CN103420811A - 用于制备安立生坦的中间体化合物及其制备方法、以及安立生坦的制备 - Google Patents

用于制备安立生坦的中间体化合物及其制备方法、以及安立生坦的制备 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备安立生坦的中间体Ⅳ，及其的制备方法和制备安立生坦的方法。该中间体化合物为S构型的化合物，可以不经过拆分直接合成安立生坦，克服了现有技术上的缺陷，提高合成的原子利用率，降低成本，并且适用于工业生产。本发明还公开了制备安立生坦的其他中间体Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ以及制备安立生坦的两种方法。

Description

用于制备安立生坦的中间体化合物及其制备方法、以及安立生坦的制备
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及制备安立生坦的中间体化合物，以及这些中间体的制备方法和制备安立生坦的方法。 
背景技术
肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是在病理学上以肺动脉血管压力异常升高和肺血管床进行性闭塞为主要特征的一类疾病，最终导致进行性血管阻力增加和右心衰竭。目前，肺动脉高压药物根据作用机制的不同，主要分为磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂、前列环素和内皮素受体拮抗剂。其中内皮素受体拮抗剂能完全与内皮素受体结合，从而达到延缓疾病恶化的目的，因此，近年对肺动脉高压药物的研究趋向于内皮素受体拮抗剂。安立生坦（ambrisentan，Letairis）是由美国Myogen生物制药公司开发的一种选择性内皮素受体A拮抗剂，其化学名为(+)-(2S)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧]3-甲氧基-3,3-二苯丙酸，分子式为C22H22N2O4，相对分子量为378.42。该药以S-活性构型于2007年6月获得美国FDA批准上市，2011年8月中国上市，口服用于治疗肺动脉高压。其结构式如下： 
Figure BDA00001657593700011
安立生坦在治疗肺动脉高血压上疗效显著，对其合成进行研究有着重大意义。 
美国专利US5703017公开了一系列3-芳香丙酸衍生物的合成方法。以二苯甲 酮为原料，经过Darzens缩合反应、开环反应、取代反应得到化合物Ⅰ。其合成路线如下： 
Figure BDA00001657593700021
该专利未报到化合物Ⅰ拆分出安立生坦(S-Ⅰ)的方法。 
美国专利US5932730公开了一种与US5703017相似的合成方法，以二苯甲酮为原料，经过Darzens反应、醇解、碱性条件水解、利用L-脯氨酸甲酯或(S)-1-(4-硝基苯)乙胺为拆分剂得到单一的对映异构体。其方法为： 
Figure BDA00001657593700022
但该方法第一步Darzens反应需要在-100℃下滴加氯代乙酸甲酯，且拆分收率仅为35%。根据美国专利US6559338报道，当放大到100kg时，(S)-2-羟基丙酸衍生物与拆分剂L-脯氨酸甲酯或(S)-1-(4-硝基苯)乙胺很难析晶，需要复杂的工艺才能达到很高的手性纯度。另外，(S)-1-(4-硝基苯)乙胺价格较为昂贵。 
美国专利US6559338公开了一种利用(S)-4-氯苯乙胺为拆分剂，其方法为： 
Figure BDA00001657593700023
该方法收率为36.4%，虽然该方法克服了专利US5932730放大时难析晶的缺 点，但拆分剂较为昂贵，增加了成本，不适合于工业化。 
专利WO2010070658公开了一种利用L-脯氨酸甲酯为拆分剂制备安立生坦的方法，其方法为： 
Figure BDA00001657593700031
但该方法路线较长，收率较低，不适合工业生产。 
专利WO2011004402公开了一种新的合成安立生坦的中间体及其制备方法。利用手性胺为拆分剂，得到的非对映异构体（Ⅸ）在强碱性条件下与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶反应获得安立生坦，其方法为： 
Figure BDA00001657593700032
该方法路线总收率为24%，但拆分剂均较为昂贵。 
目前已有文献报道均采用拆分的方法来制备安立生坦（S-Ⅰ），拆分收率不高，原子的利用率较低，增加了成本。 
发明内容
本发明的目的是提供了制备安立生坦的中间体化合物，该中间体化合物为S构型的化合物，可以不经过拆分直接合成安立生坦，克服了现有技术上的缺陷， 提高合成的原子利用率，降低成本，并且适用于工业生产。 
本发明利用廉价易得的D-甘露糖醇为原料，利用D-甘露糖醇天然存在的手性构型构建安立生坦的2-S-手性中心，不需经过拆分直接获得高光学纯度（光学纯度ee值大于99.9%）的手性中间体，合成安立生坦。由于使用拆分剂的方法理论收率最高不会超过50%，有一半的底物不能利用而弃去，造成大量浪费；而本发明的方法是绿色化学方法，提高合成的原子利用率和合成效率，该方法操作简便、反应条件温和、收率高，适合于工业上大规模生产。 
本发明还提供了用上述中间体制备安立生坦的方法，该方法所用原料廉价易得，操作简便，收率高，适合工业上大规模生产。 
第一方面，本发明提供一种如式Ⅳ所示的化合物， 
第二方面，本发明提供一种制备式Ⅳ所示的化合物的方法，该方法包括由式Ⅲ所示的化合物在反应溶剂的存在下脱除保护基得到式Ⅳ所示的化合物， 
Figure BDA00001657593700042
其中，R1、R2各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或被C1-C6烷氧基、卤素、羟基取代的苯基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基。 
在一优选的实施方式中，R1和R2各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、丙基、叔丁基、三氯甲基、苯基或4-甲氧基苯基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子 一起形成环己基或环戊基。 
在一优选的实施方式中，R1是氢，R2三氯甲基、叔丁基、苯基或4-甲氧基苯基。 
在一优选的实施方式中，R1和R2均为甲基，均为乙基或均为H。 
在一优选的实施方式中，所述反应溶剂是有机溶剂中一种或多种或者有机溶剂与水的混合溶剂。 
在一优选的实施方式中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、N,N-甲基甲酰胺、丙酮、二氧六环或其混合物。 
在一优选的实施方式中，所述反应是在质子酸或固体超强酸的催化下完成的，以化合物Ⅲ的当量为1当量计，质子酸的用量是0.1～2eq，优选0.2～1.8eq，更优选0.3～0.8eq；固体超强酸的用量是0.1eq～2.5eq，优选0.3～1eq；反应温度是0℃～100℃，优选20℃～80℃；反应时间是1h～60h，优选2h～60h。 
在一优选的实施方式中，所述质子酸选自浓硫酸、浓盐酸、冰醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或其混合物，所述固体超强酸选自磷钨酸、磷钼酸、Nafion或其混合物。 
第三方面，本发明提供一种用于制备式Ⅳ所示的化合物的中间体化合物Ⅲ，其结构式如下： 
Figure BDA00001657593700051
其中，R1、R2各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或被C1-C6烷氧基、卤素、羟基取代的苯基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基。 
在一优选的实施方式中，R1和R2各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、丙基、叔丁基、三氯甲基、苯基或4-甲氧基苯基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环己基或环戊基。 
在一优选的实施方式中，R1是氢，R2三氯甲基、叔丁基、苯基或4-甲氧基苯基。 
在一优选的实施方式中，R1和R2均为甲基，均为乙基或均为H。 
第四方面，本发明提供一种制备式Ⅲ所示化合物的方法，所述方法包括将式Ⅱ所示的化合物在反应溶剂的存在下进行甲基化反应得到式Ⅲ所示化合物， 
Figure BDA00001657593700061
其中，R1、R2各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或被C1-C6烷氧基、卤素、羟基取代的苯基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基。 
在一优选的实施方式中，R1和R2各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、丙基、叔丁基、三氯甲基、苯基或4-甲氧基苯基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环己基或环戊基。 
在一优选的实施方式中，R1是氢，R2三氯甲基、叔丁基、苯基或4-甲氧基苯基。 
在一优选的实施方式中，R1和R2均为甲基，均为乙基或均为H。 
在一优选的实施方式中，反应溶剂为非质子溶剂，优选选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、环己烷、氯仿、二甲苯；所述甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯；反应温度为0℃～80℃，优选为20℃～40℃；反应时间是1h～32h，优选为4h～16h。 
第五方面，本发明提供一种制备安立生坦的方法，其包括如下步骤： 
a)将化合物Ⅳ在缓冲盐和溶剂的存在和TEMPO催化下，被氧化剂选择性氧化，然后进行酸化生成化合物Ⅴ; 
b)在碱性条件下和相转移催化剂的存在下，化合物Ⅴ与4,6-二甲基-2-甲磺酰 基嘧啶在溶剂中进行取代反应; 
c)将步骤b）的得到的产物进行酸化反应得到安立生坦S-Ⅰ，其反应路线如下： 
Figure BDA00001657593700071
在一优选的实施方式中，步骤a)中，所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-甲基甲酰胺、二氧六环，优选乙腈、四氢呋喃，更优选四氢呋喃；所述缓冲盐为KH2PO4-K2HPO4缓冲液，并且所述缓冲溶液pH=4～7，优选pH=6；所述氧化剂为亚氯酸钠，并且以化合物Ⅳ的当量为1当量计，氧化剂的用量为1～10eq，优选2～6eq，更优选3～5eq；以化合物Ⅳ的当量为1当量计，TEMPO的用量0.001～0.5eq，优选0.01～0.3eq，更优选0.01～0.1eq；步骤a)中的酸化所使用的酸选自稀盐酸、稀硫酸或稀磷酸；更优选稀盐酸。1,2二醇选择性的氧化是一个难题，对于化合物Ⅳ，按照现有的技术，极易生成脱羧的产物，本发明中TEMPO-NaClO2的方法可以以较高的收率制备出化合物Ⅴ。 
在一优选的实施方式中，步骤b)中，所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环，优选乙腈、四氢呋喃，更优选四氢呋喃，所述碱性条件是通过加入碱来实现的，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氨基钠，更优选氢氧化钠；所述相转移催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三甲基氯化铵或甲基三辛基氯化铵(Aliquat 336)，更优选四丁基硫酸氢铵。 
在一优选的实施方式中，步骤c)中，所述酸化反应所使用的酸选自稀盐酸、稀硫酸、稀磷酸，更优选稀盐酸。 
第六方面，本发明提供一种制备安立生坦的方法，其包括如下步骤： 
a)化合物Ⅳ与酰氯R3-Cl在溶剂和碱的存在下进行反应生成化合物Ⅵ，其中R3选自特戊酰基、苯甲酰基或苯环的4位上被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基，更优选特戊酰基或苯甲酰基； 
b)在碱性条件和相转移催化剂的存在下，化合物Ⅵ与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶取代反应生成化合物Ⅶ； 
c)在碱性条件和溶剂的存在下，将化合物Ⅶ脱去酰基生成化合物Ⅷ； 
d)在溶剂的存在下，用氧化剂将化合物Ⅷ氧化得到化合物S-Ⅰ， 
反应路线如下： 
Figure BDA00001657593700081
在一优选的实施方式中，步骤a)中，所述溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、四氢呋喃、乙腈或其混合物，更优选二氯甲烷、四氢呋喃；所述碱性条件是通过加入碱来实现的，所述碱选自吡啶、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠，更优选吡啶、三乙胺。 
在一优选的实施方式中，步骤b)中，所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环，优选乙腈、四氢呋喃或其混合物，更优选四氢呋喃；所述碱性条件是通过加入碱来实现的，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氨基钠，更优选氢氧化钠；所述相转移催化剂优选四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三甲基氯化铵或甲基三辛基氯化铵(Aliquat336)，更优选四丁基硫酸氢铵。 
在一优选的实施方式中，步骤c)中，所述的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或其混合物，更优选甲醇、甲醇与二氯甲烷；所述碱性条件是通过加入碱来实现的，所述碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠或乙醇钠，更优选甲醇钠。 
在一优选的实施方式中，步骤d)中，所述的溶剂选自二氯甲烷、氯仿或其混合物，所述的氧化剂选自戴斯-马丁氧化剂或Pt。 
第七方面，本发明提供一种用于制备S-Ⅰ的中间体化合物Ⅵ或Ⅶ或Ⅷ，其结构式分别如下： 
Figure BDA00001657593700091
其中R3优选特戊酰基、苯甲酰基或苯环的4位上被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基，更优选特戊酰基、苯甲酰基。 
发明详述 
在本说明书中使用以下术语。这些术语如下定义： 
本文所用的术语“烷基”除非另有说明，包括具有直链、支链的饱和单价烃基。优选C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、叔丁基。 
“环烷基”表示环状的饱和单价烃基，优选C3-C20环烷基，更优选C3-C6环烷基，例如环丙基、环丁基、环己基、环戊基。 
“卤代烷基”表示被卤素原子取代的如上述所定义的烷基，优选C1-C6卤代烷基，例如三氟甲基、三氯甲基等。 
本文使用的术语“芳基”除非另作说明，包括通过除去芳烃中的一个氢得到的有机基团，如苯基或萘基。 
除非另作说明，本文所述的“烷基”、“环烷基”、“芳基”、各自任选独立 地被1-3个取代基取代，所述取代基选自：氰基、卤素、羟基、硝基或C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。 
术语“R”和“S”指所画的化学结构中不对称碳原子上取代基的特定立体化学构型。 
术语“Me”表示甲基。 
具体实施方式
本发明提供了制备安立生坦及其对映体的中间体化合物Ⅳ，其结构式如下： 
Figure BDA00001657593700101
采用该中间体制备安立生坦，不经过拆分，原子经济性高。 
本发明进一步提供了如式Ⅳ所示的化合物的制备方法，该方法包括由式Ⅲ所示的化合物在反应溶剂的存在下脱除保护基得到式Ⅳ所示的化合物， 
Figure BDA00001657593700102
其中，R1、R2各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或被C1-C6烷氧基、卤素、羟基取代的苯基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基，更优选地，R1和R2各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、丙基、叔丁基、三氯甲基、苯基或4-甲氧基苯基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环己基或环戊基；进一步优选地，R1是氢，R2三氯甲基、叔丁基、苯基或4-甲氧基苯基，最优选地，R1和R2均为甲基，均为乙基或均为H。 
上面所述的反应溶剂是有机溶剂中一种或多种或者有机溶剂与水的混合溶 剂，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氧六环。 
上面所述的反应是在质子酸或固体超强酸的催化下完成的，质子酸选自浓硫酸、浓盐酸、冰醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸，优选为浓硫酸、冰醋酸、对甲苯磺酸；固体超强酸选自磷钨酸、磷钼酸、Nafion等。以化合物Ⅲ的当量为1当量计，质子酸的用量是0.1～2eq，优选0.2～1.8eq，更优选0.3～0.8eq；以化合物Ⅲ的当量为1当量计，固体超强酸的用量是0.1eq～2.5eq，优选0.3～1eq。反应温度是0℃～100℃，优选20℃～80℃。反应时间是1h～60h，优选2h～60h。 
本发明进一步提供了一种用于制备如式Ⅳ所示的化合物的中间体化合物Ⅲ，其结构式如下： 
Figure BDA00001657593700111
其中，R1、R2各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或被C1-C6烷氧基、卤素、羟基取代的苯基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基，更优选地，R1和R2各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、丙基、叔丁基、三氯甲基、苯基或4-甲氧基苯基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环己基或环戊基；进一步优选地，R1是氢，R2三氯甲基、叔丁基、苯基或4-甲氧基苯基，最优选地，R1和R2均为甲基，均为乙基或均为H。 
本发明还提供了式Ⅲ所示化合物的制备方法，所述方法包括将式Ⅱ所示的化合物在反应溶剂的存在下进行甲基化反应得到式Ⅲ所示化合物， 
Figure BDA00001657593700112
其中，R1、R2各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或被C1-C6烷氧基、卤素、羟基取代的苯基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基，更优选地，R1和R2各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、丙基、叔丁基、三氯甲基、苯基或4-甲氧基苯基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环己基或环戊基；进一步优选地，R1是氢，R2三氯甲基、叔丁基、苯基或4-甲氧基苯基，最优选地，R1和R2均为甲基，均为乙基或均为H。 
其中式Ⅱ所示的化合物可按现有技术文献公开的方法制得。 
上述反应溶剂为非质子溶剂，优选四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、环己烷、氯仿、二甲苯，更优选四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯；甲基化试剂优选为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯；反应温度优选为20℃～80℃，更优选20℃～40℃；反应时间是1h～32h，优选4h～16h。 
本发明还提供了两种安立生坦的制备方法： 
方法一共经过三步反应。步骤一：将化合物Ⅳ在缓冲盐和溶剂的存在和TEMPO催化下，被氧化剂选择性氧化，然后进行酸化生成化合物Ⅴ;步骤二：在碱性条件下和相转移催化剂的存在下，化合物Ⅴ与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶在溶剂中进行取代反应;步骤三：将步骤二得到的产物进行酸化反应得到安立生坦S-Ⅰ，其反应路线如下： 
Figure BDA00001657593700121
上述步骤一，反应所用的溶剂是本领域技术人员已知的溶剂，包括乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环，优选乙腈、四氢呋喃，更优选四氢呋喃。本反应所用的缓冲盐为缓冲溶液，优选KH2PO4-K2HPO4缓冲液，缓冲溶液pH=4～7， 优选pH=6。步骤一所用的氧化剂为亚氯酸钠，用量为化合物Ⅳ的1～10eq，优选2～6eq，更优选3～5eq。步骤一所用的催化剂为TEMPO，以化合物Ⅳ的当量为1当量计，TEMPO的用量为0.001～0.5eq，优选0.01～0.3eq，更优选0.01～0.1eq。步骤一所用的酸优选稀盐酸、稀硫酸、稀磷酸，更优选稀盐酸。 
上述步骤二，所用的溶剂是本领域技术人员已知的溶剂，包括乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环，优选乙腈、四氢呋喃，更优选四氢呋喃。步骤二所用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氨基钠，更优选氢氧化钠。步骤二所用的相转移催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三甲基氯化铵或甲基三辛基氯化铵(Aliquat 336)，更优选四丁基硫酸氢铵。 
上述步骤三，所用的酸优选稀盐酸、稀硫酸、稀磷酸，更优选稀盐酸。 
方法二有四步反应。 
步骤一：化合物Ⅳ与酰氯R3-Cl在溶剂的存在下于碱性条件下进行反应生成化合物Ⅵ，其中R3选自特戊酰基、苯甲酰基或苯环的4位上被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基，更优选特戊酰基或苯甲酰基； 
步骤二：在碱性条件和相转移催化剂的存在下，化合物Ⅵ与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶取代反应生成化合物Ⅶ； 
步骤三：在碱性条件和溶剂的存在下，将化合物Ⅶ脱去酰基生成化合物Ⅷ； 
步骤四：在溶剂的存在下，用氧化剂将化合物Ⅷ氧化得到化合物S-Ⅰ， 
反应路线如下： 
Figure BDA00001657593700141
上述步骤一中，所用的溶剂优选二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、四氢呋喃、乙腈，更优选二氯甲烷、四氢呋喃。步骤一的碱性条件是通过加入碱来实现的，所述碱优选吡啶、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠，更优选吡啶、三乙胺。其中R3优选特戊酰基、苯甲酰基或苯环的4位上被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基，更优选特戊酰基或苯甲酰基。 
上述步骤二中，反应所用的溶剂是本领域技术人员已知的溶剂，包括乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环，优选乙腈、四氢呋喃，更优选四氢呋喃。步骤二的碱性条件是通过加入碱来实现的，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氨基钠，更优选氢氧化钠。步骤二所用的相转移催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三甲基氯化铵、甲基三辛基氯化铵(Aliquat 336)等，更优选四丁基硫酸氢铵 
上述步骤三中，所用溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇中一种或几种，更优选甲醇、甲醇与二氯甲烷。步骤三的碱性条件是通过加入碱来实现的，所述碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠或乙醇钠，更优选甲醇钠。 
上述步骤四中，所用溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇中一种或几种，更优选二氯甲烷、氯仿。所用的氧化剂选自戴斯-马丁氧化剂或Pt。 
本发明进一步提供了一种用于制备S-Ⅰ的中间体化合物Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ，其结构式分别如下： 
Figure BDA00001657593700151
其中其中R3优选特戊酰基、苯甲酰基或苯环的4位上被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基，更优选特戊酰基、苯甲酰基。 
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量百分比。 
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。 
实施例中所述的室温均指20~35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F2540.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMD Chemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。 
1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400(Varian Mercury-VX400)仪上，在400MHz操作下记录的。NMR谱从CDCl3溶液(单位ppm)中得到，用氯仿作为参比的标准物(对质子为7.27ppm)，或内标的四甲基甲硅烷(0.00ppm)。其它的NMR溶剂可按需使用。若报道峰多重性时，使用下列缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(加宽的峰)、bs(宽单峰)、dd(成对的双峰)、dt(成对的三重峰)。偶合常数记录为赫兹(Hz)。 
化合物的ee值是通过aglinent1100高效液相色谱仪，大赛璐AD-H手性色谱 柱进行测定，流动相条件MeOH∶H2O=95∶5,波长230nm，流速1mL/min。 
所述的合成途径和实验过程中使用了许多常见的化学缩写：PE表示石油醚，EA表示乙酸乙酯，DCM表示二氯甲烷，MeOH表示甲醇。 
式Ⅱ所示的化合物可按现有技术文献公开的方法制得，本发明参考路线如下： 
Figure BDA00001657593700161
上述制备式Ⅱ的路线以及制备方法可参考的文献:(1)J.CHEM.SOC,PERKIN TRANS 1:Organic and Bio-Organic Chemistry 1986,765.(2)Synth.1988,10,790.(3)Tetrahedron:Asym.2000,11,4885. 
式中，R1、R2各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或被C1-C6烷氧基、卤素、羟基取代的苯基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基，更优选地，R1和R2各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、丙基、叔丁基、三氯甲基、苯基或4-甲氧基苯基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环己基或环戊基；进一步优选地，R1是氢，R2三氯甲基、叔丁基、苯基或4-甲氧基苯基，最优选地，R1和R2均为甲基，均为乙基或均为H。 
本发明实施例1a～3a提供了当R1=R2=Me时，式Ⅱ所示的化合物(当R1=R2=Me时，式Ⅱ所示的化合物也成为式Ⅱ-a所示的化合物)的制备方法。其中实施例1a-3a的反应路线如下所示： 
Figure BDA00001657593700162
实施例1a 
称取甘露糖醇80g（0.44mol）和氯化锌480g（3.5mol），溶于1000ml丙酮 20℃下搅拌反应14h。TLC（PE∶EA=1∶2）监测，反应完毕。称取500g碳酸钾溶解在1000ml水中，将碳酸钾的水溶液和1.5L二氯甲烷加入到体系中搅拌30min，过滤、滤渣用100mL二氯甲烷洗涤，水相用500ml二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水300mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到淡黄色固体（化合物Ⅹ-a）125.2g。加入150ml异丙醚和100ml石油醚，80℃加热，冷却至室温，得白色固体49g。收率43%。其结构鉴定数据如下： 
MS：[M+H]+：263.18[M+Na]+：303.22。 
实施例2a 
称取（化合物Ⅹ-a）48.3g（0.18mol），溶于480mL二氯甲烷。依次加入水33ml和NaIO449.5g（0.23mol），于20℃搅拌反应5h。TLC（PE∶EA=1∶1）监测，反应完毕。过滤、40℃旋蒸后，加入（甲醇∶水=9∶1）混合液500ml和碳酸氢钠70g（0.83mol），冰水浴下滴加溴素18.8ml（0.36mol），于20℃搅拌反应过夜，TLC（PE∶EA=4∶1）检测，磷钼酸显色，冰水浴下加饱和硫代硫酸钠15ml，体系完全褪色，加入二氯甲烷700ml，水300ml分液，有机相用饱和食盐水300mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到无色液体（化合物Ⅺ-a）44.3g。 
MS:[M+H]+:161.08; 
实施例3a 
称取溴代苯97ml（0.97mol）滴加到镁屑25g（1.0mol）和THF400ml中，回流30min后，称取（化合物Ⅺ-a）44.3g（0.28mol）的四氢呋喃100ml溶液，滴加到体系中，20℃搅拌反应过夜，TLC（PE∶EA=4∶1）检测，反应完毕。加入饱和氯化铵溶液30ml后过滤、滤渣用50ml乙酸乙酯洗涤，滤液用500mL乙酸乙酯稀释后，饱和食盐水200mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到白色固体80.3g，加240ml无水乙醇，70℃加热，冷却至室温后过滤，得白色固体（化合物Ⅱ-a）57g，收率54.4%。 
MS:[M+Na]+:307.20 
本发明实施例1b～3b提供了当R1=R2=H时，式Ⅱ所示的化合物(当R1=R2=H 时，式Ⅱ所示的化合物也成为式Ⅱ-b所示的化合物)的制备方法。其中实施例1b-3b的反应路线如下所示： 
Figure BDA00001657593700181
实施例1b 
称取甘露糖醇8g（0.044mol）和氯化锌9.6g（0.07mol），溶于80mlDMF中，加入三聚甲醛15.8g（0.18mol）后，20℃下搅拌反应14h。TLC（PE∶EA=1∶2）监测，反应完毕。称取10g碳酸钾溶解在50ml水中，将碳酸钾的水溶液和200ml二氯甲烷加入到体系中搅拌30min，过滤、滤渣用50mL二氯甲烷洗涤，水相用100ml二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水100mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到淡黄色固体（化合物Ⅹ-b）6.2g。柱层析PE∶EA=3∶1，得白色固体5.8g。收率56.8%。其结构鉴定数据如下： 
[M+Na]+：229.12。 
实施例2b 
称取（化合物Ⅹb）4.3g（0.02mol），溶于43mL二氯甲烷。依次加入水3ml和NaIO48.5g（0.04mol），于20℃搅拌反应5h。TLC（PE∶EA=1∶1）监测，反应完毕。过滤、40℃旋蒸后，加入（甲醇∶水=9∶1）混合液50ml和碳酸氢钠7g（0.08mol），冰水浴下滴加溴素1.9ml（0.04mol），于20℃搅拌反应过夜，TLC（PE∶EA=4∶1）检测，磷钼酸显色，冰水浴下加饱和硫代硫酸钠5ml，体系完全褪色，加入二氯甲烷40ml，水30ml分液，有机相用饱和食盐水30mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到无色液体（化合物Ⅺ-b）3.6g。 
MS:[M+H]+:133.08; 
实施例3b 
称取溴代苯5.2ml（0.05mol）滴加到镁屑0.7g（0.05mol）和THF30ml中，回流30min后，称取（化合物Ⅺb）3.6g（0.025mol）的四氢呋喃20ml溶液，滴加 到体系中，20℃搅拌反应过夜，TLC（PE∶EA=4∶1）检测，反应完毕。加入饱和氯化铵溶液10ml后过滤、滤渣用20ml乙酸乙酯洗涤，滤液用50mL乙酸乙酯稀释后，饱和食盐水20mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到白色固体5.1g，柱层析PE∶EA=6∶1，得白色固体（化合物Ⅱ-b）4.8g，收率82.7%。 
MS:[M+Na]+:279.20 
本发明实施例1c～3c提供了当R1=R2=Et时，式Ⅱ所示的化合物(当R1=R2=Et时，式Ⅱ所示的化合物也成为式Ⅱ-c所示的化合物)的制备方法。其中实施例1c-3c的反应路线如下所示： 
Figure BDA00001657593700191
实施例1c 
称取甘露糖醇8g（0.044mol）和氯化锌9.6g（0.07mol），溶于80mlDMF中，加入3-戊酮15.1g后，20℃下搅拌反应16h。TLC（PE∶EA=1∶2）监测，反应完毕。称取10g碳酸钾溶解在50ml水中，将碳酸钾的水溶液和200ml二氯甲烷加入到体系中搅拌30min，过滤、滤渣用50mL二氯甲烷洗涤，水相用100ml二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水100mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到淡黄色固体（化合物Ⅹ-c）6.2g。柱层析PE∶EA=3∶1，得白色固体5.0g。收率36.1%。其结构鉴定数据如下： 
[M+Na]+：341.20 
实施例2c 
称取（化合物Ⅹ-c）4.3g（0.016mol），溶于43mL二氯甲烷。依次加入水3ml和NaIO46.4g（0.03mol），于20℃搅拌反应8h。TLC（PE∶EA=1∶1）监测，反应 完毕。过滤、40℃旋蒸后，加入（甲醇∶水=9∶1）混合液50ml和碳酸氢钠10.1g（0.12mol），冰水浴下滴加溴素1.9ml（0.04mol），于20℃搅拌反应过夜，TLC（PE∶EA=4∶1）检测，磷钼酸显色，冰水浴下加饱和硫代硫酸钠5ml，体系完全褪色，加入二氯甲烷40ml，水30ml分液，有机相用饱和食盐水30mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到无色液体（化合物Ⅺ-c）3.1g。 
MS:[M+H]+:189.10 
实施例3c 
称取溴代苯4.1ml（0.04mol）滴加到镁屑1g（0.04mol）和THF30ml中，回流30min后，称取（化合物Ⅺ-c）4.0g（0.02mol）的四氢呋喃20ml溶液，滴加到体系中，20℃搅拌反应过夜，TLC（PE∶EA=4∶1）检测，反应完毕。加入饱和氯化铵溶液10ml后过滤、滤渣用20ml乙酸乙酯洗涤，滤液用50mL乙酸乙酯稀释后，饱和食盐水20mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到白色固体5.7g，柱层析PE∶EA=6∶1，得白色固体（化合物Ⅱ-c）5.3g，收率88.3%。 
MS:[M+Na]+:335.14 
本发明实施例1d～3d提供了当R1=Me,R2=Pr时，式Ⅱ所示的化合物(当R1=Me,R2=Pr时，式Ⅱ所示的化合物也成为式Ⅱ-d所示的化合物)的制备方法。其中实施例1c-3c的反应路线如下所示： 
Figure BDA00001657593700201
实施例1d 
称取甘露糖醇8g（0.044mol）和氯化锌9.6g（0.07mol），溶于80mlDMF中，加入2-戊酮15.1g后，20℃下搅拌反应32h。TLC（PE∶EA=1∶2）监测，反应完毕。称取10g碳酸钾溶解在50ml水中，将碳酸钾的水溶液和200ml二氯甲烷加入到体系中搅拌30min，过滤、滤渣用50mL二氯甲烷洗涤，水相用100ml二氯甲烷萃取， 合并有机相，有机相用饱和食盐水100mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到淡黄色固体（化合物Ⅹ-d）6.0g。柱层析PE∶EA=3∶1，得白色固体4.8g。收率34.3%。其结构鉴定数据如下： 
[M+Na]+：341.20 
实施例2d 
称取（化合物Ⅹ-d）3.2g（0.01mol），溶于32mL二氯甲烷。依次加入水3ml和NaIO44.3g（0.02mol），于20℃搅拌反应8h。TLC（PE∶EA=1∶1）监测，反应完毕。过滤、40℃旋蒸后，加入（甲醇∶水=9∶1）混合液50ml和碳酸氢钠10.1g（0.12mol），冰水浴下滴加溴素1.9ml（0.04mol），于20℃搅拌反应过夜，TLC（PE∶EA=4∶1）检测，磷钼酸显色，冰水浴下加饱和硫代硫酸钠5ml，体系完全褪色，加入二氯甲烷40ml，水30ml分液，有机相用饱和食盐水30mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到无色液体（化合物Ⅺ-d）3.0g。 
MS:[M+H]+:189.10 
实施例3d 
称取溴代苯4.1ml（0.04mol）滴加到镁屑1g（0.04mol）和THF30ml中，回流30min后，称取（化合物Ⅺ-d）4.0g（0.02mol）的四氢呋喃20ml溶液，滴加到体系中，20℃搅拌反应过夜，TLC（PE∶EA=4∶1）检测，反应完毕。加入饱和氯化铵溶液10ml后过滤、滤渣用20ml乙酸乙酯洗涤，滤液用50mL乙酸乙酯稀释后，饱和食盐水20mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到白色固体5.7g，柱层析PE∶EA=6∶1，得白色固体（化合物Ⅱ-d）4.8g，收率75.0%。 
MS:[M+Na]+:335.14 
本发明实施例1e～3e提供了当R1=H,R2=t-Bu时，式Ⅱ所示的化合物(当R1=H,R2=t-Bu时，式Ⅱ所示的化合物也成为式Ⅱ-e所示的化合物)的制备方法。其中实施例1e-3e的反应路线如下所示： 
Figure BDA00001657593700221
实施例1e 
称取甘露糖醇8g（0.044mol）和氯化锌9.6g（0.07mol），溶于80mlDMF中，加入2,2-甲基丙醛15.1g（0.18mol）后，20℃下搅拌反应32h。TLC（PE∶EA=1∶2）监测，反应完毕。称取10g碳酸钾溶解在50ml水中，将碳酸钾的水溶液和200ml二氯甲烷加入到体系中搅拌30min，过滤、滤渣用50mL二氯甲烷洗涤，水相用100ml二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水100mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到淡黄色固体（化合物Ⅹ-e）6.2g。柱层析PE∶EA=3∶1，得白色固体4.5g。收率32.1%。其结构鉴定数据如下： 
[M+Na]+：341.20 
实施例2e 
称取（化合物Ⅹ-e）3.2g（0.01mol），溶于32mL二氯甲烷。依次加入水3ml和NaIO44.3g（0.02mol），于20℃搅拌反应8h。TLC（PE∶EA=1∶1）监测，反应完毕。过滤、40℃旋蒸后，加入（甲醇∶水=9∶1）混合液50ml和碳酸氢钠10.1g（0.12mol），冰水浴下滴加溴素1.9ml（0.04mol），于20℃搅拌反应过夜，TLC（PE∶EA=4∶1）检测，磷钼酸显色，冰水浴下加饱和硫代硫酸钠5ml，体系完全褪色，加入二氯甲烷40ml，水30ml分液，有机相用饱和食盐水30mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到无色液体（化合物Ⅺ-e）2.8g。 
MS:[M+H]+:189.10 
实施例3e 
称取溴代苯2.1ml（0.02mol）滴加到镁屑0.5g（0.02mol）和THF30ml中，回流30min后，称取（化合物Ⅺ-e）2.0g（0.01mol）的四氢呋喃20ml溶液，滴加 到体系中，20℃搅拌反应过夜，TLC（PE∶EA=4∶1）检测，反应完毕。加入饱和氯化铵溶液10ml后过滤、滤渣用20ml乙酸乙酯洗涤，滤液用50mL乙酸乙酯稀释后，饱和食盐水20mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到白色固体2.6g，柱层析PE∶EA=6∶1，得白色固体（化合物Ⅱ-e）2.6g，收率83.9%。 
MS:[M+Na]+:335.14 
本发明实施例1f～3f提供了当R1=H,R2=CCl3时，式Ⅱ所示的化合物(当R1=H,R2=CCl3时，式Ⅱ所示的化合物也成为式Ⅱ-f所示的化合物)的制备方法。其中实施例1c-3c的反应路线如下所示： 
实施例1f 
称取甘露糖醇8g（0.044mol）和氯化锌9.6g（0.07mol），溶于80mlDMF中，加入三氯乙醛25.9g后，30℃下搅拌反应32h。TLC（PE∶EA=1∶2）监测，反应完毕。称取10g碳酸钾溶解在50ml水中，将碳酸钾的水溶液和200ml二氯甲烷加入到体系中搅拌30min，过滤、滤渣用50mL二氯甲烷洗涤，水相用100ml二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水100mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到淡黄色固体（化合物Ⅹ-f）14.2g。柱层析PE∶EA=3∶1，得白色固体12.5g。收率65.1%。其结构鉴定数据如下： 
[M+Na]+：460.88 
实施例2f 
称取（化合物Ⅹf）4.4g（0.01mol），溶于32mL二氯甲烷。依次加入水3ml和NaIO44.3g（0.02mol），于20℃搅拌反应8h。TLC（PE∶EA=1∶1）监测，反应完毕。过滤、40℃旋蒸后，加入（甲醇∶水=9∶1）混合液50ml和碳酸氢钠10.1g （0.12mol），冰水浴下滴加溴素1.9ml（0.04mol），于20℃搅拌反应过夜，TLC（PE∶EA=4∶1）检测，磷钼酸显色，冰水浴下加饱和硫代硫酸钠5ml，体系完全褪色，加入二氯甲烷40ml，水30ml分液，有机相用饱和食盐水30mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到无色液体（化合物Ⅺ-f）3.7g。 
MS:[M+H]+:248.94 
实施例3f 
称取溴代苯2.1ml（0.02mol）滴加到镁屑0.5g（0.02mol）和THF30ml中，回流30min后，称取（化合物Ⅺ-f）2.5g（0.01mol）的四氢呋喃20ml溶液，滴加到体系中，20℃搅拌反应过夜，TLC（PE∶EA=4∶1）检测，反应完毕。加入饱和氯化铵溶液10ml后过滤、滤渣用20ml乙酸乙酯洗涤，滤液用50mL乙酸乙酯稀释后，饱和食盐水20mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到白色固体2.8g，柱层析PE∶EA=6∶1，得白色固体（化合物Ⅱ-f）2.7g，收率73.0%。 
MS:[M+Na]+:395.01 
本发明实施例1g～3g提供了当R1=H,R2=Ph时，式Ⅱ所示的化合物(当R1=H,R2=Ph时，式Ⅱ所示的化合物也成为式Ⅱ-f所示的化合物)的制备方法。其中实施例1f-3f的反应路线如下所示： 
Figure BDA00001657593700241
实施例1g 
称取甘露糖醇8g（0.044mol）和对甲苯磺酸1.5g（0.008mol），溶于80mlDMF中，加入苯甲醛缩二甲醇26.7g后，40℃下搅拌反应24h。TLC（PE∶EA=1∶2）监测，反应完毕。称取10g碳酸钾溶解在50ml水中，将碳酸钾的水溶液和200ml二氯甲烷加入到体系中搅拌30min，过滤、滤渣用50mL二氯甲烷洗涤，水相用 100ml二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水100mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到淡黄色固体（化合物Ⅹ-g）12.2g。柱层析PE∶EA=3∶1，得白色固体10.3g。收率65.6%。其结构鉴定数据如下： 
[M+Na]+：381.14。 
实施例2g 
称取（化合物Ⅹg）5.0g（0.013mol），溶于50mL二氯甲烷。依次加入水5ml和NaIO45.5g（0.03mol），于20℃搅拌反应2h。TLC（PE∶EA=1∶1）监测，反应完毕。过滤、40℃旋蒸后，加入（甲醇∶水=9∶1）混合液50ml和碳酸氢钠4.2g（0.05mol），冰水浴下滴加溴素1.5ml（0.03mol），于20℃搅拌反应过夜，TLC（PE∶EA=4∶1）检测，磷钼酸显色，冰水浴下加饱和硫代硫酸钠5ml，体系完全褪色，加入二氯甲烷40ml，水30ml分液，有机相用饱和食盐水30mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到无色液体（化合物Ⅺ-g）3.4g。 
MS:[M+H]+:209.07; 
实施例3g 
称取溴代苯4.2ml（0.04mol）滴加到镁屑1.0g（0.04mol）和THF30ml中，回流30min后，称取（化合物Ⅺ-g）4.2g（0.02mol）的四氢呋喃20ml溶液，滴加到体系中，20℃搅拌反应过夜，TLC（PE∶EA=4∶1）检测，反应完毕。加入饱和氯化铵溶液10ml后过滤、滤渣用20ml乙酸乙酯洗涤，滤液用50mL乙酸乙酯稀释后，饱和食盐水20mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到白色固体6.4g，柱层析PE∶EA=6∶1，得白色固体（化合物Ⅱ-g）6.1g，收率92.4%。 
MS:[M+Na]+:355.20 
本发明实施例1h～3h提供了当R1=H, 时，式Ⅱ所示的化合物(当 R1＝H, 
Figure BDA00001657593700261
时，式Ⅱ所示的化合物也成为式Ⅱ-h所示的化合物)的制备方法。其中实施例1h-3h的反应路线如下所示： 
实施例1h 
称取甘露糖醇8g（0.044mol）和对甲苯磺酸1.5g（0.008mol），溶于80mlDMF中，加入4-甲氧基苯甲醛缩二甲醇32.3g后，40℃下搅拌反应24h。TLC（PE∶EA=1∶2）监测，反应完毕。称取10g碳酸钾溶解在50ml水中，将碳酸钾的水溶液和200ml二氯甲烷加入到体系中搅拌30min，过滤、滤渣用50mL二氯甲烷洗涤，水相用100ml二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水100mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到淡黄色固体（化合物Ⅹ-h）13.1g。柱层析PE∶EA=3∶1，得白色固体9.7g。收率56.7%。其结构鉴定数据如下： 
[M+Na]+：443.14。 
实施例2h 
称取（化合物Ⅹ-h）5.4g（0.013mol），溶于50mL二氯甲烷。依次加入水5ml和NaIO45.5g（0.03mol），于20℃搅拌反应2h。TLC（PE∶EA=1∶1）监测，反应完毕。过滤、40℃旋蒸后，加入（甲醇∶水=9∶1）混合液50ml和碳酸氢钠4.2g（0.05mol），冰水浴下滴加溴素1.5ml（0.03mol），于20℃搅拌反应过夜，TLC（PE∶EA=4∶1）检测，磷钼酸显色，冰水浴下加饱和硫代硫酸钠5ml，体系完全褪色， 加入二氯甲烷40ml，水30ml分液，有机相用饱和食盐水30mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到无色液体（化合物Ⅺ-h）4.1g。 
MS:[M+H]+:261.07; 
实施例3h 
称取溴代苯4.2ml（0.04mol）滴加到镁屑1.0g（0.04mol）和THF30ml中，回流30min后，称取（化合物Ⅺ-h）4.8g（0.02mol）的四氢呋喃20ml溶液，滴加到体系中，20℃搅拌反应过夜，TLC（PE∶EA=4∶1）检测，反应完毕。加入饱和氯化铵溶液10ml后过滤、滤渣用20ml乙酸乙酯洗涤，滤液用50mL乙酸乙酯稀释后，饱和食盐水20mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到白色固体6.6g，柱层析PE∶EA=6∶1，得白色固体（化合物Ⅱ-h）6.5g，收率90.3%。 
MS:[M+Na]+:385.20 
本发明实施例1i～3i提供了当R1、R2与相连碳原子形成五元环时，式Ⅱ所示的化合物(当R1、R2与相连碳原子形成五元环时，式Ⅱ所示的化合物也成为式Ⅱ-i所示的化合物)的制备方法。其中实施例1i-3i的反应路线如下所示： 
Figure BDA00001657593700271
实施例1i 
称取甘露糖醇8g（0.044mol）和对甲苯磺酸1.5g（0.008mol），溶于80mlDMF中，加入环戊酮14.7g后，40℃下搅拌反应24h。TLC（PE∶EA=1∶2）监测，反应完毕。称取10g碳酸钾溶解在50ml水中，将碳酸钾的水溶液和200ml二氯甲烷加入到体系中搅拌30min，过滤、滤渣用50mL二氯甲烷洗涤，水相用100ml二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水100mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到淡黄色固体（化合物Ⅹ-i）10.1g。柱层析PE∶EA=3∶1， 得白色固体7.8g。收率56.5%。其结构鉴定数据如下： 
[M+Na]+：337.14。 
实施例2i 
称取（化合物Ⅹ-i）4.1g（0.013mol），溶于50mL二氯甲烷。依次加入水5ml和NaIO45.5g（0.03mol），于20℃搅拌反应2h。TLC（PE∶EA=1∶1）监测，反应完毕。过滤、40℃旋蒸后，加入（甲醇∶水=9∶1）混合液50ml和碳酸氢钠4.2g（0.05mol），冰水浴下滴加溴素1.5ml（0.03mol），于20℃搅拌反应过夜，TLC（PE∶EA=4∶1）检测，磷钼酸显色，冰水浴下加饱和硫代硫酸钠5ml，体系完全褪色，加入二氯甲烷40ml，水30ml分液，有机相用饱和食盐水30mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到无色液体（化合物Ⅺ-i）3.3g。 
MS:[M+H]+:187.07 
实施例3i 
称取溴代苯4.2ml（0.04mol）滴加到镁屑1.0g（0.04mol）和THF30ml中，回流30min后，称取（化合物Ⅺ-i）3.7g（0.02mol）的四氢呋喃20ml溶液，滴加到体系中，20℃搅拌反应过夜，TLC（PE∶EA=4∶1）检测，反应完毕。加入饱和氯化铵溶液10ml后过滤、滤渣用20ml乙酸乙酯洗涤，滤液用50mL乙酸乙酯稀释后，饱和食盐水20mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到白色固体4.6g，柱层析PE∶EA=6∶1，得白色固体（化合物Ⅱ-i）4.4g，收率71.0%。 
MS:[M+Na]+:333.14 
本发明实施例1j～3j提供了当R1、R2与相连碳原子形成六元环时，式Ⅱ所示的化合物(当R1、R2与相连碳原子形成六元环时，式Ⅱ所示的化合物也成为式Ⅱ-j所示的化合物)的制备方法。其中实施例1j-3j的反应路线如下所示：： 
Figure BDA00001657593700291
实施例1j 
称取甘露糖醇8g（0.044mol）和对甲苯磺酸1.5g（0.008mol），溶于80mlDMF中，加入环己酮17.2g后，25℃下搅拌反应16h。TLC（PE∶EA=1∶2）监测，反应完毕。称取10g碳酸钾溶解在50ml水中，将碳酸钾的水溶液和200ml二氯甲烷加入到体系中搅拌30min，过滤、滤渣用50mL二氯甲烷洗涤，水相用100ml二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水100mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到淡黄色固体（化合物Ⅹ-j）10.1g。柱层析PE∶EA=3∶1，得白色固体8.1g。收率50.0%。其结构鉴定数据如下： 
[M+Na]+：365.14 
实施例2j 
称取（化合物Ⅹ-j）5.0g（0.014mol），溶于50mL二氯甲烷。依次加入水5ml和NaIO45.5g（0.03mol），于20℃搅拌反应2h。TLC（PE∶EA=1∶1）监测，反应完毕。过滤、40℃旋蒸后，加入（甲醇∶水=9∶1）混合液50ml和碳酸氢钠4.2g（0.05mol），冰水浴下滴加溴素1.5ml（0.03mol），于20℃搅拌反应过夜，TLC（PE∶EA=4∶1）检测，磷钼酸显色，冰水浴下加饱和硫代硫酸钠5ml，体系完全褪色，加入二氯甲烷40ml，水30ml分液，有机相用饱和食盐水30mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到无色液体（化合物Ⅺ-j）3.8g。 
MS:[M+H]+:201.07; 
实施例3j 
称取溴代苯5.3ml（0.05mol）滴加到镁屑1.3g（0.05mol）和THF30ml中，回流30min后，称取（化合物XIj）5.1g（0.024mol）的四氢呋喃20ml溶液，滴加 到体系中，20℃搅拌反应过夜，TLC（PE∶EA=4∶1）检测，反应完毕。加入饱和氯化铵溶液10ml后过滤、滤渣用20ml乙酸乙酯洗涤，滤液用50mL乙酸乙酯稀释后，饱和食盐水20mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到白色固体7.8g，柱层析PE∶EA=6∶1，得白色固体（化合物Ⅱ-j）7.4g，收率91.3%。 
MS:[M+Na]+:347.20 
本发明实施例4a-5a提供了式IV化合物的制备方法 
以下实施例4a-5a的反应路线如下所示： 
Figure BDA00001657593700301
实施例4a 
称取（化合物Ⅱ-a）50g（0.18mol），溶于500mL四氢呋喃中，冰水浴下加入NaH 17.5g（0.44mol）于20℃下搅拌反应30min后，滴加碘甲烷16.4ml（0.26mol）。TLC（PE∶EA=15∶1）监测，反应完毕。冰水浴下，加入20mL饱和氯化铵后，搅拌30min，体系浓缩后，用500mL乙酸乙酯稀释，饱和食盐水200mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到无色油状物（化合物Ⅲ-a）61.2g，直接下一步。 
MS:[M+Na]+:321.14 
实施例5a 
称取（化合物Ⅲ-a）61.2g，溶于300mL甲醇∶水=20∶1的溶液中。滴加浓硫酸2.8ml（0.05mol），于25℃搅拌反应40h。TLC（PE∶EA=15∶1）监测，反应完毕。加饱和碳酸钠溶液调节PH=9后，加入500ml乙酸乙酯和100ml水稀释滤液后，用饱和食盐水150mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，经柱层析（PE∶EA=4∶1）得到白色糖浆状物（化合物Ⅳ）41.2g，收率77.8%。 
1H NMR:δ3.12(s,3H),3.38(dd,1H),3.64(d,1H),4.65(m,1H),7.28-7.49(m,10H) 
MS:[M+Na]+:281.13 
本发明实施例4b-5b提供了式IV化合物的制备方法 
以下实施例4b-5b的反应路线如下所示： 
Figure BDA00001657593700311
实施例4b 
称取（化合物Ⅱb）2.6g（0.01mol），溶于20mL四氢呋喃中，冰水浴下加入NaH 1.2g（0.03mol）于20℃下搅拌反应30min后，滴加碘甲烷1.3ml（0.02mol），20℃下反应1h后。TLC（PE∶EA=15∶1）监测，反应完毕。冰水浴下，加入5mL饱和氯化铵后，搅拌30min，体系浓缩后，用30mL乙酸乙酯稀释，饱和食盐水15mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到无色油状物（化合物Ⅲb）2.9g，直接下一步。 
MS:[M+Na]+:293.13 
实施例5b 
称取（化合物Ⅲb）2.7g，溶于30mL乙醇∶水=10∶1的溶液中。滴加浓盐酸0.08ml（0.001mol,0.1eq），于20℃搅拌反应10h。TLC（PE∶EA=15∶1）监测，反应完毕。加饱和碳酸钠溶液调节PH=9后，加入20ml乙酸乙酯和10ml水稀释滤液后，用饱和食盐水10mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，经柱层析（PE∶EA=4∶1）得到白色糖浆状物（化合物Ⅳ）1.86g，收率72.3%。 
MS:[M+Na]+:281.13 
本发明实施例4c-5c提供了式IV化合物的制备方法 
以下实施例4c-5c的反应路线如下所示： 
Figure BDA00001657593700321
实施例4c 
称取（化合物Ⅱc）3.3g（0.01mol），溶于20mL的DMF中，冰水浴下加入NaH 1.2g（0.03mol）于20℃下搅拌反应30min后，滴加硫酸二甲酯1.4ml（0.015mol，1.5eq），25℃下反应10h后。TLC（PE∶EA=15∶1）监测，反应完毕。冰水浴下，加入20mL饱和氯化铵后，搅拌30min，体系浓缩后，用50mL乙酸乙酯稀释，饱和食盐水20mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到无色油状物（化合物Ⅲc）3.6g，直接下一步。 
MS:[M+Na]+:335.14 
实施例5c 
称取（化合物Ⅲc）3.3g，溶于30mL四氢呋喃∶水=15∶1的溶液中。滴加冰醋酸1.1ml（0.02mol,2eq），于30℃搅拌反应60h。TLC（PE∶EA=15∶1）监测，反应完毕。加饱和碳酸钠溶液调节PH=9后，加入20ml乙酸乙酯和10ml水稀释滤液后，用饱和食盐水10mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，经柱层析（PE∶EA=4∶1）得到白色糖浆状物（化合物Ⅳ）1.56g，收率60.3%。 
MS:[M+Na]+:281.13 
本发明实施例4d-5d提供了式IV化合物的制备方法 
以下实施例4d-5d的反应路线如下所示： 
Figure BDA00001657593700331
实施例4d 
称取（化合物Ⅱd）3.2g（0.01mol），溶于20mL的DMF中，冰水浴下加入NaH 1.2g（0.03mol）于20℃下搅拌反应30min后，滴加碳酸二甲酯1.7ml（0.02mol，2eq），80℃下反应32h后。TLC（PE∶EA=15∶1）监测，反应完毕。冰水浴下，加入20mL饱和氯化铵后，搅拌30min，体系浓缩后，用50mL乙酸乙酯稀释，饱和食盐水20mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到无色油状物（化合物Ⅲd）3.4g，直接下一步。 
MS:[M+Na]+:349.17 
实施例5d 
称取（化合物Ⅲd）3.3g，溶于30mL DMF∶水=20∶1的溶液中。滴加三氟乙酸0.11ml（0.0015mol,0.15eq），于40℃搅拌反应1h。TLC（PE∶EA=15∶1）监测，反应完毕。加饱和碳酸钠溶液调节PH=9后，加入20ml乙酸乙酯和10ml水稀释滤液后，用饱和食盐水10mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，经柱层析（PE∶EA=4∶1）得到白色糖浆状物（化合物Ⅳ）1.12g，收率43.6%。 
MS:[M+Na]+:281.13 
本发明实施例4e-5e提供了式IV化合物的制备方法 
以下实施例4e-5e的反应路线如下所示： 
Figure BDA00001657593700332
实施例4e 
称取（化合物Ⅱe）3.1g（0.01mol），溶于20mL的DMF中，冰水浴下加入NaH 1.2g（0.03mol）于20℃下搅拌反应30min后，滴加碘甲烷1.3ml（0.02mol），30℃下反应16h后。TLC（PE∶EA=15∶1）监测，反应完毕。冰水浴下，加入20mL饱和氯化铵后，搅拌30min，体系浓缩后，用50mL乙酸乙酯稀释，饱和食盐水20mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到无色油状物（化合物Ⅲe）4.0g，直接下一步。 
MS:[M+Na]+:395.14 
实施例5e 
称取（化合物Ⅲe）3.3g，溶于30mL丙酮∶水=15∶1的溶液中。滴加对甲苯磺酸0.57g（0.003mol,0.3eq），于60℃搅拌反应4h。TLC（PE∶EA=15∶1）监测，反应完毕。加饱和碳酸钠溶液调节PH=9后，加入20ml乙酸乙酯和10ml水稀释滤液后，用饱和食盐水10mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，经柱层析（PE∶EA=4∶1）得到白色糖浆状物（化合物Ⅳ）1.89g，收率73.1%。 
MS:[M+Na]+:281.13 
本发明实施例4f-5f提供了式IV化合物的制备方法 
以下实施例4f-5f的反应路线如下所示： 
Figure BDA00001657593700341
实施例4f 
称取（化合物Ⅱf）3.9g（0.01mol），溶于20mL的DMF中，冰水浴下加入NaH 1.2g（0.03mol）于20℃下搅拌反应30min后，滴加碳酸二甲酯1.7ml（0.02mol，2eq），48℃下反应27h后。TLC（PE∶EA=15∶1）监测，反应完毕。冰水浴下，加 入20mL饱和氯化铵后，搅拌30min，体系浓缩后，用50mL乙酸乙酯稀释，饱和食盐水20mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到无色油状物（化合物Ⅲf）4.0g，直接下一步。 
MS:[M+Na]+:409.07 
实施例5f 
称取（化合物Ⅲf）3.9g，溶于30mL二氧六环∶水=20∶1的溶液中。滴加磷钨酸0.28g（0.001mol,0.1eq），于45℃搅拌反应30h。TLC（PE∶EA=15∶1）监测，反应完毕。加饱和碳酸钠溶液调节PH=9后，加入20ml乙酸乙酯和10ml水稀释滤液后，用饱和食盐水10mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，经柱层析（PE∶EA=4∶1）得到白色糖浆状物（化合物Ⅳ）1.38g，收率53.3%。 
MS:[M+Na]+:281.13 
本发明实施例4g-5g提供了式IV化合物的制备方法 
以下实施例4g-5g的反应路线如下所示： 
Figure BDA00001657593700351
实施例4g 
称取（化合物Ⅱg）3.4g（0.01mol），溶于20mL的四氢呋喃中，冰水浴下加入NaH 1.2g（0.03mol）于20℃下搅拌反应30min后，滴加硫酸二甲酯1.4ml（0.015mol，1.5eq），65℃下反应32h后。TLC（PE∶EA=15∶1）监测，反应完毕。冰水浴下，加入20mL饱和氯化铵后，搅拌30min，体系浓缩后，用50mL乙酸乙酯稀释，饱和食盐水20mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到无色油状物（化合物Ⅲg）3.8g，直接下一步。 
MS:[M+Na]+:369.16 
实施例5g 
称取（化合物Ⅲg）3.9g，溶于30mL甲醇∶乙醇∶水=10∶10∶1的溶液中。滴加磷钼酸0.18g（0.001mol,0.1eq），于0℃搅拌反应30h。TLC（PE∶EA=15∶1）监测，反应完毕。加饱和碳酸钠溶液调节PH=9后，加入20ml乙酸乙酯和10ml水稀释滤液后，用饱和食盐水10mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，经柱层析（PE∶EA=4∶1）得到白色糖浆状物（化合物Ⅳ）1.22g，收率47.4%。 
MS:[M+Na]+:281.13 
本发明实施例4h-5h提供了式IV化合物的制备方法 
以下实施例4h-5h的反应路线如下所示： 
Figure BDA00001657593700361
实施例4h 
称取（化合物Ⅱh）3.7g（0.01mol），溶于20mL的DMF中，冰水浴下加入NaH 1.2g（0.03mol）于20℃下搅拌反应30min后，滴加硫酸二甲酯1.4ml（0.015mol，1.5eq），50℃下反应12h后。TLC（PE∶EA=15∶1）监测，反应完毕。冰水浴下，加入20mL饱和氯化铵后，搅拌30min，体系浓缩后，用50mL乙酸乙酯稀释，饱和食盐水20mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到无色油状物（化合物Ⅲh）4.1g，直接下一步。 
MS:[M+Na]+:399.17 
实施例5h 
称取（化合物Ⅲh）3.9g，溶于30mL甲醇∶水=15∶1的溶液中。滴加 Nafion0.22g，于20℃搅拌反应16h。TLC（PE∶EA=15∶1）监测，反应完毕。加饱和碳酸钠溶液调节PH=9后，加入20ml乙酸乙酯和10ml水稀释滤液后，用饱和食盐水10mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，经柱层析（PE∶EA=4∶1）得到白色糖浆状物（化合物Ⅳ）0.8g，收率31.8%。 
MS:[M+Na]+:281.13 
本发明实施例4i-5i提供了式IV化合物的制备方法 
以下实施例4i-5i的反应路线如下所示： 
Figure BDA00001657593700371
实施例4i 
称取（化合物Ⅱi）3.1g（0.01mol），溶于20mL的四氢呋喃中，冰水浴下加入NaH 1.2g（0.03mol）于20℃下搅拌反应30min后，滴加硫酸二甲酯1.4ml（0.015mol，1.5eq），72℃下反应12h后。TLC（PE∶EA=15∶1）监测，反应完毕。冰水浴下，加入20mL饱和氯化铵后，搅拌30min，体系浓缩后，用50mL乙酸乙酯稀释，饱和食盐水20mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到无色油状物（化合物Ⅲi）3.5g，直接下一步。 
MS:[M+Na]+:347.14 
实施例5i 
称取（化合物Ⅲi）3.2g，溶于30mL甲醇∶水=15∶1的溶液中。滴加磷钼酸45.6g（0.025mol,2.5eq），于10℃搅拌反应1.5h。TLC（PE∶EA=15∶1）监测，反应完毕。加饱和碳酸钠溶液调节PH=9后，加入20ml乙酸乙酯和10ml水稀释滤液后，用饱和食盐水10mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，经柱层析（PE∶EA=4∶1）得到白色糖浆状物（化合物Ⅳ）0.54g，收率20.8%。 
MS:[M+Na]+:281.13 
本发明实施例4j-5j提供了式IV化合物的制备方法 
以下实施例4j-5j的反应路线如下所示： 
Figure BDA00001657593700381
实施例4j 
称取（化合物Ⅱj）3.3g（0.01mol），溶于20mL的四氢呋喃中，冰水浴下加入NaH 1.2g（0.03mol）于20℃下搅拌反应30min后，滴加硫酸二甲酯1.4ml（0.015mol，1.5eq），20℃下反应18h后。TLC（PE∶EA=15∶1）监测，反应完毕。冰水浴下，加入20mL饱和氯化铵后，搅拌30min，体系浓缩后，用50mL乙酸乙酯稀释，饱和食盐水20mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，得到无色油状物（化合物IIIj）3.7g，直接下一步。 
MS:[M+Na]+:361.14 
实施例5j 
称取（化合物IIIj）3.4g，溶于30mL甲醇∶水=15∶1的溶液中。滴加磷钨酸2.8g（0.001mol,0.1eq）和磷钼酸1.8g（0.001mol,0.1eq），于80℃搅拌反应4h。TLC（PE∶EA=15∶1）监测，反应完毕。加饱和碳酸钠溶液调节PH=9后，加入20ml乙酸乙酯和10ml水稀释滤液后，用饱和食盐水10mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，经柱层析（PE∶EA=4∶1）得到白色糖浆状物（化合物Ⅳ）0.65g，收率25.3%。 
MS:[M+Na]+:281.13 
安立生坦的制备(反应过程1)(实施例6-14) 
反应过程1 
实施例6 
称取（化合物Ⅳ）8.6g（33mmol），溶于70mL四氢呋喃中。依次加入3gKH2PO4和6g K2HPO4的35ml水溶液、TEMPO 52mmg（0.3mmol）、亚氯酸钠12g（0.13mol），于25下搅拌反应14h。TLC（PE∶EA=2∶1）监测，反应完毕。冰水浴下，滴加饱和亚硫酸钠，100ml乙酸乙酯稀释后，滴加浓盐酸调节PH=2后，用200mL乙酸乙酯和50ml水稀释后，再用饱和食盐水150mL洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，环己烷重结晶，得(化合物Ⅴ)白色固体10.2g，收率74.5%，光学纯度99.95%ee。 
MS:[M+Na]+:295.15 
实施例7 
称取（化合物Ⅴ）0.2g（24mmol），溶于2mL四氢呋喃。依次加入50％NaOH水溶液1ml，4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶0.14g（24mmol），四丁基硫酸氢铵12mg（0.03mmol），于25℃下搅拌反应4h。TLC（DCM∶MeOH=9∶1）监测，反应完毕。体系加水稀释后，滴加盐酸搅拌，析出固体后过滤，得到淡黄色固体（安立生坦S-Ⅰ）0.15g，收率53.6%。 
MS:[M+Na]+:401.13 
1H NMR:(DMSO)δ2.35(s,6H),3.38(s,3H),6.15(s,1H),6.95(s,1H),7.20-7.38(m,10H) 
实施例8 
将粗品安立生坦30g（0.08mol）和异丙醇189ml和甲醇21ml加热回流，热滤后滤液冷却至25℃，搅拌45分钟，过滤，滤饼用异丙醇和甲醇洗涤，60℃下干燥，得安立生坦(21g，收率70%)，光学纯度99.97%ee。 
MS:[M+Na]+:401.13 
1H NMR:(DMSO)δ2.35(s,6H),3.38(s,3H),6.15(s,1H),6.95(s,1H),7.20-7.38(m,10H) 
实施例9 
称取（化合物Ⅳ）2.6g（10mmol），溶于30mL乙腈中。依次加入1gKH2PO4和2g K2HPO4的10ml水溶液、TEMPO 0.15g（1mmol，0.1eq）、亚氯酸钠1.8g（0.02mol，2eq），于25下搅拌反应16h。TLC（PE∶EA=2∶1）监测，反应完毕。冰水浴下，滴加饱和亚硫酸钠，100ml乙酸乙酯稀释后，滴加浓硫酸调节PH=2后，用50mL乙酸乙酯和20ml水稀释后，再用饱和食盐水20mL洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，环己烷重结晶，得(化合物Ⅴ)白色固体1.96g，收率72.1%，光学纯度99.95%ee。 
MS:[M+Na]+:295.15 
实施例10 
称取（化合物Ⅴ）2.8g（10mmol），溶于2mL乙腈。依次加入50％NaOH水溶液1ml，4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶1.9g（10mmol），四丁基溴化铵40mg（0.1mmol），于25℃下搅拌反应8h。TLC（DCM∶MeOH=9∶1）监测，反应完毕。体系加水稀释后，滴加盐酸搅拌，析出固体后过滤，得到淡黄色固体（安立生坦S-Ⅰ）1.7g，收率43.8%，光学纯度99.95%ee。 
MS:[M+Na]+:401.13 
实施例11 
称取（化合物Ⅳ）2.62g（10mmol），溶于30mL二氧六环中。依次加入2gKH2PO4和1gK2HPO4的10ml水溶液、TEMPO 0.75g（5mmol，0.5eq）、亚氯酸钠 3.6g（0.02mol，4eq），于25下搅拌反应16h。TLC（PE∶EA=2∶1）监测，反应完毕。冰水浴下，滴加饱和亚硫酸钠，100ml乙酸乙酯稀释后，滴加浓磷酸调节PH=2后，用50mL乙酸乙酯和20ml水稀释后，再用饱和食盐水20mL洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，环己烷重结晶，得(化合物Ⅴ)白色固体1.26g，收率46.5%，经HPLC测定，纯度大于99%，光学纯度99.96%ee。 
MS:[M+Na]+:295.15 
实施例12 
称取（化合物Ⅴ）2.76g（10mmol），溶于2mL二氧六环。依次加入50％NaOH水溶液1ml，4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶1.9g（10mmol），四丁基碘化铵45mg（0.1mmol），于25℃下搅拌反应8h。TLC（DCM∶MeOH=9∶1）监测，反应完毕。体系加水稀释后，滴加盐酸搅拌，析出固体后过滤，得到淡黄色固体（安立生坦S-Ⅰ）1.5g，收率39.6%，光学纯度99.96%ee。 
MS:[M+Na]+:401.13 
实施例13 
称取（化合物Ⅳ）2.5g（10mmol），溶于30mL四氢呋喃中。依次加入1g KH2PO4和2.5g K2HPO4的10ml水溶液、TEMPO 1.5mg（0.01mmol，0.001eq）、亚氯酸钠0.9g（10mol，1eq），于25下搅拌反应20h。TLC（PE∶EA=2∶1）监测，反应完毕。冰水浴下，滴加饱和亚硫酸钠，100ml乙酸乙酯稀释后，滴加浓磷酸调节PH=2后，用50mL乙酸乙酯和20ml水稀释后，再用饱和食盐水20mL洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，环己烷重结晶，得(化合物Ⅴ)白色固体1.58g，收率56.5%，经HPLC测定，纯度大于99%。 
MS:[M+Na]+:295.15 
实施例14 
称取（化合物Ⅴ）2.71g（10mmol），溶于2mL二氧六环。依次加入50％NaOH水溶液1ml，4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶1.9g（10mmol），四丁基氯化铵38mg （0.1mmol），于25℃下搅拌反应10h。TLC（DCM∶MeOH=9∶1）监测，反应完毕。体系加水稀释后，滴加硫酸搅拌，析出固体后过滤，得到淡黄色固体（安立生坦S-Ⅰ）1.3g，收率34.5%。 
MS:[M+Na]+:401.13 
安立生坦的制备(反应过程2)(实施例15-29) 
Figure BDA00001657593700421
反应过程2 
实施例15-19，R3为苯甲酰基，反应式如下： 
Figure BDA00001657593700431
实施例15 
称取（化合物IⅤ）7.3g（0.03mol），溶于48mL二氯甲烷。加入吡啶6.8ml（0.08mol），冰水浴下滴加苯甲酰氯3.4ml（0.03mmol），滴加完毕后立即加入甲醇5ml。体系中加入浓盐酸调节PH=2后，加入200二氯甲烷水稀释，依次用80mL水洗涤2次，80ml饱和碳酸氢钠饱洗涤一次，食盐水100mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，石油醚打浆，得到白色固体（化合物Ⅵ-a）8.3g，收率81.4%，经HPLC测定，纯度大于99%，99.98%ee。 
MS:[M+Na]+:385.10 
实施例16 
称取（化合物Ⅵ-a）0.2g（0.5mmol），4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶0.1g（0.5mmol），碳酸钾38mg（0.3mmol），DMF 2ml，80℃加热过夜后，加入二氯甲烷20ml和水7ml稀释，食盐水10mL洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，柱层析得到白色固体（化合物Ⅶ-a）0.13g，收率50.4%%，经HPLC测定，纯度大于99%，99.98%ee。 
MS:[M+Na]+:391.16 
实施例17 
称取（化合物Ⅶ-a）1.6g（4.4mmol），溶解于16ml甲醇溶液中，加入0.05g甲醇钠固体，室温搅拌2小时后，TLC（PE∶EA=2∶1）监测，反应完毕。乙酸乙酯水稀释，食盐水10mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，柱层析（PE∶EA=2∶1），得到白色糖浆状物（化合物Ⅷ）1.5g，收率93.7%，经HPLC测定，纯度大于99%，99.98%ee。 
MS:[M+Na]+:387.23 
实施例18 
称取（化合物Ⅷ）5.1g（14mmol），溶于30mL二氯甲烷。0℃下加入戴斯-马丁氧化剂（Dess-Martin Periodinane）12g（28mmol），自然升至室温反应2h。TLC（PE∶EA=1∶1）监测，反应完毕。冰水浴下加入10%的Na2S2O3溶液10ml，室温搅拌10min，加入EA50ml后，分别用饱和NaHCO3溶液10ml，饱和NaCl溶液20ml洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。过滤、40℃旋蒸后，加入异丙醇20ml加热回流，自然冷却至室温后过滤，得固体（安立生坦S-Ⅰ）3.8g，收率72.2%，99.94%ee。 
MS:[M+Na]+:401.13 
实施例19 
称取（化合物Ⅷ）5.1g（14mmol），溶于20ml丙酮和20ml水的混合液中。加入PtO2共0.16g（0.7mmol），60℃反应24h。TLC（PE∶EA=1∶1）监测，反应完毕。过滤，加入EA50ml后，1mol/L的稀盐酸5ml酸化，至PH等于2后，饱和NaCl溶液20ml洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。过滤、40℃旋蒸后，加入异丙醇20ml加热回流，自然冷却至室温后过滤，得固体（安立生坦S-Ⅰ）3.2g，收率60.8%，99.96%ee。 
MS:[M+Na]+:401.13。 
实施例20-24，R3为特戊酰基，反应式如下： 
Figure BDA00001657593700451
实施例20 
称取（化合物Ⅳ）2.6g（0.01mol），溶于20mL乙酸乙酯。加入三乙胺4.1ml（0.03mol），冰水浴下滴加特戊酰氯1.3ml（0.011mmol），滴加完毕后立即加入甲醇5ml。体系中加入浓盐酸调节PH=2后，加入40二氯甲烷水稀释，依次用20mL水洗涤2次，20ml饱和碳酸氢钠饱洗涤一次，食盐水20mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，石油醚打浆，得到白色固体（化合物Ⅵ-b）2.5g，收率72.3%，经HPLC测定，纯度大于95%，99.96%ee。 
MS:[M+Na]+:365.18 
实施例21 
称取（化合物Ⅵ-b）3.3g（10mmol），4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶1.4g（10mmol），碳酸钠0.53g（5mmol），乙腈15ml，80℃加热过夜后，加入二氯甲烷40ml和水20ml稀释，食盐水20mL洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，柱层析得到白色固体（化合物Ⅶ-b）2.5g，收率56.4%，经HPLC测定，纯度大于99%，99.96%ee。 
MS:[M+Na]+:471.16 
实施例22 
称取（化合物Ⅶ-b）0.5g（1.1mmol），溶解于5ml甲醇中，加入甲醇钠10mg，室温搅拌2小时，TLC（PE∶EA=2∶1）监测，反应完毕。乙酸乙酯水稀释，食盐水10mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，柱层析（PE∶EA=2∶1），得到白色糖浆状物（化合物Ⅷ）0.26g，收率64.7%，经HPLC测定，纯度大于99%，99.96%ee。 
MS:[M+Na]+:387.23 
实施例23 
称取（化合物Ⅷ）1.7g（5mmol），溶于20mL氯仿。0℃下加入戴斯-马丁氧化剂（Dess-Martin Periodinane）4g（9mmol），自然升至室温反应4h。TLC（PE∶EA=1∶1）监测，反应完毕。冰水浴下加入10%的Na2S2O3溶液10ml，室温搅拌10min，加入EA20ml后，分别用饱和NaHCO3溶液10ml，饱和NaCl溶液20ml洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。过滤、40℃旋蒸后，加入异丙醇20ml加热回流，自然冷却至室温后过滤，得固体（安立生坦S-Ⅰ）1.18g，收率67.2%，99.95%ee。 
MS:[M+Na]+:401.13 
实施例24 
称取（化合物Ⅷ）2.6g（7mmol），溶于10ml丙酮和10ml水的混合液中。加入Pt共0.16g（0.7mmol），40℃反应24h。TLC（PE∶EA=1∶1）监测，反应完毕。过滤，加入EA50ml后，1mol/L的稀盐酸5ml酸化，至PH等于2后，饱和NaCl溶液20ml洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。过滤、40℃旋蒸后，柱层析（PE∶EA=2∶1），得固体（安立生坦S-Ⅰ）1.6g，收率60.8%，99.94%ee。 
MS:[M+Na]+:401.13。 
实施例25-29，R3为对甲氧基苯甲酰基，反应式如下： 
实施例25 
称取（化合物Ⅳ）2.6g（0.01mol），溶于20mL THF。加入碳酸钾13.9g（0.1mol），冰水浴下滴加对甲氧基苯甲酰氯1.5ml（0.011mmol），滴加完毕后立即加入甲醇5ml。体系中加入浓盐酸调节PH=2后，加入40二氯甲烷水稀释，依次用20mL水洗涤2次，20ml饱和碳酸氢钠饱洗涤一次，食盐水20mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，石油醚打浆，得到白色固体（化合物Ⅵ-c）3.0g，收率77.3%，经HPLC测定，纯度大于95%，99.96%ee。 
MS:[M+Na]+:415.16 
实施例26 
称取（化合物Ⅵ-c）3.9g（10mmol），4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶1.4g（10mmol），氨基钠0.4g（10mmol），DMF 15ml，80℃加热过夜后，加入二氯甲烷40ml和水20ml稀释，食盐水20mL洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，柱层析得到白色固体（化合物Ⅶ-c）1.8g，收率36.4%，经HPLC测定，纯度大于99%，99.96%ee。 
MS:[M+Na]+:521.22 
实施例27 
称取（化合物Ⅶ-c）0.4g（1.1mmol），溶于4ml甲醇溶液中，加入8mg甲醇钠，室温搅拌3小时，TLC（PE∶EA=2∶1）监测，反应完毕。乙酸乙酯水稀释，食盐水10mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，柱层析（PE∶EA=2∶1），得到白色糖浆状物（化合物Ⅷ）0.28g，收率68.7%，经HPLC测定，纯度大于99%，99.96%ee。 
MS:[M+Na]+:387.23 
实施例28 
称取（化合物Ⅷ）1.7g（5mmol），溶于20mL氯仿。0℃下加入戴斯-马丁氧化剂（Dess-Martin Periodinane）4g（9mmol），自然升至室温反应4h。TLC（PE∶EA=1∶1）监测，反应完毕。冰水浴下加入10%的Na2S2O3溶液10ml，室温搅拌10min，加入EA20ml后，分别用饱和NaHCO3溶液10ml，饱和NaCl溶液20ml洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。过滤、40℃旋蒸后，加入异丙醇20ml加热回流，自然冷却至室温后过滤，得固体（安立生坦S-Ⅰ）1.18g，收率67.2%，99.96%ee。 
MS:[M+Na]+:401.13 
实施例29 
称取（化合物Ⅷ）2.6g（7mmol），溶于10ml丙酮和10ml水的混合液中。加入Pt共0.16g（0.7mmol），40℃反应24h。TLC（PE∶EA=1∶1）监测，反应完毕。过滤，加入EA50ml后，1mol/L的稀盐酸5ml酸化，至PH等于2后，饱和NaCl溶液20ml洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。过滤、40℃旋蒸后，柱层析（PE∶EA=2∶1），得固体（安立生坦S-Ⅰ）1.6g，收率60.8%，99.96%ee。 
MS:[M+Na]+:401.13。 
实施例30 
称取（化合物Ⅳ）8.6g（33mmol），溶于70mL四氢呋喃中。加入3g KH2PO4和6g K2HPO4的35ml水溶液、TEMPO 52mmg（0.3mmol）、次氯酸钠9.7g（0.13mol），四丁基氯化铵0.9g，室温下搅拌反应12h。TLC（PE∶EA=2∶1）监测，反应完毕。冰水浴下，滴加饱和亚硫酸钠，100ml乙酸乙酯稀释后，滴加浓盐酸调节PH=2后，用200mL乙酸乙酯和50ml水稀释后，再用饱和食盐水150mL洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，环己烷重结晶，得(化合物Ⅴ”)白色固体6.5g，收率81%。 
MS:[M+Na]+:265.1 
应当明白，前述内容是例举和解释性的，它仅供阐述本发明和其优选的实施方式用。通过常规的实验，所述领域的技术人员能容易地了解在不背离本发明精神做出明显的修饰和改变。 

Claims (26)

1.一种如式Ⅳ所示的化合物，
Figure FDA00001657593600011
2.一种制备如权利要求1所述的式Ⅳ所示的化合物的方法，该方法包括由式Ⅲ所示的化合物在反应溶剂的存在下脱除保护基得到式Ⅳ所示的化合物，
Figure FDA00001657593600012
其中，R1、R2各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或被C1-C6烷氧基、卤素、羟基取代的苯基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，R1和R2各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、丙基、叔丁基、三氯甲基、苯基或4-甲氧基苯基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环己基或环戊基。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，R1是氢，R2选自三氯甲基、叔丁基、苯基或4-甲氧基苯基。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，R1和R2均为甲基，均为乙基或均为H。
6.如权利要求2-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述反应溶剂是有机溶剂中一种或多种或者有机溶剂与水的混合溶剂。
7.如权利要求6中所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氧六环或其混合物。
8.如权利要求2-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述反应是在质子酸或固体超强酸的催化下完成的，以化合物Ⅲ的当量为1当量计，质子酸的用量是0.1～2eq；固体超强酸的用量是0.1eq～2.5eq；反应温度是0℃～100℃；反应时间是1h～60h。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述质子酸选自浓硫酸、浓盐酸、冰醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或其混合物，所述固体超强酸选自磷钨酸、磷钼酸、Nafion或其混合物。
10.一种用于制备式Ⅳ所示的化合物的中间体化合物Ⅲ，其结构式如下：
其中，R1、R2各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或被C1-C6烷氧基、卤素、羟基取代的苯基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，R1和R2各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、丙基、叔丁基、三氯甲基、苯基或4-甲氧基苯基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环己基或环戊基。
12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，R1和R2均为甲基，均为乙基或均为H。
13.一种制备式Ⅲ所示化合物的方法，所述方法包括将式Ⅱ所示的化合物在反应溶剂的存在下进行甲基化反应得到式Ⅲ所示化合物，
Figure FDA00001657593600022
其中，R1、R2各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或被C1-C6烷氧基、卤素、羟基取代的苯基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，R1和R2各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、丙基、叔丁基、三氯甲基、苯基或4-甲氧基苯基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环己基或环戊基。
15.如权利要求13所述的方法，其特征在于，R1和R2均为甲基，均为乙基或均为H。
16.如权利要求13-15中任一项所述的方法，其特征在于，反应溶剂为非质子溶剂；所述甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯；反应温度为0℃～80℃；反应时间是1h～32h。
17.一种制备安立生坦的方法，其包括如下步骤：
a)将化合物Ⅳ在缓冲盐和溶剂的存在和TEMPO催化下，被氧化剂选择性氧化，然后进行酸化生成化合物Ⅴ;
b)在碱性条件下和相转移催化剂的存在下，化合物Ⅴ与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶在溶剂中进行取代反应;
c)将步骤b）的得到的产物进行酸化反应得到安立生坦S-Ⅰ，其反应路线如下：
Figure FDA00001657593600031
18.如权利要求17的方法，步骤a)中，所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环；所述缓冲盐为KH2PO4-K2HPO4缓冲液，并且所述缓冲溶液pH=4～7；所述氧化剂为亚氯酸钠，并且以化合物Ⅳ的当量为1当量计，氧化剂的用量为1～10eq；以化合物Ⅳ的当量为1当量计，TEMPO的用量0.001～0.5eq；步骤a)中的酸化所使用的酸选自稀盐酸、稀硫酸或稀磷酸。
19.如权利要求17的方法，步骤b)中，所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环，所述碱性条件是通过加入碱来实现的，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氨基钠；所述相转移催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三甲基氯化铵或甲基三辛基氯化铵(Aliquat 336)。
20.如权利要求17的方法，步骤c)中，所述酸化反应所使用的酸选自稀盐酸、稀硫酸、稀磷酸。
21.一种制备安立生坦的方法，其包括如下步骤：
a)化合物Ⅳ与酰氯R3-Cl在溶剂的存在下于碱性条件下进行反应生成化合物Ⅵ，其中R3选自特戊酰基、苯甲酰基或苯环的4位上被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基；
b)在碱性条件和相转移催化剂的存在下，化合物Ⅵ与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶取代反应生成化合物Ⅶ；
c)在碱性条件和溶剂的存在下，将化合物Ⅶ脱去酰基生成化合物Ⅷ；
d)在溶剂的存在下，用氧化剂将化合物Ⅷ氧化得到化合物S-Ⅰ，
反应路线如下：
Figure FDA00001657593600041
22.如权利要求21所述的方法，步骤a)中，所述溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、乙腈或其混合物；所述碱性条件是通过加入碱来实现的，所述碱选自吡啶、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠。
23.如权利要求21所述的方法，步骤b)中，所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环；所述碱性条件是通过加入碱来实现的，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氨基钠；所述相转移催化剂优选四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三甲基氯化铵或甲基三辛基氯化铵(Aliquat 336)。
24.如权利要求21所述的方法，步骤c)中，所述的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或其混合物；所述碱性条件是通过加入碱来实现的，所述碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠或乙醇钠。
25.如权利要求21所述的方法，步骤d)中，所述的溶剂选自二氯甲烷、氯仿或其混合物，所述的氧化剂选自戴斯-马丁氧化剂或Pt。
26.一种用于制备S-Ⅰ的中间体化合物Ⅵ或Ⅶ或Ⅷ，其结构式分别如下：
Figure FDA00001657593600051
其中R3选自特戊酰基、苯甲酰基或苯环的4位上被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基。
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