CN116813454B - 一种紫檀芪的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学合成领域，公开一种紫檀芪的合成方法，包括以下步骤：化合物A和4‑(三苯甲氧基)‑苯乙烯进行Heck反应得2‑4‑[(E)‑2‑(3,5‑二甲氧基苯基)‑1‑乙烯基]苯氧基三苯，化合物A为3,5‑二甲氧基苯甲酰氯、3,5‑二甲氧基苯甲酰溴、3,5‑二甲氧基氯苯、3,5‑二甲氧基苯溴苯、3,5‑二甲氧基碘苯的一种。本发明提供一种通过Heck反应构建单一构型紫檀芪的方法，转化率高，且容易操作。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种紫檀芪的合成方法。
背景技术
紫檀芪广泛存在于广西血竭、蜂胶、蓝莓和葡萄等中，目前主要有三种获取方法：从天然植物中提取。但天然的紫檀芪含量低导致提取成本高，不利于紫檀芪的推广和应用；生物合成。白藜芦醇-氧-甲基转移酶可催化白藜芦醇直接转换成紫檀芪；化学合成。选择合适的方法化学合成紫檀芪，市场前景广阔，越来越受各国科研人员的关注。
国内外研究的化学合成紫檀芪的方法主要是通过Wittig(维蒂希)反应和Wittig-Horner(维蒂希-霍纳尔)反应，主要有以下两个方面的问题一直没有得到很好的解决：一、如何保证产物的单一反式构型；二、如何提高总产率。
对现有的工艺进行优化，探索出适合一条操作简单安全、产率高但成本低的紫檀芪工业化的工艺路线，对紫檀芪的开发推广具有重要意义。
发明内容
针对目前合成紫檀芪的现有方法，产率比较低，目标产物转化率不高等问题，本发明提供了一种通过Heck反应构建单一构型紫檀芪的方法，转化率高，且容易操作。
本发明所提供紫檀芪的合成方法，包括以下步骤：
化合物A和4-(三苯甲氧基)-苯乙烯进行Heck反应得2-4-[(E)-2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-乙烯基]苯氧基三苯，所述化合物A为3,5-二甲氧基苯甲酰氯、3,5-二甲氧基苯甲酰溴、3,5-二甲氧基氯苯、3,5-二甲氧基苯溴苯、3,5-二甲氧基碘苯的一种，反应式如下所示：
X选自氯、溴、碘、甲酰氯基、甲酰溴基。
在一实施方案中，所述步骤为：将4-(三苯甲氧基)-苯乙烯加入溶剂溶解，然后加入碱的水溶液、相转移催化剂，催化剂，再加入所述化合物A，进行反应，反应结束后，用乙酸乙酯进行稀释，垫硅藻土进行抽滤，分出有机相，用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂得黄红色粘稠液体，经石油醚结晶后得到白色固体为2-4-[(E)-2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-乙烯基]苯氧基三苯；
其中，所述试剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为60～100℃；
或者，所述试剂为四氢呋喃，反应温度为40～60℃。
在一实施方案中，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾的一种；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四乙基氯化铵的一种；所述催化剂为三氟乙酸钯或乙酸钯。
在一实施方案中，4-(三苯甲氧基)-苯乙烯、所述化合物A、所述碱、所述相转移催化剂和所述催化剂的摩尔比为：1:(1-1.2):(1-1.5):(0.01-0.05):(0.01-0.05)。
在一实施方案中，4-(三苯甲氧基)-苯乙烯、所述化合物A、所述碱、所述相转移催化剂和所述催化剂的摩尔比为：1:1:1:0.01:0.01。
在一实施方案中，4-(三苯甲氧基)-苯乙烯、所述化合物A、所述碱、所述相转移催化剂和所述催化剂的摩尔比为：1:1.2:1.5:0.05:0.05。
在一实施方案中，4-(三苯甲氧基)-苯乙烯、所述化合物A、所述碱、所述相转移催化剂和所述催化剂的摩尔比为：1:1.1:1:0.03:0.03。
在一实施方案中，4-(三苯甲氧基)-苯乙烯、所述化合物A、所述碱、所述相转移催化剂和所述催化剂的摩尔比为：1:1.2:1.1:0.04:0.02。
在一实施方案中，本发明所提供紫檀芪的合成方法，还包括以下步骤：
3,5-二羟基苯甲酸进行酚羟基甲基化合成3,5-二甲氧基苯甲酸，反应式如下所示：
在一实施方案中，所述步骤：3,5-二羟基苯甲酸进行酚羟基甲基化合成3,5-二甲氧基苯甲酸为：取3,5-二羟基苯甲酸溶于水中，加入碱，滴加硫酸二甲酯，在30～40℃搅拌反应，反应结束后，加酸将反应液pH调为1～2，析出淡黄色固体为3,5-二甲氧基苯甲酸，抽滤，固体蒸干溶剂。
在一实施方案中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾的一种。
在一实施方案中，3,5-二羟基苯甲酸、所述碱和硫酸二甲酯的摩尔比为：1:(2-3):(2-2.5)。
在一实施方案中，3,5-二羟基苯甲酸、所述碱和硫酸二甲酯的摩尔比为：1:2:2。
在一实施方案中，3,5-二羟基苯甲酸、所述碱和硫酸二甲酯的摩尔比为：1:3:2.5。
在一实施方案中，本发明所提供紫檀芪的合成方法，还包括以下步骤：
3,5-二甲氧基苯甲酸进行羧基酰氯化合成3,5-二甲氧基苯甲酰氯，反应式如下所示：
在一实施方案中，所述步骤：3,5-二甲氧基苯甲酸进行羧基酰氯化合成3,5-二甲氧基苯甲酰氯为：将3,5-二甲氧基苯甲酸溶于二氯甲烷中，加入缚酸剂，缓慢滴加二氯亚砜，在30～40℃反应，反应结束后，蒸除溶剂得黄色油状液体，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行结晶，得淡黄色固体为3,5-二甲氧基苯甲酰氯。
在一实施方案中，所述缚酸剂为吡啶或三乙胺。
在一实施方案中，3,5-二甲基苯甲酸、所述缚酸剂和二氯亚砜的摩尔比为：1:(0.01-0.50):(1-1.8)。
在一实施方案中，3,5-二甲基苯甲酸、所述缚酸剂和二氯亚砜的摩尔比为：1:0.01:1。
在一实施方案中，3,5-二甲基苯甲酸、所述缚酸剂和二氯亚砜的摩尔比为：1:0.50:1.8。
在一实施方案中，本发明所提供紫檀芪的合成方法，还包括以下步骤：
3,5-二甲氧基苯甲酸进行羧基酰溴化合成3,5-二甲氧基苯甲酰溴，反应式如下所示：
在一实施方案中，所述步骤：3,5-二甲氧基苯甲酸进行羧基酰溴化合成3,5-二甲氧基苯甲酰溴为：将3,5-二甲氧基苯甲酸溶于二氯甲烷中，缓慢滴加三溴化磷，在30～40℃反应，反应结束后，蒸除溶剂得黄色油状液体，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行结晶，得淡黄色固体为3,5-二甲氧基苯甲酰溴。
在一实施方案中，3,5-二甲基苯甲酸、三溴化磷的摩尔比为：1:(1-1.5)。
在一实施方案中，本发明所提供紫檀芪的合成方法，还包括以下步骤：
1,3-二甲氧基苯进行卤代合成3,5-二甲氧基卤代苯，反应式如下所示：
Y选自氯、溴、碘。
在一实施方案中，所述步骤：1,3-二甲氧基苯进行卤代合成3,5-二甲氧基卤代苯为：将1,3-二甲氧基苯溶于乙腈中，加入N-卤代丁二酰亚胺，在60～70℃搅拌反应，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，抽滤，滤液减压浓缩后，用石油醚进行结晶，得白色晶体为3,5-二甲氧基卤代苯。
在一实施方案中，1,3-二甲氧基苯和N-卤代丁二酰亚胺的摩尔比为：1:(1-1.5)。
在一实施方案中，本发明所提供紫檀芪的合成方法，还包括以下步骤：
1,3-二甲氧基苯进行氯代合成3,5-二甲氧基氯苯，反应式如下所示：
在一实施方案中，本发明所提供紫檀芪的合成方法，还包括以下步骤：
1,3-二甲氧基苯进行溴代合成3,5-二甲氧基溴苯，反应式如下所示：
在一实施方案中，本发明所提供紫檀芪的合成方法，还包括以下步骤：
1,3-二甲氧基苯进行碘代合成3,5-二甲氧基碘苯，反应式如下所示：
在一实施方案中，本发明所提供紫檀芪的合成方法，还包括以下步骤：
对羟基苯甲醛进行酚羟基上保护合成4-(三苯甲氧基)-苯甲醛，反应式如下所示：
4-(三苯甲氧基)-苯甲醛进行Wittig反应合成4-(三苯甲氧基)-苯乙烯，反应式如下所示：
在一实施方案中，所述步骤：对羟基苯甲醛进行酚羟基上保护合成4-(三苯甲氧基)-苯甲醛为：取对羟基苯甲醛，加入二氯甲烷溶解，加入催化剂，缓慢加入三苯基氯甲烷，室温搅拌反应，反应结束后，加质量分数为5％的氢氧化钠溶液搅拌，分出有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得淡黄色固体为4-(三苯甲氧基)-苯甲醛。
在一实施方案中，所述催化剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶的一种。
在一实施方案中，对羟基苯甲醛、所述催化剂和三苯基氯甲烷的摩尔比为：1:(0.01-0.10):(1-2)。
在一实施方案中，对羟基苯甲醛、所述催化剂和三苯基氯甲烷的摩尔比为：1:0.01:1。
在一实施方案中，对羟基苯甲醛、所述催化剂和三苯基氯甲烷的摩尔比为：1:0.10:2。
在一实施方案中，所述步骤：4-(三苯甲氧基)-苯甲醛进行Wittig反应合成4-(三苯甲氧基)-苯乙烯为：将4-(三苯甲氧基)-苯甲醛，加入四氢呋喃溶解，加入碱，再加入甲基三苯基溴化膦，在50～70℃反应，反应结束后，加水，加乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，蒸除溶剂，得淡黄色固体为4-(三苯甲氧基)-苯乙烯。
在一实施方案中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾的一种。
在一实施方案中，4-(三苯甲氧基)-苯甲醛、所述碱和甲基三苯基溴化膦的摩尔比为：1:(1-1.5):(1-1.6)。
在一实施方案中，4-(三苯甲氧基)-苯甲醛、所述碱和甲基三苯基溴化膦的摩尔比为：1:1:1。
在一实施方案中，4-(三苯甲氧基)-苯甲醛、所述碱和甲基三苯基溴化膦的摩尔比为：1:1.5:1.6。
在一实施方案中，本发明所提供紫檀芪的合成方法，还包括以下步骤：
2-4-[(E)-2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-乙烯基]苯氧基三苯进行脱保护合成所述紫檀芪，反应式如下所示：
在一实施方案中，所述步骤：2-4-[(E)-2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-乙烯基]苯氧基三苯进行脱保护合成所述紫檀芪为：将2-4-[(E)-2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-乙烯基]苯氧基三苯进行脱保护，加甲醇，酸性催化剂，在40～60℃反应，反应结束后，蒸除溶剂得淡黄色粘稠液体，加水，加乙酸乙酯萃取，分出有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠进行干燥，蒸除溶剂得粗品，用二氯甲烷进行结晶，得白色晶体为所述紫檀芪。
在一实施方案中，所述酸性催化剂为对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶嗡盐。
在一实施方案中，2-4-[(E)-2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-乙烯基]苯氧基三苯和所述酸性催化剂的摩尔比为：1:0.01-0.05。
在一实施方案中，2-4-[(E)-2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-乙烯基]苯氧基三苯和酸性催化剂的摩尔比为：1:0.01。
在一实施方案中，2-4-[(E)-2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-乙烯基]苯氧基三苯和酸性催化剂的摩尔比为：1:0.05。
有益效果
与现有技术相比，本发明的优点在于：
1.本发明所提供紫檀芪的合成方法通过3,5-二甲氧基苯甲酰溴和4-(三苯甲氧基)-苯乙烯进行Heck反应构建单一反式构型的中间物，从而合成的最终产物选择性高，从实验结果可知，最终产物纯度达99％以上。
2.本发明所提供紫檀芪的合成方法的最终产物收率较高，从实验结果可知，最终产物的收率大于80％。
3.本发明所提供紫檀芪的合成方法具有原料易得，反应操作简单，反应条件温和，适合工业化生产的优点。
附图说明
图1为实施例1制备的最终产物的HPLC图谱。
图2为实施例1制备的最终产物的LC-MS图谱。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
(1)3,5-二甲氧基苯甲酸的合成
取500mL反应瓶，加入3,5-二羟基苯甲酸50.00g，加入水200mL使其溶解，加入氢氧化钠25.95g，搅拌溶清后，缓慢滴加硫酸二甲酯81.84g，升温至30℃搅拌反应4h，经TLC监测反应进程反应结束后，加30％HCl溶液将反应液pH调为2，逐渐析出淡黄色固体，抽滤蒸干溶剂得淡黄色固体56.15g，收率为95.01％。
(2)3,5-二甲氧基苯甲酰氯的合成
取500mL反应瓶，加入上一步骤制得的3,5-二甲氧基苯甲酸91.09g，加入二氯甲烷300mL，加入吡啶0.40g，缓慢滴加二氯亚砜65.43g，升温至30℃反应3h，经TLC监控反应进程反应结束后，蒸除溶剂得黄色油状液体，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行结晶，得淡黄色固体93.23g，收率为92.94％。
(3)4-(三苯甲氧基)-苯甲醛的合成
取1000mL反应瓶，加入对羟基苯甲醛40.00g，加入二氯甲烷300mL，加入三乙胺0.33g，缓慢加入三苯基氯甲烷91.31g，室温搅拌反应6h，经TLC监控反应进程反应结束后，加5％氢氧化钠溶液100mL搅拌30分钟，分出有机相，饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得淡黄色固体107.45g，收率为90.01％。
(4)4-(三苯甲氧基)-苯乙烯的合成
取2000mL反应瓶，加入上一步骤制得的4-(三苯甲氧基)-苯甲醛160.00g，加入四氢呋喃1000mL溶解，加入碳酸钾60.68g，再加入甲基三苯基溴化膦156.83g，升温至60℃反应5h，经TLC监控反应进程反应结束后，蒸除部分溶剂，加水300mL，加乙酸乙酯(200mL×3)进行萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，蒸除溶剂，得淡黄色固体135.40g，收率为85.08％。
(5)2-4-[(E)-2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-乙烯基]苯氧基三苯的合成
取1000mL反应瓶，加入上一步骤制得的4-(三苯甲氧基)-苯乙烯88.64g，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)150mL溶解，然后加入碳酸钾水溶液(33.83g溶于135.32g水中)，四丁基溴化铵0.79g，乙酸钯0.55g，再缓慢滴加3,5-二甲氧基苯甲酰氯的DMF溶液(步骤(2)制得的3,5-二甲氧基苯甲酰氯49.06g溶于50mL的DMF中)，升温至60℃搅拌反应4h，经TLC监控反应进程反应结束后，降至室温，垫硅藻土进行抽滤，再用乙酸乙酯(100mL×3)进行萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂得黄红色粘稠液体，经石油醚和乙酸乙酯混合溶剂结晶后得到白色固体112.20g，收率为92.02％(以4-(三苯甲氧基)-苯乙烯为基准)。
(6)紫檀芪的合成
取500mL反应瓶，加入上一步骤制得的2-4-[(E)-2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-乙烯基]苯氧基三苯73.24g，加甲醇200mL，对甲苯磺酸吡啶嗡盐0.37g，升温至40℃搅拌反应2h，经TLC监控反应进程反应结束后，蒸除溶剂得淡黄色粘稠液体，加水100mL，加乙酸乙酯300mL萃取，分出有机相，饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠进行干燥，蒸除溶剂得紫檀芪粗品，经二氯甲烷进行重结晶，得白色晶体30.25g，收率为80.37％。
实施例2
(1)3,5-二甲氧基苯甲酸的合成
取500mL反应瓶，加入3,5-二羟基苯甲酸50.00g，加入水200mL使其溶解，加入氢氧化钠25.95g，搅拌溶清后，缓慢滴加硫酸二甲酯81.84g，升温至30℃搅拌反应4h，经TLC监测反应进程反应结束后，加30％HCl溶液将反应液pH调为2，逐渐析出淡黄色固体，抽滤蒸干溶剂得淡黄色固体56.15g，收率为95.01％。
(2)3,5-二甲氧基苯甲酰氯的合成
取500mL反应瓶，加入上一步骤制得的3,5-二甲氧基苯甲酸50.00g，加入二氯甲烷250mL，加入三乙胺13.87g，缓慢滴加二氯亚砜58.78g，升温至40℃反应3h，经TLC监控反应进程反应结束后，蒸除溶剂得黄色油状液体，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行结晶，得淡黄色固体55.12g，收率为91.03％。
(3)4-(三苯甲氧基)-苯甲醛的合成
取2000mL反应瓶，加入对羟基苯甲醛100.00g，加入二氯甲烷800mL，加入4-二甲氨基吡啶10.00g，缓慢加入三苯基氯甲烷456.56g，室温搅拌反应6h，经TLC监测反应进程反应结束后，加5％氢氧化钠溶液150mL搅拌30分钟，分出有机相，饱和食盐水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得淡黄色固体268.50g，收率为89.97％。
(4)4-(三苯甲氧基)-苯乙烯的合成
取2000mL反应瓶，加入上一步骤制得的4-(三苯甲氧基)-苯甲醛145.78g，加入四氢呋喃1000mL溶解，加入氢氧化钠24.00g，再加入甲基三苯基溴化膦228.63g，升温至50℃反应5h，经TLC监测反应进程反应结束后，蒸除部分溶剂，加水150mL，加乙酸乙酯(150mL×3)进行萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(150mL×2)洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，蒸除溶剂，得淡黄色固体134.84g，收率为92.99％。
(5)2-4-[(E)-2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-乙烯基]苯氧基三苯的合成
取2000mL反应瓶，加入上一步骤制得的4-(三苯甲氧基)-苯乙烯132.95g，加入四氢呋喃(THF)500mL溶解，然后加入氢氧化钾水溶液(30.87g溶于46.31g水中)，四丁基氯化铵5.10g，三氟乙酸钯6.10g，再缓慢滴加3,5-二甲氧基苯甲酰氯的THF溶液(步骤(2)制得的3,5-二甲氧基苯甲酰氯88.31g溶于100mL的THF中)，升温至40℃搅拌反应4h，TLC进行反应监测，反应完毕后，降至室温，垫硅藻土进行抽滤，再用乙酸乙酯(200mL×3)进行萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂得黄红色粘稠液体，经石油醚和乙酸乙酯混合溶剂结晶后得到白色固体164.89g，收率为90.15％(以4-(三苯甲氧基)-苯乙烯为基准)。
(6)紫檀芪的合成
取1000mL反应瓶，加入上一步骤制得的2-4-[(E)-2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-乙烯基]苯氧基三苯117.18g，加甲醇500mL，对甲苯磺酸2.02g，升温至60℃搅拌反应2h，经TLC监测反应进程反应结束后，蒸除溶剂得淡黄色粘稠液体，加水100mL，加乙酸乙酯200mL萃取，分出有机相，饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠进行干燥，蒸除溶剂得紫檀芪粗品，经二氯甲烷进行重结晶，得白色晶体50.42g，收率为83.71％。
实施例3
(1)3,5-二甲氧基苯甲酸的合成
取2000mL反应瓶，加入3,5-二羟基苯甲酸150.00g，加入水600mL使其溶解，加入碳酸钾336.28g，搅拌溶清后，缓慢滴加硫酸二甲酯270.07g，升温至30℃搅拌反应4h，经TLC监测反应进程反应结束后，加30％HCl溶液将反应液pH调为2，逐渐析出淡黄色固体，抽滤蒸干溶剂得淡黄色固体161.75g，收率为91.23％。
(2)3,5-二甲氧基苯甲酰氯的合成
取1000mL反应瓶，加入上一步骤制得的3,5-二甲氧基苯甲酸150.00g，加入二氯甲烷750mL，加入三乙胺8.33g，缓慢滴加二氯亚砜146.94g，升温至40℃反应3h，经TLC监控反应进程反应结束后，蒸除溶剂得黄色油状液体，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行结晶，得淡黄色固体110.20g，收率为91.00％。
(3)4-(三苯甲氧基)-苯甲醛的合成
取2000mL反应瓶，加入对羟基苯甲醛100.00g，加入二氯甲烷800mL，加入吡啶3.24g，缓慢加入三苯基氯甲烷342.42g，室温搅拌反应6h，经TLC监测反应进程反应结束后，加5％氢氧化钠溶液150mL搅拌30分钟，分出有机相，饱和食盐水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得淡黄色固体270.95g，收率为90.79％。
(4)4-(三苯甲氧基)-苯乙烯的合成
取2000mL反应瓶，加入上一步骤制得的4-(三苯甲氧基)-苯甲醛150g，加入四氢呋喃1000mL溶解，加入氢氧化钠27.71g，再加入甲基三苯基溴化膦176.44g，升温至50℃反应5h，经TLC监测反应进程反应结束后，蒸除部分溶剂，加水150mL，加乙酸乙酯(150mL×3)进行萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(150mL×2)洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，蒸除溶剂，得淡黄色固体138.75g，收率为93.00％。
(5)2-4-[(E)-2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-乙烯基]苯氧基三苯的合成
取2000mL反应瓶，加入上一步骤制得的4-(三苯甲氧基)-苯乙烯120.00g，加入四氢呋喃(THF)500mL溶解，然后加入氢氧化钠水溶液(14.57g溶于25g水中)，四乙基氯化铵2.19g，乙酸钯1.49g，再缓慢滴加3,5-二甲氧基苯甲酰氯的THF溶液(步骤(2)制得的3,5-二甲氧基苯甲酰氯79.71g溶于100mL的THF中)，升温至40℃搅拌反应4h，TLC进行反应监测，反应完毕后，降至室温，垫硅藻土进行抽滤，再用乙酸乙酯(200mL×3)进行萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂得黄红色粘稠液体，经石油醚和乙酸乙酯混合溶剂结晶后得到白色固体151.90g，收率为90.15％(以4-(三苯甲氧基)-苯乙烯为基准)。
(6)紫檀芪的合成
取1000mL反应瓶，加入上一步骤制得的2-4-[(E)-2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-乙烯基]苯氧基三苯100.00g，加甲醇500mL，对甲苯磺酸1.04g，升温至60℃搅拌反应2h，经TLC监测反应进程反应结束后，蒸除溶剂得淡黄色粘稠液体，加水100mL，加乙酸乙酯200mL萃取，分出有机相，饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠进行干燥，蒸除溶剂得紫檀芪粗品，经二氯甲烷进行重结晶，得白色晶体41.80g，收率为81.34％。
实施例4
本实施例的步骤(1)3,5-二甲氧基苯甲酸的合成、(3)4-(三苯甲氧基)-苯甲醛的合成、(4)4-(三苯甲氧基)-苯乙烯的合成和(6)紫檀芪的合成与实施例1的同一步骤采用相同的方法。
(2)3,5-二甲氧基苯甲酰溴的合成
取500mL反应瓶，加入上一步骤制得的3,5-二甲氧基苯甲酸91.09g，加入二氯甲烷300mL，缓慢滴加三溴化磷135.35g，升温至30℃反应3h，经TLC监控反应进程反应结束后，蒸除溶剂得黄色油状液体，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行结晶，得淡黄色固体113.88g，收率为92.94％。
(5)2-4-[(E)-2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-乙烯基]苯氧基三苯的合成
取1000mL反应瓶，加入上一步骤制得的4-(三苯甲氧基)-苯乙烯88.64g，加入THF250mL溶解，然后加入碳酸钠水溶液(25.94g溶于250g水中)，四丁基溴化铵2.37g，三氟乙酸钯2.44g，再缓慢滴加3,5-二甲氧基苯甲酰溴的THF溶液(步骤(2)制得的3,5-二甲氧基苯甲酰溴65.93g溶于100mL的THF中)，氮气保护下升温至60℃搅拌反应4h，经TLC监控反应进程反应结束后，降至室温，用乙酸乙酯300mL进行稀释，垫硅藻土进行抽滤，分出有机相，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂得黄红色粘稠液体，经石油醚和乙酸乙酯混合溶剂结晶后得到白色固体112.20g，收率为92.02％(以4-(三苯甲氧基)-苯乙烯为基准)。
实施例5
本实施例的步骤(1)3,5-二甲氧基苯甲酸的合成、(3)4-(三苯甲氧基)-苯甲醛的合成、(4)4-(三苯甲氧基)-苯乙烯的合成和(6)紫檀芪的合成与实施例2的同一步骤采用相同的方法。
(2)3,5-二甲氧基苯甲酰溴的合成
取2000mL反应瓶，加入上一步骤制得的3,5-二甲氧基苯甲酸200.00g，加入二氯甲烷1000mL，缓慢滴加三溴化磷445.76g，升温至40℃反应3h，经TLC监控反应进程反应结束后，蒸除溶剂得黄色油状液体，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行结晶，得淡黄色固体244.92g，收率为91.03％。
(5)2-4-[(E)-2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-乙烯基]苯氧基三苯的合成
取3000mL反应瓶，加入上一步骤制得的4-(三苯甲氧基)-苯乙烯217.48g，加入DMF600mL溶解，然后加入氢氧化钠水溶液(26.40g溶于600g水中)，四乙基氯化铵3.98g，乙酸钯2.69g，再缓慢滴加3,5-二甲氧基苯甲酰溴的DMF溶液(步骤(2)制得的3,5-二甲氧基苯甲酰溴176.46g溶于250mL的DMF中)，氮气保护下升温至100℃搅拌反应4h，经TLC监控反应进程反应结束后，降至室温，用乙酸乙酯700mL进行稀释，垫硅藻土进行抽滤，分出有机相，用饱和食盐水(250mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂得黄红色粘稠液体，经石油醚和乙酸乙酯混合溶剂结晶后得到白色固体279.01g，收率为93.26％(以4-(三苯甲氧基)-苯乙烯为基准)。
实施例6
本实施例的步骤(1)3,5-二甲氧基苯甲酸的合成、(3)4-(三苯甲氧基)-苯甲醛的合成、(4)4-(三苯甲氧基)-苯乙烯的合成和(6)紫檀芪的合成与实施例3的同一步骤采用相同的方法。
(2)3,5-二甲氧基苯甲酰溴的合成
取1000mL反应瓶，加入上一步骤制得的3,5-二甲氧基苯甲酸145.75g，加入二氯甲烷500mL，缓慢滴加三溴化磷259.88g，升温至35℃反应3h，经TLC监控反应进程反应结束后，蒸除溶剂得黄色油状液体，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行结晶，得淡黄色固体182.83g，收率为93.25％。
(5)2-4-[(E)-2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-乙烯基]苯氧基三苯的合成
取1500mL反应瓶，加入上一步骤制得的4-(三苯甲氧基)-苯乙烯108.74g，加入DMF300mL溶解，然后加入氢氧化钾水溶液(25.25g溶于500g水中)，四丁基氯化铵4.17g，三氟乙酸钯4.99g，再缓慢滴加3,5-二甲氧基苯甲酰溴的DMF溶液(步骤(2)制得的3,5-二甲氧基苯甲酰溴73.53g溶于150mL的DMF中)，氮气保护下升温至100℃搅拌反应4h，经TLC监控反应进程反应结束后，降至室温，用乙酸乙酯700mL进行稀释，垫硅藻土进行抽滤，分出有机相，用饱和食盐水(250mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂得黄红色粘稠液体，经石油醚和乙酸乙酯混合溶剂结晶后得到白色固体139.50g，收率为93.26％(以4-(三苯甲氧基)-苯乙烯为基准)。
实施例7
本实施例的步骤(2)4-(三苯甲氧基)-苯甲醛的合成与实施例1的步骤(3)4-(三苯甲氧基)-苯甲醛的合成采用相同的方法。本实施例的步骤(3)4-(三苯甲氧基)-苯乙烯的合成与实施例1的步骤(4)4-(三苯甲氧基)-苯乙烯的合成采用相同的方法。本实施例的步骤(5)紫檀芪的合成与实施例1的步骤(6)紫檀芪的合成采用相同的方法。
(1)3,5-二甲氧基氯苯的合成
取500mL反应瓶，加入1,3-二甲氧基苯69.08g，加入乙腈150mL溶解，加入N-氯代丁二酰亚胺73.44g，升温至70℃反应4h，经TLC监控反应进程反应结束后，加水150mL，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，抽滤，滤液减压浓缩后，用石油醚进行结晶，得白色晶体79.44g，收率为92.06％。
(4)2-4-[(E)-2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-乙烯基]苯氧基三苯的合成
取1000mL反应瓶，加入上一步骤制得的4-(三苯甲氧基)-苯乙烯100.00g，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)150mL溶解，然后加入碳酸钾水溶液(38.13g溶于150g水中)，四丁基溴化铵0.89g，乙酸钯0.62g，再缓慢滴加3,5-二甲氧基氯苯的DMF溶液(步骤(1)制得的3,5-二甲氧基氯苯47.62g溶于50mL的DMF中)，升温至60℃搅拌反应4h，经TLC监控反应进程反应结束后，降至室温，垫硅藻土进行抽滤，再用乙酸乙酯(100mL×3)进行萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂得黄红色粘稠液体，经石油醚和乙酸乙酯混合溶剂结晶后得到白色固体111.81g，收率为91.70％(以4-(三苯甲氧基)-苯乙烯为基准)。
实施例8
本实施例的步骤(2)4-(三苯甲氧基)-苯甲醛的合成与实施例1的步骤(3)4-(三苯甲氧基)-苯甲醛的合成采用相同的方法。本实施例的步骤(3)4-(三苯甲氧基)-苯乙烯的合成与实施例1的步骤(4)4-(三苯甲氧基)-苯乙烯的合成采用相同的方法。本实施例的步骤(5)紫檀芪的合成与实施例1的步骤(6)紫檀芪的合成采用相同的方法。
(1)3,5-二甲氧基氯苯的合成
取1000mL反应瓶，加入1,3-二甲氧基苯138.16g，加入乙腈300mL溶解，加入N-氯代丁二酰亚胺133.53g，升温至60℃反应4h，经TLC监控反应进程反应结束后，加水300mL，用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，抽滤，滤液减压浓缩后，用石油醚进行结晶，得白色晶体156.95g，收率为90.94％。
(4)2-4-[(E)-2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-乙烯基]苯氧基三苯的合成
取1000mL反应瓶，加入上一步骤制得的4-(三苯甲氧基)-苯乙烯100.00g，加入THF300mL溶解，然后加入碳酸钠水溶液(43.87g溶于100g水中)，四丁基溴化铵2.67g，三氟乙酸钯2.75g，再缓慢滴加3,5-二甲氧基氯苯的THF溶液(步骤(1)制得的3,5-二甲氧基氯苯52.39g溶于100mL的THF中)，氮气保护下升温至60℃搅拌反应4h，经TLC监控反应进程反应结束后，降至室温，用乙酸乙酯300mL进行稀释，垫硅藻土进行抽滤，分出有机相，用饱和食盐水(150mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂得黄红色粘稠液体，经石油醚和乙酸乙酯混合溶剂结晶后得到白色固体109.55g，收率为89.85％(以4-(三苯甲氧基)-苯乙烯为基准)。
实施例9
本实施例的步骤(2)4-(三苯甲氧基)-苯甲醛的合成与实施例1的步骤(3)4-(三苯甲氧基)-苯甲醛的合成采用相同的方法。本实施例的步骤(3)4-(三苯甲氧基)-苯乙烯的合成与实施例1的步骤(4)4-(三苯甲氧基)-苯乙烯的合成采用相同的方法。本实施例的步骤(5)紫檀芪的合成与实施例1的步骤(6)紫檀芪的合成采用相同的方法。
(1)3,5-二甲氧基氯苯的合成
取1000mL反应瓶，加入1,3-二甲氧基苯150.00g，加入乙腈300mL溶解，加入N-氯代丁二酰亚胺217.45g，升温至70℃反应4h，经TLC监控反应进程反应结束后，加水300mL，用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，抽滤，滤液减压浓缩后，用石油醚进行结晶，得白色晶体172.72g，收率为92.18％。
(4)2-4-[(E)-2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-乙烯基]苯氧基三苯的合成
取2000mL反应瓶，加入上一步骤制得的4-(三苯甲氧基)-苯乙烯132.95g，加入四氢呋喃(THF)500mL溶解，然后加入氢氧化钾水溶液(22.64g溶于30g水中)，四丁基氯化铵5.10g，三氟乙酸钯6.10g，再缓慢滴加3,5-二甲氧基氯苯的THF溶液(步骤(1)制得的3,5-二甲氧基氯苯75.80g溶于100mL的THF中)，升温至40℃搅拌反应4h，TLC进行反应监测，反应完毕后，降至室温，垫硅藻土进行抽滤，再用乙酸乙酯(200mL×3)进行萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂得黄红色粘稠液体，经石油醚和乙酸乙酯混合溶剂结晶后得到白色固体164.80g，收率为90.10％(以4-(三苯甲氧基)-苯乙烯为基准)。
利用高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)检测法分析实施例1制备的最终产物。
色谱条件为：
色谱柱：Thermo Fisher Scientific C18柱(250mm*4.6mm*5μm)；
流动相：甲醇:0.1％甲酸水溶液＝80:20；
检测器：紫外检测器，220nm；
柱温：30℃。
质谱条件为：
离子源：ESI源(正离子)；
气化室温度：300℃；
离子传输管温度350℃；
扫描范围：100-600m/z；
高效液相色谱结果如图1所示，最终产物纯度达99％以上。
高效液相色谱-质谱结果如图2所示，检测分子量为257.14(M+H)。紫檀芪的理论分子量为256.30，确认得到目标产物。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种紫檀芪的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：化合物A和4-(三苯甲氧基)-苯乙烯进行Heck反应得化合物B，所述化合物A为3,5-二甲氧基苯甲酰氯、3,5-二甲氧基苯甲酰溴、3,5-二甲氧基氯苯、3,5-二甲氧基苯溴苯、3,5-二甲氧基碘苯的一种，反应式如下所示：
X选自氯、溴、碘、甲酰氯基、甲酰溴基；
所述S1步骤具体为：将4-(三苯甲氧基)-苯乙烯加入溶剂溶解，然后加入碱的水溶液、相转移催化剂，催化剂，再加入所述化合物A，进行反应，反应结束后，用乙酸乙酯进行稀释，垫硅藻土进行抽滤，分出有机相，用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂得黄红色粘稠液体，经石油醚结晶后得到白色固体为化合物B；
其中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为60～100℃；
或者，所述溶剂为四氢呋喃，反应温度为40～60℃；
所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾的一种；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四乙基氯化铵的一种；所述催化剂为三氟乙酸钯或乙酸钯；
S2：化合物B进行脱保护合成所述紫檀芪，反应式如下所示：
2.如权利要求1所述的紫檀芪的合成方法，其特征在于，4-(三苯甲氧基)-苯乙烯、所述化合物A、所述碱、所述相转移催化剂和所述催化剂的摩尔比为：1:(1-1.2):(1-1.5):(0.01-0.05):(0.01-0.05)。
3.如权利要求1所述的紫檀芪的合成方法，其特征在于，还包括以下步骤：
3,5-二羟基苯甲酸进行酚羟基甲基化合成3,5-二甲氧基苯甲酸，反应式如下所示：
和，
3,5-二甲氧基苯甲酸进行羧基酰氯化合成3,5-二甲氧基苯甲酰氯，反应式如下所示：
或者，3,5-二甲氧基苯甲酸进行羧基酰溴化合成3,5-二甲氧基苯甲酰溴，反应式如下所示：
或者，1,3-二甲氧基苯进行卤代合成3,5-二甲氧基卤代苯，反应式如下所示：
Y选自氯、溴、碘。
4.如权利要求1所述的紫檀芪的合成方法，其特征在于，还包括以下步骤：
对羟基苯甲醛进行酚羟基上保护合成4-(三苯甲氧基)-苯甲醛，反应式如下所示：
4-(三苯甲氧基)-苯甲醛进行Wittig反应合成4-(三苯甲氧基)-苯乙烯，反应式如下所示：
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