren Verhältnis im Bereich von etwa 0,01 zu 1 bis etwa 1 zu 1 , besonders bevorzugt im Bereich von etwa 0,03 zu 1 bis 0,1 zu 1 einsetzt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man eine Lösung des optisch aktiven Alkohols der Formel (II) in einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylolen, Ethern wie z.B. Diethylether, THF, Dioxan und dergleichen mehr, halogenierten Lösungsmitteln, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, 1 ,2-Dichlorethan und dergleichen mehr, bevorzugt in Toluol, zusammen mit der gewählten Menge N,N-Dimethylformamid vorlegt und die gewählte Menge Thionylchlorid bei einer Temperatur von etwa 80 bis etwa 100 °C zusetzt. Die Umsetzung ist üblicherweise nach etwa einer bis etwa 5 h, oft nach etwa 2 h weitgehend abgeschlossen. Nach beendeter Reaktion entfernt man überschüssi- gesThionylchlorid, vorteilhaft durch Destillation unter vermindertem Druck und neutrali- siert den Rückstand durch Zugabe einer geeigneten Base wie beispielsweise wässriger Natronlauge oder wässrige NaHCθ3-Lösung. Die weitere Aufarbeitung des erhaltenen Reaktionsgemisches kann nach dem Fachmann bekannten Methoden vorgenommen werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) bzw. (Ia) in reiner oder angereicherter Form eröffnet einen unerwartet leistungsfähigen Zugang zu der genannten Verbindung, speziell zur Verbindung der Formel (Ia) in einer Form, die den Anforderungen, die an ein Arzneimittel-Zwischenprodukt zu stellen sind, Rechnung trägt. Es ist den bekannten Verfahren zur Reinigung der genannten Verbin- düng durch Kristallisation insbesondere bezüglich der Anzahl der Verfahrensschritte sowie der Ausbeute und Reinheit des Produktes deutlich überlegen, da insbesondere höhersiedende, strukturell ähnliche Verunreinigungen mit hoher Kristallisationsneigung durch herkömmliche Kristallisation nur unzureichend vom gewünschten Produkt abzutrennen sind.
Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfindung, ohne sie in irgendeiner Form zu beschränken:
Beispiel 1 :
In einem 1 im3 Stahlemailkessel wurden 440 kg einer etwa 29%-igen Lösung des Alkohols der Formel (II) mit einem Enantiomerenüberschuss von 99,2% ee in Toluol und 3,5 kg N,N-Dimethylformamid (DMF) eingefüllt. Bei 90 °C wurden 77 kg Thionylchlorid zudosiert, 2 Stunden nachgerührt und der Kesselinhalt auf 40 °C abgekühlt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde im Vakuum abdestilliert. Bei 2 bis 10 °C wurde der Destillationssumpf in einem 1 m3 HC-Kessel zu 100 L einer 15%igen Natronlauge zugefahren, die wässrige Unterphase abgetrennt und die organische Oberphase mit 100 L VE-Wasser gewaschen. Man erhielt 124 kg der Verbindung der Formel (Ia) als etwa 30%ige Lösung in Toluol. Der Enantiomerenüberschuss des erhaltenen Produktes betrug 98,5 % ee.
Beispiel 2:
In einem 4 m3 Stahlemailkessel wurde von 1300 kg einer etwa 30%-igen Lösung der Verbindung der Formel (Ia) in Toluol das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbliebene Sumpf wurde bei 50°C mit 1600 kg Methanol versetzt, auf 20 °C abgekühlt, mit Kristallen angeimpft und mit einer Rate von 10 K/h weiter auf -10 °C abge- kühlt. Die resultierende Kristallmaische wurde bei -10 °C über einen Prozessfilter abgetrennt, dreimal mit 200 kg kaltem Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 250 kg der Verbindung der Formel (Ia) in kristalliner Form, entsprechend einer Ausbeute von 64%. Der Enantiomerenüberschuss betrug über 99,8 % ee. Die Analyse der Reinheit des Reaktionsprodukts erfolgte mittels HPLC nach folgender Methode:
Säule: Waters Symmetry C18 5 μm, 150 x 3 mm Eluent: A) 0,2 Vol.-% H3PO4 in Wasser; B) CH3CN
Gradient (bezogen auf Eluent B): 0 min (45 %) 12 min (95 %) 13 min (95 %) 13,1 min (45 %)
Fluss: 1 ,2 ml/min, Temperatur: 60 °C, Injektionsvolumen: 5 μl Detektion: UV-Detektor bei 230 nm
Das Material enthielt gemäß HPLC-Analyse 98,1 FI.-% der Verbindung (Ia) und 0,67 FI.-% einer höhersiedenden Nebenkomponente. Bei dieser Methode eluierte Verbindung (Ia) bei 6,61 min und die Nebenkomponente bei 11 ,89 min.
Beispiel 3:
500 g des kristallisierten Materials aus Beispiel 2, enthaltend ca. 98,1 % der Verbin- düng der Formel (Ia) wurden bei 0,1 mbar und 180 °C Verdampfertemperatur an einem Kurzwegverdampfer KDL 5 der Firma UIC GmbH, Alzenau-Hörstein destilliert. Es wurden 430 g (87 % Ausbeute) hellgelbes Destillat mit einem Gehalt von über 99 % und einem Enantiomerenüberschuss von 99,8 % ee erhalten.
Beispiel 4:
500 g des kristallisierten Materials aus Beispiel 2 enthaltend ca. 98,1 % der Verbindung der Formel (Ia) wurden bei 0,001 mbar und 100 °C Verdampfertemperatur an einem Kurzwegverdampfer der Firma UIC GmbH destilliert. Es wurden 456 g (92 % Ausbeute) hellgelbes Destillat mit einem Gehalt von über 99 % und einem Enantiomerenüberschuss von 99,8 % ee erhalten.
Beispiel 5:
500 kg des kristallisierten Materials aus Beispiel 2, enthaltend ca. 98,1 % der Verbindung der Formel (Ia) sowie 0,67 FI.-% einer Nebenkomponente wurden dreistufig (Entgasung bei 1 mbar, 120 °C, Dünnschichtverdampfer 0,1 mbar, 120 °C, Kurzwegver- dampfer, 0,01 mbar, 140 °C) zur Abtrennung von leicht- und schwersiedenden Nebenkomponenten kontinuierlich destilliert. Die Leichtsieder wurden bei der Entgasung und Dünnschichtverdampfung abgetrennt, die Schwersieder bei der abschließenden Kurz- wegdestillation entfernt. Es wurden 420 kg (85 % Ausbeute) hellgelbes Destillat mit einem Gehalt von 99,4 FI.-% nach der im Beispiel 2 angegebenen HPLC-Methode erhalten, bei dem die Nebenkomponente nicht mehr nachweisbar war. Der Enantiomere- nüberschuss betrug über 99,8 % ee.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen der Formel (I)
in reiner oder angereicherter Form durch destillative Abtrennung der Verbindung der Formel (I) aus Stoffgemischen enthaltend die optisch aktive Verbindung der Formel (I) und höhersiedende Verunreinigungen. 0
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung der Formel (Ia)
5 in reiner oder angereicherter Form durch destillative Abtrennung der Verbindung der Formel (Ia) aus Stoffgemischen enthaltend die optisch aktive Verbindung der Formel (Ia) und höhersiedende Verunreinigungen.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die 0 destillative Abtrennung bei einem Druck im Bereich von 0,0001 mbar bis 10 mbar durchführt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die destillative Abtrennung bei einer Temperatur im Bereich von 50°C bis 5 2500C durchführt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die destillative Abtrennung in Form einer kontinuierlichen Destillation durchführt. 0
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die kontinuierliche Destillation in Form einer Molekulardestillation oder mittels eines Kurzwegverdampfers, Dünnschichtverdampfers oder Fallstromverdampfers oder einer Rektifikation im Feinvakuumbereich durchführt. 5
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Stoffgemische zusätzlich tiefersiedende Verunreinigungen enthalten.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Stoffgemische einsetzt, die zu 25 bis 99 Gew.-% aus der Verbindung der Formel (I) bestehen.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) mit einer Reinheit von 95 bis 99,9 Gew.-%.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) mit einer Reinheit von 98 bis 99,9 Gew.-%.
1 1. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die höhersiedenden Verunreinigungen Nebenprodukte der Synthese der Verbindung der Formel (I) darstellen.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man Stoffgemische einsetzt, die erhältlich sind durch Umsetzung eines optisch aktiven Alkohols der Formel (II)
mit Thionylchlorid und N,N-Dimethylformamid.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit Thionylchlorid und N,N-Dimethylformamid.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (I) und Thionylchlorid in einem molaren Verhältnis im Bereich von 1 zu 1 bis 1 zu 5 einsetzt.
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Thionylchlorid und N,N-Dimethylformamid in einem molaren Verhältnis im Bereich von 1 zu 0,01 bis 1 zu 1 einsetzt.
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