CN103012068A - 一种酰基保护的3, 5-二羟基烷基苯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3,5-二羟基烷基苯尤其是3,5-二羟基戊苯(Olivetol)及3,5-二羟基庚苯的合成方法,包括如下步骤:(1)3,5-二羟基苯甲酸以保护基R对3,5-位的羟基进行保护得到化合物(II);(2)保护后的产品与氯化试剂反应生成酰氯(III);(3)酰氯(III)与烷基有机锌试剂CnH2n+1ZnX反应生成相应的酮(IV);(4)酮(IV)经还原生成R保护的化合物(V);(5)化合物(V)脱去保护基R得产物3,5-二羟基烷基苯(I),经后处理得纯化产物。本发明与现有技术相比生产条件得到了明显改善,避免了高危试剂的使用、反应条件温和、成本低、产率高,具有较大实施价值和社会经济效益。
Description
(一)技术领域
本发明涉及3, 5-二羟基烷基苯的合成方法。
(二)背景技术
3,5-二羟基烷基苯有着多种生物学活性,对多种病原体的真菌和细菌都有杀灭功效。其结构通式如图1所示。近年来,人们又发现在氯化铜和氧气的存在下,高浓度的3,5一二羟基烷基苯能够断裂DNA。因此用于抑制和治疗由逆转录酶病毒引起的人体免疫功能缺乏症、癌症和其它恶性肿瘤等,效果显著。3,5-二羟基烷基苯还可以用来合成大麻素(cannabinoids)(附图2),大麻素是大麻中对人体的生理活性有关的一类化学结构相似的物质的总称,数目超过60种,可以用于止痛、镇静、抗炎、助消化和抗高血压。这类化合物中的代表3,5-二羟基戊苯(Olivetol),俗称5-戊基间苯二酚,是一种重要的医药中间体。3, 5一二羟基戊苯最早是通过降解地衣植物中提取出来的地衣酸(又名D一松罗酸、戊基地衣缩酚酸)而得到的,由此法制取3, 5-二羟基戊苯收率很低。目前的文献及专利有两种方式,一种是从不含苯的原料合成,一种是含苯的原料(主要是3,5-二羟基苯甲酸或者其衍生物)合成,但一般都需要用到危险、昂贵难得(如有机锂试剂、3一壬烯一2一酮等)的原料,所以很难工业化生产。
(三)发明内容
本发明目的在于提供一种反应条件温和、成本低、收率高的合成3,5-二羟基烷基苯的方法。
所述的合成方法,包括如下步骤:(1)3,5-二羟基苯甲酸以保护基R对3,5-位的羟基进行保护得到化合物(II);(2)保护后的产品与氯化试剂反应生成酰氯(III);(3)酰氯(III)与烷基有机锌试剂CnH2n+1ZnX反应生成相应的酮(IV);(4)酮(IV)经还原生成R保护的化合物(V);(5)化合物(V)脱去保护基R得产物3,5-二羟基烷基苯(I),经后处理得纯化产物;
上述方程式的各化合物中R为C1-C6烷酰基、苯甲酰基或苯环被一个或多个C1-C6烷基或卤素取代的苯甲酰基,优选的R为乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基,R的来源为相应的酰氯或酸酐;n为1-10的整数,优选为2-7,特别优选为4或6;X为氯、溴或碘,优选为溴;氯化试剂为氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷或五氯化磷中的一种或多种;(IV)到(V)的还原可采用本领域常用的方法,优选但不限于黄鸣龙反应或锌汞齐法;式(III)到(IV)反应所用的溶剂为非极性或弱极性溶剂,优选但不限于己烷、环己烷、甲苯、苯中的一种或多种;式(V)到(I)的反应中采用酸催化水解,水解所用溶剂优选为异丙醇和水的混合溶剂,催化所用的酸优选为对甲苯磺酸。
本发明的重要特征在于保护后的3,5-二羟基苯甲酸在非极性溶剂中应用有机锌试剂反应生成相应的酮,而有机锌试剂反应条件温和、收率高,且对酯基不影响,使得酯基保护成为可能;在酯基保护下,(1)中间产物熔点高,可以直接用重结晶提纯而不需要条件苛刻的高温减压蒸馏,(2)(V)在酸催化下进行脱保护时,条件温和,产物纯净。
本发明采用的有机锌化合物为自制,可采用相应的格氏试剂与氯化锌在合适的溶剂中反应制得,制备格氏试剂所用溶剂可用四氢呋喃或乙醚,生成有机锌试剂后用非极性溶剂置换。所用的非极性溶剂为己烷、环己烷、甲苯、苯中的一种或多种。
本发明酮(IV)还原可用黄鸣龙还原法或锌汞齐法还原为(V),(V)脱保护所用的方法为酸催化酯水解等现有技术中已知的方法进行。
本发明与现有技术相比生产条件得到了明显改善,避免了高危试剂的使用、反应条件温和、成本低、产率高,具有较大实施价值和社会经济效益。
(四)附图说明
图1为生物活性3,5-二羟基烷基苯的结构通式图
图2为大麻素的结构式图
(五)具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明,但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1 3,5-二羟基戊苯的合成
格氏试剂溴化丁基镁的制备:将4 g镁条用砂布擦净,用丙酮洗涤,加入500 ml三颈烧瓶中,加入50 ml THF和一粒碘,氮气保护下,水浴50℃左右,滴入少量16 ml溴丁烷+50 ml THF混合溶液,反应引发后,控制滴加速度使反应保持沸腾,滴加完毕后,继续保温回流1 h,冷却。
有机锌试剂的制备:称量无水ZnCl2 17.5 g,加入500 ml三口烧瓶中,机械搅拌下加入50 ml THF溶解,在氮气保护下,慢慢加入上述溴化丁基镁溶液,回流3 h,加分水器,用同等体积的环己烷将THF置换出来,冷却,得到溴化丁基锌的环己烷溶液。
1)3,5-二苯甲酯基苯甲酸的合成
500ml烧瓶中,15.4g 3,5-二羟基苯甲酸、50g 苯甲酸、5g对甲苯磺酸在200ml甲苯中加热回流,分水器分出生成的水,5小时后反应完成,蒸出甲苯后加入200ml水,用NaOH调pH为5~6,乙酸乙酯萃取3次蒸出溶剂,得到3,5-二苯甲酯基苯甲酸。
2)3,5-二苯甲酯基苯甲酰氯的合成
250 ml 三口烧瓶中,加入上述 3,5-二苯甲酯基苯甲酸,滴液漏斗滴加40 ml SOCl2,磁力搅拌下加热回流反应8 h,停止反应,在旋蒸上将剩下的SOCl2旋干得酰氯(III)。
3)3,5-二苯甲酯基苯戊酮
在溴化丁基锌的环己烷溶液中,慢慢滴入上步酰氯的100 ml环己烷溶液,滴加完毕后,常温下继续搅拌12 h后,慢慢加入10%的盐酸150 ml,分别用100 ml乙酸乙酯萃取两次,有机层分别用10%的盐酸50 ml洗涤三次、10%的NaHCO3溶液50 ml洗涤两次、最后用50 ml水洗涤后以MgSO4干燥,减压脱溶后以乙醇重结晶得到白色固体。
4)3,5-二苯甲酸酯基戊苯
在500 ml四口烧瓶中加入100 ml一缩二乙二醇, 上述 3, 5-二苯甲酸酯基苯戊酮,30 ml水合肼。混合加热回流2 h后,降温,装上分水装置,在180 ℃以下,蒸出并收集水和未反应的水合肼。然后停止加热,待反应物冷却后,加入8 g NaOH,在210 ℃以下加热反应,同时收集反应生成的水,待温度升至210℃,撤去分水装置,回流3 h后冷却至室温,将混合物倒入200 ml冷水中,用100 ml乙酸乙酯萃取3次,萃取液用无水硫酸镁干燥后,减压脱溶后以乙醇重结晶得到白色固体。
5)3,5-二羟基戊苯
在500 mL四口烧瓶中,加入上述3, 5-二苯甲酸酯基苯戊酮,100ml水,50ml异丙醇,5g对甲苯磺酸,加热回流5小时后反应完全,蒸出溶剂后加入100ml水,乙酸乙酯萃取三次,干燥后减压蒸馏得3,5-二羟基戊苯10.1g,以3,5-二羟基苯甲酸计总收率56.1%。
实施例2 3,5-二羟基庚苯的合成
3,5-二羟基庚苯的制备在有机锌试剂的制备时溴丁烷用同等物质的量的溴己烷代替,其余同实施例1,得3,5-二羟基庚苯12.29g,以3,5-二羟基苯甲酸计总收率58.2%。
Claims (9)
2.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于R为苯甲酰基,n为4或6,X为溴。
3.如权利要求1-2任一项所述的合成方法,其特征在于步骤(1)中R通过相应的酰氯或酸酐与3,5-二羟基苯甲酸成酯得到相应的化合物(II)。
4.如权利要求1-2任一项所述的合成方法,其特征在于步骤(2)中所用的氯化试剂为氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷或五氯化磷中的一种或多种。
5.如权利要求1-2任一项所述的合成方法,其特征在于步骤(3)中所用的有机锌试剂通过相应的格氏试剂与无水ZnCl2反应生成。
6.如权利要求1-2任一项所述的合成方法,其特征在于步骤(3)中的有机锌试剂与酰氯反应前,用非极性溶剂置换格氏试剂的溶剂,其中所述格氏试剂的溶剂为四氢呋喃或乙醚,所述非极性溶剂为己烷、环己烷、甲苯、苯中的一种或多种。
7.如权利要求1-2任一项所述的合成方法,其特征在于步骤(4)中的还原方法为黄鸣龙还原或锌汞齐法还原。
8.如权利要求1-2任一项所述的合成方法,其特征在于,步骤(5)中采用酸催化水解。
9.如权利要求8所述的合成方法,其特征在于所述水解所用溶剂为异丙醇和水的混合溶剂,催化所用的酸为对甲苯磺酸。
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