CN112939738A - 一种3，5-二羟基戊苯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种3，5‑二羟基戊苯的制备方法，通过以3，5‑二烷氧基苯甲酸酯类化合物作为原料，先与戊腈反应生成β‑酮腈类化合物，而后氰基水解生成羧酸类化合物，再经过脱羧反应得到3，5‑二烷氧基苯戊酮，再经过黄鸣龙反应或催化加氢，将3，5‑二烷氧基苯戊酮转变为3，5‑二烷氧基戊苯，最后将烷氧基还原为酚羟基，即得3，5‑二羟基戊苯。本发明制备方法解决了传统工艺成本高、路线繁琐、产率低、纯度差等缺陷。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成的技术领域，尤其涉及一种3，5-二羟基戊苯的制备方法。
背景技术
3，5-二羟基烷基苯是一类很受人们关注的天然化合物，广泛存在于腰果漆树科、山龙眼科、禾本科等植物中。这类化合物具有多种生物学活性，可杀灭多种病原体的真菌和细菌。其中的3，5-二羟基戊苯(Olivetol)，俗称5-戊基间苯二酚，是一种重要的医药中间体，早期是采用降解地衣植物经提取得到地衣酸，而后制得3，5-二羟基戊苯，但收率很低。
20世纪80年代，科学家发现3，5-二羟基戊苯可以抑制人体免疫系统方面的疾病，故其在医药领域得到了迅猛发展，从而被广泛应用。此外，3，5-二羟基戊苯还可与其他一些抗人体免疫功能低下的药物联合入药进而合成治疗艾滋病、恶性肿瘤的药物，用于综合抑制和治疗由逆转录酶病毒引起的人体免疫功能缺乏症、癌症和其他恶性肿瘤等，具有显著的效果。
目前，3，5-二羟基戊苯主要有以下几种合成方法：
(1)、Miroslav Sisa等人以3，5-二甲氧基戊苯为原料，低温条件下逐滴加入三溴化硼，反应结束后经猝火、碳酸氢钠中和、二氯甲烷萃取，再水洗、硫酸镁干燥、真空浓缩、柱层析后得到3，5-二羟基戊苯。
(2)、WA Ayer等人以3，5-二甲氧基苯甲酸为原料，与碳酰氯反应生成3，5-二甲氧基苯甲酰氯，然后在甲苯、醋酸钠、钯/碳催化剂以及氢气的体系下转化生成3，5-二甲氧基苯甲醛；接着，3，5-二甲氧基苯甲醛在格式试剂、氢化硫酸、钯/碳催化剂的作用下生成3，5-二甲氧基苯甲醚；最后，将3，5-二甲氧基苯甲醚和NaI用MeCN溶解混合，并在氮气条件下边搅拌边加入ClSiMe3，加热回流36小时后，用水猝灭、乙醚萃取，10％Na2S2O3洗去碘和盐水后干燥、浓缩即得3，5-二羟基戊苯。
(3)、中国专利CN109928867以苯为原料，通过路易斯酸的酰基化反应得到苯戊酮，再经硝化、羰基还原、硝基还原后得到3，5-二氨基戊苯，最后通过重氮化反应制得3，5-二羟基戊苯。
Miroslav Sisa等人在使用3，5-二甲氧基戊苯为原料的合成方法中，其原料很难得到；而WA Ayer等人使用3，5-二甲氧基苯甲酸为原料的合成方法，工艺路线比较繁琐且产率不高。国内使用苯为原料的合成方法中，硝化反应的硝化剂需由发烟硫酸和硫酸配置而成，实验存在较大危险性。
随着国内外对3，5-二羟基戊苯的需求量不断增大，开发新的工艺简单、原料易得的合成工艺路线就变得尤为重要。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种3，5-二羟基戊苯的制备方法，通过以3，5-二烷氧基苯甲酸酯类化合物作为原料，先与戊腈反应生成β-酮腈类化合物，而后氰基水解，再经过脱羧反应得到3，5-二烷氧基苯戊酮，再在水合肼的强还原作用下(或通过催化加氢反应)，将3，5-二烷氧基苯戊酮转变为3，5-二烷氧基戊苯，最后将烷氧基还原为酚羟基，即得3，5-二羟基戊苯。本发明制备方法解决了传统工艺成本高、路线繁琐、产率低、纯度差等缺陷。
本发明提出的一种3，5-二羟基戊苯的制备方法，包括如下步骤：
S1、将3，5-二烷氧基苯甲酸酯类化合物与戊腈进行缩合反应，得到对应的β-酮腈类化合物；
S2、将步骤S1得到的β-酮腈类化合物进行氰基水解和脱羧反应，得到3，5-二烷氧基苯戊酮；
S3、将3，5-二烷氧基苯戊酮进行羰基还原反应，得到3，5-二烷氧基戊苯；
S4、将3，5-二烷氧基戊苯进行脱甲基化反应，得到3，5-二羟基戊苯。
优选地，将3，5-二烷氧基苯甲酸酯类化合物与正戊腈在碱性试剂的条件下进行缩合反应，得到对应的β-酮腈类化合物，其反应路线如下：
其中，R1为甲基或者乙基；R2为C1-C4的饱和烷烃基团。
优选地，所述碱性试剂为钠、钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾中的一种或者多种的组合；
优选地，所述碱性试剂的用量是酯类化合物摩尔量的0.9-3倍，所述正戊腈的用量是酯类化合物摩尔量的0.9-10倍。
优选地，所述缩合反应的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊基醚、甲苯、己烷、环己烷、苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1，4-二氧六环、吡啶、异丙醚中的一种或者多种的组合；或者，直接为正戊腈；
优选地，所述缩合反应的温度为0-150℃，反应时间为0.5-30h。
优选地，步骤S2中，将步骤S1得到的β-酮腈类化合物先进行氰基水解反应，再经脱羧反应，即得到3，5-二烷氧基苯戊酮，其反应路线如下：
其中，R1为甲基或者乙基。
优选地，步骤S3中，将3，5-二烷氧基苯戊酮进行黄鸣龙反应或者催化加氢反应，得到3，5-二烷氧基戊苯，其反应路线如下：
其中，R1为甲基或者乙基；
优选地，当进行催化加氢反应时，将3，5-二烷氧基苯戊酮和氢气，在催化剂的条件下，进行羰基的加氢还原反应，得到3，5-二烷氧基戊苯。
优选地，所述催化剂为镍/碳、钯/碳、铂/碳、钴/碳、铑/碳、钯/硫酸钡、钯/四氧化三铁、镍/氧化铝、铂/氧化铝、铑/氧化铝、钌/氧化铝、钴/二氧化硅、铑/二氧化硅、钌/二氧化硅、钯/二氧化硅中的一种或者多种的组合；
所述催化剂的用量以催化剂中的活性金属组分的摩尔量计是3，5-二烷氧基苯戊酮摩尔量的0.1-10％。
优选地，所述氢气的压力为0.1-10MPa，所述加氢还原反应的温度为20-200℃，反应时间为1-24h；
优选地，所述加氢还原反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、环己烷、正庚烷、石油醚、甲苯、二甲苯、苯甲醚、1，4-二氧六环中的一种或者多种的组合。
优选地，步骤S4中，将3，5-二烷氧基戊苯在脱甲基化试剂的条件下进行脱甲基反应，得到3，5-二羟基戊苯，其反应路线如下：
其中，R1为甲基或者乙基。
优选地，所述脱甲基化试剂为氢溴酸、氢碘酸、盐酸、三氯化铝、三氯化硼、三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、吡啶、吡啶盐酸盐中的一种或多种的组合；
优选地，所述脱甲基化试剂的用量是3，5-二烷氧基戊苯摩尔量的1-5倍。
本发明采用非常易得的3，5-二烷氧基苯甲酸酯类化合物作为原材料并通过一种高效的合成工艺即可制备得到3，5-二羟基戊苯。和已报道的方法相比，本发明合成方法采用的合成工艺反应条件温和，原料易得，步骤简单，产品收率和纯度都比较高，相比较现有的工艺得到了很大的改善。
附图说明
图1为3，5-二羟基戊苯的核磁氢谱图。
具体实施方式
为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
一种3，5-二羟基戊苯的制备方法，具体包括：
(1)、将戊腈(10mol，831g)分批加入到3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(1mol，196g)中搅拌均匀，在氮气保护下，再将叔丁醇钾(0.9mol，101g)滴加到上述溶液中，搅拌混合5min后得到混合液，将得到的混合液在0℃下搅拌反应30min，反应结束后用1N HCl溶液调节pH至中性，蒸馏回收戊腈，保留剩余溶液留待下一步反应；
(2)、搅拌条件下向上述剩余溶液中加入浓度为10％的硫酸，调节pH＝5，升温到100℃，回流反应10h后，用甲苯进行萃取，油相浓缩蒸馏，得到3，5-二甲氧基苯戊酮(196g，88.2％)；
(3)、将3，5-二甲氧基苯戊酮(1mol，222g)溶于二乙二醇二甲醚(1.5L)中，降温至0℃下，搅拌下滴加100％水合肼(1.1mol，54g)，升温至回流反应1小时，再加入氢氧化钾粉末(1.2mol，67g)，置于油浴锅中加热至200℃，保持该温度反应5小时，反应结束后向混合液中加入80℃的热水(500mL)，静置分层，收集有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏后，得到3，5-二甲氧基戊苯(198g，95.0％)；
(4)、将吡啶盐酸盐(1mol，116g)在150℃下加热融化为液体，氮气保护下，加入3，5-二甲氧基戊苯(1mol，208g)，保持150℃反应2h后，冷却反应液，再倒入500mL的冷水中，乙醚萃取2次，合并有机相并水洗，无水硫酸镁干燥浓缩后得到淡黄色粘稠油状液体3，5-二羟基戊苯(175g，97.1％)，其中，该3，5-二羟基戊苯的氢谱如图1所示，纯度高达99％。
实施例2
一种3，5-二羟基戊苯的制备方法，具体包括：
(1)、将戊腈(3mol，249g)溶解在1.2L四氢呋喃中，在氮气保护下，再将乙醇钠(2mol，136g)滴加到该溶有戊腈的四氢呋喃溶液中，室温下搅拌5min，接着再加入3，5-二乙氧基苯甲酸甲酯(1mol，224g)，得到的混合液在50℃下搅拌反应10h，反应结束后用1N HCl溶液中和pH至中性，蒸馏回收溶剂，保留剩余溶液留待下一步反应。
(2)、搅拌条件下向上述剩余溶液中加入浓度为10％的盐酸，调节pH＝5，升温到100℃，回流反应10h后，用乙酸乙酯进行萃取，油相浓缩蒸馏，得到3，5-二乙氧基苯戊酮(238g，95.1％)；
(3)、将3，5-二乙氧基苯戊酮(1mol，250g)和异丙醇(1.5L)、Pd/C催化剂(含Pd质量1.06g)投入高压反应釜中，关闭釜盖，通入氮气检漏，若不漏气，向反应釜中通入氮气置换三次后再通入氢气置换三次，置换压力均为1MPa，后充入氢气(1MPa)，搅拌升温至50℃，保温反应24h，反应结束后对反应液进行过滤，滤渣用少量异丙醇洗涤两次，将滤液与洗涤液合并后，浓缩得到3，5-二乙氧基戊苯(234g，99.0％)；
(4)、将吡啶盐酸盐(2mol，231g)在150℃下加热融化为液体，氮气保护下，加入3，5-二乙氧基戊苯(1mol，236g)，保持150℃反应1h后，冷却反应液，再倒入800mL的冷水中，乙醚萃取3次，合并有机相并水洗，无水硫酸镁干燥浓缩后得到淡黄色粘稠油状液体3，5-二羟基戊苯(178g，98.7％)。
实施例3
一种3，5-二羟基戊苯的制备方法，具体包括：
(1)、将戊腈(0.9mol，75g)和3，5-二甲氧基苯甲酸丁酯(1mol，238g)搅拌混合均匀后备用；向1.5L甲基环戊基醚中加入钠氢(3mol，72g)并搅拌均匀，然后滴加戊腈和3，5-二甲氧基苯甲酸丁酯的混合液并保持搅拌，得到的混合液在150℃下搅拌反应20h，反应结束后用1N HCl溶液中和pH至中性，蒸馏回收溶剂，保留剩余溶液留待下一步反应；
(2)、搅拌条件下向上述剩余溶液中加入浓度为10％的氢氧化钠溶液，调节pH＝9，升温到100℃，回流水解5h后，将反应液静置冷却至室温，搅拌条件下逐滴加入浓度为10％的盐酸，调节pH＝5，升温到100℃，回流反应5h后，用二氯甲烷进行萃取，油相浓缩蒸馏，得到3，5-二甲氧基苯戊酮(195g，87.7％)；
(3)、将3，5-二甲氧基苯戊酮(1mol，208g)和石油醚(1.5L)、Rh/C催化剂(含Rh质量3.08g)投入高压反应釜中，关闭釜盖，通入氮气检漏，若不漏气，向反应釜中通入氮气置换三次后再通入氢气置换三次，置换压力均为1MPa，后充入氢气(2MPa)，搅拌升温至100℃，保温反应12h，反应结束后对反应液进行过滤，滤渣用少量石油醚洗涤两次，将滤液与洗涤液合并后，浓缩得到3，5-二甲氧基戊苯(207g，99.4％)；
(4)、将3，5-二甲氧基戊苯(1mol，208g)置于三口烧瓶中，加入二氯甲烷(1L)，搅拌中再滴加三甲基氯硅烷(3mol，208g)的500mL二氯甲烷溶液，加热回流反应7h，反应结束后，冷却反应液，将反应液倒入500mL冷水中，乙醚萃取2次，合并有机相再水洗，无水硫酸镁干燥浓缩后得到淡黄色粘稠油状液体3，5-二羟基戊苯(172g，95.4％)。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种3，5-二羟基戊苯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将3，5-二烷氧基苯甲酸酯类化合物与戊腈进行缩合反应，得到对应的β-酮腈类化合物；
S2、将步骤S1得到的β-酮腈类化合物进行氰基水解和脱羧反应，得到3，5-二烷氧基苯戊酮；
S3、将3，5-二烷氧基苯戊酮进行羰基还原反应，得到3，5-二烷氧基戊苯；
S4、将3，5-二烷氧基戊苯进行脱甲基化反应，得到3，5-二羟基戊苯。
2.根据权利要求1所述的3，5-二羟基戊苯的制备方法，其特征在于，步骤S1中，将3，5-二烷氧基苯甲酸酯类化合物与正戊腈在碱性试剂的条件下进行缩合反应，得到对应的β-酮腈类化合物，其反应路线如下：
其中，R1为甲基或者乙基；R2为C1-C4的饱和烷烃基团。
3.根据权利要求2所述的3，5-二羟基戊苯的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂为钠、钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾中的一种或者多种的组合；
优选地，所述碱性试剂的用量是酯类化合物摩尔量的0.9-3倍，所述正戊腈的用量是酯类化合物摩尔量的0.9-10倍。
4.根据权利要求2或3所述的3，5-二羟基戊苯的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊基醚、甲苯、己烷、环己烷、苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1，4-二氧六环、吡啶、异丙醚中的一种或者多种的组合；或者，直接为正戊腈；
优选地，所述缩合反应的温度为0-150℃，反应时间为0.5-30h。
5.根据权利要求1-4任一项所述的3，5-二羟基戊苯的制备方法，其特征在于，步骤S2中，将步骤S1得到的β-酮腈类化合物先进行氰基水解反应，再经脱羧反应，即得到3，5-二烷氧基苯戊酮，其反应路线如下：
其中，R1为甲基或者乙基。
6.根据权利要求1-5任一项所述的3，5-二羟基戊苯的制备方法，其特征在于，步骤S3中，将3，5-二烷氧基苯戊酮进行黄鸣龙反应或者催化加氢反应，得到3，5-二烷氧基戊苯，其反应路线如下：
其中，R1为甲基或者乙基；
优选地，当进行催化加氢反应时，将3，5-二烷氧基苯戊酮和氢气，在催化剂的条件下，进行羰基的加氢还原反应，得到3，5-二烷氧基戊苯。
7.根据权利要求6所述的3，5-二羟基戊苯的制备方法，其特征在于，所述催化剂为镍/碳、钯/碳、铂/碳、钴/碳、铑/碳、钯/硫酸钡、钯/四氧化三铁、镍/氧化铝、铂/氧化铝、铑/氧化铝、钌/氧化铝、钴/二氧化硅、铑/二氧化硅、钌/二氧化硅、钯/二氧化硅中的一种或者多种的组合；
所述催化剂的用量以催化剂中的活性金属组分的摩尔量计是3，5-二烷氧基苯戊酮摩尔量的0.1-10％。
8.根据权利要求6或7所述的3，5-二羟基戊苯的制备方法，其特征在于，所述氢气的压力为0.1-10MPa，所述加氢还原反应的温度为20-200℃，反应时间为1-24h；
优选地，所述加氢还原反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、环己烷、正庚烷、石油醚、甲苯、二甲苯、苯甲醚、1，4-二氧六环中的一种或者多种的组合。
9.根据权利要求1-8任一项所述的3，5-二羟基戊苯的制备方法，其特征在于，步骤S4中，将3，5-二烷氧基戊苯在脱甲基化试剂的条件下进行脱甲基反应，得到3，5-二羟基戊苯，其反应路线如下：
其中，R1为甲基或者乙基。
10.根据权利要求9所述的3，5-二羟基戊苯的制备方法，其特征在于，所述脱甲基化试剂为氢溴酸、氢碘酸、盐酸、三氯化铝、三氯化硼、三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、吡啶、吡啶盐酸盐中的一种或多种的组合；
优选地，所述脱甲基化试剂的用量是3，5-二烷氧基戊苯摩尔量的1-5倍。
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