CN109705042A

CN109705042A - 一种安立生坦的制备方法

Info

Publication number: CN109705042A
Application number: CN201711016623.8A
Authority: CN
Inventors: 陈程; 孟庆义; 阮宏伟; 徐洋平
Original assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2017-10-26
Filing date: 2017-10-26
Publication date: 2019-05-03
Anticipated expiration: 2037-10-26
Also published as: CN109705042B

Abstract

本发明属于药物合成领域，具体而言涉及一种安立生坦的制备方法。该制备方法经苄基保护反应、缩合反应、脱除苄基保护基反应制备安立生坦。其中苄基保护中间体不经后处理直接投入下步反缩合反应；脱苄反应采用催化氢化，绿色环保，反应操作、后处理简便，经醚溶剂处理打浆，可以有效去除固体中残留的原料及中间体，得到安立生坦粗品，而后采用甲醇/水混合溶剂重结晶的步骤，即可得到高纯度的安立生坦。总的路线步骤少且收率高，生产周期短、操作简单、重现性好、条件温和，适合工业化生产。

Description

一种安立生坦的制备方法

技术领域

本申请属于药物合成领域，具体而言涉及一种安立生坦的制备方法。

背景技术

安立生坦(Ambrisentan)是一种口服的选择性内皮素(ET)-A受体拮抗剂，用于治疗肺动脉高压(PAH)。内皮素由血管内皮细胞分泌，它结合并激活平滑肌细胞表面的二类受体：内皮素A和内皮素B(ET-A和ET-B)受体。一经结合，它会引起血管收缩和平滑肌细胞生长、增殖，也可能增加纤维组织形成。内皮素受体拮抗剂可扩张血管，并阻止细胞不必要的生长和增殖，从而获得改善。肺动脉高压将导致呼吸短促、活力降低和预期寿命缩短，通过抑制内皮素的作用而产生治疗作用，高选择性的内皮素A受体拮抗剂能增加血流与反转血管收缩。

安立生坦最初由BASF开发，后与Myogen公司(现Gilead公司)共同开发，2007年6月FDA批准该药用于治疗PAH，并于2008年1月在美国上市，商品名为Letairis。2006年Myogen公司将美国外的市场许可给葛兰素史克公司。2010年10月19日CFDA已批准加拿大葛兰素史克公司的安立生坦片剂在中国上市，商品名为凡瑞克(Volibris)。

安立生坦的化学名称为(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，其结构式如式I所示：

现有的安立生坦的合成技术包括二苯甲酮与氯乙酸甲酯进行Darzens反应生成消旋的环氧化合物，该消旋环氧化合物在三氟化硼乙醚溶液催化下开环后得到潜手性的醇，CN1251991A公开了利用L-脯氨酸甲酯盐酸盐对所述的潜手性醇进行拆分，得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，作为制备光学纯的(+)-安立生坦的原料。

WO2010070658公开了以开环转化为(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，然后经甲酯保护，再与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶缩合，最后经碱水解得到安立生坦。这条路线最后碱水解步骤反应条件剧烈，易对安立生坦成品的质量和收率造成影响。

因此，对安立生坦的合成工艺研究具有十分重要的意义。

发明内容

本发明一方面提供安立生坦(式I化合物)的制备方法，包括以下步骤：

1)在有机溶剂和碱的存在下，式II化合物与RX反应，得到含式III化合物的反应混合物；

2)式IV化合物与步骤1)的反应混合物混合，分离得到式V化合物的粗品，视需要，经活性炭处理，得到式V化合物；

3)脱除式V化合物的保护基，分离得到含式I化合物固体，经醚溶剂处理，得到式I化合物粗品；

4)可选地，将式I化合物粗品进行重结晶，得到式I化合物；

其中，R为苄基或取代的苄基，包括但不限于苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、对氰基苄基；在一些实施方案中，R为苄基。X为离去基团，包括但不限于甲基磺酰基、甲苯磺酰基、溴、氯和碘；在一些实施方案中，X为溴。在一些实施方案中，所述的RX为苄基溴。

步骤1)的一些实施方案中反应温度为15～50℃；优选为20～45℃；较优选为30～35℃。

步骤1)中所述的碱包括但不限于有机碱和无机碱，可列举的实例包括但不限于异丙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N-甲基哌嗪、N-甲基吡啶、吡啶、DBU、DABCO、三乙胺、碱金属(如钠、钾、锂)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、铯碳酸氢盐)、碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾)、金属醇盐(如钠、锂、钾的醇盐，叔丁醇钠)、醋酸钠和氢化钠，优选的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、醋酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶；在一些实施方案中，所述的碱为碳酸钾。

步骤1)所述的有机溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，优选为N,N-二甲基甲酰胺。

步骤1)的一些实施方案中，式II化合物与RX的摩尔比为1:1～1:1.2。在一些实施方案中，式II化合物与RX的摩尔比为1:1。

步骤2)的一些实施方案中，反应温度为75～100℃。在一些实施方案中，反应温度为90～100℃。在一些实施方案中，步骤2)中式III化合物和式IV化合物的摩尔比为1:1.1～1:1.35。在一些实施方案中，式III化合物和式IV化合物的摩尔比为1:1.25。

步骤2)的一些实施方案中，制得的式V化合物的粗品为黄色油状物，直接投入下步反应导致钯失活，经活性炭脱色处理后，可顺利发生步骤3)的脱苄基反应。

步骤2)得到的式V化合物，在一些实施方案中，经HPLC测定，其总杂质少于13.0％；在一些实施方案中，HPLC分析显示，式IV化合物≤12.0％，式II化合物≤0.5％，式III化合物≤0.5％，单个未知杂质≤1.0％；在一些实施方案中，HPLC分析显示，式IV化合物≤6.0％，式II化合物≤0.5％，式III化合物≤0.5％，单个未知杂质≤1.0％；在一些实施方案中，HPLC分析显示，式IV化合物≤3.0％，式II化合物≤0.5％，式III化合物≤0.5％，单个未知杂质≤1.0％。

步骤3)中可按照本领域公知的方法脱除保护基。在一些实施方案中，在催化剂和适当的氢源的存在下，维持适当的温度，通过催化氢化除去苄基或取代的苄基。其中，催化氢化中适当的氢源包括但不限于氢气、甲酸；在一些实施方案中，催化氢化中的氢源为氢气；在一些实施方案中，催化氢化中的氢源为甲酸。

步骤3)的一些实施方案中，甲酸和式V化合物的摩尔比为10:1～1:1，优选3:1～5:1，较优选为4:1。

步骤3)中，催化氢化所用的催化剂包括钯(包括但不限于吸附在活性炭上的钯、在氧化铝上的钯、在炭粉上的钯)、氢氧化钯、铂(包括但不限于在活性炭上的铂、在炭粉上的铂)，和Raney镍以及它们的混合物；最优选地，催化剂为在活性炭上的钯，即钯碳。

步骤3)的一些实施方案中，钯和式V化合物的质量比为1:100～1:300，优选为1:100。

步骤3)的一些实施方案中，反应温度为10～60℃，优选为30～55℃，最优选为45～55℃。

步骤3)可在下述溶剂中的一种或几种的混合物的存在下进行反应，所述溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、水，优选为甲醇，较优选为无水甲醇。

步骤3)的一个具体的实施方案中，在无水甲醇溶剂中，以钯碳为催化剂，甲酸为还原剂，在45～55℃下反应脱除保护基，分离得到含式I化合物的固体，可进一步纯化；在一些实施方案中，所述的醚溶剂包括但不限于甲基叔丁醚、二甲醚、二乙醚、异丙醚、四氢呋喃中的一种或几种的混合物；在一些实施方案中，所述的醚溶剂处理方式包括但不限于打浆；在一个具体的实施方案中，使用甲基叔丁醚处理得到安立生坦粗品；视需要，进一步在30～35℃下真空干燥。

步骤3)的一个具体的实施方案中，以无水甲醇为溶剂，钯碳为催化剂，在氢气氛围下，在45～55℃下反应脱除保护基，分离得到含式I化合物固体，可进一步纯化；在一些实施方案中，所述的醚溶剂包括但不限于甲基叔丁醚、二甲醚、二乙醚、异丙醚、四氢呋喃中的一种或几种的混合物；在一些实施方案中，所述的醚溶剂处理方式包括但不限于打浆；在一个具体的实施方案中，使用甲基叔丁醚处理得到安立生坦粗品；视需要，进一步在30～35℃下真空干燥。

申请人发现，使用醚溶剂(例如甲基叔丁醚)处理打浆可以有效除去固体中残留的起始原料式II化合物、式IV化合物，以及中间体式III化合物、式V化合物等杂质。在一些实施方案中，HPLC测定显示，步骤3)的粗品总杂≤1.0％，单个未知杂质≤0.2％，式V化合物≤0.2％。

步骤4)中重结晶的溶剂可为下述溶剂中的一种或几种的混合物，包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、异丙醚、水，在一些实施方案中，溶剂优选为甲醇/水的混合物。在一些实施方案中，甲醇/水的体积比(v/v)为3:1。在一些实施方案中，回流溶解后，冷却至-20～5℃析晶，优选为-20～-10℃析晶。在一些实施方案中，进一步在30～35℃下减压干燥。

步骤4)的一些实施方案中，一次重结晶得到的安立生坦，HPLC检测显示其纯度达到99.8％以上，所有单杂含量均小于0.1％。

本文中，步骤1)的产物不经分离，直接参与下步反应；在步骤1)的一个具体的实施方案中，式II化合物与苄基溴的摩尔比为1:1，反应温度为30～35℃。

在一些具体的实施方案中，步骤2)的R为苄基，反应温度为90～100℃，分离得到式V化合物的粗品，然后经活性炭处理后，参与下步反应。

在一些具体的实施方案中，步骤3)以无水甲醇为溶剂，在钯碳和甲酸存在下，45～55℃下反应，分离得到含式I化合物固体(例如反应混合物经分离、浓缩至干、有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取、干燥得到固体)，然后甲基叔丁醚打浆，视需要，真空干燥，得到安立生坦粗品。

在一些具体的实施方案中，步骤3)以无水甲醇为溶剂，钯碳为催化剂，在氢气氛围下，在45～55℃、氢气的氛围下反应，分离得到含式I化合物固体(例如反应混合物经分离、减压浓缩得到固体)，然后甲基叔丁醚打浆，视需要，真空干燥，得到安立生坦粗品。

在一些具体的实施方案中，步骤4)以甲醇/水体积比(v/v)为3/1，回流搅拌溶解安立生坦粗品，过滤后冷却至-20℃～-10℃析晶，30℃～35℃减压干燥得到安立生坦。

另一方面，本申请提供了一种纯化安立生坦的方法，包括：使用醚溶剂处理安立生坦后，再进行重结晶。

在一些实施方案中，所述的醚溶剂包括但不限于甲基叔丁醚、二甲醚、二乙醚、异丙醚、四氢呋喃中的一种或几种的混合物；在一些实施方案中，所述的醚溶剂处理方式包括但不限于打浆；视需要，进一步在30～35℃下真空干燥。

在一些实施方案中，重结晶的溶剂可为下述溶剂中的一种或几种的混合物，包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、异丙醚、水；在一些实施方案中，溶剂优选为甲醇/水的混合物。在一些实施方案中，甲醇/水的体积比为3:1。在一些实施方案中，回流溶解后，冷却至-20～5℃析晶，优选为-20～-10℃析晶。在一些实施方案中，进一步在30～35℃下减压干燥。

申请人发现，使用醚溶剂(例如甲基叔丁醚)处理打浆，再进行重结晶精制，可以有效除去固体中残留的起始原料式II化合物、式IV化合物，以及中间体式III化合物、式V化合物等杂质。在一些实施方案中，一次重结晶得到的安立生坦，HPLC检测显示其纯度达到99.8％以上，所有单杂含量均小于0.1％。

本发明提供的制备方法，经苄基保护反应、缩合反应、脱除苄基保护基反应制备安立生坦。其中苄基保护中间体不经后处理直接投入下步反缩合反应；脱苄反应采用催化氢化，绿色环保，反应操作、后处理简便，经醚溶剂处理打浆，可以有效去除固体中残留的原料及中间体，得到式I化合物粗品，而后采用甲醇/水混合溶剂重结晶的步骤，即可得到高纯度的安立生坦。总的路线步骤少且收率高，生产周期短、操作简单、重现性好、条件温和，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的保护范围。

下列实施例中未注明具体条件的试验方法，可按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，本文所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。

实施例1式Va化合物的制备

a)式IIIa化合物的制备

在5L三口瓶内加入3L的N,N-二甲基甲酰胺，加入300g的式II化合物，搅拌溶解；加入无水碳酸钾457g，搅拌10min，然后加入188g的溴苄，加热至30～35℃控温搅拌反应2h，TLC跟踪监测至式II化合物的斑点消失，式IIIa化合物反应液不经处理直接投入下步反应。

b)式Va化合物的制备

式IIIa化合物反应液分批加入256g的式IV化合物，搅拌升温至90～100℃搅拌反应3h，TLC跟踪监测至式IIIa化合物反应完全。反应产物在乙酸乙酯/纯化水混合溶液中萃取分离，先后采用1mol/L盐酸溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，脱水、干燥，得式Va化合物粗品，为黄色油状物526g。将约500g该黄色油状物中溶于12L无水甲醇中，分批加入200g活性炭，过滤，得式Va化合物精制品为无色胶状物453g，两步总收率87.8％，HLPC检测式Va化合物纯度为93％。

实施例2式I化合物(安立生坦)粗品的制备

将420g实施例1所得化合物溶于无水甲醇中，加入到10L反应瓶内，加入136mL甲酸；降温至10℃以下，氮气置换；加入115.5g钯碳催化剂，保持氮气保护，升温至45～55℃控温搅拌4h，TLC跟踪监测至反应物斑点消失。降温至-5～5℃，过滤除去钯碳，滤液35～40℃减压浓缩得到白色固体；反应产物在乙酸乙酯/纯化水混合溶液中萃取分离，采用饱和氯化钠溶液洗涤，脱水、干燥，得白色固体的式I化合物，加入2.5L甲基叔丁基醚打浆，搅拌1h，抽滤，滤饼用250mL甲基叔丁基醚淋洗，所得湿品30～35℃减压干燥3h，得式I化合物(安立生坦)粗品256g为白色固体，打浆收率82.1％，总收率75.5％，HLPC检测纯度为99.8％。

实施例3式I化合物(安立生坦)粗品的制备

将10g实施例1所得化合物，添加式IV化合物1.5g和式IIIa化合物溶液2mL，得到式Va化合物混合样(HPLC检测式IV化合物含量为12％，式IIIa化合物含量为3％，式Va化合物含量为83％)，在500mL反应瓶中加入式Va化合物混合样的甲醇溶液。溶液澄清，加入甲酸，冰浴搅拌降温至10℃以下，氮气置换，加入钯碳催化剂，水浴，升温至45～55℃控温搅拌4h，TLC监测，反应完全。降温至-5～5℃，过滤除去钯碳，滤液35～40℃减压浓缩得到白色固体；反应产物在乙酸乙酯/纯化水混合溶液中萃取分离，采用饱和氯化钠溶液洗涤，脱水、干燥，得白色固体的式I化合物(HPLC检测式Va化合物含量为88％)。加入60mL甲基叔丁基醚打浆，搅拌1h，过滤，滤饼用30～35℃减压干燥，得到安立生坦白色粉末，HLPC检测纯度为99.6％。

实施例4式I化合物(安立生坦)粗品的制备

将2g式Va化合物溶于20mL无水甲醇中，加入到100mL三口瓶中，氮气置换，冰水浴搅拌降温至0～10℃，加入钯碳0.6g；氢气置换，氢气氛围下搅拌加热至45～55℃，搅拌反应4h，TLC监测反应完全；冰水浴搅拌降温至0～10℃，过滤，滤液30～40℃减压浓缩，得到白色固体的式I化合物，加入16mL甲基叔丁基醚，搅拌打浆1h，过滤，甲基叔丁基醚洗涤；滤饼30～35℃减压干燥；得到白色粉末1.37g，收率84.8％。

实施例5式I化合物(安立生坦)精制品的制备

在3L三口瓶内加入式I化合物(安立生坦)粗品200g、甲醇(1.5L)/纯化水(0.5L)混合液，搅拌加热至回流，回流15min，热滤除去少量不溶物，滤液转移至3L三口瓶内，缓慢搅拌降温至-20～-10℃；控温-20～-10℃搅拌析晶12h，重结晶一次；抽滤，滤饼用预冷至-10～-5℃的甲醇与纯化水混合溶剂淋洗，所得湿品30～35℃真空干燥，得白色粉末状固体177g，式I化合物(安立生坦)精制品，精制收率88.5％，HLPC检测纯度为100.0％。

Claims

1.一种式I化合物的制备方法，包括以下步骤：

4)可选地，将式I化合物粗品进行重结晶，得到式I化合物；

其中，R为苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、对氰基苄基，优选为苄基；X为甲基磺酰基、甲苯磺酰基、溴、氯和碘，优选为溴。

2.权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)所述的反应温度为15～50℃，优选为30～35℃。

3.权利要求1所述的制备方法，其中步骤2)所述的反应温度为75～100℃，优选为90～100℃。

4.权利要求1所述的制备方法，其中步骤3)所述的脱除式V化合物的R保护基，其特征在于在催化剂和适当的氢源的存在下进行催化氢化，优选氢源为氢气、甲酸。

5.权利要求1所述的制备方法，其中步骤3)所述的醚溶剂为甲基叔丁醚、二甲醚、二乙醚、异丙醚、四氢呋喃中的一种或几种的混合物，优选为甲基叔丁基醚。

6.权利要求1所述的制备方法，其中步骤4)所述的重结晶的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、异丙醚、水中的一种或几种的混合物，优选为甲醇/水的混合物，混合比例(v/v)为3:1。

7.权利要求1所述的制备方法，其中步骤4)所述的重结晶的析晶温度为-20～5℃，优选为-20～-10℃。

8.一种纯化安立生坦的方法，包括：使用醚溶剂处理安立生坦后，再进行重结晶。

9.权利要求8所述的纯化方法，其特征在于所述的醚溶剂为甲基叔丁醚、二甲醚、二乙醚、异丙醚、四氢呋喃中的一种或几种的混合物，优选为甲基叔丁基醚。

10.权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的重结晶的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、异丙醚、水中的一种或几种的混合物，优选为甲醇/水的混合物，混合比例(v/v)为3:1。