KR20000016806A - 신규 에폭시숙신아미드 유도체 또는 그의 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음 일반식 (Ⅰ)
[식중, R1은 수소원자, 알킬기 또는 아미
노알킬기를 나타내며, R2는 치환기를 가져도 좋은 아미노알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기로 치환된 알킬기를 나타내거나, 또는 R1및 R2는 인접하는 질소원자와 함께 되어 치환기를 가져도 좋은 함질소 복소환기를 형성하여도 좋고, R3및 R4는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 알킬기 또는 아랄킬기를 나타낸다]로 표시되는 에폭시숙신아미드 유도체, 또는 그의 염, 그의 제조공정, 및 그러한 유도체 또는 염을 유효성분으로 함유하는 의약에 관한 것이다. 본 화합물은 카텝신L 및 그의 패밀리 효소에 대한 특이한 저해활성을 가지며, 골조송증 및 고칼슘혈증과 같은 대사 골질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.

Description

신규 에폭시숙신아미드 유도체 또는 그의 염(NOVEL EPOXYSUCCINAMIDE DERIVATIVE OR SALT THEREOF)
고령화 사회를 맞이한 지금, 고령자의 뼈흡수의 이상 항진은 각종 고령자 질환에 깊이 관여하고, 그 중에서도 노인성 골조송증은 널리 알려져 있는 큰 사회적 문제가 되고 있다. 이러한 골조송증에 대한 약물치료의 현상을 보면, (1) 에스트로겐, (2) 단백질 동화호르몬, (3) 칼시토닌, (4) 비타민 D, 또는 (5) 비스포스폰산염을 투여하는 방법으로 행해지고 있으나, 자각증상의 개선 만을 보일 뿐, 결정적인 치료법이 없는 것이 현실이다.
한편, 골조송증을 일으키는 요인으로는 칼슘의 침착, 탈출과 지지조직 콜라겐의 이상분해라는 두가지 문제가 있는 것으로 여겨져 왔으나, 콜라겐 분해의 이상 항진에 착안한 약제의 개발은 이제 막 시작단계에 있을 뿐이다. 이러한 콜라겐의 분해에는 일종의 시스테인프로테아제인 카텝신군이 관여하고 있고, 이들 카텝신군 중에서도 특히, 카텝신L이 깊이 관여하고 있다는 연구결과가 보고되어 있다[FEBS Letters, 269, pp. 189-193 (1990); 및 FEBS Letters, 280, pp. 311-315 (1991)]. 또 최근에 들어와 카텝신L 계통인 카텝신K도 뼈의 흡수작용에 관여하고 있다는 사실이 발견되었다[J. Biol. Chem., 271, pp. 12517-12524 (1996)]. 그리고 시스테인프로테아제를 저해하는 화합물에 대해서는, 예를 들면 일본국 특허공개 제 104683/1996호, 유럽 특허공개 제 655447A1호에 본 출원과 유사한 에폭시숙신산 유도체가 보고되어 있으나, 이들은 카텝신L과 B의 효소 모두를 거의 동시에 저해한다. 카텝신B는 뼈의 흡수에 관여하지 않으며 [FEBS Letters, 321, pp. 247-250 (1993)], 항원 제시 등의 면역계에 관한 효소인 것으로 보고되어 있으며 [FEBS Letters, 324, pp. 325-330 (1993)], 카텝신B를 저해하면 면역부전을 일으킬 염려가 있다. 따라서 뼈흡수를 선택적으로 저해하려면 카텝신L 및 그의 패밀리 효소를 선택적으로 저해하는 저해제가 필요로 하나, 아직도 그와 같은 저해제는 발견되지 않고 있다.
본 발명의 목적은 카텝신L 및 그의 패밀리 효소를 다른 시스테인프로테아제보다 저농도로 저해할 수 있는 신규화합물을 제공함에 있다. 즉, 골조송증, 고칼슘혈증, 파제트 질환(Paget's disease), 부갑상선기능항진증 및 암의 뼈 전이와 같은 뼈의 대사질환 치료 및 예방제로서 유용한 신규화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 카텝신에 대한 저해활성을 갖는 신규 에폭시숙신아미드 유도체 또는 그의 염 및 이를 함유하는 의약에 관한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명자들은 수많은 에폭시숙신아미드 유도체를 합성하고, 카텝신에 대한 작용을 검토한 결과, 카텝신L을 특이적으로 저해하여 골조송증 치료제 등의 의약으로서 유용한 화합물의 발명에 성공하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음 일반식 (Ⅰ)
[식중, R1은 수소원자, 알킬기 또는 보호기를 가져도 좋은 아미노알킬기를 나타내며, R2는 치환기를 가져도 좋은 아미노알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기로 치환된 알킬기를 나타내거나, 또는 R1및 R2는 인접하는 질소원자와 함께 되어 치환기를 가져도 좋은 함질소 복소환기를 형성하여도 좋고, R3및 R4는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 알킬기 또는 아랄킬기를 나타낸다]로 표시되는 에폭시숙신아미드 유도체 또는 그의 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 에폭시숙신아미드 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 의약을 제공한다.
또한, 본 발명은 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 에폭시숙신아미드 유도체 또는 그의 염과 약리학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 에폭시숙신아미드 유도체 또는 그의 염의 의약으로서의 사용을 제공한다.
또한, 본 발명은 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 에폭시숙신아미드 유도체 또는 그의 염의 유효량을 투여함을 특징으로 하는 골질환 치료의 방법을 제공한다.
[발명을 수행하기 위한 최량의 형태]
일반식 (Ⅰ)에서, R1으로 표시되는 알킬기는 탄소수 1∼6의 알킬기가 바람직하며, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기 및 이소헥실기를 들 수 있다.
R1으로 표시되는 아미노알킬기는 탄소수 1∼6의 아미노알킬기가 바람직하며, 예를 들면 아미노메틸기, 아미노에틸기, 아미노프로필기, 아미노부틸기, 아미노펜틸기 및 아미노헥실기를 들 수 있다. 아미노알킬기의 아미노기는 tert-부톡시카르보닐기와 같은 총탄소수 2∼7의 알킬옥시카르보닐기로 보호되어도 좋다.
이중, R1으로는 수소원자, C1-6알킬기 또는 C1-6아미노알킬기가 보다 바람직하며, 수소원자, 메틸기 또는 아미노에틸기가 특히 바람직하다.
일반식 (Ⅰ)에서, R2로 표시되는 아미노알킬기는 탄소수 1∼6의 아미노알킬기가 바람직하며, 그의 예로는 아미노메틸기, 아미노에틸기, 아미노프로필기, 아미노이소프로필기, 아미노부틸기, 아미노이소부틸기, 아미노펜틸기, 아미노이소펜틸기, 아미노헥실기 및 아미노이소헥실기를 들 수 있다. 이중, 아미노에틸기가 특히 바람직하다. 이러한 아미노알킬기는 그의 아미노기에 치환기를 가져도 좋으며, 그의 치환기의 예로는 총탄소수 2∼7의 알킬옥시카르보닐기 (메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 헥실옥시카르보닐기 등), 총탄소수 8∼14의 아랄킬옥시카르보닐기 (벤질옥시카르보닐기, 페닐에틸옥시카르보닐기, 페닐프로필옥시카르보닐기, 나프틸메필옥시카르보닐기 등), 탄소수 1∼6의 알킬술피닐기 (메틸술피닐기, 에틸술피닐기, 프로필술피닐기, 부틸술피닐기, 펜틸술포닐기, 헥실술피닐기 등), 탄소수 1∼6의 알킬술포닐기 (메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 부틸술포닐기, 펜틸술포닐기, 헥실술포닐기, 등), 탄소수가 6∼10인 아릴술피닐기 (벤젠술피닐기, 톨루엔술피닐기, 나프탈렌술피닐기 등), 탄소수가 6∼10인 아릴술포닐기 (벤젠술포닐기, 톨루엔술포닐기, 나프탈렌술포닐기 등), 및 아미노기 또는 니트로기를 치환기로 가져도 좋은 복소환기 (피리딜기, 니트로피리딜기, 아미노피리딜기, 아미노피리미딜기 등)를 들 수 있다.
이러한 치환기를 갖는 아미노알킬기 중, 총탄소수가 2∼7인 알킬옥시카르보닐기, 총탄소수가 8∼14인 아랄킬옥시카르보닐기, 벤젠술포닐기, 또는 (아미노기 또는 니트로기를 치환기로 가져도 좋은) 복소환기를 치환기로 갖는 C1-6아미노알킬기가 바람직하며, (아미노기 또는 니트로기로 치환되어도 좋은) 복소환기로 치환된 아미노에틸기가 보다 바람직하며, (아미노기 또는 니트로기를 치환기로 가져도 좋은) 피리딜기 또는 피리미딜기로 치환된 아미노에틸기가 특히 바람직하다.
일반식 (Ⅰ)에서, R2로 표시되는 아릴기는 탄소수가 6∼10인 아릴기가 바람직하며, 그의 예로는 페닐기 및 나프틸기를 들 수 있다. 이중, 페닐기가 보다 바람직하며, 이러한 아릴기는 임의의 위치에 1∼3개의 치환기를 가져도 좋다. 그 치환기의 예로는 탄소수가 6∼10인 아릴옥시기 (페녹시기, 나프틸옥시기, 등), 히드록실기, 아미노기, 아미디노기, 아세토아미디노기, 구아니디노기, 시아노기, 카르복실기, 총탄소수가 8∼14인 아랄킬옥시카르보닐기(벤질옥시카르보닐기, 페닐에틸옥시카르보닐기, 페닐프로필옥시카르보닐기, 나프틸에틸옥시카르보닐기, 등), 카르바모일기, 아실기, 아실아미노기, 1-피페리디노기, 1-피페라지노기, 5-니트로피리딘-2-일기, 총탄소수가 2∼7인 알킬옥시카르보닐아미노기(메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기, 프로폭시카르보닐아미노기, 이소프로폭시카르보닐아미노기, 부톡시카르보닐아미노기, tert-부톡시카르보닐아미노기, 펜틸옥시카르보닐아미노기, 헥실옥시카르보닐아미노기, 등), 총탄소수가 8∼14인 아랄킬옥시카르보닐아미노기(벤질옥시카르보닐아미노기, 페닐에틸옥시카르보닐아미노기, 페닐프로필옥시카르보닐아미노기, 나프틸메틸옥시카르보닐아미노기, 등), 탄소수가 1∼6인 알킬티오기(메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 부틸티오기, 펜틸티오기, 헥실티오기, 등), 탄소수가 1∼6인 알킬술피닐기(메틸술피닐기, 에틸술피닐기, 프로필술피닐기, 부틸술피닐기, 펜틸술피닐기, 헥실술피닐기, 등), 아미노술포닐기, 탄소수가 1∼6인 알킬술포닐기(메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 부틸술포닐기, 펜틸술포닐기, 헥실술포닐기, 등), 탄소수가 6∼10인 아릴티오기(페닐티오기, 나프틸티오기, 등), 탄소수가 6∼10인 아릴술피닐기(벤젠술피닐기, 톨루엔술피닐기, 나프탈렌술피닐기, 등), 탄소수가 6∼10인 아릴술포닐기(벤젠술포닐기, 톨루엔술포닐기, 나프탈렌술포닐기, 등), 탄소수가 6∼10인 아릴술포닐아미노기(벤젠술포닐아미노기, 톨루엔술포닐아미노기, 나프탈렌술포닐아미노기, 등), 탄소수가 1∼6이고, 치환기를 가져도 좋은 알킬기(메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 헥실기, 이소헥실기, 등) 및 탄소수가 2∼6인 알케닐기(에테닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기, 등)를 들 수 있다. 치환기로서 알킬기가 추가로 가져도 좋은 치환기로는 히드록실기, 아미노기, 아실아미노기(아세틸아미노기, 프로파노일아미노기, 벤조일아미노기, 등), 총탄소수가 2∼7인 알킬옥시카르보닐아미노기, 총탄소수가 8∼14인 아랄킬옥시카르보닐아미노기 및 C6-10아릴술포닐아미노기와 같은 보호아미노기를 들 수 있다.
치환기를 가져도 좋은 이러한 아릴기 중에서, 카르복실기, 총탄소수가 8∼14인 아랄킬옥시카르보닐기, 총탄소수가 2∼7인 알킬옥시카르보닐아미노기로 치환된 C1-6알킬기, 아실아미노-C1-6-알킬기, C1-6아미노알킬기, 아미노술포닐기, 탄소수가 6∼10인 아릴옥시기, C2-6알케닐기 및 C1-6알킬기 중에서 선택된 기로 치환된 페닐기가 보다 바람직하다. 이중, 카르복실시, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, 벤조일아미노기-치환C1-6알킬기, 탄소수가 6∼10인 아릴옥시기 및 C1-6아미노알킬기가 보다 바람직하며, 아미노메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 카르복실기, 벤조일아미노메틸기, 비닐기 및 페녹시기 중에서 선택된 기로 치환된 페닐기가 특히 바람직하다.
일반식 (Ⅰ)에서, R2로 표시되는 아랄킬기는 탄소수가 7∼12인 아랄킬기가 바람직하며, 그의 예로는 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기 및 페닐부틸기와 같은 페닐-C1-6-알킬기를 들 수 있다. 그러한 아랄킬기의 치환기의 예로서는 R2로 표시되는 아릴기의 치환기와 동일한 것을 들 수 있으며, 치환기를 가져도 좋다. 이들 아랄킬기 중에서, 아세토아미디노기, 메틸술포닐기, 아미노술포닐기, 카르바모일기 및 아미노기 중에서 선택된 기로 치환되어도 좋은 페닐-C1-6-알킬기가 보다 바람직하며, 아세토아미디노기, 아미노술포닐기 및 아미노기 중에서 선택된 기로 치환되어도 좋은 페닐-C1-3-알킬기가 더욱 바람직하며, 아세토아미디노기, 아미노술포닐기 및 아미노기 중에서 선택된 기로 치환되어도 좋은 벤질기 또는 페네틸기가 특히 바람직하다.
일반식 (Ⅰ)중, R2로 표시되는 복소환기는 헤테로 원자로서 질소, 산소, 황 중에서 선택된 1∼3개의 원자를 갖는 5∼10원 단환 또는 축합환기를 갖는 포화 또는 불포화 복소환기가 바람직하고, 예를 들면, 피페리딜기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 푸라자닐기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 트리아지닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기 및 벤즈이미다졸릴기를 들 수 있다. 그러한 복소환기의 치환기의 예로는 R2로 표시된 아릴기의 치환기와 동일하며, 치환기를 가져도 좋다. 이들 중, 페닐-C1-6-알킬기 또는 C1-6알킬기가 바람직하다.
이들 치환기를 가져도 좋은 복소환기 중에서, 페닐-C1-6-알킬기 또는 C1-6알킬기로 치환되어도 좋은 피페리딜기, 피리딜기, 퀴놀릴기 및 이소옥사졸릴기가 바람직하며, 페닐-C1-6-알킬기 또는 C1-6알킬기로 치환되어도 좋은 피페리디닐기, 피리딜기 및 이소옥사졸릴기가 보다 바람직하며, 벤질기 또는 메틸기로 치환되어도 좋은 피페리디닐기, 피리딜기 및 이소옥사졸릴기가 특히 바람직하다.
일반식 (Ⅰ)에서, R2로 표시되는 복소환기로 치환된 알킬기의 예로는 모르폴리노기, 피페리디닐기 또는 피페라지닐기와 같은 함질소 포화 복소환기로 치환된 C1-6알킬기, 및 헤테로 원자로서 질소, 산소, 황 중에서 선택된 1-3개의 원자를 갖는 5∼10원 단환 또는 축합환으로 치환된 C1-6알킬기를 들 수 있다. 방향족 복소환기로 치환된 C1-6알킬기중 방향족 복소환기의 예로는 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 푸라자닐기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 트리아지닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤즈이미다졸릴기, 나프티리디닐기, 프탈라지닐기, 인돌릴기, 벤조푸라닐기, 벤조트리아졸릴기 및 벤즈옥사졸릴기를 들 수 있다. C1-6알킬기의 예로는 메틸기, 에틸기 및 n-프로필기를 들 수 있다. 그러한 복소환기의 치환기의 예로는 R2로 표시되는 아릴기의 치환기와 동일하며, 이들 기는 치환되어도 좋다.
이러한 복소환기-치환 알킬기 중에서, 피페리디닐기, 모르폴리노기, 티아졸릴기, 이미다졸릴기, 피롤릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미딜기 및 벤즈이미다졸릴기 (이들 기는 총탄소수가 2∼7인 알킬옥시카르보닐아미노기, 아미노기, 디알킬피롤릴기, C1-6알킬기 및 니트로기 중에서 선택된 1∼3개의 기로 치환되어도 좋다) 중에서 선택된 복소환기로 치환된 C1-6알킬기가 보다 바람직하며, 모르폴리노기, 티아졸릴기, 이미다졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기 및 벤즈이미다졸릴기 (이들 기는 아미노기, 디메틸피롤릴기, C1-6알킬기 및 니트로기 중에서 선택된 1∼3개로 치환되어도 좋다) 중에서 선택된 복소환기로 치환된 C1-6알킬기가 특히 바람직하다.
일반식 (Ⅰ)에서, R1및 R2가 인접하는 질소원자와 함께 되어 형성하는 치환기를 가져도 좋은 함질소 복소환기로는 헤테로 원자로서 질소, 산소, 황 중에서 선택된 1∼3개의 원자를 갖는 5-, 6- 또는 7원환이 바람직하며, 그의 예로는 피롤리딘기, 이미다졸리딘기, 피페리딘기, 피페라진기 및 모르폴린기를 들 수 있다. 이들 복소환기의 치환기의 예로는 R2로 표시되는 아릴기의 치환기와 동일하며, 치환되어도 좋다. 이들 중, 페닐기, 페닐-C1-6-알킬기, 총탄소수가 2∼7인 알킬옥시카르보닐기, 메틸렌디옥시페닐-C1-6-알킬기, 피리미디닐기 및 아미노피리미디닐기가 보다 바람직하다.
이들 함질소 복소환기 중에서, 페닐기, 페닐-C1-6-알킬기, 메틸렌디옥시페닐-C1-6-알킬기, 피리미디닐기 및 아미노피리미디닐기 중에서 선택된 기로 치환되어도 좋은 피페라진 환이 바람직하며, 메틸렌디옥시벤질기, 피리미디닐기 및 아미노피리미디닐기 중에서 선택된 기로 치환된 피페라진 환이 특히 바람직하다.
일반식 (Ⅰ)에서, R3및 R4로 표시되는 알킬기로는 R1으로 표시되는 알킬기의 예와 동일한 C1-6-알킬기를 들 수 있다. 이들 중, 메틸기, 에틸기 및 n-프로필기가 바람직하며, 메틸기가 특히 바람직하다.
일반식 (Ⅰ)에서, R3및 R4로 표시되는 아랄킬기로는 R2로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기의 예와 동일한 페닐-C1-6-알킬기를 들 수 있다. 이들 중, 벤질기 및 페네틸기가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 에폭시숙신아미드 유도체는 약리학적으로 허용된 염을 형성할 수 있다. 그의 구체예로는, 산성기가 존재되는 경우에는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염류, 마그네슘염 및 칼슘염과 같은 알칼리 및 알칼리토류 금속염, 또는 암모늄염, 메틸암모늄염, 디메틸암모늄염, 트리메틸암모늄염과 같은 암모늄염을 형성할 수 있고, 염기성 기가 존재하는 경우에는 염산염, 브롬산염, 황산염, 질산염, 인산염과 같은 광산염, 또는 아세트산염, 프로피온산염, 타르타르산염, 푸말산염, 말레산염, 말산염, 시트르산염, 메탄술폰산염 및 파라톨루엔술폰산염과 같은 유기산염을 형성할 수 있다.
상기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 에폭시숙신아미드 유도체의 에폭시 부분에 대한 입체화학에 대해서는, 출발 원료인 에폭시숙신산의 입체배치에 의존하여 (R,R), (S,R), (R,S), (S,S)의 4종류를 취할 수 있으며, 본 발명은 이들 모두의 입체배치를 포함한다. 또한, 이들 이외의 부제탄소에 대해서도 R, S의 양쪽을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에서, R1은 수소원자, 또는 C1-6알킬기 또는 C1-6아미노알킬기이며, R2는 치환기를 가져도 좋은 아미노-C1-6-알킬기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 페닐-C1-6-알킬기, 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 치환기로 갖는 C1-6알킬기이거나, 또는 R1및 R2는 인접하는 질소원자가 함께 치환기를 가져도 좋은 함질소 복소환기를 형성하며; R3및 R4는 각각 수소원자, 또는 C1-6알킬기 또는 페닐-C1-6-알킬기인 화합물이 보다 바람직하다.
R2의 경우, R2가 (1) 총탄소수가 2∼7인 알킬옥시카르보닐기, 총탄소수가 8∼14인 아랄킬옥시카르보닐기, 벤젠술포닐기, 또는 (아미노기 또는 니트로기를 치환되어도 좋은) 복소환기로 치환된 C1-6아미노알킬기; (2) 카르복실기, 총탄소수가 8∼14인 아랄킬옥시카르보닐기, 총탄소수가 2∼7인 알킬옥시카르보닐아미노기로 치환된 C1-6알킬기, 아실아미노-C1-6-알킬기, C1-6아미노알킬기, 아미노술포닐기, 탄소수가 6∼10인 아릴옥시기, C2-6알케닐기 및 C1-6알킬기 중에서 선택된 기로 치환된 페닐기; (3) 아세토아미디노기, 메틸술포닐기, 아미노술포닐기, 카르바모일기 및 아미노기 중에서 선택된 기로 치환되어도 좋은 페닐-C1-6-알킬기; (4) 페닐-C1-6-알킬기 또는 C1-6알킬기로 치환되어도 좋으며, 헤테로원자로서 질소, 산소, 황 중에서 선택된 1∼3개의 원자를 갖는 5∼10원 단환 또는 축합환기를 갖는 포화 또는 불포화 복소환기; 및 (5) 헤테로원자로서 질소, 산소, 황 중에서 선택된 1∼3개의 원자를 갖는 5∼10원의 단환 또는 축합환기로 구성된 함질소 포화 복소환기 또는 방향족 복소환기로 치환된 C1-6알킬기 (방향족 복소환기는 총탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐아미노기, 아미노기, 디알킬피롤릴기, C1-6알킬기 및 니트로기 중에서 선택된 1∼3개의 치환기를 가져도 좋다)중에서 선택된 치환기; 또는 R1및 R2는 인접한 질소원자와 함께, 페닐기, 페닐-C1-6-알킬기, 메틸렌디옥시페닐-C1-6-알킬기, 피리미디닐기 및 아미노피리미디닐기 중에서 선택된 기로 치환되어도 좋은 피페라진 환을 형성하는 화합물이 보다 바람직하다.
R3및 R4의 경우, R3및 R4가 모두 C1-6알킬기이거나, 또는 R3가 수소원자이며, R4가 C1-6알킬기 또는 페닐-C1-6-알킬기인 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 구체예를 다음 표 1∼8에 나타내었다.
상기 표에 나타난 화합물 중에서, 화합물 8, 11, 13, 18, 25, 27, 29, 31, 32, 35, 37, 39, 40, 41, 43, 44, 46∼50, 53, 56, 62∼65, 69, 73, 75∼79, 82∼88, 90, 및 93이 카텝신L 및 그의 패밀리 효소에 대한 저해활성의 선택성, 뼈흡수 저해활성, 및 공지의 안정성의 관점에서 바람직하다. 화합물 8, 11, 13, 27, 29, 31, 32, 49, 53, 56, 65, 69, 73, 75, 77, 79, 90 및 93이 보다 바람직하며, 56, 65, 75, 79 및 90이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 에폭시숙신산 유도체는 예를 들어, 다음과 같은 공정에 의해 합성이 가능하다.
[상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 전기한 바와 같으며, R5는 R2의 치환기가 보호될 필요한 경우에 사용되는 보호된 R2이며, 탈보호에 의해 R2로 전환된다. 단, 화합물이 공정 4의 탈보호를 필요로 하지 않는 때에는 R2및 R5는 같은 치환기이다]
더욱 상세하게는, 에폭시숙신산 모노에틸에스테르(Ⅱ)를 페닐알라닐아미드(Ⅲ)와 축합하여 화합물(Ⅳ)를 얻고, 이 화합물의 에스테르 부분을 가수분해하여 화합물(Ⅴ)로 하고, 여기에 축합제의 존재하에서 아민 유도체(Ⅵ)를 화합물(Ⅴ)와 축합하고, 필요에 따라 탈보호하여, 본 발명 화합물(Ⅰ)을 얻는다.
이하 각 공정에 대하여 설명한다.
〈공정 1〉
문헌 공지의 방법[Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Vol. 35, p. 1098, (1987)]에 의해 용이하게 얻어지는 화합물(Ⅱ)를 적당한 용매중에서 화합물(Ⅲ)과 축합하여, 아미드 유도체(Ⅳ)를 얻는다. 본 반응에 사용된 축합제로는 유기합성반응에 통상적으로 사용되는 것도 좋으며, 그의 예로는 N,N-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드, 1,1-카르보닐디이미다졸, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드, 에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트, 피발로일클로라이드, 티오닐클로라이드, 염화옥시인 및 무수 트리플루오로아세트산을 들 수 있다. 본 반응은 활성 에스테르를 경유하여 수행할 수 있다. 이때 사용되는 활성 에스테르의 예로는 4-니트로페닐에스테르, 1-벤조트리아졸릴에스테르 및 N-히드록시숙신이미드 에스테르를 들 수 있다. 생성 활성에스테르는 분리하거나, 분리하지 않고 그대로 사용할 수 있다. 반응는 적당한 염기의 존재하에서도 행할 수 있으며, 그 염기의 예로는 피리딘, 트리에틸아민, 2,6-루티딘, N,N-디메틸아미노피리딘 및 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 아민을 들 수 있다. 한편, 반응에 영향을 주지 않는 한, 용매에 특별한 제한은 없으며, 그 예로는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드를 들 수 있고, 이들은 단독 또는 혼합하여 사용이 가능하다.
공정 1에서 사용하는 화합물 (Ⅲ)은 다음의 방법에 따라 합성된다.
[식중, R6은 아미노기의 보호기를 나타내고, R7은 수소원자 또는 에스테르잔기를 나타내고, R3및 R4는 전기한 것과 같다]
즉, 페닐알라닌 유도체(Ⅸ)와 아민화합물(Ⅹ)을 적당한 용매 중에서 축합시켜 축합체(?)를 얻고(공정 5), 그 다음에 이것으로부터 R6을 제거하면 화합물(Ⅲ)이 얻어진다(공정 6). 그리고 R7이 수소원자인 경우, 적당한 축합제가 필요하다.
또, 화합물(Ⅸ)와 아민화합물(Ⅹ)과의 반응에 사용되는 축합제로는 유기합성반응에 사용되는 일반적인 축합제를 들 수 있고, 그 예로는 N,N-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 1,1-카르보닐디이미다졸, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드, 에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트, 피바로일 클로라이드, 티오닐클로라이드, 염화옥시인, 무수 트리플루오로아세트산을 들 수 있다.
이 반응는 적절한 염기의 존재하에서도 행할 수 있으며, 그 염기의 예로는 피리딘, 트리에틸아민, 2,6-루티딘, N,N-디메틸아미노피리딘 및 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 아민을 들 수 있다.
R7이 p-니트로페닐기, 숙시닐이미드기 또는 1-벤조트리아졸릴기 등 이고, 인접하는 카르복실기와 활성에스테르를 형성하는 경우는, 축합제를 사용하지 않고, 화합물(IX)을 아민 화합물(X)과 적당한 용매 중에서 혼합함으로써 축합체를 얻을 수 있다.
반응에 영향을 주지 않는 한, 용매에 특별한 제한은 없으며, 그 예로는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드를 들 수 있고, 이들은 단독 또는 혼합하여 사용이 가능하다.
공정 5에서 얻어진 축합체(?)로부터 적당한 방법에 따라 R6을 제거하면, 아민 유도체(Ⅲ)을 얻을 수 있다.
그 반응의 조건은 R6에 의존하고, R6이 C2-5알킬옥시카르보닐기인 경우에는, 적당한 용매 중에서 산 또는 염기로 축합체를 처리함으로써 행할 수 있다. 한편, 반응에 영향을 주지 않는 한, 용매에 특별한 제한은 없으며, 그 예로는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸술폭사이드를 들 수 있고, 이들은 단독 또는 혼합하여 사용이 가능하다. 산의 예로는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산과 같은 광산과 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산과 같은 유기산을 들 수 있다.
염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리듐 및 수산화바륨을 들 수 있다. 본 반응은 황함유 화합물과 산을 혼합하여 행할 수 있으며, 함함유 화합물의 예로는 티오아니졸, 디메틸술피드 및 메티오닌을, 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산 및 질산과 같은 광산과, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기산을 들 수 있다.
또, R6이 벤질옥시카르보닐기인 경우, 접촉 수소첨가에 의해 목적을 달성할 수 있고, 촉매로는 탄소상 팔라듐, 알루미나상 팔라듐, 팔라듐 블랙, 탄소상 백금, 산화백금, 알루미나상 백금 및 백금 블랙을 들 수 있으며, 사용량은 기질중량의 10%∼200 %의 범위가 바람직하다. 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 물, 아세트산, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 에틸아세테이트, 디클로로메탄 및 클로로포름을 들 수 있고, 이들은 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
아민 유도체는 무수 시클릭 N-카르복실산을 경유하여 합성할 수 있다.
[식중, R8은 수소원자 또는 아미노기의 카르바메이트 타입의 보호기를 나타내며, R3및 R4는 전기한 바와 같다]
페닐알라닌 유도체 (?)는 적절한 용매 중에서 활성제로 처리하여, 무수 시클릭 N-카르복실산(XIII)로 전환될 수 있다 (공정 7). 아미노기에 대한 카르바메이트 타입의 보호기의 예로는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐기를 들 수 있고, 활성제의 예로는 포스겐, 포스겐 다이머, 트리포스겐, 삼브롬화인, 삼염화인, 오염화인 및 티오닐클로라이드를 들 수 있다. 반응에 영향을 주지 않는 한, 반응에 사용되는 용매에 특별한 제한은 없으며, 그 예로는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드를 들 수 있고, 이들은 단독 또는 혼합하여 사용이 가능하다. 산무수물(XIII)은 분리하거나, 분리하지 않고 다음 공정에서 그대로 사용하여도 좋다.
공정 7에서 얻은 무수 N-카르복실산은 적당한 용매 중에서 아민 화합물(X)과 반응하여 페닐알라닌 아미드 유도체(III)로 전환된다(공정 8). 반응에 영향을 주지 않는 한, 용매에 특별한 제한은 없으며, 그 예로는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 벤젠, 톨루엔, 메탄올, 에탄올 및 물을 들 수 있고, 이들은 단독 또는 혼합하여 사용이 가능하다.
〈공정 2〉
공정 1에서 얻은 아미드 유도체(Ⅳ)를 가수분해하여, 카르복실산(Ⅴ)을 얻을 수 있다. 반응시약으로는 무기염기가 사용되고, 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화바륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨을 들 수 있다. 또 용매로는 반응에 영향을 주지 않는 한, 특별한 제한은 없으며, 그 예로는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 이소프로필에테르, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올 및 물을 들 수 있고, 이들은 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
〈공정 3〉
공정 2에서 얻은 카르복실산(Ⅴ)과 아민 유도체(Ⅵ)를 적당한 용매 중 축합제의 존재하에서 반응시키면, 축합체(Ⅶ)을 얻을 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드를 들 수 있고, 이들은 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 또 축합제로는 유기 합성 반응에 사용되는 일반적인 축합제를 들 수 있고, 그 예로는 N,N-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염, 1,1-카르보닐디이미다졸, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드, 에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포프메이트, 피바로일클로라이드, 티오닐클로라이드, 옥시염화인 및 무수 트리플루오로아세트산을 들 수 있다.
이 반응은 적절한 염기의 존재하에서도 행할 수 있으며, 그 염기의 예로는 피리딘, 트리에틸아민, 2,6-루티딘, N,N-디메틸아미노피리딘 및 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 아민을 들 수 있다.
또한, 이 반응은 활성에스테르를 사용하여 행할 수 있는데, 그 활성에스테르의 예로는 4-니트로페닐에스테르, 1-벤조트리아졸릴에스테르 및 N-히드록시숙신이미드 에스테르를 들 수 있다. 반응후 활성에스테르는 분리하거나, 분리하지 않고 그대로 사용할 수 있다. 또한, 화합물(VII)은 화합물(III)과 화합물(VI)의 축합순서가 바뀌어도 얻을 수 있다.
〈공정4〉
공정 3에서 얻은 축합체(Ⅶ)은 필요에 따라서 탈보호 또는 후속 관능기 변환을 통하여 화합물(Ⅰ)로 전환될 수 있다. 탈보호의 조건은 공정 6에서 예를 든 방법을 이용할 수 있다. 이러한 탈보호에 이어지는 관능기 변환이란 아실화 등의 관능기 변환을 가리키며, 적당한 용매 중, 염기성 화합물 존재하에서, 아실화제와 반응시킴으로써 또는 축합제의 존재하에서 산과 반응시킴으로써 행할 수 있다. 적당한 용매란 공정 1에서 언급한 것을 예로 들 수 있다. 또 염기성 화합물로는 유기염기가 바람직하며, 그 예로는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로-[5,4,0]-7-운데센을 들 수 있다. 아실화제로는, 무수 아세트산, 무수 프로피온산, 무수 트리플루오로아세트산 및 무수 벤조산과 같은 산무수물 또는 아세틸클로라이드, 프로피오닐 클로라이드, 트리플루오로아세틸 클로라이드 및 벤조일클로라이드와 같은 산클로라이드를 들 수 있다. 축합제로는 공정 3에서 언급한 것을 예로 들 수 있다. 산으로는 탄소수가 1∼7인 유기산이 바람직하고, 그 예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 바레르산, 이소바레르산, 피발산, 헵탄산, 벤조산을 들 수 있다.
이렇게 해서 얻어진 제조 중간체 및 본 발명 화합물은 재결정, 증류, 컬럼크로마토그래피와 같은 합성화학 상의 통상적인 분리수단으로 정제할 수 있다.
본 발명 화합물은 후기 약리시험에서 명확한 것처럼, 카텝신L, B 및 H 등과 같은 시스테인프로테아제에 대한 저해활성을 갖는다. 더욱 바람직하게도, 카텝신L에 대한 본 발명화합물의 IC50은 카텝신B의 IC50의 약 1/100 이하로 카텝신L에 대한 저해는 선택적이다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 카텝신L의 그의 패밀리 효소인 카텝신K를 강하게 저해한다. J. Clin. Invest., 80, 425-429 (1981) and FEBS Letters, 321, 247-250 (1993)에 기재된 방법에 따라 아이보리 슬라이스를 사용하여 뼈흡수에 의한 피트 형성의 저해시험에서, 본 발명에 따른 화합물은 10-9∼10-7의 농도에서 피트 형성을 강하게 억제했다. J. Jpn. Soc. Cancer Ther., 28, 1671-1676 (1993)에 개시되어 있는 방법에 따라서, 쥐의 결장암 결장 26 세포를 피하에서 칼바리아(calvaria)에 접종하여 제조한 뼈흡수 모델에 대해서, 본 발명에 따른 화합물은 종양이식시에서 5일간 3∼50 ㎎/㎏/일의 사용량으로 복막내, 정맥내 또는 경구로 투여되었다. 그 결과, 본 화합물은 독성없이 뼈흡수를 상당히 억제했다. 본 발명에 따른 화합물은 공지의 안정성 및 높은 안전성, 및 카텝신L 및 그의 패밀리 효소에 대해서, 또한 뼈흡수에 대해서 저해활성을 나타내었다. 따라서 본 발명화합물은 시스테인프로테아제에 유래하는 질환, 예를 들면 근육 디스트로피, 근육위축증, 심근경색, 뇌졸중, 알츠하이머병, 두부외상시의 의식장해나 운동장해, 다발성경화증, 말초신경의 뉴로퍼지, 백내장, 염증, 알레르기, 극증간염, 골조송증, 고칼슘혈증, 유방암, 전립선암, 전립선비대증의 예방 및 치료약으로서 또는 암의 증식억제, 전이예방약, 혈소판의 예방 및 치료약으로서 사용할 수 있으나, 카텝신L을 특이적으로 저해하여 뼈의 흡수를 억제하는 것으로부터 골질환의 예방 및 치료약, 특히 골조송증의 예방 및 치료약으로서 유용하다.
본 발명화합물 및 그의 염을 인간을 포함한 포유동물의 골조송증을 포함하는 상기 질환의 치료에 적용하기 위해서는 통상, 경구 또는 비경구로 투여된다. 투여량은 연령, 성별, 체중, 증상 등에 따라 일정하지는 않지만, 통상적으로 성인 1인당 하루에 0.1∼1000 ㎎, 바람직하게는 1∼1000 ㎎이고, 더욱 바람직하게는 5∼500 ㎎으로 2∼3회로 나누어 경구 또는 비경구 투여된다.
본 발명화합물은 그 유효량을 생리학적으로 허용되는 담체와 배합하여 정제, 캡슐제, 과립제 또는 산제 등의 고형 제제, 또는 시럽제 또는 주사제 등의 액체제제로서 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
또 약리학적으로 허용되는 담체로는 제제의 소재로서 통상의 각종 유기물 또는 무기 담체물질이 사용되고, 고형제제에 있어서의 부형제, 활택제, 결합제 및 붕괴제, 액상제제에 있어서의 용제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제 및 무통화제 등으로서 배합된다. 또, 필요에 따라서 방부제, 항산화제, 착색제 및 감미제 등의 제제첨가물을 사용할 수 있다. 부형제의 적합한 예로는 락토오즈, D-만니톨, 전분, 크리스탈린 셀룰로오스 및 경질 무수규산을 들 수 있다. 활택제의 적당한 예로는 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 탈크 및 콜로이드실리카를 들 수 있다. 또 결합제의 적합한 예로는 결정 셀룰로오스, 백설탕, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피로리돈을 들 수 있다. 또 붕괴제의 적합한 예로는 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르메롤나트륨 및 카르복시메틸스타치나트륨을 들 수 있다.
또한, 용제의 적합한 예로는 주사용수, 알코올, 프로필렌글리콜, 매크로골, 참기름 및 옥수수기름을 들 수 있다. 또 용해보조제의 적합한 예로는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 숙신산벤질, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨 및 시트르산나트륨을 들 수 있다. 또 현탁화제의 적합한 예로는 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드 및 모노스테아린산글리세린과 같은 계면활성제와 폴리비닐알코올, 폴리비닐피로리돈, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 친수성고분자를 들 수 있다. 또 완충제의 적합한 예로는 인산염, 아세트산염, 탄산염 및 시트르산염을 들 수 있다. 또 무통화제의 적합한 예로는 벤질알코올을 들 수 있다. 또 방부제의 적합한 예로는 p-옥시숙신산에스테르류, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 디히드로아세트산류 및 솔빈산을 들 수 있다. 또 항산화제의 적합한 예로는 아황산염 및 아스콜빈산염을 들 수 있다.
이하 실시예로서 본 발명을 더 구체적으로 설명하나, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 :
L-페닐알라닌 디메틸아미드 히드로클로라이드 :
50 % 디메틸아민 수용액 (1.0 ㎖, 11.11 mmol)를 N-t-부톡시카르보닐-L-페닐알라닌 4-니트로페닐 에스테르 (3.0 g, 7.77 mmol)의 에틸 아세테이트 용액 (50 ㎖)에 첨가하여 실온에서 9시간 동안 교반했다. 반응 완료후, 묽은 수산화나트륨 수용액으로 반응물의 탈색시까지 세정한 후, 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사를 4N 염산/에틸아세테이트로 탈보호하여 표제화합물 1.5 g을 얻었다.
융점 : 216 - 217 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.60 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.90 (1H, dd, J=8.2, 13.4 Hz),
3.10 (1H, dd, J=6.1, 13.4 Hz), 4.53 (1H, br. t, J=7.1 Hz),
7.20-7.34 (5H, m).
Mass (FAB(+)) m/e : 193 (MH)+.
제조예 2 :
L-3-트랜스-[(S)-l-디메틸카르바모일-2-페닐에틸카르바모일]옥시란-2-카르복실산 :
트리에틸아민 (7.7 ㎖, 55.0 mmol)를 에틸 4-니트로페닐-L-트랜스-에폭시숙시네이트 (14.0 g, 49.8 mmol) 및 제조예 1에서 얻은 화합물 (12.0 g, 52.3 mmol)의 테트라히드로푸란 용액 (160 ㎖)에 첨가하여 실온에서 2.5 시간동안 교반했다. 석출된 고체를 여과분리한 후, 여과액을 실리카겔로 컬럼크로마토그래피(이소프로필에테르:클로로포름 = 3:1 - 메탄올:클로로포름 = 1:10)하여 얻어진 응축물을 에탄올 (100 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 수산화칼륨 (3.1 g, 55.6 mmol)/물 (3 ㎖)을 첨가하여, 3.5시간 동안 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 소량의 물을 첨가한 후, 테트라히드로푸란-에틸아세테이트로 세정하였다. 수용액상을 1N 염산으로 산성화하고, 에틸아세테이트로 3번 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하여, 포말상 표제화합물 12.0 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.79 (3H, s), 2.80-2.86 (1H, m), 2.87 (3H, s),
2.95 (1H, dd, J=6.1, 13.2 Hz), 3.38 (1H, d, J=1.7 Hz),
3.62 (1H, d, J=1.7 Hz), 4.93 (1H, dt, J=6.4, 14.6 Hz),
7.20-7.30 (5H, m), 8.80 (1H, d, J=8.3 Hz), 13.38 (1H, br. s).
Mass (FAB(-)) m/e : 305 (M-H)-.
제조예 3 :
L-페닐알라닌 프로필아미드 히드로클로라이드 :
제조예 1과 유사한 방법으로, N-t-부톡시카르보닐-L-페닐알라닌 (15.0 g, 56.5 mmol) 및 n-프로필아민 (3.5 g, 58.4 mmol)을 사용하여 얻은 응축물 (6.0 g)을 탈보호하여 표제화합물 4.7 g을 얻었다.
융점 : 154 -155 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
0.74 (3H, t, J=11.2 Hz), 1.26-1.38 (2H, m),
2.86-2.97 (1H, m), 2.98-3.13 (3H, m), 3.95 (1H, t, J=6.4 Hz),
7.20-7.40 (5H, m), 8.32 (2H, br. s), 8.44 (1H, t, J=5.6 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 207 (MH)+.
제조예 4 :
L-3-트랜스-[(S)-l-프로필카르바모일-2-페닐에틸카르바모일]옥시란-2-카르복실산 :
제조예 2와 유사한 방법으로, 제조예 3에서 얻은 화합물 (2.0 g, 8.2 mmol)을 사용하여 표제화합물 1.8 g을 얻었다.
융점 : 184 - 186 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
0.79 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.31-1.41 (2H, m),
2.80 (1H, dd, J=9.5, 13.6 Hz), 2.92-3.08 (3H, m),
3.29 (1H, d, J=1.7 Hz), 3.59 (1H, d, J=1.7 Hz),
4.48-4.55 (1H, m), 7.17-7.30 (5H, m), 8.06 (1H, t, J=5.6 Hz),
8.58 (1H, d, J=8.6 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 321 (MH)+.
제조예 5 :
L-페닐알라닌-2-페닐에틸아미드 히드로클로라이드 :
N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌 4-니트로페닐 에스테르 (2.0 g, 4.8 mmol)의 에틸아세테이트 용액 (50 ㎖)에 2-페닐에틸아민 (577 ㎎, 4.8 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 완료후, 묽은 수산화나트륨 수용액으로 반응물의 탈색시까지 세정한 후, 물과 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하여 얻은 축합물 1.9 g을 얻었다. 이렇게하여 얻어진 축합물 (1.65 g, 4.3 mmol)을 메탄올-클로로포름 혼액 (100:1)에 용해한 후, 10% 팔라듐/탄소 (1.65 g)을 첨가하여, 수소기류하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결후, 촉매를 여과분리하고, 여과액을 감압하에서 응축하여 표제화합물 1.13 g을 얻었다.
융점 : 64 - 67 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1.91 (2H, br. s), 2.58 (1H, dd, J=8.2, 13.3 Hz),
2.66 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.88 (1H, dd, J=5.1, 13.3 Hz),
3.25-3.41 (1H, m), 7.15-7.28 (10H, m),
7.90 (1H, br. t, J=6.0 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 269 (MH)+.
제조예 6 :
L-3-트랜스-[(S)-l-(2-페닐에틸카르바모일)-2-페닐에틸카르바모일]옥시란-2-카르복실산 :
제조예 2와 유사한 방법으로, 제조예 5에서 얻은 화합물 (1.0 g, 3.90 mmol)을 사용하여 표제화합물 1.10 g을 얻었다.
융점 : 154 - 155.5 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.67 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.75 (1H, dd, J=9.8, 13.2 Hz),
2.94 (1H, dd, J=4.9, 13.7 Hz), 3.21-3.28 (2H, m),
3.29 (1H, d, J=2.0 Hz), 3.58 (1H, d, J=1.3 Hz),
4.47-4.52 (1H, m), 7.18-7.30 (10H, m),
8.25 (1H, br. t, J=5.4 Hz), 8.66 (1H, d, J=8.8 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 381 (MH)+.
제조예 7 :
2-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)아닐린 :
2-아미노벤질아민 (5.0 g, 40.9 mmol) 및 트리에틸아민 (4.1 g, 40.9 mmol)을 디옥산-물(2:1)의 혼액 (50 ㎖)에 용해한 후, 빙냉하에서 디-t-부틸 카르보네이트의 디옥산 용액 (8.9 g/10 ㎖)를 적하하고, 2시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트로 반응물을 희석한 후, 수용액상은 제거하고, 유기액상은 물로 3회, 포화 식염수로 1회 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르-헥산으로 결정시켜, 표제화합물 6.70 g을 얻었다.
융점 : 94 - 95 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1.38 (9H, s), 3.94 (2H, d, J=6.l Hz), 4.97 (2H, s),
6.48 (1H, dd, J=6.5, 6.5 Hz), 6.58 (1H, d, J=7.3 Hz),
6.91 (1H, d, J=7.l Hz), 6.92 (1H, dd, J=6.8, 6.8 Hz),
7.22 (1H, br. t, J=6.l Hz).
Mass (EI(+)) m/e : 222 (M)+.
제조예 8 :
3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)아닐린 :
아지드화나트륨 (10.0 g, 153.8 mmol)을 3-니트로벤질 브로마이드 (5.0 g, 23.14 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (100 ㎖)에 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트로 반응물을 희석한 후, 물로 5회, 포화 식염수로 1회 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔로 컬럼크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 5:1)하여 얻은 아지드화합물을 디옥산(100 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소 (500 ㎎)을 첨가하여, 수소기류하 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완결후, 촉매를 여과분리하고, 여과액에 물 (50 ㎖) 및 트리에틸아민 (2.8 ㎖, 20.0 mmol)를 가하고, 빙냉하에서 추가로 디-t-부틸카르보네이트 (4.4 g, 20 mmol)를 적하한 후, 24시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트로 반응물을 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 포화 식염수로 다시 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔로 컬럼크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 2:1)하여 오일상의 표제 화합물 652 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1.38 (9H, s), 3.95 (2H, d, J=6.l Hz), 4.98 (2H, s),
6.39-6.41 (3H, m), 6.90 (1H, dd, J=7.6, 7.6 Hz), 8.38 (1H, s).
Mass (EI(+)) m/e : 222 (M)+.
제조예 9 :
4-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)아닐린 :
제조예 7과 유사한 방법으로, 4-(아미노메틸)아닐린 (5.0 g, 40.9 mmol)을 사용하여 표제화합물 7.2 g을 얻었다.
융점 : 88 - 90 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1.36 (9H, s), 3.91 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.90 (2H, s),
6.47 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.87 (1H, d, J=8.3 Hz),
7.12 (1H, br. t, J=5.8 Hz).
Mass (EI(+)) m/e : 222 (M)+.
제조예 10 :
N-t-부톡시카르보닐-N'-페닐에틸렌디아민 :
제조예 7과 유사한 방법으로, N-페닐에틸렌디아민 (2.0 g, 14.7 mmol)을 사용하여 표제화합물 2.1 g을 얻었다.
융점 : 84 - 85 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1.37 (9H, s), 3.02-3.08 (4H, m), 5.54 (1H, br. t, J=5.1 Hz),
6.50 (1H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.54 (2H, d, J=7.8 Hz),
6.87 (1H, br. t, J=5.6 Hz), 7.05 (2H, dd, J=7.3, 8.3 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 381 (MH)+.
제조예 11 :
N-벤젠술포닐에틸렌디아민 :
Hoppe-Seyler's, Z. Physiol. Chem., 349, 251 (1968)에 기재된 공정에 의한 N-벤질옥시카르보닐에틸렌디아민 히드로클로라이드 (2.3 g, 10.0 mmol) 및 벤젠술포닐 클로라이드 (1.2 ㎖, 0.95 mmol)를 물 (100 ㎖)에 현탁시킨 후, 트리에틸아민 (1.4 ㎖)를 첨가하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖)를 10분 동안 조금씩 첨가하여, 70 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물에 톨루엔을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류제거하여 얻은 응축물을 메탄올에 용해한 후, 10 % 팔라듐/탄소 (1.3 g)를 첨가하여, 수소기류하에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과분리한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 오일상의 표제화합물 727 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ:
2.77-2.85 (2H, m), 2.95-3.03 (2H, m), 7.49-7.70 (3H, m),
7.85-8.00 (2H, m).
Mass (FAB(+)) m/e : 201 (MH)+.
제조예 12 :
2-t-부톡시카르보닐아미노-4-(2-히드록시에틸)티아졸 :
에틸 2-아미노-4-티아졸-아세테이트 (5.0 g, 26.8 mmol) 및 트리에틸아민 (3.8 ㎖, 26.8 mmol)를 디클로로메탄 (20 ㎖)에 용해한 후, 빙냉하에서 디-t-부틸카르보네이트 (7.0 g, 32.2 mmol)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반했다. 18시간 후, 디-t-부틸카르보네이트 (1.4 g, 13.4 mmol)을 추가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 완결후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 에틸아세테이트로 용해한 후, 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔로 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 3:1)하여 에틸 2-t-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸-아세테이트 3.1 g을 얻었다. 이중 일부 (2.0 g, 7.0 mmol)를 에탄올-테트라히드로푸란(3:2) 혼액 (50 ㎖)에 용해한 후, 염화리튬 (592 ㎎, 14.0 mmol) 및 붕화수소나트륨 (528 ㎎, 14.0 mmol)을 실온에서 첨가하고, 6시간 동안 교반하였다. 그 후, 붕화수소나트륨 (530 ㎎, 14.1 mmol) 및 염화리듐 (592 ㎎, 14.0 mmol)을 추가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트로 반응물을 희석한 후, 물, 묽은 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔로 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1 내지 2:3)하여 오일상의 표제화합물 959 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1.46 (9H, s), 2.68 (2H, t, J=6.8 Hz),
3.62 (2H, dd, J=7.1, 12.4 Hz), 4.58 (1H, t, J=5.4 Hz),
6.71 (1H, s), 11.30 (1H, br. s).
Mass (FAB(+)) m/e : 245 (MH)+.
제조예 13 :
2-t-부톡시카르보닐아미노-4-(2-아미노에틸)티아졸 :
제조예 12에서 얻은 화합물 (949 ㎎, 3.88 mmol)을 디클로로메탄 (50 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에서 트리에틸아민 (432 ㎎, 4.27 mmol) 및 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (982 ㎎, 4.66 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 교반했다. 3시간 후, N,N-디메틸아미노피리딘 (47 ㎎, 0.39 mmol)을 첨가하고 교반시켰다. 3.5 시간 후에 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (491 ㎎, 2.33 mmol)을 첨가하고, 23시간45분 후, 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (819 ㎎, 3.88 mmol) 및 트리에틸아민 (393 ㎎, 3.88 mmol)을 가하고, 5일 동안 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사에 에틸아세테이트를 가한 후, 물, 묽은염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류건조하고, 잔사를 실리카켈로 컬럼크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 3:1 내지 1:1)하여 술폰 유도체 1.18 g을 얻고, 이중, 일부(1.15 g, 2.75 mmol)을 취하여 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖)에 용해하고, 아지드화나트륨 (1.78 g, 27.45 mmol)을 첨가한 후, 60 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 그 반응물을 실온까지 냉각하고, 에틸아세테이트로 희석한 후, 물로 수회, 포화 식염수로 1회 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔로 컬럼크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 2:1) 하여 아지드화합물 739 ㎎을 얻었다. 그중 (730 ㎎, 2.71 mmol)을 취하여 에탄올 (50 ㎖)에 용해하고, 10 % 팔라듐/탄소 (146 ㎎)을 첨가하고, 수소기류하에서 1.5 시간동안 교반했다. 촉매를 여과분리하고, 감압하에서 여과액을 농축하여 오일상의 표제화합물 652 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1.45 (9H, s), 2.59 (2H, t, J=7.l Hz), 2.77 (2H, t, J=6.8 Hz),
4.73 (2H, br. s), 6.68 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 244 (MH)+.
제조예 14 :
벤질 4-아미노벤조에이트 히드로클로라이드 :
4-아미노벤조산 (5.0 g, 36.46 mmol)을 1,4-디옥산/lN 수산화나트륨(1/1) 혼액 (50 ㎖)에 용해한 후, 빙냉하에서 디-t-부틸카르보네이트의 1,4-디옥산 용액 (9.5 g, 43.75 mmol/25 ㎖)을 적하하고, 실온에서 교반했다. 7.5 시간 후, 디-t-부틸카르보네이트 (1.5 g)을 교반중 추가하였다. 24시간 후, 6N 염산을 가하여 반응물을 산성화하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해하고, 물로 4회, 포화 식염수로 1회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 4-부톡시카르보닐아미노벤조산 9.28 g (39.10 mmol)을 얻고, 이것을 N,N-디메틸포름아미드 100 ㎖ 중의 벤질알콜 (4.23 g, 39.10 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (478 ㎎, 3.91 mmol)에 용해한 후, 빙냉하에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (8.99 g, 46.92 mmol)을 첨가하여 실온에서 8시간 동안 교반했다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석한 후, 물(2회), 10 % 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔로 컬럼크로마토그래피 (톨루엔:에틸 아세테이트 = 20:1)하여 벤질에스테르 4.09 g (12.5 mmol)을 얻고, 이것을 에틸아세테이트 (70 ㎖)에 용해한 후, 4N 염산/에틸아세테이트 70 ㎖를 가하고, 실온에서 교반했다. 1.5시간 후, 4N 염산/에틸아세테이트 (70 ㎖)를 교반중 가하고, 1시간 후, 반응을 중지시켰다. 여과채취한 석출물을 에틸아세테이트에 현탁시키고, 현탁액을 초음파 세척한 후, 여과하여 표제화합물 2.86 g을 얻었다.
융점 : 108-110 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
5.27 (2H, s), 6.81 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.32-7.45 (5H, m),
7.78 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.56 (2H, br. s).
Mass (FAB(+)) m/e : 228 (MH)+.
제조예 15 :
N-메틸-4-에틸아닐린 :
4-에틸아닐린 (2.4 g, 20 mmol)을 디클로로메탄 (150 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민 (8.4 ㎖, 60 mmol) 및 에틸클로로포르메이트 (5.8 ㎖, 60 mmol)를 가하여, 2시간 동안 교반했다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사를 디에틸에테르 (20 ㎖)에 용해한 후, 빙냉하 질소기류하에서 디에틸에테르 중에서 수소화리튬알루미늄 (2.4 g, 63.2 mmol)의 현탁액에 적하하여, 1시간 동안 교반하고, 다시 실온에서 2시간 동안 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사에 테트라히드로푸란 (20 ㎖)를 가하고, 1시간40분 동안 가열환류하였다. 반응물에 빙수를 서서히 가하고, 추가로 황산칼륨을 가한 후, 에틸아세테이트로 추출했다. 추출물을 다시 1N 염산으로 추출하고, 4N 수산화나트륨 수용액으로 염기화한 후, 에틸아세테이트(2회), 디에틸에테르(1회)로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔로 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 20:1)하여 오일상의 표제화합물 1.8 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1.10 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.44 (2H, q, J=7.6 Hz),
2.63 (3H, d, J=5.4 Hz), 6.45 (2H, d, J=8.3 Hz),
6.91 (2H, d, J=8.3 Hz).
Mass (EI(+)) m/e : 135 (M)+.
제조예 16 :
D-3-트랜스-[(S)-l-디메틸카르바모일-2-페닐에틸카르바모일]옥시란-2-카르복실산 :
모노에틸 D-트랜스-에폭시숙시네이트 3.0 g (18.7 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (3.95 g, 21.0 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (2.8 g, 21.0 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖)에 용해하고, 제조예 1에서 얻은 화합물 (5.6 g, 24.4 mmol)을 첨가하고, 트리에틸아민 (2.9 ㎖, 21 mmol)을 혼합물에 적하했다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 2회 추출했다. 추출물을 채취하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수, 1N 염산, 포화 식염수의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔로 컬럼크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:2)하여 응축물 2.75 g을 얻고, 제조예 2와 같은 방법으로 가수분해하여, 표제화합물 2.43 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.79 (3H, s), 2.75-2.90 (1H, m), 2.85 (3H, s),
2.95 (1H, dd, J=6.6, 13.2 Hz), 3.27-3.35 (1H, m),
3.63 (1H, d, J=1.7 Hz), 4.86-4.96 (1H, m), 7.17-7.31 (5H, m),
8.88 (1H, d, J=8.l Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 307 (MH)+.
제조예 17 :
N-t-부톡시카르보닐-L-페닐알라닌 메틸아미드 :
N-t-부톡시카르보닐-L-페닐알라닌 (2.65 g, 10.0 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에서 40% 메틸아민 수용액 (0.8 ㎖, 10.3 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.48 g, 11.0 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.30 g, 12.0 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트로 희석한 후, 물로 2회, 10 % 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 각 1회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 그 건조물을 여과분리하고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 잔사를 디이소프로필에테르로 세정하여 표제화합물 2.41 g을 얻었다.
융점 : 143.5 - 145 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1.30 (9H, s), 2.57 (3H, d, J=4.6 Hz),
2.71 (1H, dd, J=10.2, 13.7 Hz), 2.91 (1H, dd, J=4.6, 13.7 Hz),
4.09 (1H, ddd, J=4.6, 9.5, 9.5 Hz), 6.89 (1H, d, J=8.6 Hz),
7.12-7.28 (5H, m), 7.83 (1H, br. d, J=4.6 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 279 (MH)+.
제조예 18 :
L-페닐알라닌 메틸아미드 히드로클로라이드 :
제조예 17에서 얻은 화합물 (2.40 g, 8.62 mmol)을 4N 염산/에틸아세테이트 혼액에 용해하고, 실온에서 30분 동안 교반했다. 석출된 고체를 여과채취하고, 에틸아세테이트로 세정하여 표제화합물 1.62 g을 얻었다.
융점 : 205 - 208 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.58 (3H, d, J=4.6 Hz), 3.01-3.07 (2H, m), 3.93 (1H, br. s),
7.22-7.35 (5H, m), 8.32 (2H, br. s), 8.46 (1H, br. s).
Mass (FAB(+)) m/e : 179 (MH)+.
제조예 19 :
에틸 L-3-트랜스-[(S)-l-메틸카르바모일-2-페닐에틸카르바모일]옥시란-2-카르복실레이트 :
제조예 18에서 얻은 화합물 (1.50 g, 6.99 mmol) 및 에틸 L-트랜스-에폭시숙시네이트 (1.12 g, 6.99 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖)에 용해한 후, 빙냉하에서 트리에틸아민 (974 ㎕, 6.99 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.04 g, 7.69 mmol), 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.61 g, 8.39 mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석한 후, 물로 2회, 10 % 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 각 1회씩 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 이 건조물을 여과분리하고, 감압하에서 여과액을 농축한 후, 잔여고체를 디이소프로필에테르로 세정하여 표제화합물 1.88 g을 얻었다.
융점 : 184.5 - 186.5 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1.21 (3H, t, J=7.l Hz), 2.58 (3H, d, J=4.6 Hz),
2.78 (1H, dd, J=10.0, 13.7 Hz), 3.02 (1H, dd, J=4.6, 13.7 Hz),
3.41 (1H, d, J=1.9 Hz), 3.62 (1H ,dd, J=1.7 Hz),
4.14-4.20 (2H, m), 4.47 (1H, ddd, J=5.2, 9.3, 9.3 Hz),
7.18-7.30 (5H, m), 8.05 (1H, br. d, J=4.6 Hz),
8.68 (1H, d, J=8.6 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 321 (MH)+.
제조예 20 :
L-3-트랜스-[(S)-l-메틸카르바모일-2-페닐에틸카르바모일]옥시란-2-카르복실산 :
제조예 19에서 얻은 화합물 (1.86 g, 5.81 mmol)을 에탄올 (10 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에서 1N 수산화나트륨 수용액 (6.1 ㎖)를 적하한 후, 실온에서 20분 동안 교반했다. 그 반응물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하여, 수용액상을 1N 염산으로 산성화하고, 에틸아세테이트로 2회 추출한 후, 포화 식염수로 2회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 그 건조물을 여과분리하고, 용매는 증류제거하여 표제화합물 1.39 g을 얻었다.
융점 : 193 - 196 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1.17 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.58 (3H, d, J=4.6 Hz),
2.79 (1H, dd, J=10.0, 13.7 Hz), 3.02 (1H, dd, J=4.9, 13.6 Hz),
3.28 (1H, d, J=2.0 Hz), 3.57 (1H, d, J=1.7 Hz),
4.47 (1H, ddd, J=4.9, 8.5, 10.0 Hz), 7.18-7.29 (5H, m),
8.04 (1H, d, J=11.7 Hz), 8.63 (1H, d, J=8.5 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 293 (MH)+.
제조예 21 :
N-{L-3-트랜스-[(4-니트로페녹시)카르보닐]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 :
빙냉하에서 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (10.1 g, 49 mmol)의 에틸아세테이트 용액 (20 ㎖)를 제조예 2에서 얻은 화합물 (15.0 g, 49 mmol)의 에틸아세테이트 용액 (50 ㎖)에 적하하고, 30분 후, 4-니트로페놀 (6.8 g, 49 mmol)의 에틸아세테이트 용액 (20 ㎖)를 가하여, 2.5시간 동안 교반했다. 여기서 얻은 불용성물질을 여과제거하고, 용매는 증류제거하여, 잔사를 실리카겔로 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1 내지 1:2) 하여 포말상의 표제화합물 13.5 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.80 (3H, s), 2.85 (1H, dd, J=8.3, 13.4 Hz), 2.88 (3H, s),
2.98 (1H, dd, J=6.4, 13.4 Hz), 3.85 (1H, s), 3.93 (1H, s),
4.97 (1H, ddd, J=6.4, 8.0, 8.3 Hz), 7.19-7.34 (5H, m),
7.54 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.34 (2H, d, J=8.3 Hz),
8.93 (1H, d, J=8.0 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 428 (MH)+.
제조예 22 :
1-(2-시아노에틸)-4-니트로이미다졸 :
4-니트로이미다졸 (6.87 g, 60 mmol), 트리에틸아민 (18.2 g, 180 mmol) 및 아크릴로니트릴 (9.55 g, 180 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖)에 용해하고, 100 ℃에서 5시간 동안 교반했다. 감압하에서 반응물을 농축하고, 클로로포름을 가했다. 석출된 고체를 여과채취한 후, 건조하여 표제화합물 9.2 g을 얻었다.
융점 : 112 - 113 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
7.94 (1H, d, J=1.2 Hz), 8.52 (1H, d, J=1.2 Hz),
3.20 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.46 (2H, t, J=7.2 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 167 (MH)+.
제조예 23 :
1-(2-시아노에틸)-4-아미노이미다졸 :
1-(2-시아노에틸)-4-니트로이미다졸 (3.32 g, 20 mmol)을 메탄올 (100 ㎖)에 용해하고, 산화백금 (50 ㎎)을 첨가하고, 수소기류하에서 12시간 동안 교반했다. 촉매를 세라이트로 여과제거하고, 감압하에서 여과액을 농축한 후, 잔사를 실리카겔로 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 10:1 내지 5:1)하여 오일상의 표제화합물 2.31 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.94 (2H, t, J=7.9 Hz), 4.11 (2H, t, J=7.9 Hz), 6.22 (1H, s),
7.19 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 137 (MH)+.
제조예 24 :
1-(3-아미노프로필)-4-아미노이미다졸 :
1-(2-시아노에틸)-4-아미노이미다졸 (1 g, 6 mmol)을 3% 암모니아/에탄올 혼액 (50 ㎖)에 현탁시킨 후, 라니 니켈을 첨가하여, 수소기류하 80℃에서 5시간 동안 교반했다. 촉매를 세라이트로 여과제거하고, 감압하에서 여과액을 농축한 후, 잔사를 실리카겔로 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올:암모니아 수용액 = 5:1:0.5)하여 오일상의 표제화합물 620 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1.85 (2H, s), 1.92 (2H, quintet, J=6.6 Hz),
2.51 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.00 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.82 (2H, s),
6.21 (1H, s), 7.19 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 141 (MH)+.
제조예 25 :
5-아미노-2-(2-아미노에틸)피리딘 :
빙냉하에서 염화주석 이수화물 (11.65 g, 51.6 mmol)을 Synthesis, p. 314 (1989)에 기재된 방법에 따라 5-니트로피리딜아세토니트릴 (2.55 g, 15.9 mmol)의 농염산/에탄올(1/1) 혼액 (32 ㎖)에 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 감압하에서 에탄올을 증류제거하고, 잔사를 에틸아세테이트로 희석한 후, 탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔로 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 19:1)하여 노란색 오일상 물질 1.14 g을 얻었다. 이렇게 얻은 오일상 물질을 암모니아함유 메탄올 (3.6 ㎖)에 용해하고, 라니 니켈 (550 ㎎)을 첨가하고, 수소기류하 (3 kg/㎠)에서 3시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 세라이트로 여과제거하고, 감압하에서 여과액을 농축하고, 잔사를 크로마토렉스 NH 실리카(Fuji Silysia Co., Ltd. 제품; 클로로포름:메탄올: = 20:1)로 컬럼크로마토그래피하여 표제화합물 450 ㎎을 얻었다.
융점 : 42 - 45 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ:
2.80 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.02 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.96 (2H, s),
8.01 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 138 (MH)+.
제조예 26 :
2-(2-메틸-5-니트로-l-이미다졸릴)에틸 메탄술포네이트:
메트로니다졸 (5.0 g, 29.2 mmol)을 피리딘 (10 ㎖)에 용해하고, 메탄술포닐 클로라이드 (3.5 g, 30.7 mmol)의 피리딘 용액 (10 ㎖)을 적하하고, 실온에서 5시간 동안 교반했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사를 물-에탄올 혼액으로 세정하고, 건조하여 표제화합물 6.4 g을 얻었다.
융점 : 152 - 153 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.46 (3H, s), 3.15 (3H, s), 4.56 (2H, t, J=4.9 Hz),
4.66 (2H, t, J=4.9 Hz), 8.07 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 250 (MH)+.
제조예 27 :
(2-메틸-5-니트로-l-이미다졸릴)에틸아지드 :
제조예 26에서 얻은 화합물 (1.99 g, 7.9 mmol)을 아세톤 (10 ㎖)에 현탁시키고, 아지드화나트륨 (2.0 g, 31.5 mmol) 및 요드화나트륨 (110 ㎎, 0.7 mmol)의 수용액 (2 ㎖)을 가하고, 3일 동안 환류했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사에 1 N 수산화나트륨 수용액을 가한 후, 에틸아세테이트로 추출했다. 그 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔로 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올: = 20:1)하여 표제화합물 1.5 g을 얻었다.
융점 : 51.0 -51.5 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.48 (3H, s), 3.79 (2H, t, J=5.8 Hz), 4.48 (2H, t, J=5.8 Hz),
8.06 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 197 (MH)+.
제조예 28 :
1-(2-아미노에틸)-2-메틸-5-니트로이미다졸 :
제조예 27에서 얻은 화합물 (1.5 g, 7.6 mmol)을 제조예 11의 방법으로 접촉수소첨가한 후, 촉매를 세라이트로 여과제거하고, 여과액을 실리카겔로 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 10:1)하여 포말상의 표제화합물 450 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.47 (3H, s), 2.88 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.34 (2H, br. s),
4.27 (2H, t, J=6.4 Hz), 8.02 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 171 (MH)+.
제조예 29 :
2-(2-아미노에틸아미노)-4-아미노피리미딘 :
일본국 출원공개 제 81375/1987호에 개시된 방법으로 얻은 4-벤즈아미드-2-클로로피리미딘 (2.34 g, 10.0 mmol)을 에틸렌디아민 (12.1 g, 200.0 mmol) 중 100 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 완결후, 감압하에서 에틸렌디아민을 증류제거하고, 잔사를 CHP-20P겔(Mitsbishi Chemical Industries Ltd. 제품; 아세토니트릴:물 = 10:90 내지 15:85)로 컬럼크로마토그래피하여 표제화합물 410 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.61 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.17 (2H, dt, J=6.2, 12.2 Hz),
2.0-3.6 (2H, br. s), 5.66 (1H, d, J=5.8 Hz), 6.23 (3H, br. s),
7.65 (1H, d, J=5.8 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 154 (MH)+.
제조예 30 :
N-{N-[(2S,3S)-3-트랜스-카르복시옥시란-2-카르보닐]-L-페닐알라닐}1,8-디아미노옥탄 :
유럽 특허출원 제 0655447A1호에 개시된 방법에 의해 표제화합물을 합성했다.
융점 : 〉 210 ℃ (분해).
1H-NMR (DMSO)-d6) δ:
1.20-1.36 (11H, m), 1.50-1.53 (1H, m),
2.72 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.78 (1H, dd, J=9.5, 13.4 Hz),
2.89 (1H, d, J=2.0 Hz), 2.92-2.96 (2H, m), 3.09-3.16 (1H, m),
3.23 (1H, d, J=1.7 Hz), 4.42 (1H, dd, J=5.4, 9.3 Hz),
7.16-7.27 (5H, m), 7.92 (1H, br. s).
Mass (FAB(+)) m/e : 406 (MH)+.
실시예 1 :
N-{L-3-트랜스-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 1) :
1-히드록시벤조트리아졸 (149 ㎎, 1.1 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (230 ㎎, 1.2 mmol)을 제조예 2에서 얻은 화합물 (306 ㎎, 1.0 mmol) 및 N-페닐피페라진 (162 ㎎, 1.0 mmol)을 용해한 에틸아세테이트-테트라히드로푸란(1:1) 혼액(10 ㎖)에 연속적으로 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응물을 물, 묽은 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔로 크로마토그래피(에틸아세테이트)하여 표제화합물 334 ㎎을 얻었다.
융점 : 72 - 74 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.80 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J=8.6, 13.7 Hz), 2.89 (3H, s),
2.96 (1H, dd, J=6.4, 13.4 Hz), 3.12 (2H, t, J=5.0 Hz),
3.19 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.55-3.70 (4H, m),
3.59 (1H, d, J=1.9 Hz), 3.88 (1H, d, J=2.0 Hz),
4.93-5.02 (1H, m), 6.82 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.93-7.00 (2H, m),
7.22-7.30 (7H, m), 8.67 (1H, d, J=8.3 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 451 (MH)+.
실시예 2 :
N-{L-3-트랜스-[2-(벤젠술포닐아미노)에틸카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 2)
제조예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (1.1 g, 3.6 mmol) 및 제조예 11에서 얻은 화합물 (720 ㎎, 3.6 mmol)을 사용하여 포말상의 표제화합물 1.1 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.75-2.85 (3H, m), 2.78 (3H, s), 2.88 (3H, s),
2.94 (1H, dd, J=6.1, 13.4 Hz), 3.08-3.16 (2H, m),
3.36 (1H, d, J=1.7 Hz), 3.55 (1H, d, J=1.7 Hz),
4.85-4.98 (1H, m), 7.19-7.32 (5H, m), 7.57-7.82 (6H, m),
8.33 (1H, t, J=5.6 Hz), 8.84 (1H, d, J=8.3 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 489 (MH)+.
실시예 3 :
N-{L-3-트랜스-[2-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 3) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (500 ㎎, 1.63 mmol) 및 제조예 7에서 얻은 화합물 (363 ㎎, 1.63 mmol)을 사용하여 포말상의 표제화합물 780 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1.38 (9H, s), 2.78 (3H, m), 2.83 (1H, dd, J=8.0, 13.4 Hz),
2.87 (3H, s), 2.96 (1H, dd, J=6.1, 13.2 Hz),
3.68 (1H, d, J=l.0 Hz), 3.75 (1H, d, J=1.7 Hz),
4.08 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.95 (1H, dd, J=8.3, 14.6 Hz),
7.12-7.43 (10H, m), 8.99 (1H, d, J=8.3 Hz), 9.94 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 549 (M+K)+.
실시예 4 :
N-{L-3-트랜스-[2-(아미노메틸)페닐카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 히드로클로라이드 (화합물 번호 4)
실시예 3에서 얻은 화합물 (200 ㎎, 0.39 mmol)을 클로로포름 (4 ㎖)에 현탁시킨후, 빙냉하에서 트리플루오로아세트산 (2 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 40분 동안 교반했다. 빙냉하에서 4N 염산/에틸아세테이트 혼액 (0.1 ㎖)을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 잔사에 클로로포름 및 톨루엔을 가하고, 감압하에서 용매를 증류제거하여 표제화합물 188 ㎎을 얻었다.
융점 : 102 - 107 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.80 (3H, s), 2.85 (1H, dd, J=8.5, 13.6 Hz), 2.89 (3H, s),
2.98 (1H, dd, J=6.4, 13.7 Hz), 3.76 (1H, d, J=2.0 Hz),
3.78 (2H, d, J=1.7 Hz), 4.00 (2H, br. d, J=5.6 Hz),
4.97 (1H, dd, J=8.0, 14.6 Hz), 7.23-7.51 (9H, m),
8.07 (2H, br. s), 8.98 (1H, d, J=8.0 Hz), 10.11 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 411 (MH)+.
실시예 5 :
N-{L-3-트랜스-[3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 5) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (500 ㎎, 1.63 mmol) 및 제조예 8에서 얻은 화합물 (363 ㎎, 1.63 mmol)을 사용하여 포말상의 표제화합물 740 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1.40 (9H, s), 2.79 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J=8.3, 13.4 Hz),
2.88 (3H, s), 2.97 (1H, dd, J=6.1, 13.4 Hz),
3.67 (1H, d, J=1.7 Hz), 3.70 (1H, d, J=2.0 Hz),
4.09 (2H, br. d, J=6.3 Hz), 4.95 (1H, dd, J=8.3, 14.6 Hz),
6.97 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.21-7.50 (9H, m),
8.99 (1H, d, J=8.3 Hz), 10.43 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 549 (M+K)+.
실시예 6 :
N-{L-3-트랜스-[3-(아미노메틸)페닐카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 히드로클로라이드 (화합물 번호 6)
실시예 4와 유사한 방법으로, 실시예 5에서 얻은 화합물 (200 ㎎, 0.39 mmol)을 사용하여 표제화합물 195 ㎎을 얻었다.
융점 : 107 - 112 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.79 (3H, s), 2.84 (1H, dd, J=8.6, 13.4 Hz), 2.88 (3H, s),
2.97 (1H, dd, J=6.1, 13.4 Hz), 3.70 (1H, d, J=1.7 Hz),
3.72 (1H, d, J=1.7 Hz), 4.02 (2H, br. d, J=3.0 Hz),
4.95 (1H, dd, J=8.3, 14.6 Hz), 7.19-7.53 (8H, m),
7.79 (1H, s), 8.15 (2H, br. s), 8.99 (1H, d, J=8.1 Hz),
10.55 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 411 (MH)+.
실시예 7 :
N-{L-3-트랜스-[4-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 7) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (500 ㎎, 1.63 mmol) 및 제조예 9에서 얻은 화합물 (363 ㎎, 1.63 mmol)을 사용하여 포말상의 표제화합물 774 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1.39 (9H, s), 2.79 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J=8.2, 13.4 Hz),
2.88 (3H, s), 2.96 (1H, dd, J=6.1, 13.4 Hz),
3.65 (1H, d, J=1.7 Hz), 3.70 (1H, d, J=1.7 Hz),
4.07 (2H, d, J=6.l Hz), 4.94 (1H, dd, J=8.3, 14.6 Hz),
7.13-7.36 (7H, m), 7.53 (2H, d, J=8.3 Hz),
8.99 (1H, d, J=8.0 Hz), 10.40 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 549 (M+K)+.
실시예 8 :
N-{L-3-트랜스-[4-(아미노메틸)페닐카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 히드로클로라이드 (화합물 번호 8)
실시예 4와 유사한 방법으로, 실시예 7에서 얻은 화합물 (200 ㎎, 0.39 mmol)을 사용하여 표제화합물 175 ㎎을 얻었다.
융점 : 115-120 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.78 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J=8.3, 13.6 Hz), 2.88 (3H, s),
2.97 (1H, dd, J=6.1, 13.4 Hz), 3.68 (1H, d, J=1.4 Hz),
3.72 (1H, d, J=1.7 Hz), 3.99 (2H, br., s),
4.95 (1H, dd, J=8.3, 14.6 Hz), 7.23-7.32 (5H, m),
7.41 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.8 Hz),
8.15 (2H, br. s), 8.98 (1H, d, J=8.3 Hz), 10.55 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 411 (MH)+.
실시예 9 :
N-[L-3-트랜스-(4-벤질피페라진-1-일-카르보닐)옥시란-2-카르보닐]-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 9) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (306 ㎎, 1.0 mmol) 및 1-벤질피페라진 (176 ㎎, 1.0 mmol)을 사용하여 포말상의 표제화합물 155 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.33 (2H, t, J=4.9 Hz), 2.40 (2H, t, J=4.9 Hz),
2.82 (1H, dd, J=8.6, 13.4 Hz), 2.87 (3H, s), 2.89 (3H, s),
2.94 (1H, dd, J=6.3, 13.4 Hz), 3.38-3.48 (4H, m),
3.50 (2H, s), 3.55 (1H, d, J=1.9 Hz), 3.80 (1H, d, J=2.0 Hz),
4.90-4.98 (1H, m), 7.13-7.35 (10H, m),
8.13 (1H, d, J=8.0 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 465 (MH)+.
실시예 10 :
N-{L-3-트랜스-[N-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸)-N-페닐카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 10) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (500 ㎎, 1.63 mmol) 및 제조예 10에서 얻은 화합물 (385 ㎎, 1.63 mmol)을 사용하여 포말상의 표제화합물 206 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1.32 (9H, s), 2.76 (1H, dd, J=7.8, 13.4 Hz), 2.80 (3H, s),
2.81 (3H, s), 2.89 (1H, dd, J=6.1, 13.4 Hz),
3.04 (1H, d, J=1.7 Hz), 3.07 (2H, br. d, J=6.l Hz),
3.61 (1H, d, J=1.7 Hz), 3.64-3.74 (2H, m),
4.82 (1H, dd, J=7.8, 14.6 Hz), 6.94 (1H, br. t, J=5.4 Hz),
7.10 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.17-7.46 (8H, m),
8.68 (1H, d, J=8.6 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 563 (M+K)+.
실시예 11 :
N-{L-3-트랜스-[N-(2-아미노에틸)-N-페닐카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 히드로클로라이드 (화합물 번호 11) :
실시예 4와 유사한 방법으로, 실시예 10에서 얻은 화합물 (200 ㎎, 0.38 mmol)을 사용하여 표제화합물 127 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.76 (1H, dd, J=8.0, 13.4 Hz), 2.80 (3H, s), 2.81 (3H, s),
2.86-2.94 (2H, m), 3.10 (1H, d, J=2.0 Hz),
3.65 (1H, d, J=1.7 Hz), 3.90 (2H, br. t, J=5.6 Hz),
4.82 (1H, dd, J=8.0, 14.6 Hz), 7.08-7.49 (10H, m),
7.82 (2H, br. s), 8.61 (1H, d, J=8.3 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 425 (MH)+.
실시예 12 :
N-{L-3-트랜스-[4-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌-2-페닐에틸아미드 (화합물 번호 12) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 6에서 얻은 화합물 (200 ㎎, 0.55 mmol) 및 제조예 9에서 얻은 화합물 (122 ㎎, 0.55 mmol)을 사용하여 표제화합물 275 ㎎을 얻었다.
융점 : 152.5 - 156 ℃
1H-NMR (DMSO-d6)
1.39 (9H, s), 2.67 (2H, t, J=7.1 Hz),
2.76 (1H, dd, J=10.0, 13.9 Hz), 2.94 (1H, dd, J=4.9, 13.9 Hz),
3.19-3.32 (2H, m), 3.63(1H, d, J=1.7 Hz),
3.69 (1H, d, J=1.7 Hz), 4.06 (2H, d, J=5.8 Hz),
4.47-4.45 (1H, m), 7.13-7.33 (12H, m),
7.35 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.6 Hz),
8.24 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.81 (1H, d, J=8.5 Hz), 10.39 (1H,s).
Mass (FAB(+)) m/e : 625 (M+K)+.
실시예 13 :
N-{L-3-트랜스-[4-(아미노메틸)페닐카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌-2-페닐에틸아미드 히드로클로라이드 (화합물 번호 13) :
실시예 4와 유사한 방법으로, 제조예 12에서 얻은 화합물 (130 ㎎, 0.23 mmol)을 사용하여 표제화합물 69 ㎎을 얻었다.
융점 : 152 - 154 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.68 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.77 (1H, dd, J=10.0, 13.7 Hz),
2.95 (1H, dd, J=4.9, 13.7 Hz), 3.18-3.40 (2H, m),
3.70 (1H, s), 3.71 (1H, s), 3.96 (2H, s), 4.48-4.57 (1H, m),
7.15-7.33 (10H, m), 7.45 (2H, d, J=8.3 Hz),
7.66 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.23-8.37 (4H, m),
8.84 (1H, d, J=8.5 Hz), 10.67 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 487 (MH)+.
실시예 14 :
N-[L-3-트랜스-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일-카르보닐)옥시란-2-카르보닐]-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 15) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (306 ㎎, 1.0 mmol) 및 1-t-부톡시카르보닐피페라진 (186 ㎎, 1.0 mmol)을 사용하여 표제화합물 240 ㎎을 얻었다.
융점 : 159 - 160 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1.41 (9H, s), 2.79 (3H, s), 2.82 (1H, dd, J=4.9, 13.4 Hz),
2.88 (3H, s), 2.97 (1H, dd, J=7.0, 13.2 Hz),
3.30-3.55 (8H, m), 3.58 (1H, d, J=1.9 Hz),
3.85 (1H, d, J=1.6 Hz), 4.95 (1H, ddd, J=6.4, 8.4, 8.5 Hz),
7.20-7.30 (5H, m), 8.68 (1H, d, J=8.3 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 513 (M+K)+
(FAB(-)) m/e : 473 (M-H)-.
실시예 15 :
N-[L-3-트랜스-(피페라진-1-일-카르보닐)옥시란-2-카르보닐]-L-페닐알라닌 디메틸아미드 히드로클로라이드 (화합물 번호 16) :
실시예 4와 유사한 방법으로, 제조예 14에서 얻은 화합물 (100 ㎎, 0.21 mmol)을 사용하여 표제화합물 86 ㎎을 얻었다.
융점 : 150 - 155 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.79 (3H, s), 2.86 (3H, s), 2.72-2.88 (1H, m),
2.95 (1H, dd, J=6.4, 13.6 Hz), 3.02-3.50 (4H, m),
3.63 (1H, d, J=2.0 Hz), 3.65-3.85 (4H, m),
3.91 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.88-5.00 (1H, m), 7.21-7.31 (5H, m),
8.04 (1H, d, J=8.0 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 375 (MH)+.
실시예 16 :
N-{L-3-트랜스-[(l-벤질피페리딘-4-일)카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 히드로클로라이드 (화합물 번호 18) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (306 ㎎, 1.0 mmol) 및 1-벤질-4-아미노피페리딘 (190 ㎎, 1.0 mmol)을 사용하여 표제화합물 244 ㎎을 얻었다.
융점 : 120 - 122 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1.37-1.49 (2H, m), 1.63-1.74 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m),
2.69-2.77 (2H,m), 2.78 (3H, s),
2.80 (1H, dd, J=8.5, 13.4 Hz), 2.87 (3H, s),
2.93 (1H, dd, J=6.1, 13.4 Hz), 3.41 (1H, d, J=1.7 Hz),
3.47 (2H, s), 3.50-3.62 (1H, m), 3.57 (1H, d, J=1.7 Hz),
4.85-4.95 (1H, m), 7.22-7.33 (10H, m),
8.33 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.92 (1H, d, J=8.0 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 479 (MH)+.
실시예 17 :
N-{L-3-트랜스-[2-(피페리딘-1-일)에틸카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 히드로클로라이드 (화합물 번호 19) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (306 ㎎, 1.0 mmol) 및 1-(2-아미노에틸)피페리딘 (128 ㎎, 1.0 mmol)을 사용하여 표제화합물 270 ㎎을 얻었다.
융점 : 99 - 101 ℃
1H-NMR (DMSO-d6)
1.31-1.54 (6H, m), 2.23-2.43 (6H, m), 2.78 (3H, s),
2.81 (1H, dd, J=8.3, 13.4 Hz), 2.87 (3H, s),
2.94 (1H, dd, J=6.2, 13.4 Hz), 3.18 (2H, dt, J=6.3, 6.4 Hz),
3.43 (1H, d, J=2.0 Hz), 3.55 (1H, d, J=1.7 Hz),
4.91 (1H, ddd, J=6.1, 6.3, 8.3 Hz), 7.22-7.30 (5H, m),
8.23 (1H, t, J=5.5 Hz), 8.87 (1H, d, J=8.l Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 417 (MH)+.
실시예 18 :
N-[L-3-트랜스-(4-아미노벤질카르바모일)옥시란-2-카르보닐]-L-페닐알라닌 디메틸아미드 히드로클로라이드 (화합물 번호 20) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (500 ㎎, 1.63 mmol) 및 4-아미노벤질아민 (199 ㎎, 1.63 mmol)을 사용하여 표제화합물 232 ㎎을 얻었다.
융점 : 118 - 123 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.79 (3H, s), 2.81-2.84 (1H, m), 2.88 (3H, s),
2.95 (1H, dd, J=6.1, 13.4 Hz), 3.47 (1H, d, J=2.0 Hz),
3.62 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.26 (1H, dd, J=5.9, 15.2 Hz),
4.32 (1H, dd, J=6.6, 15.0 Hz), 4.91 (1H, dd, J=8.3, 14.4 Hz),
7.20-7.34 (9H, m), 8.92-8.94 (2H, m), 9.92 (2H, br. s).
Mass (FAB(+)) m/e : 411 (MH)+.
실시예 19 :
N-{L-3-트랜스-[4-(아미노술포닐)페닐카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 21) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (500 ㎎, 1.63 mmol) 및 4-아미노술포닐아미드 (281 ㎎, 1.63 mmol)을 사용하여 표제화합물 322 ㎎을 얻었다.
융점 : 163 - 175 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1.89 (3H, s), 2.72 (1H, dd, J=8.6, 13.7 Hz), 2.36 (3H, s),
2.96 (1H, dd, J=6.3, 13.4 Hz), 3.69 (1H, d, J=1.7 Hz),
3.72 (1H, d, J=1.7 Hz), 4.94 (1H, dd, J=8.0, 14.6 Hz),
7.17-7.31 (9H, m), 9.00 (1H, d, J=8.0 Hz), 10.73 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 461 (MH)+.
실시예 20 :
N-{L-3-트랜스-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)에틸카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 22) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (306 ㎎, 1.0 mmol) 및 Hoppe-Seyler's, Z. Physiol. Chem., 349, 251 (1968)에 기재된 방법에 따라 제조한 N-벤질옥시카르보닐에틸렌디아민히드로클로라이드 (254 ㎎, 1.1 mmol)을 사용하여 포말상의 표제화합물 280 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.78 (3H. s), 2.82 (1H, dd, J=8.8, 13.4 Hz), 2.88 (3H, s),
2.94 (1H, dd, J=6.1, 13.4 Hz), 3.03-3.12 (2H, m),
3.12-3.11 (2H, m), 3.39 (1H, d, J=1.4 Hz),
3.58 (1H, d, J=1.4 Hz), 4.80-4.95 (1H, m), 5.01 (2H, s),
7.23-7.60 (11H, m), 8.37(1H, t, J=5.4 Hz),
8.84 (1H, d, J=8.5 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 483 (MH)+.
실시예 21 :
N-{L-3-트랜스-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 23) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (306 ㎎, 1.0 mmol) 및 N-t-부톡시카르보닐에틸렌디아민 (176 ㎎, 1.1 mmol)을 사용하여 포말상의 표제화합물 100 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1.37 (9H, s), 2.79 (3H, s), 2.82 (1H, dd, J=8.6, 13.7 Hz),
2.88 (3H, s), 2.93 (1H, dd, J=6.1, 13.7 Hz),
2.98 (2H, dt, J=6.1, 6.4 Hz), 3.11 (dt, J=5.8, 6.l Hz),
3.39 (1H, d, J=1.7 Hz), 3.58 (1H, d, J=1.7 Hz),
4.91 (1H, ddd, J=6.1, 8.3, 8.6 Hz), 6.86 (1H, t, J=5.8 Hz),
7.20-7.40 (5H, m), 8.32 (1H, t, J=6.4 Hz),
8.84 (1H, d, J=8.3 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 487 (M+K)+.
실시예 22 :
N-{L-3-트랜스-[(2-아미노에틸)카르바모일]옥시란-2-카르보닐]-L-페닐알라닌 디메틸아미드 히드로클로라이드 (화합물 번호 24):
실시예 4와 유사한 방법으로, 실시예 21에서 얻은 화합물 (100 ㎎, 0.22 mmol)을 사용하여 포말상의 표제화합물 30 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.75-2.93 (3H, m), 2.79 (3H, s), 2.88 (3H, s),
2.95 (1H, dd, J=6.1, 13.4 Hz), 3.15-3.42 (2H, m),
3.42 (1H, d, J=1.3 Hz), 3.63 (1H, d, J=1.3 Hz),
4.85-4.96 (1H, m), 7.10-7.40 (5H, m), 7.86 (3H, br. s),
8.50 (1H, t, J=5.6 Hz), 8.82 (1H, d, J=8.3 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 349 (MH)+.
실시예 23 :
N-[L-3-트랜스-(4-피페로닐피페라진-1-일-카르보닐)옥시란-2-카르보닐]-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 25) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (306 ㎎, 1.0 mmol) 및 1-피페로닐피페라진 (242 ㎎, 1.1 mmol)을 사용하여 포말상의 표제화합물 300 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.31 (2H, dd, J=4.6, 4.9 Hz), 2.38 (2H, dd, J=4.6, 4.9 Hz),
2.79 (3H, s), 2.82 (1H, dt, J=8.6, 13.4 Hz), 2.87 (3H, s),
2.95 (1H, dt, J=6.1, 13.4 Hz), 3.34 (2H, s),
3.32-3.59 (4H, m), 3.56 (1H, d, J=1.9 Hz),
3.80 (1H, d, J=1.9 Hz), 4.95 (1H, ddd, J=6.1, 8.3, 8.6 Hz),
5.99 (2H, s), 6.72-6.78 (1H,m), 6.80-6.88 (2H, m),
7.18-7.28 (5H, m), 8.65 (1H, d, J=8.3 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 509 (MH)+.
실시예 24 :
N-{L-3-트랜스-[4-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 프로필아미드 (화합물 번호 26) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 4에서 얻은 화합물 (336 ㎎, 1.1 mmol) 및 제조예 9에서 얻은 화합물 (222 ㎎, 1.0 mmol)을 사용하여 표제화합물 112 ㎎을 얻었다.
융점 : 219 - 221 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
0.79 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.28-1.44 (2H, m), 1.39 (9H, s),
2.81 (1H, dd, J=9.5, 13.7 Hz), 2.90-3.09 (3H, m),
3.63 (1H, d, J=1.7 Hz), 3.69 (1H, d, J=1.7 Hz),
4.07 (2H, d, J=6.l Hz), 4.47-4.57 (1H, m), 7.12-7.32 (7H, m),
7.35 (1H, t, J=6.l Hz), 7.53 (2H, d, J=8.5 Hz),
8.11 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.21 (1H, d, J=8.5 Hz), 10.39 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 565 (M+K)+.
실시예 25 :
N-{L-3-트랜스-[(4-아미노메틸)페닐카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 프로필아미드 히드로클로라이드 (화합물 번호 27) :
실시예 4와 유사한 방법으로, 실시예 24에서 얻은 화합물 (100 ㎎, 0.19 mmol)을 사용하여 표제화합물 47 ㎎을 얻었다.
융점 : 149 - 152 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
0.79 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.26-1.42 (2H, m),
2.82 (1H, dd, J=9.5, 13.7 Hz), 2.90-3.05 (3H, m),
3.67 (1H, d, J=1.7 Hz), 3.72 (1H, d, J=1.7 Hz), 3.97 (2H, s),
4.45-4.59 (1H, m), 7.16-7.34 (5H, m), 7.43 (2H, d, J=8.6 Hz),
7.65 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.12 (1H, t, J=5.6 Hz),
8.25 (2H, br. s), 8.80 (1H, d, J=8.6 Hz), 10.59 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 425 (MH)+.
실시예 26 :
N-[L-3-트랜스-(4-에틸페닐카르바모일)옥시란-2-카르보닐]-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 29) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (200 ㎎, 0.65 mmol) 및 4-에틸아닐린 (79 ㎎, 0.65 mmol)을 사용하여 표제화합물 250 ㎎을 얻었다.
융점 : 89 - 94 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1.15 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.56 (2H, dd, J=7.6, 15.l Hz),
2.79 (3H, s), 2.88 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J=8.3, 13.7 Hz),
2.96 (1H, dd, J=6.4, 13.4 Hz), 3.64 (1H, d, J=1.7 Hz),
3.70 (1H, d, J=1.7 Hz), 4.94 (1H, m), 7.16 (2H, d, J=8.6 Hz),
7.21-7.32 (5H, m), 7.51 (2H, d, J=8.5 Hz),
8.99 (1H, d, J=8.3 Hz), 10.34 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 410 (MH)+.
실시예 27 :
N-[L-3-트랜스-(페닐카르바모일)옥시란-2-카르보닐]-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 35) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (306 ㎎, 1.0 mmol) 및 아닐린 (93 ㎎, 1.0 mmol)을 사용하여 표제화합물 392 ㎎을 얻었다.
융점 : 86 - 89 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.79 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J=8.3, 13.3Hz),
3.66 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.32 (1H, d, J=1.7 Hz), 4.95 (1H, m),
7.21-7.35 (8H, m), 7.61 (2H, d, J=7.6 Hz),
8.99 (1H, d, J=8.3 Hz), 10.41(1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 382 (MH)+.
실시예 28 :
N-[L-3-트랜스-(피리딘-3-일-카르바모일)옥시란-2-카르보닐]-L-페닐알라닌 디메틸아미드 히드로클로라이드 (화합물 번호 36) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (306 ㎎, 1.0 mmol) 및 3-아미노피리딘 (94 ㎎, 1.0 mmol)을 사용하여 표제화합물 70 ㎎을 얻었다.
융점 : 140 - 147 ℃ (분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.78 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J=5.8, 11.2 Hz), 2.87 (3H, s),
2.96 (1H, dd, J=6.4, 13.7 Hz), 3.78 (1H, d, J=1.9 Hz),
3.80 (1H, J=1.7 Hz), 4.95 (1H, m), 7.13-7.30 (5H, m).
8.01 (2H, d, J=7.l Hz), 8.68 (1H, d, J=7.l Hz),
9.01 (1H, d ,J=7.8 Hz), 11.63 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 383 (MH)+.
실시예 29 :
N-[L-3-트랜스-(4-t-부틸페닐카르바모일)옥시란-2-카르보닐]-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 37) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (308 ㎎, 1.0 mmol) 및 4-t-부틸아닐린 (179 ㎎, 1.2 mmol)을 사용하여 표제화합물 357 ㎎을 얻었다.
융점 : 127.5 - 130 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1.26 (9H, s), 2.79 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J=8.4, 13.2 Hz),
2.88 (3H, s), 2.97 (1H, dd, J=6.4, 13.2 Hz),
3.64 (1H, d, J=2.0 Hz), 3.71 (1H, d, J=2.0 Hz),
4.89-5.00 (1H, m), 7.21-7.53 (9H, m), 9.00 (1H, d, J=8.l Hz),
10.36 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 438 (MH)+.
실시예 30 :
N-{L-3-트랜스-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)에틸카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 38) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (806 ㎎, 2.63 mmol) 및 제조예 13에서 얻은 화합물 (640 ㎎, 2.63 mmol)을 사용하여 포말상의 표제화합물 1.29 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1.40 (9H, s), 2.69 (2H, dt, J=7.3, 14.6 Hz), 2.77 (3H, s),
2.80 (1H, dd, J=8.6, 13.6 Hz). 2.86 (3H, s),
2.93 (1H, dd, J=6.1, 13.4 Hz), 3.32-3.80 (2H, m),
3.39 (1H, d, J=1.4 Hz), 3.55 (1H, d, J=1.5 Hz), 4.90 (1H, m),
6.76 (1H, s), 7.11-7.27 (5H, m), 8.37 (1H, t, J=5.8 Hz),
8.87 (1H, d, J=8.3 Hz), 11.36 (1H, br. s).
Mass (FAB(+)) m/e : 532 (MH)+.
실시예 31 :
N-{L-3-트랜스-[2-(2-아미노티아졸-4-일)에틸카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 히드로클로라이드 (화합물 번호 39) :
실시예 4와 유사한 방법으로, 실시예 30에서 얻은 화합물 (1.28 g, 2.41 mmol)을 사용하여 표제화합물 783 ㎎을 얻었다.
융점 : 127.5 - 129 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.63 (2H, t, J=2.6 Hz), 2.77 (3H, s),
2.81 (1H, dd, J=8.3, 12.9 Hz), 2.86 (3H, s),
2.94 (1H, dd, J=6.4, 13.4 Hz), 3.30-3.37 (2H, m),
3.38 (1H, d, J=1.7 Hz), 3.54 (1H, d, J=2.0 Hz),
4.88-4.93 (1H, m), 6.50 (1H, s), 7.19-7.29 (5H, m),
8.42 (1H, t, J=5.8 Hz), 8.84 (1H, d, J=8.3 Hz),
8.88 (2H, br. s).
Mass (FAB(+)) m/e : 432 (MH)+.
실시예 32 :
N-[L-3-트랜스-(퀴놀린-6-일-카르바모일)옥시란-2-카르보닐]-L-페닐알라닌 디메틸아미드 히드로클로라이드 (화합물 번호 40) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (306 ㎎, 1.0 mmol) 및 6-아미노퀴놀린 (114 ㎎, 1.0 mmol)을 사용하여 표제화합물 285 ㎎을 얻었다.
융점 : 155 ℃ (분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.73 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.85 (1H, dd, J=8.6, 14.0 Hz),
2.98 (1H, dd, J=6.4, 13.4 Hz), 3.75 (1H, s), 3.77 (1H, s),
4.92-5.02 (1H, m), 7.28-7.34 (5H, m),
7.50 (1H, dd, J=4.2, 4.2 Hz), 7.84 (1H, d, J=9.8 Hz),
7.95 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=9.3 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.3 Hz),
8.39 (1H, s), 8.81 (1H, d, J=4.4 Hz), 9.03 (1H, d, J=8.3 Hz),
10.8 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 433 (MH)+.
실시예 33 :
N-{L-3-트랜스-[(2-메틸이속사졸-4-일)카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 41) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (2.0 g, 6.5 mmol) 및 2-메틸-4-아미노이속사졸 (640 ㎎, 6.5 mmol)을 사용하여 표제화합물 320 ㎎을 얻었다.
융점 : 80-82 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.38 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.82 (1H, dd, J=8.5, 13.2 Hz),
2.87 (3H, s), 2.96 (1H, dd, J=6.8, 13.2 Hz), 3.70 (2H, br. s),
4.89-4.98 (1H, m), 6.61 (1H, s), 7.19-7.34 (5H, m),
8.95 (1H, d, J=8.3 Hz), 11.53 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 387 (MH)+.
실시예 34 :
N-{L-3-트랜스-[(4-벤질옥시카르보닐페닐)카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 42) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (632 ㎎, 2.06 mmol) 및 제조예 14에서 얻은 화합물 (543 ㎎, 2.06 mmol)을 사용하여 포말상의 표제화합물 606 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.79 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J=8.3, 13.4 Hz), 2.88 (3H, s),
2.97 (1H, dd, J=6.6, 13.4 Hz), 3.70 (1H, d, J=1.7 Hz),
3.73 (1H, d, J=1.7 Hz), 4.29-4.98 (1H, m), 5.33 (2H, s),
7.21-7.47 (10H, m), 7.77 (2H, d, J=8.8 Hz),
7.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.99 (1H, d, J=8.3 Hz), 10.75 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 516 (MH)+.
실시예 35 :
N-[L-3-트랜스-(4-카르복시페닐카르바모일)옥시란-2-카르보닐]-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 43) :
10% 팔라듐/탄소(200 ㎎)을 실시예 34에서 얻은 화합물 (606 ㎎, 1.18 mmol)의 메탄올 용액 (50 ㎖)에 첨가하여, 수소기류하 실온에서 1.5시간 동안 교반했다. 반응 완결후, 촉매를 여과분리하고, 감압하에서 여과액을 농축하여 표제화합물 474 ㎎을 얻었다.
융점 : 105 - 107 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.79 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J=10.0, 15.1 Hz), 2.88 (3H, s),
2.97 (1H, dd, J=6.3, 13.6 Hz), 3.70 (1H, d, J=1.7 Hz),
3.73 (1H, d, J=1.7 Hz), 4.29-4.98 (1H, m), 7.23-7.32 (5H, m),
7.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.8 Hz),
9.01 (1H, d, J=8.3 Hz), 10.71 (1H, s).
Mass (FAB(-)) m/e : 424 (M-H)-.
실시예 36 :
N-{L-3-트랜스-[4-(벤조일아미노메틸)페닐카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 44) :
실시예 8에서 얻은 화합물 (200 ㎎, 0.45 mmol) 및 트리에틸아민 (91 ㎎, 0.89 mmol)을 디클로로메탄 (10 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에서 벤조일클로라이드 (69 ㎎, 0.49 mmol)을 가하고, 2.5시간 동안 교반했다. 반응물을 클로로포름으로 희석하고, 물, 묽은 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔로 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 20:1)하여 표제화합물 146 ㎎을 얻었다.
융점 : 104 - 107 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.79 (3H, s), 2.82 (1H, dd, J=8.5, 13.6 Hz), 2.88 (3H, s),
2.96 (1H, dd, J=6.3, 13.4 Hz), 3.65 (1H, d, J=1.4 Hz),
3.71 (1H, d, J=1.7 Hz), 4.44 (2H, d, J=5.9 Hz),
4.91-4.97 (1H, m), 7.21-7.31 (7H, m), 7.45-7.54 (5H, m),
7.89 (2H, d, J=7.l Hz), 8.97-9.02 (2H, m), 10.41 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 515 (MH)+.
실시예 37 :
N-{L-3-트랜스-[2-(5-니트로피리딘-2-일)아미노에틸카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 46) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (1.22 g, 4.0 mmol) 및 2-(2-아미노에틸아미노)-5-니트로피리딘 (729 ㎎, 4.0 mmol)을 사용하여 표제화합물 1.55 g을 얻었다.
융점 : 77 - 79 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.79 (3H, s), 2.81 (1H, dd, J=8.4, 13.4 Hz), 2.88 (3H, s),
2.94 (1H, dd, J=6.3, 13.6 Hz), 3.25-3.35 (2H, m),
3.41 (1H, d, J=1.7 Hz), 3.47 (2H, br. m),
3.59 (1H, d, J=1.7 Hz), 4.91 (1H, dt, J=6.4, 8.2 Hz),
6.56 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.18-7.32 (5H, m), 8.05-8.15 (1H, m),
8.15-8.25 (1H, m), 8.47 (1H, t, J=5.6 Hz),
8.83 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.92 (1H, d, J=2.7 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 471 (MH)+.
실시예 38 :
N-{L-3-트랜스-[(4-에테닐페닐)카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 47) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (306 ㎎, 1.0 mmol) 및 2-아미노스티렌 (119 ㎎, 1.0 mmol)을 사용하여 표제화합물 397 ㎎을 얻었다.
융점 : 78 - 80 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.79 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J=8.6, 13.7 Hz), 2.88 (1H, s),
2.97 (1H, dd, J=6.4, 13.4 Hz), 3.66 (1H, d, J=1.7 Hz),
3.71 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.95 (1H, dd, J=8.3, 14.6 Hz),
5.20 (1H, d, J=11.7 Hz), 5.76 (1H, d, J=17.8 Hz),
6.68 (1H, dd, J=11.0, 17.8 Hz), 7.14-7.32 (5H, m),
7.44 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.6 Hz),
8.99 (1H, d, J=8.3 Hz), 10.47 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 408 (MH)+.
실시예 39:
N-[L-3-트랜스-(4-페녹시페닐카르바모일)옥시란-2-카르보닐]-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 48) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (200 ㎎, 0.65 mmol) 및 4-페녹시아닐린 (121 ㎎, 0.65 mmol)을 사용하여 표제화합물 295 ㎎을 얻었다.
융점 : 107 - 109 ℃
1H-NMR (DMSO-d6)
2.79 (3H,s), 2.83 (1H, dd, J=5.1, 13.6 Hz), 2.88 (3H, s),
2.97 (1H, dd, J=6.1, 13.4 Hz), 3.65 (1H, d, J=1.7 Hz),
3.72 (1H, d, J=1.7 Hz), 4.92-4.98 (1H, m),
6.96-4.40 (12H, m), 7.62 (2H, d, J=9.0 Hz),
8.99 (2H, d, J=8.3 Hz), 10.44 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 474 (MH)+.
실시예 40 :
N-{L-3-트랜스-[N-(4-에틸페닐)-N-메틸카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 31) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (306 ㎎, 1.0 mmol) 및 제조예 15에서 얻은 화합물 (142 ㎎, 1.05 mmol)을 사용하여 포말상의 표제화합물 420 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1.17 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.61 (2H, q, J=7.6 Hz),
2.77 (1H, dd, J=8.1, 13.4 Hz), 2.81 (6H, s),
2.90 (1H, dd, J=6.4, 13.4 Hz), 3.20 (3H, s), 3.32 (2H, br. s),
4.79-4.89 (1H, m), 7.09-7.31 (9H, m), 8.74 (1H, d, J=8.3 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 424 (MH)+.
실시예 41 :
N-[L-3-트랜스-(4-에틸페닐카르바모일)옥시란-2-카르보닐]-L-페닐알라닌 프로필아미드 (화합물 번호 32) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 4에서 얻은 화합물 (500 ㎎, 1.56 mmol) 및 4-에틸아닐린 (189 ㎎, 1.56 mmol)을 사용하여 표제화합물 588 ㎎을 얻었다.
융점 : 224 - 226 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
0.79 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.15 (3H, t, J=7.6 Hz),
1.31-1.39 (2H, m), 2.56 (1H, dd, J=7.3, 14.9 Hz),
2.81 (1H, dd, J=9.5, 13.4 Hz), 3.62 (1H, d, J=1.7 Hz),
3.69 (1H, d, J=1.4 Hz), 4.50-4.55 (1H, m),
7.16 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.20-7.31 (5H, m),
7.51 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.1 (1H, t, J=5.6 Hz),
8.81 (2H, d, J=8.3 Hz), 10.34 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 424 (MH)+.
실시예 42 :
N-[D-3-트랜스-(4-에틸페닐카르바모일)옥시란-2-카르보닐]-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 49) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 16에서 얻은 화합물 (2.4 g, 7.9 mmol) 및 4-에틸아닐린 (1.06 g, 8.7 mmol)을 사용하여 표제화합물 2.5 g을 얻었다.
융점 : 143-145 ℃.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1.16 (3H, t, J=7.8 Hz), 2.56 (1H, q, J=7.8 Hz), 2.80 (3H, s),
2.82 (1H, dd, J=8.3, 13.7 Hz), 2.87 (3H, s),
2.97 (1H, dd, J=6.8, 13.7 Hz), 3.63 (1H, s), 3.71 (1H, s),
4.88-4.98 (1H, m), 7.14-7.31 (7H, m), 7.51 (2H, d, J=8.0 Hz),
8.91 (1H, d, J=8.3 Hz), 10.35 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 410 (MH)+.
실시예 43 :
N-[L-3-트랜스-(벤질카르바모일)옥시란-2-카르보닐]-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 50) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (200 ㎎, 0.65 mmol) 및 벤질아민 (70 ㎎, 0.65 mmol)을 사용하여 비결정 표제화합물 220 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.78 (3H, s), 2.81 (1H, dd, J=8.6, 13.4 Hz), 2.88 (3H, s),
2.95 (1H, dd, J=6.1, 13.4 Hz), 3.47 (1H, d, J=1.7 Hz),
3.62 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.27 (1H, dd, J=5.8, 14.9 Hz),
4.32 (1H, dd, J=6.6, 15.4 Hz), 4.89-4.95 (1H, m),
7.20-7.35 (10H, m), 8.86 (1H, t, J=6.4 Hz),
8.92 (1H, d, J=8.3 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 396 (MH)+.
실시예 44 :
N-[L-3-트랜스-(2-페닐에틸카르바모일)옥시란-2-카르보닐]-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 53) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (612 ㎎, 2.0 mmol) 및 2-페닐에틸아민 (254 ㎎, 2.0 mmol)을 사용하여 비결정 표제화합물 272 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.73 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.79 (3H, s),
2.81 (1H, dd, J=8.6, 13.4 Hz), 2.87 (3H, s),
2.95 (1H, dd, J=6.2, 13.5 Hz), 3.28-3.35 (2H, m),
3.39 (1H, d, J=2.0 Hz), 3.55 (1H, d, J=1.7 Hz),
4.88-4.95 (1H, m), 7.16-7.35 (10H, m),
8.41 (1H, t, J=5.4 Hz), 8.86 (1H, d, J=8.3 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 410 (MH)+.
실시예 45 :
N-{L-3-트랜스-[2-(피리딘-2-일)에틸카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 56) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (1.22 g, 4.0 mmol) 및 2-(2-아미노에틸)피리딘 (538 ㎎, 4.0 mmol)을 사용하여 표제화합물 650 ㎎을 얻었다.
융점 : 123 - 124 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.79 (3H, s), 2.81 (1H, dd, J=8.3, 13.4 Hz), 2.87 (3H, s),
2.88 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.94 (1H, dd, J=6.1, 13.4 Hz),
3.39 (1H, d, J=0.8 Hz), 3.45 (2H, dt, J=6.6, 6.9 Hz),
3.55 (1H, d, J=1.2 Hz), 4.87-4.95 (1H, m),
7.08-7.33 (7H, m), 7.71 (1H, dd, J=7.6, 7.8 Hz),
8.42 (1H, t, J=5.8 Hz), 8.50 (1H, d, J=4.6 Hz),
8.86 (1H, d, J=8.3 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 411 (MH)+.
실시예 46 :
N-{D-3-트랜스-[(2-페닐에틸)카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 60) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 16에서 얻은 화합물 (1.02 g, 3.3 mmol) 및 2-페닐에틸아민 (427 ㎎, 3.3 mmol)을 사용하여 표제화합물 1.04 g을 얻었다.
융점 : 140-147 ℃ (분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.73 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.78 (3H, s),
2.80 (1H, dd, J=5.1, 13.7 Hz), 2.85 (3H, s),
2.95 (1H, dd, J=6.5, 13.7 Hz), 3.29-3.35 (2H, m),
3.38 (1H, d, J=1.7 Hz), 3.55 (1H, d, J=1.7 Hz),
4.86-4.92 (1H, m), 7.15-7.34 (10H, m),
8.41 (2H, t, J=5.6 Hz), 8.85 (1H, d, J=8.0 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 410 (MH)+.
실시예 47 :
N-{D-3-트랜스-[2-(피리딘-2-일)에틸카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 61) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 16에서 얻은 화합물 (1.02 g, 3.3 mmol) 및 2-(2-아미노에틸)피리딘 (428 ㎎, 3.3 mmol)을 사용하여 표제화합물 630 ㎎을 얻었다.
융점 : 143 - 144 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.78 (3H, s), 2.81 (1H, dd, J=5.4, 13.7 Hz), 2.85 (3H, s),
2.88 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.94 (1H, dd, J=6.6, 13.7 Hz),
3.37 (1H, s), 3.43-3.48 (2H, m), 3.55 (1H, s),
4.87-4.92 (1H, m), 7.18-7.30 (7H, m),
7.71 (1H, dd, J=7.3, 8.0 Hz), 8.42 (1H, t, J=5.6 Hz),
8.50 (1H, d, J=4.6 Hz), 8.85 (1H, d, J=8.1 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 411 (MH)+.
실시예 48 :
N-{L-3-트랜스-[2-(피리딘-2-일)에틸카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 메틸아미드 (화합물 번호 62) :
제조예 20에서 얻은 화합물 (500 ㎎, 1.71 g) 및 2-(2-아미노에틸)피리딘 (209 ㎎, 1.17 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (254 ㎎, 1.88 mmol)에 용해하고, 빙냉하에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (3.96 ㎎, 2.05 mmol)을 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 채취하여 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸아세테이트로 2회 추출했다. 유기액상을 채취하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 그 건조물을 여과분리하고, 감압하에서 여과액을 농축한 후, 잔여고체를 디이소프로필에테르로 세정하여 표제화합물 217 ㎎을 얻었다.
융점 : 204 - 208 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.58 (3H, d, J=4.3 Hz), 2.78 (1H, dd, J=9.8, 13.4 Hz),
2.86-2.90 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J=4.6, 13.6 Hz),
3.45 (2H, dd, J=7.3, 13.7 Hz), 3.53 (1H, d, J=1.9 Hz),
4.46 (1H, ddd, J=4.9, 9.3, 9.3 Hz), 7.18-7.30 (9H, m),
7.71 (1H, ddd, J=1.9, 7.8, 7.8 Hz), 8.06 (1H, d, J=4.9 Hz).
8.42 (1H, dd, J=8.4, 8.4 Hz), 8.50 (1H, dd, J=0.8, 4.9 Hz),
8.71 (1H, d, J=8.6 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 397 (MH)+.
실시예 49 :
N-{L-3-트랜스-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 63)
제조예 2에서 얻은 화합물 (1.5 g, 4.9 mmol)을 아세토니트릴 (10 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민 (0.55 g, 5.4 mmol)를 첨가한 후, 빙냉하에서 옥시염화인 (0.83 g, 5.4 mmol)을 적하하여, 15분 동안 교반했다. 히스타민 2염산염 (850 ㎎, 4.7 mmol)을 조금씩 가하고, 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 감압하에서 반응물을 농축하고, 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여, pH 9로 염기성으로 했다. 잔사를 에틸아세테이트로 추출하고, 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔로 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 3:1 내지 1:1)하여 표제화합물 150 ㎎을 얻었다.
융점 : 170 ℃ (분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.51-2.55 (2H, m), 2.79 (3H, s),
2.81 (1H, dd, J=8.1, 13.4 Hz), 2.88 (3H, s),
2.95 (1H, dd, J=6.1, 13.4 Hz), 3.20-3.45 (2H, m),
3.40 (1H, d, J=1.2 Hz), 3.57 (1H, d, J=1.2 Hz),
4.91 (1H, ddd, J=6.1, 8.1, 8.3 Hz), 6.81 (1H, s),
7.17-7.31 (5H, m), 7.54 (1H, s), 8.40 (1H, t, J=5.8 Hz),
8.87 (1H, d, J=8.3 Hz), 11.85 (1H, brs).
Mass (FAB(+)) m/e : 400 (MH)+.
실시예 50 :
N-{L-3-트랜스-{N-[2-(피리딘-2-일)에틸]N-메틸-카르바모일}옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 64) :
실시예 49와 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (1.0 g, 3.26 mmol) 및 베타히스틴 디메탄술포네이트 (1.0 g, 3.10 mmol)을 사용하여 포말상의 표제화합물 450 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.77-3.10 (13H, m), 3.33 (0.5H, d, J=1.7 Hz),
3.46 (0.5H, d, J=1.7 Hz), 2.60-3.90 (2H, m),
3.73 (0.5H, d, J=1.7 Hz), 3.75 (0.5H, d, J=1.7 Hz),
4.90-5.05 (1H, m), 7.18-7.34 (7H, m), 7.65-7.74 (1H, m),
8.46 (0.5H, d, J=4.6 Hz), 8.49 (0.5H, d, J=4.6 Hz),
8.66 (0.5H, d, J=8.3 Hz), 8.73 (0.5H, d, J=8.3 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 425 (MH)+.
실시예 51 :
N-{L-3-트랜스-[3-(이미다졸-1-일)프로필카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 65) :
실시예 49와 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (766 ㎎, 2.5 mmol) 및 1-(3-아미노프로필)이미다졸을 사용하여 포말상의 표제화합물 644 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1.82-1.85 (2H, m), 2.78 (3H, s),
2.80 (1H, dd, J=8.1, 13.l Hz), 2.87 (1H, s),
2.94 (1H, dd, J=6.1, 13.l Hz), 3.00-3.10 (2H, m),
3.97 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.40 (1H, d, J=2.0 Hz),
3.58 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.92 (1H, ddd, J=6.1, 8.1, 8.2 Hz),
6.88 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.17 (1H, d, J=l.0 Hz),
7.20-7.30 (5H, m), 7.61 (1H, s), 8.38 (1H, t, J=5.6 Hz),
8.89 (1H, d, J=8.3 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 414 (MH)+.
실시예 52 :
N-{L-3-트랜스-[2-(6-아미노피리딘-2-일)에틸카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 69) :
실시예 49와 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (1.19 g, 3.89 mmol) 및 국제출원 제 WO97-09982호에 개시된 방법으로 제조한 6-아미노-2-(2-아미노에틸)피리딘 (535 ㎎, 3.89 mmol)을 사용하여 포말상의 표제화합물 680 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ:
2.69 (3H, s), 2.72-2.78 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.98 (1H, m),
3.36 (1H, d, J=2.0 Hz), 3.43 (1H, d, J=2.0 Hz),
3.45-3.55 (1H, m), 3.56-3.66 (1H, m), 4.54 (2H, s),
5.12 (1H, ddd, J=6.2, 8.4, 8.6 Hz), 6.35 (1H, d, J=8.4 Hz),
6.47 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.15 (1H, br. s), 7.25-7.35 (5H, m),
7.49 (1H, br. s).
Mass (FAB(+)) m/e : 426 (MH)+.
실시예 53 :
N-{L-3-트랜스-[2-(4-아미노페닐)에틸카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 73) :
2-(4-아미노페닐)에틸아민 (454 ㎎, 3.3 mmol)을 에틸아세테이트 (20 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에서 제조예 21에서 얻은 화합물 (1.37 g, 3.3 mmol)의 에틸아세테이트 (5 ㎖) 용액을 적하하였다. 반응 완결후, 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔로 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 30:1)하여 포말상의 표제화합물 650 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.45-2.55 (2H, m), 2.79 (3H, s),
2.81 (1H, dd, J=8.5, 13.4 Hz), 2.87 (3H, s),
2.94 (1H, dd, J=6.1, 13.4 Hz), 3.05-3.25 (2H, m),
3.39 (1H, d, J=1.7 Hz), 3.55 (1H, d, J=1.7 Hz), 4.86 (2H, brs),
4.89 (1H, ddd, J=6.1, 8.1, 8.5 Hz), 6.49 (2H, d, J=8.3 Hz),
6.84 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.20-7.30 (5H, m),
8.35 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.86 (1H, d, J=8.l Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 425 (MH)+.
실시예 54 :
N-{L-3-트랜스-[2-(이미다졸-1-일)에틸카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 75) :
실시예 53과 유사한 방법으로, 제조예 21에서 얻은 화합물 (1.39 g, 3.23 mmol) 및 J. Heterocyclic Chem., 14, 1279 (1977)에 기재된 방법에 따라 제조한 1-(2-아미노에틸)-이미다졸 (300 ㎎, 2.69 mmol)을 사용하여 포말상의 표제화합물 1.02 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.79 (3H, s), 2.82 (1H, dd, J=8.8, 13.4 Hz), 2.87 (3H, s),
2.95 (1H, dd, J=6.1, 13.4 Hz), 3.26-3.41 (2H, br. s),
3.40 (1H, s), 3.54 (1H, s), 4.04 (2H, t, J=6.l Hz),
4.92 (1H, ddd, J=6.1, 8.3, 8.8 Hz), 6.88 (1H, s), 7.14 (1H, s),
7.17-7.33 (5H, m), 7.57 (1H, s), 8.44 (1H, t, J=6.4 Hz),
8.88 (1H, d, J=8.3 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 400 (MH)+.
실시예 55 :
N-{L-3-트랜스-[3-(4-아미노이미다졸-1-일)프로필카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 76) :
실시예 49와 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (1.0 g, 3.28 mmol) 및 제조예 24에서 얻은 화합물 (460 ㎎, 3.28 mmol)을 사용하여 포말상의 표제화합물 180 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1.85-2.0 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J=8.1, 13.l Hz),
2.88 (3H, s), 2.96 (1H, dd, J=6.2, 13.4 Hz),
3.02-3.09 (2H, m), 3.91-3.99 (2H, m), 3.43 (1H, d, J=2.0 Hz),
3.58 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.95 (1H, ddd, J=6.2, 8.1, 8.3 Hz),
5.60 (2H, s), 6.99 (1H, s), 7.21-7.31 (5H, m), 7.82 (1H, s),
8.90 (1H, d, J=8.2 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 429 (MH)+.
실시예 56 :
N-{L-3-트랜스-[2-(5-아미노피리딘-2-일)에틸카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 77) :
제조예 2에서 얻은 화합물 (446 ㎎, 1.45 mmol)을 아세토니트릴 (50 ㎖) 및 4-니트로페놀 (202 ㎎, 1.45 mmol)에 용해하고, 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (307 ㎎, 1.60 mmol)을 첨가하였다. 제조예 25에서 얻은 화합물 (200 ㎎, 1.45 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 에틸아세테이트로 희석하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔로 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 10:1)하여 포말상의 표제화합물 480 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.67 (2H, t, J=7.9 Hz), 2.79 (3H, s),
2.85 (1H, dd, J=8.4, 13.3 Hz), 2.87 (3H, s),
2.95 (1H, dd, J=6.2, 13.3 Hz), 3.39 (1H, d, J=1.9 Hz),
3.55 (1H, d, J=1.9 Hz), 4.91 (1H, ddd, J=6.2, 8.4, 8.6 Hz),
5.20 (2H, s), 6.83-6.89 (2H, m), 7.20-7.30 (5H, m),
7.80 (1H, s), 8.34 (1H, br. s), 8.85 (1H, d, J=8.l Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 426 (MH)+.
실시예 57 :
N-{L-3-트랜스-[(1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 78) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (1.0 g, 3.3 mmol) 및 2-아미노메틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 (720 ㎎, 3.3 mmol)을 사용하여 포말상의 표제화합물 1.2 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.79 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J=8.6, 13.3 Hz), 2.89 (3H, s),
2.95 (1H, dd, J=6.4, 13.3 Hz), 3.55 (1H, d, J=1.2 Hz),
3.66 (1H, d, J=1.2 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.8 Hz),
4.93 (1H, ddd, J=6.4, 8.3, 8.6 Hz), 7.10-7.65 (9H, m),
8.91 (1H, d, J=8.3 Hz) 9.06 (1H, t, J=5.8 Hz), 12.31 (1H, s).
Mass (FAB(+)) m/e : 436 (MH)+.
실시예 58 :
N-{L-3-트랜스-{[4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 79) :
실시예 1과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (1.0 g, 3.3 mmol) 및 1-(2-피리미디닐)피페라진 디히드로클로라이드 (773 ㎎, 3.3 mmol)을 사용하여 표제화합물 900 ㎎을 얻었다.
융점 : 167 - 168.5 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.80 (3H, s), 2.84 (1H, dd, J=8.3, 13.4 Hz), 2.89 (3H, s),
2.96 (1H, dd, J=6.3, 13.4 Hz), 3.49-3.62 (4H, m),
3.61 (1H, d, J=2.0 Hz), 3.68-3.87 (4H, m),
3.89 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.97 (1H, ddd, J=6.3, 8.3, 8.3 Hz),
6.68 (1H, dd, J=4.6, 4.6 Hz), 7.18-7.34 (5H, m),
8.40 (2H, d, J=4.6 Hz), 8.71 (1H, d, J=8.3 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 453 (MH)+.
실시예 59 :
N-{L-3-트랜스-(2-[6-(2,5-디메틸피롤-1-일)피리딘-2-일]에틸카르바모일}옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 82) :
실시예 49와 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (868 ㎎, 2.24 mmol) 및 국제출원 제 WO97-09982에 개시되어 있는 방법에 따라 제조한 6-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-2-(2-아미노에틸)피리딘 (460 ㎎, 2.14 mmol)을 사용하여 포말상의 표제화합물 520 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.13 (6H, s), 2.67 (3H, s), 2.88 (3H, s),
2.94 (1H, dd, J=8.2, 13.2 Hz), 3.03 (1H, dd, J=6.2, 13.2 Hz),
3.23 (1H, d, J=l.0 Hz), 3.26 (1H, d, J=l.0 Hz), 3.70 (2H, m),
5.09 (1H, ddd, J=6.2, 8.2, 8.3 Hz), 5.91 (2H, s),
6.82 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.08-7.16 (3H, m), 7.24-7.30 (5H, m),
7.76 (1H, t, J=7.0 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 504 (MH)+.
실시예 60 :
N-{L-3-트랜스-[2-(4-아미노술포닐페닐)에틸카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 83) :
실시예 49와 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (919 ㎎, 3.0 mmol) 및 4-(2-아미노에틸)벤젠술폰아미드 (571 ㎎, 2.85 mmol)을 사용하여 포말상의 표제화합물 564 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.78 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.76-2.84 (3H, m),
2.90-2.97 (3H, m), 3.39 (1H, d, J=2.0 Hz),
3.55 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.91 (1H, ddd, J=6.1, 8.1, 8.2 Hz),
7.17-7.36 (5H, m), 7.39 (2H, d, J=8.0 Hz),
7.75 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.44 (1H, t, J=4.0 Hz),
8.87 (1H, d, J=8.1 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 489 (MH)+.
실시예 61 :
N-{L-3-트랜스-[2-(5-아미노피리딘-2-일)아미노에틸카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 84) :
실시예 35와 유사한 방법으로, 실시예 37에서 얻은 화합물 (300 ㎎, 0.64 mmol)을 촉매수소첨가하여 포말상의 표제화합물 130 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.79 (3H, s), 2.82 (1H, dd, J=8.3, 13.2 Hz), 2.88 (3H, s),
2.95 (1H, dd, J=6.1, 13.2 Hz), 3.16-3.26 (4H, m),
3.41 (1H, d, J=l.0 Hz), 3.59 (1H, d, J=l.0 Hz),
4.33 (2H, br. s), 4.91 (1H, ddd, J=6.1, 8.2, 8.3 Hz),
5.73 (1H, br. s), 6.30 (1H, d, J=8.6 Hz),
6.83 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.16-7.33 (5H, m),
7.46 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.54 (1H, t, J=5.1 Hz),
8.87 (1H, d, J=8.2 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 441 (MH)+.
실시예 62 :
N-{L-3-트랜스-[3-모르폴리노프로필카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 85) :
실시예 49와 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (2.14 g, 7.0 mmol) 및 4-(3-아미노프로필)모르폴린 (959 ㎎, 6.65 mmol)을 사용하여 포말상의 표제화합물 1.5 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.65 (4H, br. s), 2.67 (3H, s), 2.89 (3H, s),
2.43-2.49 (2H, m), 2.97 (2H, br. s), 3.35 (1H, d, J=2.0 Hz),
3.38 (1H, d, J=2.0 Hz), 3.26-3.45 (3H, m), 3.67-3.78 (5H, m),
5.10-5.12 (1H, m), 6.91 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.13-7.30 (5H, m),
7.73 (1H, br. s).
Mass (FAB(+)) m/e : 433 (MH)+.
실시예 63 :
N-{L-3-트랜스-[2-(4-아세토아미디노페닐)에틸카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 히드로브로마이드 (화합물 번호 86) :
실시예 49와 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (1.78 g, 5.81 mmol) 및 국제출원 제 WO97-09982에 개시되어 있는 방법에 따라 제조한 N-[4-(2-아미노에틸)페닐]아세트아미딘 히드로브로마이드 (1.5 g, 5.81 mmol)을 사용하여 포말상의 표제화합물 1.8 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.51 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.75-2.80 (1H, m),
2.90-2.94 (2H, m), 2.94-2.98 (1H, m), 3.04-3.07 (2H, m),
3.40 (1H, d, J=2.0 Hz), 3.56 (1H, d, J=2.0 Hz),
4.91-4.93 (1H, m), 6.92-6.97 (1H, m), 7.14-7.38 (9H, m),
8.85 (1H, d, J=8.l Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 466 (MH)+.
실시예 64 :
N-{L-3-트랜스-[2-(2-메틸-5-니트로이미다졸-1-일)에틸카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 87) :
실시예 53과 유사한 방법으로, 제조예 21에서 얻은 화합물 (1.13 g, 2.65 mmol) 및 제조예 28에서 얻은 화합물 (450 ㎎, 2.65 mmol)을 사용하여 포말상의 표제화합물 450 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.39 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.81 (1H, dd, J=8.3, 13.4 Hz),
2.87 (3H, s), 2.94 (1H, dd, J=6.1, 13.4 Hz), 3.35 (1H, s),
3.41-3.53 (2H, m), 3.48 (1H, s), 4.33 (1H, t, J=5.8 Hz),
4.91 (1H, ddd, J=6.1, 8.3, 8.3 Hz), 7.19-7.30 (5H, m),
8.04 (1H, s), 8.51 (1H, t, J=6.l Hz), 8.85 (1H, d, J=8.3 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 459 (MH)+.
실시예 65 :
N-{L-3-트랜스-[2-(피라진-2-일)에틸카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 88) :
실시예 53과 유사한 방법으로, 제조예 21에서 얻은 화합물 (1.41 g, 3.3 mmol) 및 J. Org. Chem., 30, 4379 (1965)에 기재된 방법에 따라 제조한 2-(2-아미노에틸)피라진 (400 ㎎, 3.25 mmol)을 사용하여 포말상의 표제화합물 1.0 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.78 (3H, s), 2.81 (1H, dd, J=8.5, 13.6 Hz), 2.87 (3H, s),
2.89-2.98 (1H, m), 2.93 (2H, t, J=7.l Hz),
3.38 (1H, d, J=1.8 Hz), 3.45-3.52 (2H, m),
3.54 (1H, d, J=1.8 Hz), 4.90 (1H, m), 7.17-7.31 (5H, m),
8.43 (1H, t, J=5.6 Hz), 8.47-8.62 (3H, m),
8.87 (1H, d, J=8.0 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 412 (MH)+.
실시예 66 :
N-{L-3-트랜스-[[4-(4-아미노피리미딘-2-일)피페라진-1-일]카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 90) :
실시예 56과 유사한 방법으로, 제조예 2에서 얻은 화합물 (171 ㎎, 0.55 mmol) 및 일본국 특허출원 제 81375/1987호에 개시되어 있는 방법에 따라 제조한 2-(l-피페라지닐)-4-아미노피리미딘 (100 ㎎, 0.55 mmol)을 사용하여 포말상의 표제화합물 216 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.80 (3H, s), 2.88 (3H, ms), 2.85 (1H, dd, J=8.2, 13.3 Hz),
2.96 (1H, dd, J=6.2, 13.3 Hz), 3.45-3.58 (4H, m),
3.60 (1H, d, J=2.0 Hz), 3.62-3.68 (2H, m), 3.69-3.75 (2H, m),
3.87 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.96 (1H, ddd, J=6.2, 8.2, 8.2 Hz),
5.76 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.48 (2H, s), 7.22-7.31 (5H, m),
7.76 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.71 (1H, d, J=8.3 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 468 (MH)+.
실시예 67 :
N-{L-3-트랜스-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)아미노에틸카르바모일]옥시란-2-카르보닐}-L-페닐알라닌 디메틸아미드 (화합물 번호 93) :
실시예 53과 유사한 방법으로, 제조예 21에서 얻은 화합물 (1.28 g, 3.0 mmol) 및 제조예 29에서 얻은 화합물 (410 ㎎, 2.67 mmol)을 사용하여 표제화합물 1.0 g을 얻었다.
융점 : 190 ℃ (분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2.79 (3H, s), 2.81 (1H, dd, J=8.6, 13.4 Hz), 2.88 (3H, s),
2.94 (1H, dd, J=6.1, 13.4 Hz), 3.17-3.48 (4H, m),
3.39 (1H, s), 3.58 (1H, s), 4.91 (1H, ddd, J=6.1, 8.6, 8.7 Hz),
5.70 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.29 (2H, br. s), 6.35 (1H, br. s),
7.18-7.33 (5H, m), 7.66 (1H, d, J=5.6 Hz),
8.44 (1H, t, J=5.4 Hz), 8.86 (1H, d, J=8.7 Hz).
Mass (FAB(+)) m/e : 442 (MH)+.
시험예 1 :
카텝신 L 및 카텝신 B에 대한 저해작용 결정
카텝신L은 쥐의 간에서 추출하여 J. Biochem., 84, 650-671 (1978)에 기재되어 있는 방법에 따라 완전히 정제한 것을 사용하고, 그의 기질로는 Z-Phe-Arg-MCA를 사용했다.
카텝신B는 쥐의 간에서 추출하여 Biochem. Biophys. Res. Commun., 83, 513-520 (1978)에 개시되어 있는 방법에 따라 완전히 정제한 것을 사용하고, 그의 기질로는 Z-Arg-Arg-MCA를 사용했다.
각 카텝신을 희석액 (0.1% Brij 35)으로 희석하여, 농도를 0.3 U (0.1 U : 37 ℃에서 분당 1.0 n㏖의 MCA가 배출되는 농도)로 조정했다. 이 용액 500 ㎕에 하고, 활성액/완충액 250 ㎕ (340 mM 아세트산나트륨, 60 mM 아세트산, 4 mM EDTA 2나트륨; pH 5.5)을 가하고, 30℃에서 1분간 인큐베이터에 넣은 후, 소정 농도의 검체 용액 및 기질용액 20 ㎖를 가하고, 10분간 반응시켰다. 1 ㎖의 반응 정지액 (100 mM 1염화아세트산나트륨, 아세트산나트륨 30 ㎖, 아세트산 70 ㎖; pH 4.3)으로 반응을 정지한 후, 형광측정기를 사용하여 유리된 아미노메틸코우마린의 형광도를 370 nm 파장에서 여기하여 얻어지는 460 nm 파장의 형광에 의해 측정했다. 그 결과, 표 9에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물의 각각은 카텝신B에 대해서 보다 카텝신L에 대하여 강한 저해활성을 나타냄을 알 수 있다..
본 발명에 따른 에폭시숙신아미드 유도체 또는 그의 염은 카텝신L, B, 및 H와 같은 시스테인프로테아제에 대한 저해활성을 가지며, 특히 카텝신L에 대한 특이적인 저해활성을 가지므로, 근육디스트로피, 근육위축증, 심근경색, 뇌졸중, 알츠하이머병, 두부외상시의 의식장해나 운동장해, 다발성 경화증, 말초신경의 뉴로퍼지, 백내장, 염증, 알레르기, 극증간염, 골조송증, 고칼슘혈증, 유방암, 전립선암 및 전립선비대증의 예방 및 치료약으로서 또는 암의 증식억제제, 및 전이 및 혈소판 응고저해 예방제로서 사용된다. 특히, 골질환, 특히 골조송증 예방 및 치료제로 유용하다.

Claims (15)

  1. 다음 일반식 (Ⅰ)
    [식중, R1은 수소원자, 알킬기 또는 보호기를 가져도 좋은 아미노알킬기를 나타내며, R2는 치환기를 가져도 좋은 아미노알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기로 치환된 알킬기를 나타내거나, 또는 R1및 R2는 인접하는 질소원자와 함께 되어 치환기를 가져도 좋은 함질소 복소환기를 형성하여도 좋고, R3및 R4는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 알킬기 또는 아랄킬기를 나타낸다]로 표시되는 에폭시숙신아미드 유도체 또는 그의 염.
  2. 제 1항에 있어서, R1은 수소원자, 또는 C1-6알킬기 또는 아미노-C1-6-알킬기이며; R2는 치환기를 가져도 좋은 아미노-C1-6-알킬기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 페닐-C1-6-알킬기, 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기로 치환된 C1-6알킬기이거나, 또는 R1및 R2는 인접하는 질소원자와 함께 함질소 복소환기를 형성하고, 치환기를 가져도 좋은 것이며; , R3및 R4는 각각 수소원자, 또는 C1-6알킬기 또는 페닐-C1-6-알킬기인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, R2가
    (1) 총탄소수가 2∼7인 알킬옥시카르보닐기로 치환된 C1-6아미노알킬기, 총탄소수가 8∼14인 아랄킬옥시카르보닐기, 벤젠술포닐기, 또는 (아미노기 또는 니트로기로 다시 치환되어도 좋은) 복소환기;
    (2) 카르복실기, 총탄소수가 8∼14인 아랄킬옥시카르보닐기, 총탄소수가 2∼7인 알킬옥시카르보닐아미노기를 치환기로 갖는 C1-6알킬기, 아실아미노-C1-6-알킬기, C1-6아미노알킬기, 아미노술포닐기, 탄소수가 6∼10인 아릴옥시기, C2-6알케닐기 및 C1-6알킬기로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환되어도 좋은 페닐기;
    (3) 아세토아미디노기, 메틸술포닐기, 아미노술포닐기, 카르바모일기 및 아미노기 중에서 선택된 기로 치환되어도 좋은 페닐-C1-6-알킬기;
    (4) 페닐-C1-6-알킬기 또는 C1-6-알킬기로 치환되어도 좋고, 또한 헤테로원자로서 질소, 산소, 황 중에서 선택된 1∼3개의 원자를 갖는 5∼10원의 단환 또는 축합환을 갖는 포화 또는 불포화 복소환기; 및
    (5) 헤테로원자로서 질소, 산소, 황 중에서 선택된 1∼3개의 원자를 갖는 5∼10원의 단환 또는 축합환으로 이루어진 함질소포화 복소환기 또는 방향족 복소환기(여기서, 방향족 복소환기는 총탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐아미노기, 아미노기, 디알킬피롤릴기, C1-6알킬기 및 니트로기 중에서 선택된 1∼3개의 기로 치환되어도 좋다)로 치환된 C1-6알킬기; 또는
    R1및 R2는 인접한 질소원자와 함께 페닐기, 페닐-C1-6-알킬기, 메틸렌디옥시페닐-C1-6-알킬기, 피리미디닐기 및 아미노피리미디닐기 중에서 선택된 기로 치환되어도 좋은 피페라진환
    으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염.
  4. 제 1항 또는 2항에 있어서, R2가
    (1) 총탄소수가 2∼7인 알킬옥시카르보닐기, 총탄소수가 8∼14인 아랄킬옥시카르보닐기, 벤젠술포닐기, 또는 (아미노기 또는 니트로기로 다시 치환되어도 좋은) 복소환기로 치환된 C1-6아미노알킬기;
    (2) 카르복실기, 총탄소수가 8∼14인 아랄킬옥시카르보닐기, 총탄소수가 2∼7인 알킬옥시카르보닐아미노기를 치환기로 갖는 C1-6알킬기, 아실아미노-C1-6-알킬기, C1-6아미노알킬기, 아미노술포닐기, 탄소수가 6∼10인 아릴옥시기, C2-6알케닐기 및 C1-6알킬기로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환되어도 좋은 페닐기;
    (3) 아세토아미디노기, 메틸술포닐기, 아미노술포닐기, 및 아미노기 중에서 선택된 기로 치환되어도 좋은 페닐-C1-6-알킬기;
    (4) 페닐-C1-6-알킬기 또는 C1-6-알킬기로 치환되어도 좋은 피페리디닐기, 피리딜기, 퀴놀릴기 및 이속사졸릴기로부터 선택된 복소환기; 및
    (5) 총탄소수가 2∼7인 알킬옥시카르보닐아미노기, 아미노기, 디알킬피롤릴기, C1-6알킬기 및 니트로기 중에서 선택된 1∼3개의 기로 치환되어도 좋은 피페리디닐기, 모르폴리노기, 티아졸릴기, 이미다졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기 및 벤즈이미다졸릴기 중에서 선택된 복소환기로 치환된 C1-6알킬기; 또는 R1및 R2는 인접한 질소원자와 함께 페닐기, 페닐-C1-6-알킬기, 메틸렌디옥시페닐-C1-6-알킬기, 피리미디닐기 및 아미노피리미디닐기 중에서 선택된 기로 치환되어도 좋은 피페라진환
    으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염.
  5. 청구항 1∼4 중 어느 한 항의 기재의 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 의약.
  6. 제 5항에 있어서, 시스테인프로테아제 저해제인 의약.
  7. 제 5항에 있어서, 골질환 예방 및 치료제인 의약.
  8. 제 7항에 있어서, 골질환이 골조송증인 경우의 의약.
  9. 청구항 1∼4 중 어느 한 항의 기재의 화합물 또는 그의 염과 약리적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약조성물.
  10. 청구항 1∼4 중 어느 한 항의 기재의 화합물 또는 그의 염의 의약으로서의 사용.
  11. 제 10항에 있어서, 의약이 골질환 예방 및 치료제인 경우의 사용.
  12. 제 11항에 있어서, 골질환이 골조송증인 경우의 사용.
  13. 청구항 1∼4 중 어느 한 항의 기재의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 투여함을 특징으로 하는 골질환 치료의 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 골질환이 골조송증인 경우의 방법.
  15. 다음 일반식 (V)
    [식중, R3및 R4는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 알킬기 또는 아랄킬기를 나타낸다]
    로 표시되는 화합물을 하기 일반식 (Ⅵ)의 아민 유도체
    [식중, R1은 수소원자, 알킬기 또는 보호기를 가져도 좋은 아미노알킬기를 나타내며, R5는 치환기를 가져도 좋은 아미노알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기로 치환된 알킬기를 나타내거나, 또는 R1및 R5는 인접하는 질소원자와 함께 되어 치환기를 가져도 좋은 함질소 복소환기를 형성하여도 좋고, 하기 식 (I)의 R2가 반응에 관여하는 치환기를 갖는 경우에는 치환기의 보호기를 갖는 기를 나타낸다]
    와 반응시키고, 필요에 따라 R5의 보호기를 제거함을 특징으로 하는 다음 일반식 (I)
    [식중, R1은 전술한 바와 같고, R2는 치환기를 가져도 좋은 아미노알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기로 치환된 알킬기를 나타내거나, 또는 R1및 R2는 인접하는 질소원자와 함께 되어 치환기를 가져도 좋은 함질소 복소환기를 형성하여도 좋은 기를 나타낸다]
    로 표시되는 에폭시숙신아미드의 제조방법.
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