CN109942545A - 含吲哚结构的钾离子竞争性酸阻滞剂及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吲哚类衍生物或其药学上可接受的盐，具体是一类含有1‑磺酰基‑3‑烷胺基甲基吲哚结构的化合物，其结果如下式I所示。本发明还公开了所述吲哚类衍生物的制备方法，及其在制备钾离子竞争性酸阻滞剂或者在制备治疗酸相关性疾病药物中的应用。且其制备方法简单，收率高，重现性强。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含有吲哚结构的钾离子竞争性酸阻滞剂，其制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物及其在制备治疗酸相关性疾病药物方面的用途。
背景技术
酸相关性疾病(ARDs)是指由于胃酸分泌过度所导致或与胃酸敏感有关的上消化道疾病，主要包括胃食管反流、胃溃疡、消化不良、胃炎、十二指肠溃疡。近年来，ARDs在全球范围的发病率呈现逐年上升趋势。一直以来，治疗酸相关性疾病的药物研究备受药物化学家们的青睐。
目前，用于酸相关性疾病的治疗手段主要包括两种，一种是通过阻断刺激胃壁细胞，从而阻断胃壁细胞表面受体与相应激动剂结合，进而影响胃酸分泌，例如：组胺H2受体拮抗剂；另一种是通过抑制H+/K+-ATP酶，从而阻断胃酸的分泌，例如：质子泵抑制剂等。质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitor,PPIs)是一类通过抑制H+/K+-ATP酶从而进一步阻断胃酸分泌的药物，可分为：ATP拮抗型(不可逆型PPIs)和K+拮抗型(可逆型PPIs)。目前已有不少PPIs药物上市。
钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)属于可逆型质子泵抑制剂，能够以钾离子竞争性方式可逆性的抑制胃壁细胞上的H+/K+-ATP酶，是一种可逆性K+拮抗剂。目前，已有沃诺拉赞(Vonoprazan)和瑞伐拉赞(Revaprazan)两个P-CAB药物成功国外上市，国内正在进行临床研究。
研究表明，与传统的质子泵抑制剂相比，例如：奥美拉唑(Omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)和雷贝拉唑(Rabeprazole)等，P-CAB可以高浓度的聚集在胃壁细胞分泌小管的质子泵表面发挥作用，起效更快、稳定性更好、作用时间更持久。因此P-CAB的药物开发已经成为抗胃酸性相关疾病的热点领域。
P-CAB作为治疗酸相关性疾病具有广阔的应用前景，寻找新型、高效的P-CAB具有重要的理论意义和应用价值。
发明内容
发明目的：本发明提供了一种含有吲哚结构的吲哚类衍生物，并提供了该衍生物的具体制备方法和应用于制备钾离子竞争性酸阻滞剂的制药应用，可作为酸相关性疾病的治疗药物。
技术方案：本发明公开了一种如通式I所示的吲哚类衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自H、卤素、CF3、CN、NH2、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6烷酰胺基，R1为单取代、双取代或三取代；
R2选自取代或非取代的苯基，或者五元或六元芳杂环基，其中，取代的苯基是被一个、两个或三个选自如下的取代基取代的苯基：H、卤素、CF3、CN、NH2、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6烷酰胺基；
n＝0～2。
作为优选：
R1选自H、F、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、CN、NH2、NHCOCH3或NO2，R1为单取代、双取代或三取代；
R2选自取代或非取代的苯基，或者五元或六元含N或S芳杂环基，其中，取代的苯基是被一个、两个或三个选自如下的取代基取代的苯基：H、F、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、CN、NH2、NHCOCH3或NO2；
n＝0～2。
进一步优选：
R1选自F、Cl或CH3，R1为单取代或双取代；
R2选自其中，R3选自F、Cl或CH3，R3为单取代或双取代；n＝0～2。
以上优选或者进一步优选或者更优选的基团，并不必然代表这些基团同时优选，比如优选中，R1可以作为仅有的优选，R2可以不优选，当然R1和R2也可以同时优选。
术语“芳杂环基”指的是含有N、S或O等杂原子的芳杂环类化合物基团，如菲啶基，咔唑，二苯并呋喃，吡咯基，三唑基，吡啶基，吡嗪基，吲哚基，嘧啶基或喹啉基等。
术语“C1-C6烷基”指的是碳原子个数为1至6的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等。
术语“C1-C6烷氧基”指的是碳原子个数为1至6的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等。
术语“C2-C6烷酰胺基”指的是碳原子个数为2至6的直链或支链烷基酰胺基，如C2烷酰基指的是乙酰胺基(NHCOCH3)，C3烷酰基指的是丙酰胺基(NHCOCH2CH3)。
术语“取代”指的是单取代或多取代。
优选的，本申请所述吲哚类衍生物选自I-1至I-22：
上述药学上可接受的盐为通式I化合物的酸加成盐I.A，其中用于成盐的酸A为：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
本发明通式I的化合物可用下列方法制备：
更具体的方法包括：
由化合物II经Vilsmeier反应制备化合物III；再由化合物III与化合物IV反应制备化合物V；进而由化合物V与VI经还原胺化反应制备化合物I。
其中R1、R2、n如通式I中所述。
由化合物II经Vilsmeier反应制备化合物III的过程：反应试剂为三氯氧磷(POCl3)和1mol/L氢氧化钠溶液，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
由化合物III与化合物IV反应制备化合物V的过程：所用碱选自三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钠或碳酸钾或其中两种碱的混合，优选4-二甲氨基吡啶(DMAP)和N,N-二异丙基乙胺(DIEA)；反应溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯或其中两种溶剂的混合溶剂，优选二氯甲烷；反应温度选自-5℃～25℃，优选0℃～10℃；反应时间选自1h～5h，优选1.5h～2.5h；化合物III：化合物IV：4-二甲氨基吡啶(DMAP)：N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(摩尔比)配比选自1:1:1:0.05～1:2:4:0.2，优选1:1.1:1.5:0.08～1:1.4:2.5:0.12。
由化合物V与化合物VI反应制备I的过程：化合物VI选自甲胺水溶液、甲胺醇溶液、乙胺水溶液、乙胺醇溶液、正丙胺、异丙胺，优选甲胺醇溶液、乙胺醇溶液；反应溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙醇、乙腈、乙酸乙酯或其中任意一种或两种溶剂的混合溶剂；还原剂选自硼氢化钠(NaBH4)、氰基硼氢化钠(NaBH3CN)、三乙基硅烷(SiH(CH3CH2)3)，优选硼氢化钠(NaBH4)；反应温度选自-5℃～40℃，优选0℃～25℃；反应时间选自2h～8h，优选2.5h～4.5h；化合物V：还原剂(摩尔比)配比选自1:1～1:4，优选1:1.5～1:2.5。
由化合物I成盐制备化合物I.A的过程，所用的酸A选自氯化氢、磷酸、硫酸或马来酸；溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃或任意两者的混合溶剂；反应温度选自-5℃～50℃，优选0℃～25℃；反应时间选自0.5h～5h，优选1h～3h。
本发明还公开了一种药物组合物，其含有上述通式I化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的辅料。所述的化合物可以添加药学上可接受的辅料制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明还公开了所述的吲哚类衍生物I或其药学上可接受的盐在制备钾离子竞争性酸阻滞剂药物的用途。
或者，所述的吲哚类衍生物I或其药学上可接受的盐在制备治疗酸相关性疾病药物中的用途。
即所述的吲哚类衍生物I或其药学上可接受的盐可以用作钾离子竞争性酸阻滞剂，从而作为治疗酸相关性疾病的药物。
本发明所述的通式I的吲哚类衍生物的立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶在制备钾离子竞争性酸阻滞剂或者治疗酸相关性疾病的药物中的应用也在本发明的保护范围内。
技术效果：本发明公开了一种新的通式I所示的吲哚类衍生物，药理实验显示，本发明的化合物I可以对胃酸分泌产生良好的抑制作用，可用于制备治疗酸相关性疾病的药物；且制备方法简单，收率高，重现性强。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本申请作出详细说明。
实施例1
N-甲基-1-(1-(吡啶-2-基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲胺盐酸盐(I-1)的制备
1H-吲哚-3-甲醛(III-1)
在250mL三颈瓶中加入25mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，冷却至0℃以下，缓慢滴加三氯氧磷(4.10mL，44mmol)，滴加完毕后，放置室温继续搅拌30min后，冰浴下滴加20mL吲哚(II-1，4.68g，40mmol)的DMF溶液，温度控制在10℃以下，滴加完毕后升温至35℃搅拌1h，TLC监测反应，待反应结束后，冰浴冷却下加入50g碎冰淬灭反应，再缓慢滴加1mol/L NaOH溶液，调pH＝8～9，滴加过程控制温度不超过40℃。滴加完毕后加热回流1h，停止搅拌，冷却至室温，滴加入40mL水，过滤，滤饼水洗至中性，45℃烘干后得到5.50g淡黄色固体III-1，产率94.80％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):12.09(s,1H,-NH),9.94(s,1H,-CHO),8.31(s,1H,-ArH),8.09(d,J＝7.8Hz,1H,-ArH),7.51(d,J＝7.8Hz,1H,-ArH),7.28–7.18(m,2H,-ArH).1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛(V-1)
将III-1(1.20g，8.50mmol)、DMAP(0.27g，1.70mmol)、DIEA(2.83mL，17.00mmol)加入到100mL三颈瓶中，用10mL乙腈搅拌溶解，0～5℃下缓慢滴加10mL吡啶-3-磺酰氯(IV-1，1.80g，10.20mmol)的10mL乙腈溶液，滴加完毕后，低温条件下继续搅拌2h，TLC监测原料反应完全，浓缩反应液，用30mL乙酸乙酯溶解，40mL水洗，水层乙酸乙酯萃取两次(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1淋洗)，烘干后得V-1米白色固体1.23g，产率52.16％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):10.15(s,1H,-CHO),9.26(s,1H,-ArH),8.87(s,1H,-ArH),8.35–8.21(m,3H,-ArH),8.00(d,J＝7.7Hz,1H,-ArH),7.54–7.40(m,3H,-ArH).
N-甲基-1-(1-(吡啶-2-基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲胺盐酸盐(I-1)
将V-1(0.80g，2.79mmol)加入到50mL单口茄形瓶中，加入15mL甲醇溶解，加入1mL甲胺醇溶液，室温下搅拌2h，冰浴冷却下加入(210mg，5.58mmol)NaBH4，10min后反应液由浑浊变澄清，移至室温搅拌反应2h，TLC监测原料已反应完毕，浓缩反应液，加入25mL水，20mL二氯甲烷，搅拌0.5h，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(15mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝30:1)分离得游离碱，用5mL乙酸乙酯溶解，冰浴下滴加1mL饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌1h，有固体析出，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，烘干后得0.52g白色固体I-1，产率56.14％，m.p.>250℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3+D2O),δ(ppm):9.12(d,J＝1.7Hz,1H,-ArH),8.75(d,J＝3.7Hz,1H,-ArH),8.15(d,J＝8.1Hz,1H,-ArH),8.03(d,J＝8.1Hz,1H,-ArH),7.59(d,J＝7.6Hz,1H,-ArH),7.51(s,1H,-ArH),7.38(t,J＝6.8Hz,2H,-ArH),7.30(t,J＝7.4Hz,1H,-ArH),3.88(s,2H,-CH2),2.50(s,3H,-CH3).
13C-NMR(75MHz,MeOD),δ(ppm):153.94,146.50,134.59,134.25,134.04,128.64,127.03,125.27,123.89,123.62,118.91,113.25,112.85,41.69,31.36.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C15H16N3O2S:302.0885,Found:302.0954
实施例2
1-(5-氯-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-2)的制备
5-氯-1H-吲哚-3-甲醛(III-2)
在250mL三颈瓶中加入25mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，冷却至0℃以下，缓慢滴加三氯氧磷(4.10mL，44mmol)，滴加完毕后，放置室温继续搅拌30min后，冰浴下滴加20mL5-氯-1H-吲哚(II-2，6.00g，40mmol)的DMF溶液，温度控制在10℃以下，滴加完毕后升温至35℃搅拌1h，TLC监测反应，待反应结束后，冰浴冷却下加入50g碎冰淬灭反应，再缓慢滴加1mol/L NaOH溶液，调pH＝8～9，滴加过程控制温度不超过40℃。滴加完毕后加热回流1h，停止搅拌，冷却至室温，滴加入40mL水，过滤，滤饼水洗至中性，烘干后得到6.50g黄色固体III-2，产率90.80％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):12.33(s,1H,-NH),10.03(s,1H,-CHO),8.29(s,1H,-ArH),8.23(s,1H,-ArH),7.58(d,J＝8.6Hz,1H,-ArH),7.35–7.20(m,1H,-ArH).
5-氯-1-(吡啶-3-磺酰)-吲哚-3-甲醛(V-2)
将III-2(1.00g，5.60mmol)、DMAP(136mg，1.12mmol)、DIEA(1.85mL，11.20mmol)加入到100mL三颈瓶中，用10mL乙腈搅拌溶解，0～5℃下缓慢滴加吡啶-3-磺酰氯(IV-1，1.20g，6.72mmol)的10mL乙腈溶液，滴加完毕后，低温条件下继续搅拌2h，TLC监测原料反应完全，浓缩反应液，用30mL乙酸乙酯溶解，40mL水洗，水层乙酸乙酯萃取两次(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1淋洗)，烘干后得0.86g棕黄色固体V-2，产率47.88％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):10.05(s,1H,-CHO),9.35(d,J＝2.1Hz,1H,-ArH),8.99(s,1H,-ArH),8.96–8.87(m,1H,-ArH),8.59–8.51(m,1H,-ArH),8.11–8.03(m,2H,-ArH),7.70(dd,J1＝8.2,J2＝4.8Hz,1H,-ArH),7.51(dd,J1＝8.9,J2＝2.1Hz,1H,-ArH).
1-(5-氯-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-2)
将V-2(0.65g，2.00mmol)加入到50mL单口茄形瓶中，加入10mL甲醇溶解，加入1mL甲胺醇溶液，室温下搅拌2h，冰浴冷却下加入(151mg，4.00mmol)NaBH4，10min后反应液由浑浊变澄清，移至室温搅拌反应2h，TLC监测原料已反应完毕，浓缩反应液，加入25mL水，20mL二氯甲烷，搅拌0.5h，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(15mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝30:1)分离得游离碱，用5mL乙酸乙酯溶解，冰浴下滴加1mL饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌1h，有固体析出，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，干后得到0.50g米白色固体I-2，产率67.96％。m.p.>250℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O),δ(ppm):9.15(d,J＝2.0Hz,1H,-ArH),8.84–8.73(m,1H,-ArH),8.37–8.30(m,1H,-ArH),7.98(d,J＝8.8Hz,1H,-ArH),7.80–7.69(m,2H,-ArH),7.61(dd,J1＝8.1Hz,J2＝4.9Hz,1H,-ArH),7.37(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H,-ArH),3.71(s,2H,-CH2),2.22(s,3H,-CH3).
13C-NMR(75MHz,MeOD),δ(ppm):153.38,146.02,135.62,132.61,130.05,129.64,128.70,126.65,125.42,124.45,118.92,114.18,112.79,41.51,31.38.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C15H15ClN3O2S:336.0495,Found:336.0568.
实施例3
N-甲基-1-(6-甲基-1-(噻吩-2-基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-甲胺盐酸盐(I-3)的制备
6-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(III-3)
在250mL三颈瓶中加入30mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，冷却至0℃以下，缓慢滴加三氯氧磷(6.30mL，67mmol)，滴加完毕后，放置室温继续搅拌30min后，冰浴下滴加25mL6-甲基-1H-吲哚(II-3，8.00g，61mmol)的DMF溶液，温度控制在10℃以下，滴加完毕后升温至35℃搅拌1h，TLC监测反应，待反应结束后，冰浴冷却下加入60g碎冰淬灭反应，再缓慢滴加1mol/L NaOH溶液，调pH＝8～9，滴加过程控制温度不超过40℃。滴加完毕后加热回流1h，停止搅拌，冷却至室温，滴加入55mL水，过滤，滤饼水洗至中性，烘干后得到8.67g黄色固体III-3，89.38％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):12.09(s,1H,-NH),9.90(s,1H,-CHO),8.22(s,1H,-ArH),7.97(d,J＝8.0Hz,1H,-ArH),7.31(s,1H,-ArH),7.06(d,J＝8.0Hz,1H,-ArH),2.42(s,3H,-CH3).
6-甲基-1-(2-噻吩磺酰基)-吲哚-3-甲醛(V-3)
将III-3(0.80g，5.03mmol)、DMAP(129mg，1.06mmol)、DIEA(2.50mL，15.08mmol)加入到100mL三颈瓶中，用10mL乙腈搅拌溶解，0～5℃下缓慢滴加噻唑-2-磺酰氯(IV-2，1.10g，6.04mmol)的10mL乙腈溶液，滴加完毕后，低温条件下继续搅拌2h，TLC监测原料反应完全，浓缩反应液，用30mL乙酸乙酯溶解，40mL水洗，水层乙酸乙酯萃取两次(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1淋洗)，烘干后得1.46g棕黄色固体V-3，产率76.04％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):10.06(s,1H,-CHO),8.79(s,1H,-ArH),8.24–8.14(m,2H,-ArH),8.02(d,J＝8.1Hz,1H,-ArH),7.82(s,1H,-ArH),7.32–7.22(m,2H,-ArH),2.49(s,3H,-CH3).
N-甲基-1-(6-甲基-1-(噻吩-2-基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-甲胺盐酸盐(I-3)
将V-3(0.40g，1.30mmo)加入到50mL单口茄形瓶中，加入8mL甲醇溶解，加入1mL甲胺醇溶液，室温下搅拌2h，冰浴冷却下加入(98mg，2.60mmol)NaBH4，10min后反应液由浑浊变澄清，移至室温搅拌反应2h，TLC监测原料已反应完毕，浓缩反应液，加入25mL水，20mL二氯甲烷，搅拌0.5h，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(15mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝30:1)分离得游离碱，用5mL乙酸乙酯溶解，冰浴下滴加1mL饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌1h，有固体析出，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，烘干后得到0.23g白色固体I-3，产率48.19％。m.p.>250℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O),δ(ppm):8.07–8.00(m,1H,-ArH),8.00–7.95(m,1H,-ArH),7.91(s,1H,-ArH),7.75(s,1H,-ArH),7.71(d,J＝8.1Hz,1H,-ArH),7.22–7.18(m,2H,-ArH),4.26(s,2H,-CH2),2.57(s,3H,-CH3),2.46(s,3H,-CH3).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6),δ(ppm):136.49,135.90,135.54,134.90,134.19,128.58,126.86,126.76,125.30,120.07,113.83,113.02,41.41,31.93,21.40.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C15H17N2O2S2:321.0653,Found:321.0721.
实施例4
N-甲基-1-(5-甲基-1-(噻吩-2-基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-甲胺盐酸盐(I-4)的制备
5-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(III-4)
在250mL三颈瓶中加入30mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，冷却至0℃以下，缓慢滴加三氯氧磷(6.30mL，67mmol)，滴加完毕后，放置室温继续搅拌30min后，冰浴下滴加25mL5-甲基-1H-吲哚(II-4，8.00g，61mmol)的DMF溶液，温度控制在10℃以下，滴加完毕后升温至35℃搅拌1h，TLC监测反应，待反应结束后，冰浴冷却下加入60g碎冰淬灭反应，再缓慢滴加1mol/L NaOH溶液，调pH＝8～9，滴加过程控制温度不超过40℃。滴加完毕后加热回流1h，停止搅拌，冷却至室温，滴加入55mL水，过滤，滤饼水洗至中性，烘干后得到8.94g淡黄色固体III-4，产率92.07％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):12.24(s,1H,-NH),9.93(s,1H,-CHO),8.35(s,1H,-ArH),8.07(d,J＝8.4Hz,1H,-ArH),7.58(d,J＝1.4Hz,1H,-ArH),7.25(dd,J 1＝8.4Hz,J 2＝1.8Hz,1H,-ArH).
5-甲基-1-(2-噻吩磺酰基)-吲哚-3-甲醛(V-4)
将III-4(0.80g，5.03mmol)、DMAP(129mg，1.06mmol)、DIEA(2.50mL，15.08mmol)加入到100mL三颈瓶中，用10mL乙腈搅拌溶解，0～5℃下缓慢滴加噻唑-2-磺酰氯(IV-2，1.10g，6.04mmol)的10mL乙腈溶液，滴加完毕后，低温条件下继续搅拌2h，TLC监测原料反应完全，浓缩反应液，用30mL乙酸乙酯溶解，40mL水洗，水层乙酸乙酯萃取两次(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1淋洗)，烘干后得1.31g棕黄色固体V-4，产率68.23％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):10.07(s,1H,-CHO),8.81(s,1H,-ArH),8.20–8.10(m,2H,-ArH),7.95(s,1H,-ArH),7.88(d,J＝8.5Hz,1H,-ArH),7.33(d,J＝8.3Hz,1H,-ArH),7.35–7.24(m,1H,-ArH),2.41(s,3H,-CH3).
N-甲基-1-(5-甲基-1-(噻吩-2-基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-甲胺盐酸盐(I-4)
将V-4(0.80g，2.62mmol)加入到50mL单口茄形瓶中，加入8mL甲醇溶解，加入1mL甲胺醇溶液，室温下搅拌2h，冰浴冷却下加入(198mg，5.24mmol)NaBH4，10min后反应液由浑浊变澄清，移至室温搅拌反应2h，TLC监测原料已反应完毕，浓缩反应液，加入25mL水，20mL二氯甲烷，搅拌0.5h，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(15mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝30:1)分离得游离碱，用5mL乙酸乙酯溶解，冰浴下滴加1mL饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌1h，有固体析出，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，烘干后得到0.31g白色固体I-4，产率33.20％。m.p.>250℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O),δ(ppm):8.02(d,J＝4.9Hz,1H,-ArH),7.96(s,1H,-ArH),7.95–7.92(m,1H,-ArH),7.82(d,J＝8.5Hz,1H,-ArH),7.64(s,1H,-ArH),7.28(d,J＝8.5Hz,1H,-ArH),7.21–7.14(m,1H,-ArH),4.27(s,2H,-CH2),2.58(s,3H,-CH3),2.39(s,3H,-CH3).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6),δ(ppm):136.42,135.82,134.80,133.33,132.10,129.36,128.53,127.67,126.88,120.13,113.79,112.89,41.35,31.93,20.81.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C15H17N2O2S2:321.0653,Found:321.0722.
实施例5
1-(6-氯-1-(噻吩-2-基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-5)的制备
6-氯-1H-吲哚-3-甲醛(III-5)
在250mL三颈瓶中加入30mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，冷却至0℃以下，缓慢滴加三氯氧磷(5.20mL，56mmol)，滴加完毕后，放置室温继续搅拌30min后，冰浴下滴加25mL6-氯-1H-吲哚(II-5，7.70g，51mmol)的DMF溶液，温度控制在10℃以下，滴加完毕后升温至35℃搅拌1h，TLC监测反应，待反应结束后，冰浴冷却下加入60g碎冰淬灭反应，再缓慢滴加1mol/L NaOH溶液，调pH＝8～9，滴加过程控制温度不超过40℃。滴加完毕后加热回流1h，停止搅拌，冷却至室温，滴加入55mL水，过滤，滤饼水洗至中性，烘干后得到7.84g淡黄色固体III-5，产率84.48％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):12.24(s,1H,-NH),9.93(s,1H,-CHO),8.35(s,1H,-ArH),8.07(d,J＝8.4Hz,1H,-ArH),7.58(d,J＝1.4Hz,1H,-ArH),7.25(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.8Hz,1H,-ArH).
5-甲基-1-(2-噻吩磺酰基)-吲哚-3-甲醛(V-5)
将III-5(0.80g，4.21mmol)、DMAP(102mg，0.84mmol)、DIEA(2.08mL，12.63mmol)加入到100mL三颈瓶中，用10mL乙腈搅拌溶解，0～5℃下缓慢滴加噻唑-2-磺酰氯(IV-2，0.93g，5.05mmol)的10mL乙腈溶液，滴加完毕后，低温条件下继续搅拌2h，TLC监测原料反应完全，浓缩反应液，用30mL乙酸乙酯溶解，40mL水洗，水层乙酸乙酯萃取两次(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1淋洗)，烘干后得1.32g棕黄色固体V-5，产率72.93％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):10.05(s,1H,-CHO),8.93(s,1H,-ArH),8.23-8.12(m,2H,-ArH),8.09(d,J＝2.0Hz,1H,-ArH),8.00(d,J＝8.9Hz,1H,-ArH),7.54(dd,J1＝8.9,J2＝2.1Hz,1H,-ArH),7.30–7.22(m,1H,-ArH).
1-(6-氯-1-(噻吩-2-基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-5)
将V-5(0.70g，2.15mmol)加入到50mL单口茄形瓶中，加入8mL甲醇溶解，加入1mL甲胺醇溶液，室温下搅拌2h，冰浴冷却下加入(163mg，4.30mmol)NaBH4，10min后反应液由浑浊变澄清，移至室温搅拌反应2h，TLC监测原料已反应完毕，浓缩反应液，加入25mL水，20mL二氯甲烷，搅拌0.5h，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(15mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝30:1)分离得游离碱，用5mL乙酸乙酯溶解，冰浴下滴加1mL饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌1h，有固体析出，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，烘干后得到0.41g白色固体I-5，产率50.94％。m.p.>250℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O),δ(ppm):8.08-8.03(m,3H,-ArH),7.95–7.84(m,2H,-ArH),7.44(d,J＝8.3Hz,1H,-ArH),7.22(s,1H,-ArH),4.29(s,2H,-CH2),2.57(s,3H,-CH3).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6),δ(ppm):137.10,135.50,135.40,134.11,130.26,128.79,128.42,127.99,124.23,122.15,113.78,112.71,41.19,31.94.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C14H14ClN2O2S2:341.0107,Found:341.0174.
实施例6
1-(5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-6)的制备
5-氯-1-对甲苯磺酰基-吲哚-3-甲醛(V-6)
将III-2(1.00g，5.57mmol)、DMAP(136mg，1.12mmol)、DIEA(2.76mL，16.71mmol)加入到100mL三颈瓶中，用10mL乙腈搅拌溶解，0～5℃下缓慢滴加甲基苯基磺酰氯(IV-3，1.27g，6.68mmol)的10mL乙腈溶液，滴加完毕后，低温条件下继续搅拌2h，TLC监测原料反应完全，浓缩反应液，用25mL乙酸乙酯溶解，30mL水洗，水层乙酸乙酯萃取两次(15mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1淋洗)，烘干后得到1.61g淡黄色固体V-6，产率86.56％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):10.03(s,1H,-CHO),8.95(s,1H,-ArH),8.07(d,J＝2.0Hz,1H,-ArH),7.99–7.88(m,3H,-ArH),7.53–7.45(m,2H,-ArH),7.44(s,1H,-ArH),2.34(s,3H,-CH3).
1-(5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-6)
将V-6(0.40g，1.20mmol)加入到50mL单口茄形瓶中，加入8mL甲醇溶解，加入1mL甲胺醇溶液，室温下搅拌2h，冰浴冷却下加入(91mg，2.40mmol)NaBH4，10min后反应液由浑浊变澄清，移至室温搅拌反应2h，TLC监测原料已反应完毕，浓缩反应液，加入25mL水，20mL二氯甲烷，搅拌0.5h，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(15mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝30:1)分离得游离碱，用5mL乙酸乙酯溶解，冰浴下滴加1mL饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌1h，有固体析出，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，烘干后得到0.12g米白色固体I-6，产率29.91％。m.p.>250℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O),δ(ppm):7.88(d,J＝7.5Hz,1H,-ArH),7.86–7.78(m,2H,-ArH),7.70–7.65(m,2H,-ArH),7.35–7.32(m,3H,-ArH),3.70(s,2H,-CH2),2.27(s,3H,-CH3),2.21(s,3H,-CH3).
13C-NMR(75MHz,MeOD),δ(ppm):146.69,133.93,132.73,129.80,129.43,129.02,128.92,126.35,124.88,118.52,114.24,111.43,41.57,31.25,19.60.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C17H18ClN2O2S:349.0699,Found:349.0769.
实施例7
N-甲基-1-(6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-甲胺盐酸盐(I-7)的制备
6-甲基-1-对甲苯磺酰基-吲哚-3-甲醛(V-7)
将III-3(1.00g，6.29mmol)、DMAP(154mg，1.26mmol)、DIEA(3.16mL，18.87mmol)加入到100mL三颈瓶中，用10mL乙腈搅拌溶解，0～5℃下缓慢滴加对甲基苯磺酰氯(IV-3，1.44g，7.56mmol)的10mL乙腈溶液，滴加完毕后，低温条件下继续搅拌2h，TLC监测原料反应完全，浓缩反应液，用30mL乙酸乙酯溶解，40mL水洗，水层乙酸乙酯萃取两次(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1淋洗)，烘干后得到1.57g米黄色固体V-7，产率79.82％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):10.03(s,1H,-CHO),8.79(s,1H,-ArH),8.06–7.90(m,3H,-ArH),7.76(s,1H,-ArH),7.44(d,J＝7.5Hz,2H,-ArH),7.21(d,J＝7.9Hz,1H,-ArH),2.44(s,3H,-CH3),2.33(s,3H,-CH3).
N-甲基-1-(6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-甲胺盐酸盐(I-7)
将V-7(0.50g，1.60mmol)加入到50mL单口茄形瓶中，加入8mL甲醇溶解，加入1mL甲胺醇溶液，室温下搅拌2h，冰浴冷却下加入(121mg，3.20mmol)NaBH4，10min后反应液由浑浊变澄清，移至室温搅拌反应2h，TLC监测原料已反应完毕，浓缩反应液，加入25mL水，20mL二氯甲烷，搅拌0.5h，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(15mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝30:1)分离得游离碱，用5mL乙酸乙酯溶解，冰浴下滴加1mL饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌1h，有固体析出，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，烘干后得到0.31g米白色固体I-7，产率54.83％。m.p.>250℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O),δ(ppm):7.80(d,J＝8.3Hz,2H,-ArH),7.71(s,1H,-ArH),7.52(s,1H,-ArH),7.48(d,J＝8.0Hz,1H,-ArH),7.31(d,J＝8.2Hz,2H,-ArH),7.04(d,J＝7.7Hz,1H,-ArH),3.68(s,2H,-CH2),2.40(s,3H,-CH3),2.25(s,3H,-CH3),2.24(s,3H,-CH3).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6),δ(ppm):147.33,137.26,136.50,136.44,132.27,130.13,128.74,126.73,125.36,124.21,122.06,115.34,47.90,37.81,23.63,23.11.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C18H21N2O2S:329.1245,Found:329.1323.
实施例8
1-(5-氯-1-((4-对氟苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-8)的制备
5-氯-1-((4-氟苯基)磺酰基)-吲哚-3-甲醛(V-8)
将III-2(1.00g，5.59mmol)、DMAP(135mg，1.11mmol)、DIEA(2.76mL，16.67mmol)加入到100mL三颈瓶中，用10mL乙腈搅拌溶解，0～5℃下缓慢滴加4-氟苯基磺酰氯(IV-4，1.30g，6.70mmol)的10mL乙腈溶液，滴加完毕后，低温条件下继续搅拌2h，TLC监测原料反应完全，浓缩反应液，用30mL乙酸乙酯溶解，40mL水洗，水层乙酸乙酯萃取两次(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1淋洗)，烘干后得到1.71g棕黄色固体V-8，产率91.93％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):10.04(s,1H,-CHO),8.97(s,1H,-ArH),8.35–8.25(m,2H,-ArH),8.08(d,J＝8.5Hz,1H,-ArH),8.00(d,J＝8.8Hz,1H,-ArH),7.55–7.45(m,3H,-ArH).
1-(5-氯-1-((4-对氟苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-8)
将V-8(0.80g，2.37mmol)加入到50mL单口茄形瓶中，加入8mL甲醇溶解，加入1mL甲胺醇溶液，室温下搅拌2h，冰浴冷却下加入(179mg，4.74mmol)NaBH4，10min后反应液由浑浊变澄清，移至室温搅拌反应2h，TLC监测原料已反应完毕，浓缩反应液，加入25mL水，20mL二氯甲烷，搅拌0.5h，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(15mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝30:1)分离得游离碱，用5mL乙酸乙酯溶解，冰浴下滴加1mL饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌1h，有固体析出，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，烘干后得到0.56g白色固体I-8，产率60.86％。m.p.>250℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):9.4(s,2H,-NH,-HCl),8.23(s,1H,-ArH),8.15(dd,J1＝8.7Hz,J2＝4.9Hz,2H,-ArH),8.06(d,J＝1.6Hz,1H,-ArH),7.96(d,J＝8.9Hz,1H,-ArH),7.53–7.42(m,3H,-ArH),4.29(s,2H,-CH2),2.60(s,3H,-CH3).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6),δ(ppm):167.19,163.80,132.55,132.32,130.59,130.39,130.26,129.73,128.53,125.46,120.23,117.53,117.22,114.63,113.02,41.16,31.91.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C16H15ClN2O2SF:353.0449,Found:353.0525.
实施例9
1-(1-((4-对氟苯基)磺酰基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-9)的制备
1-((4-氟苯基)磺酰基)-5-甲基吲哚-3-甲醛(V-9)
将III-4(0.80g，5.03mmol)、DMAP(123mg，1.01mmol)、DIEA(2.50mL，15.09mmol)加入到100mL三颈瓶中，用10mL乙腈搅拌溶解，0～5℃下缓慢滴加4-氟苯基磺酰氯(IV-4，1.18g，6.04mmol)的10mL乙腈溶液，滴加完毕后，低温条件下继续搅拌2h，TLC监测原料反应完全，浓缩反应液，用30mL乙酸乙酯溶解，40mL水洗，水层乙酸乙酯萃取两次(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1淋洗)，烘干后得到1.49g棕黄色固体V-9，产率74.87％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):10.07(s,1H,-CHO),8.87(s,1H,-ArH),8.23(dd,J1＝8.8Hz,J2＝4.9Hz,2H,-ArH),7.93(s,1H,-ArH),7.87(d,J＝8.6Hz,1H,-ArH),7.52(t,J＝8.7Hz,2H,-ArH),7.29(d,J＝8.4Hz,1H,-ArH),2.40(s,3H,-CH3).
1-(1-((4-对氟苯基)磺酰基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-9)
将V-9(0.60g，1.89mmol)加入到50mL单口茄形瓶中，加入8mL甲醇溶解，加入1mL甲胺醇溶液，室温下搅拌2h，冰浴冷却下加入(143mg，3.78mmol)NaBH4，10min后反应液由浑浊变澄清，移至室温搅拌反应2h，TLC监测原料已反应完毕，浓缩反应液，加入25mL水，20mL二氯甲烷，搅拌0.5h，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(15mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝30:1)分离得游离碱，用5mL乙酸乙酯溶解，冰浴下滴加1mL饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌1h，有固体析出，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，烘干后得到0.30g白色固体I-9，产率43.07％。m.p.>250℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O),δ(ppm):8.08(dd,J1＝8.8Hz,J2＝4.9Hz,2H,-ArH),8.02(s,1H,-ArH),7.80(d,J＝8.5Hz,1H,-ArH),7.60(s,1H,-ArH),7.40(t,J＝8.7Hz,2H,-ArH),7.23(d,J＝8.5Hz,1H,-ArH),4.26(s,2H,-CH2),2.58(s,3H,-CH3),2.36(s,3H,-CH3).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6),δ(ppm):166.98,163.60,133.23,132.67,132.07,130.21,130.07,129.32,127.99,126.84,119.99,117.30,117.00,113.36,112.77,41.42,31.97,20.76.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C17H18N2O2SF:333.0995,Found:333.1070.
实施例10
1-(5-氯-((4-对氯苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-10)的制备
5-氯-1-((4-氟苯基)磺酰基)-吲哚-3-甲醛(V-9)
将III-2(1.00g，5.59mmol)、DMAP(144mg，1.18mmol)、DIEA(2.77mL，16.77mmol)加入到100mL三颈瓶中，用10mL乙腈搅拌溶解，0～5℃下缓慢滴加4-氟苯基磺酰氯(IV-4，1.30g，6.70mmol)的10mL乙腈溶液，滴加完毕后，低温条件下继续搅拌2h，TLC监测原料反应完全，浓缩反应液，用30mL乙酸乙酯溶解，40mL水洗，水层乙酸乙酯萃取两次(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1淋洗)，烘干后得到1.83g棕黄色固体V-10，产率92.89％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):10.04(s,1H,-CHO),8.97(s,1H,-ArH),8.15(d,J＝8.6Hz,2H,-ArH),8.07(d,J＝1.7Hz,,1H,-ArH),7.99(d,J＝8.9Hz,1H,-ArH),7.74(d,J＝8.5Hz,2H,-ArH),7.54-7.45(m,1H,-ArH).
1-(5-氯-((4-对氯苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-10)
将V-10(0.50g，1.41mmol)加入到50mL单口茄形瓶中，加入8mL甲醇溶解，加入1mL甲胺醇溶液，室温下搅拌2h，冰浴冷却下加入(107mg，2.82mmol)NaBH4，10min后反应液由浑浊变澄清，移至室温搅拌反应2h，TLC监测原料已反应完毕，浓缩反应液，加入25mL水，20mL二氯甲烷，搅拌0.5h，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(15mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝30:1)分离得游离碱，用5mL乙酸乙酯溶解，冰浴下滴加1mL饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌1h，有固体析出，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，烘干后得到0.28g白色固体I-10，产率49.27％。m.p.>250℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O),δ(ppm):8.13(s,1H,-ArH),8.04(d,J＝8.6Hz,2H,-ArH),7.97(s,1H,-ArH),7.94(d,J＝8.9Hz,1H,-ArH),7.67(d,J＝8.6Hz,2H,-ArH),7.44(d,J＝8.9Hz,1H,-ArH),4.27(s,2H,-CH2),2.58(s,3H,-CH3).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6),δ(ppm):140.25,134.85,132.30,130.57,130.13,129.66,128.82,128.64,125.52,120.17,114.63,113.17,41.18,31.96.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C16H15Cl2N2O2S:369.0153,Found:369.0229.
实施例11
1-(1-((4-对氯苯基)磺酰基)-6-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-11)的制备
1-((4-氯苯基)磺酰基)-6-甲基吲哚-3-甲醛(V-11)
将III-3(1.00g，6.29mmol)、DMAP(154mg，1.26mmol)、DIEA(3.12mL，18.87mmol)加入到100mL三颈瓶中，用10mL乙腈搅拌溶解，0～5℃下缓慢滴加4-氯苯基磺酰氯(IV-5，1.60g，7.55mmol)的10mL乙腈溶液，滴加完毕后，低温条件下继续搅拌2h，TLC监测原料反应完全，浓缩反应液，用30mL乙酸乙酯溶解，40mL水洗，水层乙酸乙酯萃取两次(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1淋洗)，烘干后得到1.71g棕黄色固体V-11，产率91.93％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):10.03(s,1H,-CHO),8.80(s,1H,-ArH),8.14(d,J＝8.6Hz,2H,-ArH),7.97(d,J＝8.1Hz,1H,-ArH),7.76(s,1H,-ArH),7.72(d,J＝8.4Hz,2H,-ArH),7.22(d,J＝8.1Hz,1H,-ArH),2.44(s,3H,-CH3).
1-(1-((4-对氯苯基)磺酰基)-6-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-11)
将V-11(0.80g，2.40mmol)加入到100mL单口茄形瓶中，加入8mL甲醇溶解，加入1mL甲胺醇溶液，室温下搅拌2h，冰浴冷却下加入(182mg，4.80mmol)NaBH4，10min后反应液由浑浊变澄清，移至室温搅拌反应2h，TLC监测原料已反应完毕，浓缩反应液，加入30mL水，20mL二氯甲烷，搅拌0.5h，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(15mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝30:1)分离得游离碱，用5mL乙酸乙酯溶解，冰浴下滴加1mL饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌1h，有固体析出，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，烘干后得到0.23g白色固体I-11，产率24.93％。m.p.>250℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O),δ(ppm):8.06(s,1H,-ArH),8.02(d,J＝8.6Hz,2H,-ArH),7.75–7.68(m,3H,-ArH),7.66(s,1H,-ArH),7.18(d,J＝8.0Hz,1H,-ArH),4.27(s,2H,-CH2),2.56(s,3H,-CH3),2.45(s,3H,-CH3).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6),δ(ppm):139.87,135.46,135.31,134.24,130.05,128.76,127.18,126.97,125.22,120.06,113.77,112.92,41.38,31.88,21.37.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C17H18ClN2O2S:349.069,Found:349.0772.
实施例12
1-(1-((4-对氯苯基)磺酰基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-12)的制备
1-((4-氯苯基)磺酰基)-5-甲基吲哚-3-甲醛(V-12)
将III-4(0.50g，3.14mmol)、DMAP(77mg，0.63mmol)、DIEA(1.56mL，9.42mmol)加入到100mL三颈瓶中，用10mL乙腈搅拌溶解，0～5℃下缓慢滴加4-氯苯基磺酰氯(IV-5，0.80g，3.77mmol)的10mL乙腈溶液，滴加完毕后，低温条件下继续搅拌2h，TLC监测原料反应完全，浓缩反应液，用30mL乙酸乙酯溶解，40mL水洗，水层乙酸乙酯萃取两次(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1淋洗)，烘干后得到0.72g棕黄色固体V-12，产率68.77％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):10.07(s,1H,-CHO),8.87(s,1H,-ArH),8.14(d,J＝8.7Hz,2H,-ArH),7.94(s,1H,-ArH),7.86(d,J＝8.5Hz,1H,-ArH),7.74(d,J＝8.7Hz,2H,-ArH),7.29(d,J＝8.6Hz,1H,-ArH),2.40(s,3H,-CH3).
1-(1-((4-对氯苯基)磺酰基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-12)
将V-12(0.50g，1.50mmol)加入到50mL单口茄形瓶中，加入8mL甲醇溶解，加入1mL甲胺醇溶液，室温下搅拌2h，冰浴冷却下加入(113mg，3.00mmol)NaBH4，10min后反应液由浑浊变澄清，移至室温搅拌反应2h，TLC监测原料已反应完毕，浓缩反应液，加入25mL水，20mL二氯甲烷，搅拌0.5h，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(15mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝30:1)分离得游离碱，用5mL乙酸乙酯溶解，冰浴下滴加1mL饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌1h，有固体析出，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，烘干后得到0.13g白色固体I-12，产率22.76％。m.p.>250℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O),δ(ppm):8.01(s,2H,-ArH),7.98(s,1H,-ArH),7.79(d,J＝8.5Hz,1H,-ArH),7.64(d,J＝8.6Hz,2H,-ArH),7.61(s,1H,ArH),7.23(d,J＝8.4Hz,1H,-ArH),4.26(s,2H,-CH2),2.54(s,3H,-CH3),2.38(s,3H,-CH3).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6),δ(ppm):139.91,135.08,133.29,132.08,129.98,129.36,128.69,127.98,126.89,120.04,113.61,112.80,41.40,31.98,20.78.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C17H18ClN2O2S:349.0699,Found:349.0777.
实施例13
N-((5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺盐酸盐(I-13)的制备
将5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲醛(V-6，0.50g，1.50mmol)加入到50mL三颈瓶中，加入10mL甲醇溶解，加入1mL乙胺水溶液，室温下搅拌1.5h，加入(115mg，3.00mmol)NaBH4，10min后反应液由浑浊变澄清，25℃搅拌反应2h后，TLC监测原料已反应完毕，浓缩反应液，加入10mL水，10mL二氯甲烷，搅拌30min，静置分层，水层共用15mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干滤液，经柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝30:1)。旋干洗脱液，用5mL乙酸乙酯溶解，冰浴下滴加1mL乙酸乙酯的饱和氯化氢溶液，搅拌1h，有固体析出，抽滤，用少量乙酸乙酯润洗，烘干后得0.32g白色固体I-13，产率53.33％。m.p.>250℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):8.08(s,1H,-ArH),7.93–7.85(m,4H,-ArH),7.43–7.38(m,3H,-ArH),4.25(s,2H,-CH2),2.97(q,J＝7.2Hz,2H,-CH2),2.31(s,3H,-CH3),1.19(t,J＝7.3Hz,3H,-CH3).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):146.46,134.02,132.83,131.24,130.86,130.33,128.74,127.43,125.63,120.78,115.06,113.62,42.19,40.03,21.51,11.37.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C18H20ClN2O2S:363.0929,Found:363.0932.
实施例14
N-((6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺盐酸盐(I-14)的制备
将6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲醛(V-7，0.20g，0.64mmol)加入到50mL单口茄形瓶中，加入8mL甲醇溶解，加入0.5mL乙胺水溶液，室温下搅拌2h，冰浴冷却下加入(49mg，1.28mmol)NaBH4，10min后反应液由浑浊变澄清，移至室温搅拌反应2h，TLC监测原料已反应完毕，浓缩反应液，加入15mL水，10mL二氯甲烷，搅拌0.5h，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(10mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝30:1)分离得游离碱，用5mL乙酸乙酯溶解，冰浴下滴加1mL饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌1h，有固体析出，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，烘干后得到0.15g土黄色固体I-14，产率60.08％。m.p.>250℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):7.91(s,1H,-ArH),7.86(d,J＝8.3Hz,2H,-ArH),7.71(s,1H,-ArH),7.63(d,J＝8.1Hz,1H,-ArH),7.38(d,J＝8.2Hz,2H,-ArH),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),4.22(s,2H,-CH2),2.96(q,J＝7.5Hz,2H,-CH2),2.42(s,3H,-CH3),2.30(s,3H,-CH3),1.18(t,J＝7.1Hz,3H,-CH3).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):146.06,135.48,134.77,134.40,130.74,127.73,127.55,127.34,125.35,120.49,114.03,113.43,42.15,40.29,21.92,21.48,11.35.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C19H23N2O2S:343.1475,Found:343.1475.
实施例15
N-((1-((4-氟苯基)磺酰基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺盐酸盐(I-15)的制备
将1-((4-对氟苯基)磺酰基)-5-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(V-9，0.20g，0.63mmol)加入到50mL单口茄形瓶中，加入8mL甲醇溶解，加入0.5mL乙胺水溶液，室温下搅拌2h，冰浴冷却下加入(48mg，1.26mmol)NaBH4，10min后反应液由浑浊变澄清，移至室温搅拌反应2h，TLC监测原料已反应完毕，浓缩反应液，加入15mL水，10mL二氯甲烷，搅拌0.5h，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(10mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝30:1)分离得游离碱，用5mL乙酸乙酯溶解，冰浴下滴加1mL饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌1h，有固体析出，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，烘干后得到0.14g土黄色固体I-15，产率58.09％。m.p.>250℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):8.05–8.02(m,2H,-ArH),7.96(s,1H,-ArH),7.79(d,J＝8.5Hz,1H,-ArH),7.57(s,1H,-ArH),7.44–7.38(m,2H,-ArH),7.23(d,J＝8.8Hz,1H,-ArH),4.23(s,2H,-CH2),2.97(q,J＝7.2Hz,2H,-CH2),2.36(s,3H,-CH3),1.19(t,J＝7.2Hz,3H,-CH3).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):133.39,132.62,130.77,130.63,130.11,128.66,127.11,120.71,117.79,117.49,114.41,113.26,42.16,40.22,21.35,11.34.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C18H20FN2O2S:343.1475,Found:343.1475.
实施例16
N-((5-氟-1-((4-氟苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺盐酸盐(I-16)的制备
5-氟-1H-吲哚-3-甲醛(III-6)
在250mL三颈瓶中加入30mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，冷却至0℃以下，缓慢滴加三氯氧磷(6.00mL，65mmol)，滴加完毕后，放置室温继续搅拌30min后，冰浴下滴加25mL6-氯-1H-吲哚(II-6，8.00g，59mmol)的DMF溶液，温度控制在10℃以下，滴加完毕后升温至35℃搅拌1h，TLC监测反应，待反应结束后，冰浴冷却下加入50g碎冰淬灭反应，再缓慢滴加1mol/L NaOH溶液，调pH＝8～9，滴加过程控制温度不超过40℃。滴加完毕后加热回流1h，停止搅拌，冷却至室温，滴加入55mL水，过滤，滤饼水洗至中性，烘干后得到8.74g土黄色固体III-6，产率90.50％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):9.94(s,1H,-CHO),8.38(s,1H,-ArH),7.81(dd,J1＝9.5Hz,J2＝2.6Hz,1H,-ArH),7.61(dd,J1＝8.9Hz,J2＝4.5Hz,1H,-ArH),7.19(td,J1＝9.1Hz,J2＝2.6Hz,1H,-ArH).
5-氟-1-((4-氟苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛(V-13)
将III-6(0.50g，3.07mmol)、DMAP(75mg，0.61mmol)、DIEA(1.52mL，9.21mmol)加入到100mL三颈瓶中，用10mL乙腈搅拌溶解，0～5℃下缓慢滴加4-氟-苯磺酰氯(IV-4，0.72g，3.68mmol)的10mL乙腈溶液，滴加完毕后，低温条件下继续搅拌2h，TLC监测原料反应完全，浓缩反应液，用20mL乙酸乙酯溶解，25mL水洗，水层乙酸乙酯萃取两次(15mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1淋洗)，烘干后得到0.88g淡黄色固体V-13，产率90.27％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.98(s,1H,-CHO),8.84(s,1H,-ArH),8.18(dd,J1＝8.9Hz,J2＝4.9Hz,2H,-ArH),7.94(dd,J1＝9.2Hz,J2＝4.3Hz,1H,-ArH),7.74(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.5Hz,1H,-ArH),7.43–7.32(m,2H,-ArH),7.28(td,J1＝9.2Hz,J2＝2.6Hz,1H,-ArH).
N-((5-氟-1-((4-氟苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲基)乙胺盐酸盐(I-16)
将1-((4-对氟苯基)磺酰基)-5-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(V-13，0.50g，1.56mmol)加入到25mL单口茄形瓶中，加入8mL甲醇溶解，加入0.5mL乙胺水溶液，室温下搅拌2h，冰浴冷却下加入(118mg，3.11mmol)NaBH4，10min后反应液由浑浊变澄清，移至室温搅拌反应2h，TLC监测原料已反应完毕，浓缩反应液，加入15mL水，10mL二氯甲烷，搅拌0.5h，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(10mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝30:1)分离得游离碱，用5mL乙酸乙酯溶解，冰浴下滴加1mL饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌1h，有固体析出，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，烘干后得到0.28g类白色固体I-16，产率46.67％。m.p.>250℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.21(s,2H,-NH,-HCl),8.18(s,1H,-ArH),8.12(dd,J1＝8.9Hz,J 2＝4.9Hz,2H,-ArH),7.94(dd,J1＝9.0Hz,J 2＝4.3Hz,1H,-ArH),7.76(dd,J1＝9.4Hz,J2＝2.5Hz,1H,-ArH),7.46(t,J＝8.8Hz,2H,-ArH),7.26(td,J1＝9.2Hz,J2＝2.5Hz,1H,-ArH),4.25(s,2H,-CH2),2.94(q,J＝6.5Hz,2H,-CH2),1.22(t,J＝7.2Hz,3H,-CH3).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):167.59,164.21,161.07,130.90,130.76,130.62,117.94,117.63,114.49,114.44,113.87,113.54,42.17,40.12,11.35.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C17H17F2N2O2S:351.0973,Found:351.0979.
实施例17
1-(5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-17)的制备
5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛(V-14)
将III-6(0.50g，3.07mmol)、DMAP(75mg，0.61mmol)、DIEA(1.52mL，9.21mmol)加入到100mL三颈瓶中，用10mL乙腈搅拌溶解，0～5℃下缓慢滴加苯磺酰氯(IV-6，0.65g，3.68mmol)的10mL乙腈溶液，滴加完毕后，低温条件下继续搅拌2h，TLC监测原料反应完全，浓缩反应液，用20mL乙酸乙酯溶解，25mL水洗，水层乙酸乙酯萃取两次(15mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1淋洗)，烘干后得到0.76g淡黄色固体V-14，产率82.45％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.05(s,1H,-CHO),8.98(s,1H,-ArH),8.18–8.09(m,2H,-ArH),7.99(dd,J1＝9.2Hz,J2＝4.3Hz,1H,-ArH),7.80–7.74(m,2H,-ArH),7.68–7.63(m,2H,-ArH),7.32(td,J1＝9.2Hz,J2＝2.7Hz,1H,-ArH).
1-(5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-17)
将5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛(V-14，0.40g，1.32mmol)加入到25mL单口茄形瓶中，加入8mL甲醇溶解，加入0.6mL甲胺醇溶液，室温下搅拌2h，冰浴冷却下加入(118mg，3.11mmol)NaBH4，10min后反应液由浑浊变澄清，移至室温搅拌反应2h，TLC监测原料已反应完毕，浓缩反应液，加入15mL水，10mL二氯甲烷，搅拌0.5h，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(10mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝30:1)分离得游离碱，用5mL乙酸乙酯溶解，冰浴下滴加1mL饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌1h，有固体析出，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，烘干后得到0.30g土黄色固体I-17，产率为64.79％。m.p.228℃-230℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.34(s,2H,-NH,-HCl),8.19(s,1H,-ArH),8.01(d,J＝7.3Hz,2H,-ArH),7.93(dd,J1＝9.1,J2＝4.4Hz,1H,-ArH),7.76(dd,J1＝9.5Hz,J2＝2.5Hz,1H,-ArH),7.70(d,J＝7.4Hz,1H,-ArH),7.60(t,J＝7.6Hz,2H,-ArH),7.24(td,J1＝9.1Hz,J2＝2.4Hz,1H,-ArH),4.24(s,2H,-CH2),2.50(s,3H,-CH3).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):157.86,136.94,135.41,131.21,131.07,130.87,130.73,130.42,127.34,114.16,114.10,107.24,41.68,32.24.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C16H16FN2O2S:319.0911,Found:319.0915.
实施例18
1-(5-氟-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-18)的制备
5-氟-1-(4-三氟甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛(V-15)
将III-6(0.50g，3.07mmol)、DMAP(75mg，0.61mmol)、DIEA(1.52mL，9.21mmol)加入到100mL三颈瓶中，用10mL乙腈搅拌溶解，0～5℃下缓慢滴加苯4-三氟甲基苯磺酰氯(IV-7，0.90g，3.68mmol)的10mL乙腈溶液，滴加完毕后，低温条件下继续搅拌2h，TLC监测原料反应完全，浓缩反应液，用20mL乙酸乙酯溶解，25mL水洗，水层乙酸乙酯萃取两次(15mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1淋洗)，烘干后得到0.91g土黄色固体V-15，产率80.25％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.05(s,1H,-CHO),9.01(s,1H,-ArH),8.35(d,J＝8.3Hz,2H,-ArH),8.07–7.98(m,3H,-ArH),7.79(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.5Hz,1H,-ArH),7.33(td,J1＝9.2,J2＝2.6Hz,1H,-ArH).
1-(5-氟-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-18)
将5-氟-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛(V-15，0.40g，1.08mmol)加入到25mL单口茄形瓶中，加入8mL甲醇溶解，加入0.6mL甲胺醇溶液，室温下搅拌2h，冰浴冷却下加入(82mg，2.16mmol)NaBH4，10min后反应液由浑浊变澄清，移至室温搅拌反应2h，TLC监测原料已反应完毕，浓缩反应液，加入15mL水，10mL二氯甲烷，搅拌0.5h，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(10mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝30:1)分离得游离碱，用5mL乙酸乙酯溶解，冰浴下滴加1mL饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌1h，有固体析出，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，烘干后得到0.25g土黄色固体I-18，产率为55.25％。m.p.>250℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):δ9.06(s,2H,-NH,-HCl),8.24(d,J＝8.4Hz,2H,-ArH),8.18(s,1H,-ArH),8.00(d,J＝8.1Hz,2H,-ArH),7.96–7.94(m,1H,-ArH),7.76(dd,J1＝9.0Hz,J2＝2.3Hz,1H,-ArH),7.31–7.24(m,1H,-ArH),4.25(s,2H,-CH2),2.53(s,3H,-CH3).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):161.19,140.58,130.84,130.55,128.49,127.69,127.64,115.10,114.86,114.16,113.83,107.38,107.05,41.77,32.42.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C17H15F4N2O2S:387.0785,Found:387.0979.
实施例19
1-(5-氟-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-19)的制备
5-氟-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛(V-16)
将III-6(0.50g，3.07mmol)、DMAP(75mg，0.61mmol)、DIEA(1.52mL，9.21mmol)加入到100mL三颈瓶中，用10mL乙腈搅拌溶解，0～5℃下缓慢滴加3-三氟甲基苯磺酰氯(IV-8，0.90g，3.68mmol)的10mL乙腈溶液，滴加完毕后，低温条件下继续搅拌2h，TLC监测原料反应完全，浓缩反应液，用20mL乙酸乙酯溶解，25mL水洗，水层乙酸乙酯萃取两次(15mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1淋洗)，烘干后得到0.97g土黄色固体V-16，产率85.70％。1-(5-氟-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-19)
将5-氟-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛(V-16，0.40g，1.08mmol)加入到25mL单口茄形瓶中，加入8mL甲醇溶解，加入0.6mL甲胺醇溶液，室温下搅拌2h，冰浴冷却下加入(82mg，2.16mmol)NaBH4，10min后反应液由浑浊变澄清，移至室温搅拌反应2h，TLC监测原料已反应完毕，浓缩反应液，加入15mL水，10mL二氯甲烷，搅拌0.5h，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(10mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝30:1)分离得游离碱，用5mL乙酸乙酯溶解，冰浴下滴加1mL饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌1h，有固体析出，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，烘干后得到0.22g土黄色固体I-19，产率为49.80％。m.p.>250℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm):8.33(d,J＝8.7Hz,1H,-ArH),8.28(s,1H,-ArH),8.18(s,1H,-ArH),8.12(d,J＝8.0Hz,1H,-ArH),8.01(dd,J1＝9.1Hz,J2＝4.4Hz,1H,-ArH),7.87–7.82(m,1H,-ArH),7.72–7.68(m,1H,-ArH),7.28(td,J1＝9.1Hz,J2＝2.5Hz,1H-ArH),4.24(s,2H,-CH2),2.53(s,3H,-CH3).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):158.03,138.01,132.25,131.51,130.65,123.89,115.20,115.07,114.99,114.75,114.69,114.14,113.79,107.41,107.04,41.75,32.26.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C17H15F4N2O2S:387.0785,Found:387.0979.
实施例20
1-(5,6-二氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-20)的制备
5,6-二氯-1H-吲哚-3-甲醛(III-7)
在50mL三颈瓶中加入5mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，冷却至0℃以下，缓慢滴加三氯氧磷(280uL，2.96mmol)，滴加完毕后，放置室温继续搅拌30min后，冰浴下滴加25mL6-氯-1H-吲哚(II-7，0.50g，2.69mmol)的DMF的溶液，温度控制在10℃以下，滴加完毕后升温至35℃搅拌1h，TLC监测反应，待反应结束后，冰浴冷却下加入10g碎冰淬灭反应，再缓慢滴加1mol/L NaOH溶液，调pH＝8～9，滴加过程控制温度不超过40℃。滴加完毕后加热回流1h，停止搅拌，冷却至室温，滴加入15mL水，过滤，滤饼水洗至中性，烘干后得到0.45g红褐色固体III-7，产率为78.95％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.34(s,1H,-NH),9.92(s,1H,-CHO),8.40(d,J＝2.6Hz,1H,-ArH),8.21(s,1H,-ArH),7.78(s,1H,-ArH).
5,6-二氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲醛(V-17)
将III-7(0.40g，1.87mmol)，DMAP(46mg，0.37mmol)，DIEA(620uL，3.74mmol)加入到100mL三颈瓶中，用10mL乙腈搅拌溶解，0～5℃下缓慢滴加对甲基苯磺酰氯(IV-3，0.47g，2.42mmol)的5mL乙腈溶液，滴加完毕后，低温条件下继续搅拌2h，TLC监测原料反应完全，浓缩反应液，用20mL乙酸乙酯溶解，25mL水洗，水层乙酸乙酯萃取两次(15mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1淋洗)，烘干后得0.59g类白色固体V-17，产率为85.51％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.02(s,1H,-CHO),8.99(s,1H,-ArH),8.24(s,1H,-ArH),8.15(s,1H,-ArH),8.07(d,J＝8.4Hz,2H,-ArH),7.48(d,J＝8.0Hz,2H,-ArH),2.36(s,3H,-CH3).
1-(5,6-二氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-20)
将5,6-二氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲醛(V-17，0.30g，0.82mmol)加入到25mL单口茄形瓶中，加入8mL甲醇溶解，加入0.5mL甲胺醇溶液，室温下搅拌2h，冰浴冷却下加入(82mg，2.16mmol)NaBH4，10min后反应液由浑浊变澄清，移至室温搅拌反应2h，TLC监测原料已反应完毕，浓缩反应液，加入15mL水，10mL二氯甲烷，搅拌0.5h，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(10mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝30:1)分离得游离碱，用5mL乙酸乙酯溶解，冰浴下滴加1mL饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌1h，有固体析出，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，烘干后得0.16g白色固体I-20，产率45.82％。m.p.>250℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.30(s,2H,-NH,-HCl),8.25(s,1H,-ArH),8.20(s,1H,-ArH),8.07(s,1H,-ArH),7.94(d,J＝8.4Hz,2H,-ArH),7.42(d,J＝8.3Hz,2H,-ArH),4.25(s,2H,-CH2),3.30(s,3H,-CH3),2.33(s,3H,-CH3).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):146.87,133.71,133.09,131.02,130.89,129.64,128.37,127.43,127.21,122.67,114.81,113.08,41.62,32.42,21.49.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C17H17Cl2N2O2S:383.0382,Found:383.0383.
实施例21
1-(5,6-二氯-1-((4-氟苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-21)的制备
5,6-二氯-1-((4-氟苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛(V-18)
将III-7(0.40g，1.87mmol)，DMAP(46mg，0.37mmol)，DIEA(620uL，3.74mmol)加入到100mL三颈瓶中，用10mL乙腈搅拌溶解，0～5℃下缓慢滴加对甲基苯磺酰氯(IV-3，0.47g，2.42mmol)的5mL乙腈溶液，滴加完毕后，低温条件下继续搅拌2h，TLC监测原料反应完全，浓缩反应液，用20mL乙酸乙酯溶解，25mL水洗，水层乙酸乙酯萃取两次(15mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1淋洗)，烘干后得到0.62g类白色固体V-18，产率为89.80％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.03(s,1H,-CHO),9.01(s,1H,-ArH),8.32(dd,J1＝9.0Hz,J2＝4.8Hz,2H,-ArH),8.25(s,1H,-ArH),8.19(s,1H,-ArH),7.53(t,J＝8.8Hz,2H,-ArH).
1-(5,6-二氯-1-((4-氟苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-21)
将5,6-二氯-1-((4-氟苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛(V-18，0.30g，0.80mmol)加入到25mL单口茄形瓶中，加入8mL甲醇溶解，加入0.5mL甲胺醇溶液，室温下搅拌2h，冰浴冷却下加入(60mg，1.60mmol)NaBH4，10min后反应液由浑浊变澄清，移至室温搅拌反应2h，TLC监测原料已反应完毕，浓缩反应液，加入15mL水，10mL二氯甲烷，搅拌0.5h，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(10mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝30:1)分离得游离碱，用5mL乙酸乙酯溶解，冰浴下滴加1mL饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌1h，有固体析出，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，烘干后得到0.14g淡黄色固体I-21，产率为40.76％，m.p.>250℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.32(s,2H,-NH,-HCl),8.27(s,1H,-ArH),8.22(s,1H,-ArH),8.18–8.18(m,2H,-ArH),8.10(s,1H,-ArH),7.50–7.44(m,2H,-ArH),4.25(s,2H,-CH2),2.49(s,3H,-CH3).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.43,133.11,131.02,130.88,129.70,128.56,127.37,122.76,118.17,117.87,114.90,113.41,41.58,32.39.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C16H14Cl2FN2O2S:387.0132,Found:387.0140.
实施例22
1-(5,6-二氯-1-((4-氯苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-22)的制备
5,6-二氯-1-对氯苯磺酰基-吲哚-3-甲醛(V-19)
将III-7(0.40g，1.87mmol)，DMAP(46mg，0.37mmol)，DIEA(620uL，3.74mmol)加入到100mL三颈瓶中，用10mL乙腈搅拌溶解，0～5℃下缓慢滴加4-氯苯磺酰氯(IV-5，0.47g，2.24mmol)的5mL乙腈溶液，滴加完毕后，低温条件下继续搅拌2h，TLC监测原料反应完全，浓缩反应液，用20mL乙酸乙酯溶解，25mL水洗，水层乙酸乙酯萃取两次(15mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1淋洗)，烘干后得到0.60g淡黄色固体V-19，产率为82.76％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.05(s,1H,-CHO),8.38(s,1H,-ArH),8.19(s,1H,-ArH),8.07(s,1H,-ArH),7.90(d,J＝8.8Hz,2H,-ArH),7.54(d,J＝8.8Hz,2H,-ArH).
1-(5,6-二氯-1-((4-氯苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-22)
将5,6-二氯-1-((4-氯苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛(V-19，0.30g，0.77mmol)加入到25mL单口茄形瓶中，加入8mL甲醇溶解，加入0.5mL甲胺醇溶液，室温下搅拌2h，冰浴冷却下加入(58mg，1.54mmol)NaBH4，10min后反应液由浑浊变澄清，移至室温搅拌反应2h，TLC监测原料已反应完毕，浓缩反应液，加入15mL水，10mL二氯甲烷，搅拌0.5h，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(10mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液旋干后进行柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝30:1)分离得游离碱，用5mL乙酸乙酯溶解，冰浴下滴加1mL饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌1h，有固体析出，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，烘干后得到0.13g淡黄色固体I-22，产率为36.76％。m.p.>250℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.22(s,2H,-NH,-HCl),8.27(s,1H,-ArH),8.20(s,1H,-ArH),8.11(s,1H,-ArH),8.09(d,J＝7.0Hz,2H,-ArH),7.70(d,J＝7.0Hz,2H,-ArH),4.25(s,2H,-CH2),2.52(s,3H,-CH3).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):140.79,135.43,133.11,131.02,130.74,129.93,129.47,128.43,127.37,122.98,114.86,113.98,41.46,32.28.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C16H14Cl3N2O2S:402.9836,Found:402.9845.
实施例23
上述制备所得部分化合物的药理学实验及结果如下：
一、检测大鼠经灌胃给药后对其胃酸分泌的抑制效果以及抑酸率
(1)实验方法
建立大鼠组胺致胃酸分泌过多模型：将SD大鼠动物按体重随机分组，每组8只，各组大鼠禁食24h后，开始试验，各受试药组灌胃给药5mg/kg(2mL/kg)，阴性对照组和模型对照组灌胃等量的生理盐水，给药一次。1小时后腹腔注射3％水合氯醛(1mL/100g)麻醉大鼠，进行幽门结扎手术，然后关闭腹腔，皮下注射组胺盐酸盐(30mg/10mL/kg)。给予组胺3h后脱颈椎处死大鼠，解剖取胃，收集胃内容物，3000rpm/min离心10min，取上清液，用0.1M的NaOH滴定酸液至pH＝7.0，计算3h期间的总酸量(以消耗0.1M的NaOH体积计)及抑酸率。抑酸率计算公式如下：
抑酸率(％)＝(模型组总酸量-给药组总酸量)/模型组总酸量*100％
(2)试验结果
对本发明部分化合物进行大鼠胃酸分泌量的抑制活性的筛选，结果见表1。
表1.部分受试化合物对组胺刺激大鼠胃酸分泌的抑酸率
**P<0.01vs正常组；#P<0.05，##P<0.01vs模型组；student-t检验。
Claims (9)
1.一种如通式I所示的吲哚类衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自H、卤素、CF3、CN、NH2、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6烷酰胺基，R1为单取代、双取代或三取代；
R2选自取代或非取代的苯基，或者五元或六元芳杂环基，其中，取代的苯基是被一个、两个或三个选自如下的取代基取代的苯基：H、卤素、CF3、CN、NH2、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6烷酰胺基；
n＝0～2。
2.根据权利要求1的吲哚类衍生物I或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1选自H、F、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、CN、NH2、NHCOCH3或NO2，R1为单取代、双取代或三取代；
R2选自取代或非取代的苯基，或者五元或六元含N或S芳杂环基，其中，取代的苯基是被一个、两个或三个选自如下的取代基取代的苯基：H、F、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、CN、NH2、NHCOCH3或NO2；
n＝0～2。
3.根据权利要求1的吲哚类衍生物I或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1选自F、Cl或CH3，R1为单取代或双取代；
R2选自其中，R3选自F、Cl或CH3，R3为单取代或双取代；
n＝0～2。
4.根据权利要求1所述的吲哚类衍生物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述吲哚类化合物选自I-1至I-22：
5.根据权利要求1所述的吲哚类衍生物I或其药学上可接受的盐I·A，其特征在于，所述药学上可接受的盐为通式I化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸A为：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
6.权利要求1所述吲哚类衍生物I的制备方法，其特征在于，由化合物II经Vilsmeier反应制备化合物III；再由化合物III与化合物IV反应制备化合物V；进而由化合物V与VI经还原胺化反应制备化合物I，反应式如下：
其中R1、R2、n如权利要求1中所述。
7.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的吲哚类衍生物I或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的辅料。
8.权利要求1所述的吲哚类衍生物I或其药学上可接受的盐在制备钾离子竞争性酸阻滞剂药物的用途。
9.权利要求1所述的吲哚类衍生物I或其药学上可接受的盐在制备治疗酸相关性疾病药物中的用途。
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