CN103288890A - 一种制备3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-α-L-呋喃艾杜糖的新方法 - Google Patents
一种制备3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-α-L-呋喃艾杜糖的新方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-α-L-呋喃艾杜糖的一种制备方法,是通过以下步骤实现的:(1)利用空间位阻,先对化合物III的6位羟基在碱性条件下进行苯甲酰基保护得到化合物IV,然后对化合物IV的5位羟基在碱性条件下进行甲烷磺酰基保护得到化合物V;(2)化合物V在碱性条件下进行环化反应,得到5位构型翻转的5,6位环氧化合物VI;(3)化合物VI在碱性条件下开环得到化合物VII。本发明的有益效果是:发展了一条高效、廉价的艾杜糖合成路线,路线操作简便,可大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域,更具体地说,本发明涉及制备3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-α-L-呋喃艾杜糖的新方法。
背景技术
哺乳动物体内的粘多糖包括肝素、硫酸肝素、和硫酸皮肤素等,在多种生理过程中起重要的作用,L-艾杜糖醛酸单元是它们的关键组成部分。L-艾杜糖片段的合成一直是糖化学中的难点,制约着肝素类分子人工合成研究工作的开展,也成为药物磺达肝癸钠合成中的瓶颈之一。
现有的L-艾杜糖衍生物的制备方法中,包括通过对葡萄糖5,6位环外双键的硼氢化氧化翻转5位羟基(Hinou,Hiroshi;Kurosawa,Hidehiro;Matsuoka,Koji;Terunuma,Daiyo;Kuzuhara,Hiroyoshi;Tetrahedron Lett.1999,40,1501;Hung,S.C.;Thopate,S.R.;Chi,F.C.;Chang,S.W.;Lee,J.C.;Wang,C.C.;Wen,Y.S.J.Am.Chem.Soc.2001,123,3153);5位溴代葡萄糖醛酸的自由基反应异构化来翻转构型(Chiba,T.;Sinay,P.Carbohydr.Res.1986,151,379);利用氰基,(PhS)3CLi等负离子对醛的不对称加成构建5位手性(Lubineau,A.;Gavard,O.;Alais,J,;Bonnaffe,D.Tetrahedron Lett.2000,41,307;Jarosz,S.Carbohydr.Res.1987,166,211;Kapeller,D.C.;Hammerschmidt,F.Tetrohedron 2010,66,591);葡萄糖或葡萄糖醛酸酯5位羟基三氟甲烷磺酸酯或甲烷磺酸酯的亲核取代反应翻转5位羟基(Orgueira,H.A.;Bartolozzi,A.;Schell,P.;Litjens,R.E.J.N.;Palmacci,E.R.;Seeberger,P.H.Chem.Eur.J.2003,9,140;Ke,W.;Whitfield,D.M.;Gill,M.;Larocque,S.;Yu,S.Tetrahedron Lett.2003,44,7767;Tadano,K.,Idogaki,Y.,Yamada,H.,Suami,T.J.Org.Chem.1987,52,1201;Barroca,N.;Jacquinet,J.C.Carbohydr.Res.2000,329,667.),这些方法产率低,路线长,不易操作,成本高,后续区分性的保护基操作也比较困难。也有利用环氧的酸 性开环翻转5位羟基(Van Boeckel,C.A.A.;Beetz,T.;Vos,J.N.;De Jong,A.J.M.;Van Aelst,S.F.;Van den Bosch,R.H.;Mertens,J.M.R.;Van der Vlugt,F.A.J.Carbohydr.Chem.1985,4,293),但在翻转后的环氧开环上未能找到有效,简便,适合大规模工业化生产的方法。
发明内容
本发明提供了一种3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-α-L-呋喃艾杜糖VII的制备方法,该方法包括:将化合物VI在碱性条件下选择性开环得到化合物VII:
化合物VI在碱性条件下开环得到化合物VII的反应中,其中反应温度为-30℃~+100℃,碱可以优选无机碱,无机碱优选氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂,氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡,反应溶剂优选为水、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜,可以是单一溶剂,也可以是混合溶剂。粗产品可经重结晶精制。
在更进一步实施方案中,化合物VI可以通过以下方法进行制备:化合物V在碱性条件下进行环化反应,得到5位构型翻转的5,6位环氧化合物VI:
化合物V在碱性条件下形成5位构型翻转的5,6位环氧化合物VI的反应中,其中反应温度为-30℃~+60℃,碱的用量为化合物V的1~10倍(物质的量比),碱可以优选无机碱、有机碱,其中无机碱优选氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂,氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡,其中有机碱优选吡啶、三乙胺、C1-C4低级醇钠或C1-C4低级醇钾,其中C1-C4低级醇钠或C1-C4低级醇钾优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、 叔丁醇钾,反应溶剂优选为水、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷,可以是单一溶剂,也可以是混合溶剂。反应溶液无需后处理可以直接进行下一步反应,或者后处理的粗产品直接用于下一步反应。
在更进一步实施方案中,化合物V可以通过以下方法进行制备:利用空间位阻,先对化合物III的6位羟基在碱性条件下进行苯甲酰基保护得到化合物IV,然后对化合物IV的5位羟基在碱性条件下进行甲烷磺酰基保护得到化合物V:
选择性的在化合物III的6位羟基在碱性条件下进行苯甲酰基保护制备化合物IV的反应中,其中反应温度为-30℃~+60℃,苯甲酰氯的用量为化合物III的0.6-2.0倍(物质的量比),分批次加入;反应所用的碱优选有机碱,更优选吡啶、取代吡啶、哌啶,或C1-C4脂肪胺,反应的溶剂可以优选C1-C6单卤或多卤烷烃、四氢呋喃、乙腈、吡啶、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜,可以是单一溶剂,也可以是它们的混合溶剂。
化合物IV的5位羟基在碱性条件下进行甲烷磺酰基保护制备化合物V的反应中,其中反应温度为-30℃~60℃,甲烷磺酰氯的用量为化合物III的0.6~3倍(物质的量比),反应所用的碱优选有机碱,更优选吡啶、取代吡啶、哌啶,或C1-C4脂肪胺,反应的溶剂可以优选C1-C6单卤或多卤烷烃、四氢呋喃、乙腈、吡啶、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜,可以是单一溶剂,也可以是它们的混合溶剂。粗产品可经重结晶精制。
其中所述的化合物III的合成可参考文献J.Org.Chem.2003,68,7559的方法制备。
本发明的目的在于提供一种3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-α-L-呋喃艾杜糖的制备方法,包括以下步骤:
更详细地说,制备3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-α-L-呋喃艾杜糖的方法包括以下步骤:
(1)利用空间位阻,先对化合物III的6位羟基在碱性条件下进行苯甲酰基保护得到化合物IV,然后对化合物IV的5位羟基在碱性条件下进行甲烷磺酰基保护得到化合物V;
(2)化合物V在碱性条件下进行环化反应,得到5位构型翻转的5,6位环氧化合物VI;
(3)化合物VI在碱性条件下选择性开环得到化合物VII。
其中在步骤(1)中,选择性的在化合物III的6位羟基在碱性条件下进行苯甲酰基保护制备化合物IV的反应中,其中反应温度为-30℃~+60℃,苯甲酰氯的用量为化合物III的0.6-2.0倍(物质的量比),分批次加入;反应所用的碱优选有机碱,更优选吡啶、取代吡啶、哌啶,或C1-C4脂肪胺,反应的溶剂可以优选C1-C6单卤或多卤烷烃、四氢呋喃、乙腈、吡啶、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜,可以是单一溶剂,也可以是它们的混合溶剂。将所得的化合物IV的5位羟基在碱性条件下进行甲烷磺酰基保护制备化合物V的反应中,其中反应温度为-30℃~60℃,甲烷磺酰氯的用量为化合物III的0.6~3倍(物质的量比),反应所用的碱优选有机碱,更优选吡啶、取代吡啶、哌啶,或C1-C4脂肪胺,反应的溶剂可以优选C1-C6单卤或多卤烷烃、四氢呋喃、乙腈、吡啶、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜,可以是单一溶剂,也可以是它们的混合溶剂。粗产品可经重结晶精制。
在步骤(2)中,化合物V在碱性条件下形成5位构型翻转的5,6位环氧化合物VI的所应中,其中反应温度为-30℃~+60℃,碱的用量为化合物V的1~10倍(物 质的量比),碱可以优选无机碱、有机碱,其中无机碱优选氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂,氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡,其中有机碱优选吡啶、三乙胺、C1-C4低级醇钠或C1-C4低级醇钾,其中C1-C4低级醇钠或C1-C4低级醇钾优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾,反应溶剂优选为水、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷,可以是单一溶剂,也可以是混合溶剂。反应溶液无需后处理可以直接进行下一步反应,或者后处理的粗产品直接用于下一步反应。
在步骤(3)中,化合物VI在碱性条件下开环得到化合物VII的反应中,其中反应温度为-30℃~+100℃,碱的用量为化合物V的1~10倍(物质的量比),碱可以优选无机碱,无机碱优选氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂,氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡,反应溶剂优选为水、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜,可以是单一溶剂,也可以是混合溶剂。粗产品可经重结晶精制。
其中步骤(1)所述的化合物III的合成可参考文献J.Org.Chem.2003,68,7559的方法制备。
相对于现有技术,本发明的优点在于:
在现有的合成艾杜糖衍生物的技术中,通过对葡萄糖5,6位环外双键的硼氢化氧化翻转5位羟基的方法路线长,操作繁琐,产率低,纯化困难;5位溴代葡萄糖醛酸的自由基反应异构化来翻转构型的方法效率低,使用了昂贵且毒性大的试剂;利用氰基,(PhS)3CLi等负离子对醛的不对称加成构建5位手性的方法路线长,需要苛刻的反应条件,而且反应的立体选择性不理想,产物纯化困难;葡萄糖或葡萄糖醛酸酯5位羟基三氟甲烷磺酸酯或甲烷磺酸酯的亲核取代反应翻转5位羟基的方法反应产率低,副反应严重,纯化困难;利用环氧的酸性开环翻转5位羟基的方法在翻转后的环氧开环上未能找到有效,简便,适合大规模工业化生产的方法,产物纯化困难。本发明的有益效果是:工艺路线短,产率高,反应条件温和,操作过程简单,避免使用昂贵且毒性大的试剂,成本低廉,中间体及产品可通过重结晶的方法纯化,适合于工业化大生产。
具体实施方式
实施例一:
制备3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖III
a步骤:制备3-O-苄基-1,2:5,6-二-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖
氩气保护下,在5L的四口反应瓶内依次加入1升四氢呋喃,64克60%的氢化钠,冰水浴冷却至0℃至5℃。滴加1,2:5,6-二-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖315克和1升四氢呋喃的混合溶液,控温0℃至10℃,在0℃左右保温反应五小时。滴加220毫升溴化苄,控温0℃至10℃,加入20克四丁基溴化铵,撤去冰水浴,自然升至室温,继续搅拌直至反应完全。滴加少量甲醇淬灭反应,减压浓缩除去溶剂,加入乙酸乙酯溶解,并用水洗涤3次,无水硫酸钠干燥,浓缩得粗产品540克,直接投下一步反应。
b步骤:制备3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖III
称取a步骤所得的3-O-苄基-1,2:5,6-二-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖粗产品540克于3升单口瓶中,注入60%的乙酸水溶液1.8升,室温搅拌过夜,TLC监测反应完全。加入1.8升水,石油醚洗涤三次,除去低极性杂质,水相用碳酸氢钠固体中和,再用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,浓缩得粗产品342克(HPLC纯度为91%),两步反应产率合计91%。无须进一步纯化,直接进行下一步反应。少量样品柱层析纯化后作MS、1H NMR和13C NMR分析。
ESI-MS(m/z):333.1[M+Na]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32-7.24(m,5H),5.88(d,J=3.2Hz,1H),4.61(m,2H),4.56(s,1H),4.12-4.08(m,2H),4.00(m,1H),3.80-3.60(m,2H),3.27(br,2H),1.45(s,3H),1.27(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ137.46,128.54,127.98,127.72,111.71,106.09,82.19,81.88,79.96,77.52,76.88,72.23,68.96,64.26,26.88,26.17.
实施例二:
制备6-O-苯甲酰基-3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖IV和6-O-苯甲酰基-3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-5-O-甲烷磺酰基-α-D-呋喃葡萄糖V
将96.5克化合物III溶于500毫升吡啶中,冰盐浴冷却至-10℃,分批滴加36.89 毫升苯甲酰氯的40毫升二氯甲烷溶液。反应温度控制在-10~0℃。反应完全后,反应混合物无须分离纯化直接投下一步反应。
冰水浴冷却至0℃,向上述反应混和液中缓慢滴加甲烷磺酰氯26毫升,搅拌过夜。反应完全后,将反应液倒入约2升55℃~60℃温水中,冷却后析出白色晶体,过滤干燥,再用乙醇重结晶。干燥得114.8克化合物V,两步收率为75%。
化合物V的MS、1H NMR和13C NMR测定数据如下:
ESI-MS(m/z):493.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(d,J=7.2Hz,2H),7.56(t,J=7.6Hz,1H),7.28-7.43(m,7H),5.91(d,J=3.6Hz,1H),5.41(m,1H),4.92(d,J=12.4Hz,1H),4.70(d,J=10.8Hz,1H),4.62(s,1H),4.60(d,J=7.6Hz,1H),4.50-4.40(m,2H),4.14(d,J=2.8Hz,1H),2.98(s,3H),1.50(s,3H),1.31(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.57,137,16,133.31,129.75,129.69,128.53,128.41,128.36,128.12,128.08,112.30,106.41,81.58,81.15,78.29,77.46,76.14,76.82,75.37,72.37,64.10,39.12,26.88,26.32.
实施例三:
制备5,6-环氧-3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-α-L-呋喃艾杜糖VI
将50克化合物V溶于300毫升二氧六环中,室温下往反应液中缓慢加入29克氢氧化钾和100毫升水的溶液,滴加完成后在室温搅拌直至反应完全。将反应混合物用冰水浴冷却,缓慢滴加盐酸中和至中性。减压除去低沸点溶剂,所得混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机相,依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤,用无水硫酸钠干燥,浓缩后得化合物VI粗品30.5克。该粗品无需进一步纯化直接进行下一步反应。
实施例四
制备5,6-环氧-3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-α-L-呋喃艾杜糖VI
将20克化合物V溶于200毫升二氯甲烷和100毫升叔丁醇的混合溶剂中,冰水浴冷却,往反应液中缓慢加入10.5克叔丁醇钾,完成后在室温搅拌直至反应完全。将反应混合物用冰水浴冷却,缓慢滴加盐酸中和至中性。所得混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机相,依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤,用无水硫酸钠 干燥,浓缩后柱层析纯化得11.4克化合物VI。
化合物VI的MS、1HNMR和13CNMR测定数据如下:
ESI-MS(m/z):331.0[M+K]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37-7.30(m,5H),6.00(d,J=4.0Hz,1H),4.74(d,J=12.4Hz,1H),4.64(d,J=4.0Hz,1H),4.51(d,J=12.4Hz,1H),3.97(d,J=3.2Hz,1H),3.80(dd,J1=6.0Hz,J2=3.2Hz,1H),3.27(m,1H),2.75(t,J=4.4Hz,1H),2.53(m,1H),1.45(s,3H),1.32(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ137.16,128.39,127.92,127.56,111.77,105.33,82.58,82.29,81.99,71.80,50.05,43.02,26.73,26.20.
实施例五
制备3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-α-L-呋喃艾杜糖VII
将实施例三所得化合物VI粗品30.5克溶解于200毫升二甲亚砜中,缓慢加入30.3克氢氧化钾和100毫升水的溶液。滴加完成后加热至60~70℃反应,直至反应完全。用水稀释,二氯甲烷萃取,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂。粗产品重结晶,干燥后得25.2克化合物VII。
化合物VII的MS、1HNMR和13C NMR测定数据如下:
ESI-MS(m/z):333.1[M+Na]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34-7.27(m,5H),5.95(d,J=3.2Hz,1H),4.63-4.44(m,3H),4.20(m,1H),4.04(m,1H),3.97(d,J=3.2Hz,1H,),3.65-3.50(m,2H),3.51(s,2H),1.45(s,3H),1.29(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ138.88,128.66,128.10,127.83,111.76,104.72,82.40,82.17,80.17,77.69,76.98,71.72,70.60,63.22,26.70,26.26.
实施例六
制备5,6-环氧-3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-α-L-呋喃艾杜糖VI和3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-α-L-呋喃艾杜糖VII
将114.8克化合物V溶于500毫升的N,N-二甲基甲酰胺中,室温下往反应液中缓慢加入65.37克氢氧化钾和262毫升水的溶液,反应液由澄清变棕黑色,直至反应完全。反应产物无须分离纯化直接进行下一步反应。
将上述反应液直接升温至60~70℃,继续进行反应,直至反应完全。用水稀释,二氯甲烷萃取,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂。粗产品重结晶,干燥后得55.61克化合物VII。
化合物VII的MS、1HNMR和13C NMR测定数据如下:
ESI-MS(m/z):333.1[M+Na]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34-7.27(m,5H),5.95(d,J=3.2Hz,1H),4.63-4.44(m,3H),4.20(m,1H),4.04(m,1H),3.97(d,J=3.2Hz,1H,),3.65-3.50(m,2H),3.51(s,2H),1.45(s,3H),1.29(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ138.88,128.66,128.10,127.83,111.76,104.72,82.40,82.17,80.17,77.69,76.98,71.72,70.60,63.22,26.70,26.26.
实施例七
制备5,6-环氧-3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-α-L-呋喃艾杜糖VI和3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-α-L-呋喃艾杜糖VII
将80克化合物V溶于350毫升的二甲亚砜中,室温下往反应液中缓慢加入46克氢氧化钾和180毫升水的溶液。室温搅拌直至反应完全。反应产物无须分离纯化直接进行下一步反应。
将上述反应液直接升温至60~70℃,继续进行反应,直至反应完全。用水稀释,二氯甲烷萃取,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂。粗产品重结晶,干燥后得41克化合物VII。
化合物VII的MS、1HNMR和13C NMR测定数据如下:
ESI-MS(m/z):333.1[M+Na]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34-7.27(m,5H),5.95(d,J=3.2Hz,1H),4.63-4.44(m,3H),4.20(m,1H),4.04(m,1H),3.97(d,J=3.2Hz,1H,),3.65-3.50(m,2H),3.51(s,2H),1.45(s,3H),1.29(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ138.88,128.66,128.10,127.83,111.76,104.72,82.40,82.17,80.17,77.69,76.98,71.72,70.60,63.22,26.70,26.26.
实施例八
制备5,6-环氧-3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-α-L-呋喃艾杜糖VI和3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-α-L-呋喃艾杜糖VII
将82克化合物V溶于350毫升的二氧六环中,室温下往反应液中缓慢加入46克氢氧化钾和180毫升水的溶液。室温搅拌直至反应完全。反应产物无须分离纯化直接进行下一步反应。
将上述反应液直接升温至60~70℃,继续进行反应,直至反应完全。用水稀释,二氯甲烷萃取,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂。粗产品重结晶,干燥后得38克化合物VII。
化合物VII的MS、1H NMR和13C NMR测定数据如下:
ESI-MS(m/z):333.1[M+Na]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34-7.27(m,5H),5.95(d,J=3.2Hz,1H),4.63-4.44(m,3H),4.20(m,1H),4.04(m,1H),3.97(d,J=3.2Hz,1H,),3.65-3.50(m,2H),3.51(s,2H),1.45(s,3H),1.29(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ138.88,128.66,128.10,127.83,111.76,104.72,82.40,82.17,80.17,77.69,76.98,71.72,70.60,63.22,26.70,26.26。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于反应温度为-30℃~+100℃,反应所用的碱选自无机碱,所述的无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或者它们的混合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于化合物V在碱性条件下进行环化反应,得到5位构型翻转的5,6位环氧化合物VI:
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于所述碱选自无机碱、有机碱,其中所述的无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂,氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡,其中所述的有机碱选自吡啶、三乙胺、C1-C4低级醇钠或C1-C4低级醇钾,其中所述的C1-C4低级醇钠或C1-C4低级醇钾选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷或者它们的混合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于苯甲酰基保护时,反应在-30℃~60℃的温度下进行,反应所用的碱选自有机碱,其中所述的有机碱选自吡啶、取代吡啶、哌啶,或C1-C4脂肪胺,反应的溶剂选自C1-C6单卤或多卤烷烃、四氢呋喃、乙腈、吡啶、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或者它们的混合物。
9.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于甲烷磺酰基保护时,反应在-30℃~60℃的温度下进行,反应所用的碱选自有机碱,其中所述的有机碱选自吡啶、取代吡啶、哌啶,或C1-C4脂肪胺,反应的溶剂选自C1-C6单卤或多卤烷烃、四氢呋喃、乙腈、吡啶、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或者它们的混合物。
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