CN103058828A - 一种烷基保护的3, 5-二羟基烷基苯的合成方法 - Google Patents

一种烷基保护的3, 5-二羟基烷基苯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种3，5-二羟基烷基苯尤其是3,5-二羟基戊苯（Olivetol）及3，5-二羟基庚苯的合成方法，包括如下步骤：（1）3，5-二羟基苯甲酸以保护基R对3,5-位的羟基进行保护得到化合物（II）；（2）保护后的产品与氯化试剂反应生成酰氯（III）；（3）酰氯（III）与烷基有机锌试剂CnH2n+1ZnX反应生成相应的酮（IV）；（4）酮（IV）经还原生成R保护的化合物（V）；（5）化合物（V）脱去保护基R得产物3，5-二羟基烷基苯（I），经后处理得纯化产物。本发明与现有技术相比生产条件得到了明显改善，避免了高危试剂的使用、反应条件温和、成本低、产率高，具有较大实施价值和社会经济效益。

Description

一种烷基保护的3, 5-二羟基烷基苯的合成方法
（一）技术领域
本发明涉及3, 5-二羟基烷基苯的合成方法。
（二）背景技术
3，5-二羟基烷基苯有着多种生物学活性，对多种病原体的真菌和细菌都有杀灭功效。其结构通式如图1所示。近年来，人们又发现在氯化铜和氧气的存在下，高浓度的3，5一二羟基烷基苯能够断裂DNA。因此用于抑制和治疗由逆转录酶病毒引起的人体免疫功能缺乏症、癌症和其它恶性肿瘤等，效果显著。3，5-二羟基烷基苯还可以用来合成大麻素(cannabinoids)(图2)，大麻素是大麻中对人体的生理活性有关的一类化学结构相似的物质的总称，数目超过
60种，可以用于止痛、镇静、抗炎、助消化和抗高血压。这类化合物中的代表3，5-二羟基戊苯(Olivetol)，俗称5-戊基间苯二酚，是一种重要的医药中间体。3, 5一二羟基戊苯最早是通过降解地衣植物中提取出来的地衣酸(又名D一松罗酸、戊基地衣缩酚酸)而得到的，由此法制取3, 5-二羟基戊苯收率很低。目前的文献及专利有两种方式，一种是从不含苯的原料合成，一种是含苯的原料（主要是3，5-二羟基苯甲酸或者其衍生物）合成，但一般都需要用到危险、昂贵难得（如有机锂试剂、3一壬烯一2一酮等）的原料，所以很难工业化生产。
（三）发明内容
    本发明目的在于提供一种反应条件温和、成本低、收率高的合成3，5-二羟基烷基苯的方法。
所述的合成方法，包括如下步骤：（1）3，5-二羟基苯甲酸以R对3,5-位的羟基进行保护得到化合物（II），（2）保护后的产品与氯化试剂如SOCl2反应生成酰氯（III），（3）酰氯与所需的有机锌试剂CnH2n+1ZnX在非极性或弱极性溶剂中反应生成相应的酮（IV）。（4）酮与水合肼、NaOH反应还原生成酯或醚保护的烷基苯（V），（5）在酸催化下酯基水解、Pd/C催化氢化或盐酸吡啶脱保护基得产物3，5-二羟基烷基苯（I），经后处理得产物； 
Figure DEST_PATH_681042DEST_PATH_IMAGE001
上述方程式的各化合物中R为C1-C6烷基、苄基或苯环被C1-C6烷基或卤素取代的苄基，优选的R为甲基、叔丁基或苄基；n=1-10，优选为2-7，特别优选为4或6，X为氯、溴或碘，优选为溴；氯化试剂优选但不限于氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷或五氯化磷中的一种或多种，(IV)到(V)的还原可采用本领域常用的方法，优选但不限于黄鸣龙反应或锌汞齐法。式(III)到(IV)反应所用的非极性或弱极性溶剂优选但不限于己烷、环己烷、甲苯、苯中的一种或多种。
式（V）到（I）的反应中；R为苄基或苯环被一个或多个C1-C6烷基或卤素取代的苄基时，采用Pd/C催化氢化；R为C1-C6烷基（包括甲基与叔丁基）或C1-C6卤代烷基时，将化合物（V）与盐酸、吡啶的混合试剂反应脱保护基R。 
本发明的重要特征在于保护后的3，5-二羟基苯甲酸在非极性溶剂中应用有机锌试剂反应生成相应的酮，而有机锌试剂反应条件温和、收率高；用甲基保护时采用盐酸、吡啶脱保护，试剂成本极低，操作非常简单；用苯甲基保护时中间产物熔点较高，可重结晶提纯，用Pd/C催化氢化脱保护时，产率高、过程绿色环保。 
本发明采用的有机锌化合物为自制，可采用相应的格氏试剂与氯化锌在合适的溶剂中反应制得，制备格氏试剂所用溶剂可用四氢呋喃或乙醚，生成有机锌试剂后用非极性溶剂置换。所用的非极性溶剂为己烷、环己烷、甲苯、苯中的一种或多种。 
本发明酮（IV）还原可用黄鸣龙还原法或锌汞齐法还原为（V），（V）脱保护所用的方法根据保护基的不同可用盐酸吡啶、Pd/C催化氢化等现有技术中已知的方法进行。 
本发明与现有技术相比生产条件得到了明显改善，避免了高危试剂的使用、反应条件温和、成本低、产率高，具有较大实施价值和社会经济效益。 
（四）附图说明
图1为生物活性3，5-二羟基烷基苯的结构通式图
图2为大麻素的结构式图
（五）具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1 甲基保护下的3，5-二羟基戊苯的合成
格式试剂溴化丁基镁的制备：将4 g镁条用砂布擦净，用丙酮洗涤，加入500 ml三颈烧瓶中，加入50 ml THF和一粒碘，氮气保护下，水浴50℃左右，滴入少量16 ml溴丁烷+50 ml THF混合溶液，反应引发后，控制滴加速度使反应保持沸腾，滴加完毕后，继续保温回流1 h，冷却。
有机锌试剂的制备：称量无水ZnCl2 17.5 g，加入500 ml三口烧瓶中，机械搅拌下加入50 ml THF溶解，在氮气保护下，慢慢加入上述溴化丁基镁溶液，回流3 h，加分水器，用同等体积的环己烷将THF置换出来，冷却，得到溴化丁基锌的环己烷溶液。 
1）3,5-二甲氧基苯甲酸的合成 
15.4g 3,5-二羟基苯甲酸与20g 10%氢氧化钠溶液混合搅拌，用冰水浴冷却至5 ℃以下，然后在搅拌下缓慢加入30g硫酸二甲酯，加完后自然升温至30 ℃左右，加热至40~50℃继续搅拌2~3小时后，将混合物倒入分液漏斗，静置分层，上层用乙醚提取，提取物蒸去乙醚后与下层合并，水洗至中性，用无水氯化钙干燥，得到3,5-二甲氧基苯甲酸。
2）3，5－二甲氧基苯甲酰氯的合成 
250 ml 三口烧瓶中，加入上述 3,5-二甲氧基苯甲酸，滴液漏斗滴加24 ml SOCl2，磁力搅拌下加热回流反应8 h，停止反应，在旋蒸上将剩下的SOCl2旋干得酰氯（III）。
3）3，5－二甲氧基苯戊酮 
在溴化丁基锌的环己烷溶液中，慢慢滴入酰氯＋100 ml环己烷溶液，滴加完毕后，常温下继续搅拌12 h后，慢慢加入10％的盐酸150 ml，分别用100 ml乙酸乙酯萃取两次，有机层分别用10％的盐酸50 ml洗涤三次、10％的NaHCO3溶液50 ml洗涤两次、最后用50 ml水洗涤后以MgSO4干燥。浓缩后减压蒸馏得到淡黄色油状物为3，5－二甲氧基苯苯戊酮。
4）3，5－二甲氧基戊苯 
在500 ml四口烧瓶中加入100 ml一缩二乙二醇, 上述 3, 5－二甲氧基苯戊酮, 30 ml水合肼。混合加热回流2 h后，降温，装上分水装置，在180 ℃以下,蒸出并收集水和未反应的水合肼。然后停止加热,待反应物冷却后，加入8 g NaOH，在210 ℃以下加热反应，同时收集反应生成的水,待温度升至210℃，撤去分水装置，回流3 h后冷却至室温，将混合物倒入200 ml冷水中，用100 ml乙酸乙酯萃取3次，萃取液用无水硫酸镁干燥后减压蒸馏，得黄色油状产物3，5－二甲氧基戊苯。
5）3，5－二羟基戊苯 
在500 mL四口烧瓶中,加入c (HCl) = 10 mol/L的浓盐酸125 mL和100 mL吡啶，加热分离体系中的水，直到温度升至200 ℃，停止加热，待体系降温至130 ℃，加入上述3, 5－二甲氧基戊苯，同时通氮气保护。升温，回流2 h后结束反应，冷却至80 ℃，向反应混合物中加入冰水200mL。将混合物移至分液漏斗中,用二氯甲烷萃取两次，然后用w (NaHCO3 ) = 10%的水溶液洗涤萃取液，使之呈中性。用无水硫酸镁干燥后减压蒸馏，得3，5－二羟基戊苯9.19g，以3,5-二羟基苯甲酸计总收率51.1%。
实施例2  苄基保护下的3，5-二羟基戊苯的合成
有机锌试剂的制备同实施例1。
1）3，5-二苄基苯甲酸的合成 
15.4g 3,5-二羟基苯甲酸，65g K2CO3和62g苄基氯加入120ml DMF回流反应12小时后，加入150ml水，继续加热回流6小时使酯基水解，产物用50ml乙醚萃取3次，蒸去溶剂，用苯-环己烷重结晶得到产物3,5-二苄基苯甲酸。
2）3，5－二苄基苯甲酰氯的合成 
250 ml 三口烧瓶中，加入上述 3,5-二苄基苯甲酸，滴液漏斗滴加40 ml SOCl2，磁力搅拌下加热回流反应8 h，停止反应，在旋蒸上将剩下的SOCl2旋干得酰氯（III）。
3）3，5－二苄基苯戊酮 
3，5－二苄基苯戊酮的合成同实施例1中3，5－二甲氧基苯戊酮的合成步骤。不需减压蒸馏，浓缩后乙醇重结晶得到白色固体3，5－二苄基苯戊酮。
4）3，5－二苄基戊苯 
3，5－二苄基戊苯合成方法同实施例1中3，5－二甲氧基戊苯的合成步骤。得到的产物不需减压蒸馏，乙醇中重结晶即可得到白色固体。
5）3，5－二羟基戊苯 
在500 mL烧瓶中加入上述3，5－二苄基苯戊苯，200ml甲苯，2g 10% Pd/C，搅拌下通入氢气，5小时后反应完成，过滤除去Pd/C，产物氮气保护下减压蒸馏得到3，5－二羟基戊苯10.67g，以3,5-二羟基苯甲酸计总收率59.3%。

Claims (9)

1.一种如式（                                               ）所示的3, 5-二羟基烷基苯的合成方法，包括如下步骤：
（1）3，5-二羟基苯甲酸以保护基R对3,5-位的羟基进行保护得到化合物（II）；
（2）保护后的产品与氯化试剂反应生成酰氯（III）；
（3）酰氯（III）与烷基有机锌试剂CnH2n+1ZnX反应生成相应的酮（IV）；
（4）酮（IV）经还原生成R保护的化合物（V）；
（5）化合物（V）脱去保护基R得产物3，5-二羟基烷基苯（I），经后处理得纯化产物； 
Figure 2012105118833100001DEST_PATH_IMAGE004
式中R为C1-C6烷基、苄基或苯环被C1-C6烷基或卤素取代的苄基；n选自2至7的整数；X为氯或溴。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的R为甲基、叔丁基或苄基。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于R为甲基或苄基，n为4或6，X为溴。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于R通过相应的甲醇或苯甲醇与3，5-二羟基苯甲酸成醚得到化合物（II）。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于步骤（2）中所用的氯化试剂为氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷或五氯化磷中的一种或多种。
6.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于步骤（3）中所用的有机锌试剂通过相应的格式试剂与无水ZnCl2反应生成。
7.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于步骤（3）中的有机锌试剂与酰氯反应前，用非极性溶剂置换格氏试剂的溶剂，其中所述格氏试剂的溶剂为四氢呋喃或乙醚，所述非极性溶剂为己烷、环己烷、甲苯、苯中的一种或多种。
8.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于步骤（4）中的还原方法为黄鸣龙还原或锌汞齐法还原。
9.如权利要求3或4所述的合成方法，其特征在于，对于步骤（5）中，当R为甲基时，使用盐酸、吡啶的混合试剂脱保护；R为苄基时，使用Pd/C催化氢化脱保护。
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