CN101228173A - 三氟甲磺酸酯化的化合物的稳定化 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了合成三氟甲磺酸酯化的糖的新方法。这些糖可用于制备例如D－1－脱氧野尻霉素(DNJ)和D－1－脱氧半乳糖野尻霉素(DGJ)的化合物。特别是，描述了合成亚氨基糖的数千克规模的稳定化方法。
Description
本申请要求2005年6月8日提交的申请号为60/689131的美国临时专利申请的优先权，将其全部内容在此引入作为参考。
背景技术
三氟甲磺酰基或三氟甲磺酸酯(triflate)为公知的羟基保护基团。一旦经三氟甲磺酸酯保护，羟基将变成极具反应活性的离去基团。对于使用醇的合成目的而言，这一特性被广泛用于进行亲核取代。在糖化学中，三氟甲磺酸酯的使用是尤其普遍的。三氟甲磺酸酯保护的羟基可以被任何亲核体置换，这是通过SN2机制进行的亲核取代反应，其构型完全转化。三氟甲磺酸酯还影响伯和仲羟基的轻度氧化，包括不饱和的和天然的醇；可以将三氟甲磺酸酯化的醇氧化为相应的羰基化合物，然后使该离去基团断裂，除去三氟甲磺酸酯。
然而，三氟甲磺酸酯化的化合物对湿气敏感。在缓慢进行的反应中，中间体趋于分解，因此导致反应收率降低。三氟甲磺酸酯化合物可以进行消除反应，生成不饱和双键，该过程中的副产物为三氟甲磺酸，三氟甲磺酸为强酸，它可以导致分解进一步加快。当将反应规模扩大至数千克规模的合成时，因为大规模反应将比相对应的毫克或克规模耗费更多时间，所以这些问题变得更加显著。上述时间增加至少部分是由于蒸发溶剂、将产品转移至反应容器和将产品从反应容器中转移出所需的时间增加，以及为达到所需温度需要更长的加热和冷却时间。因此，稳定三氟甲磺酸酯化的糖中间体的方法是为所需的。
三氟甲磺酸酯本身可以是稳定的。发现在二氯甲烷中1-苯亚磺酰基哌啶(BSP)和三氟甲磺酸酐通过三氟甲磺酸糖基酯可以形成能够活化硫代糖苷的无金属的亲硫物，并且减少与三氟甲磺酸酯稳定性相关的问题(Crich D，Smith M.美国化学会杂志(J Am Chem Soc.)2001年9月19日；123(37)：9015-20)。
就本发明人所知，对于稳定三氟甲磺酸酯保护的糖化合物(例如D-1-脱氧半乳糖野尻霉素(DGJ)的中间体，即D-半乳糖的脱氧野尻霉素类似物)而言，目前没有已知的简单方法，尤其对于工业规模来讲更是如此。D-1-脱氧半乳糖野尻霉素(DGJ)是α-和β-D-半乳糖苷酶的有效抑制剂。半乳糖苷酶催化糖苷键的水解，而且它在复合糖的代谢中是重要的。如DGJ的半乳糖苷酶抑制剂可以用于治疗许多疾病和病症，包括糖尿病(例如U.S.专利4634765)、癌症(例如U.S.专利5250545)、疱疹(例如U.S.专利4957926)、HIV和法布里(Fabry)病(Fan等人，自然医学(Nat.Med.)1999 5：1，112-5)。
文献中公开了几种D-1-脱氧半乳糖野尻霉素(DGJ)的制备方法，其中多数不适于在工业实验室中在制备规模方法(＞100g)中重复。一些所述合成包括以下述物质为原料的合成，所述物质为D-葡萄糖(Legler G等人，糖研究(Carbohydr Res.)1986年11月1日；155：119-29)；D-半乳糖(Uriel，C，Santoyo-Gonzalez，F.等人，合成快报(Synlett)1999 593-595；合成(Synthesis)1998 1787-1792；吡喃半乳糖(Bernotas RC等人，糖研究1987年9月15日；167：305-11)；L-酒石酸(Aoyagi等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)1991，56，815)；quebrachoitol(Chida等人，化学会杂志，化学通讯(J.Chem.Soc，Chem Commun.)1994，1247)；呋喃半乳糖(Paulsen等人，化学学报(Chem.Ber.)1980，113，2601)；苯(Johnson等人，四面体快报(Tetrahedron Lett.)1995，36，653)；阿拉伯糖-己-5-酮糖(arabino-hexos-5-ulose)(Barili等人，四面体(tetrahedron)1997，3407)；5-叠氮基-1，4-内酯(Shilvock等人，合成快报，1998，554)；脱氧野尻霉素(Takahashi等人，糖化学杂志(J.Carbohydr.Chem.)1998，17，117)；乙酰葡糖胺(Heightman等人，Helv.Chim.Acta 1995，78，514)；肌醇(Chida N等人，糖研究1992年12月31日；237：185-94)；二烷基哌啶(dioxanylpiperidene)(Takahata等人，有机快报(Org.Lett.)2003；5(14)；2527-2529)；以及(E)-2，4-戊二烯醇(Martin R等人，有机快报2000年1月；2(1)：93-5)(Hughes AB等人，天然产物报告(Nat Prod Rep.)1994年4月；11(2)：135-62)。Kiso描述了包含N-甲基-1-脱氧野尻霉素的寡糖的合成(生物有机药物化学(Bioorg Med Chem.)1994年9月；2(11)：1295-308)。在用作糖基助催化剂的三氟甲磺酸盐存在下，Kiso将保护的1-脱氧野尻霉素衍生物与D-半乳糖的甲基-1-硫代糖苷(糖基供体)偶联。
Fred-Robert Heiker，Alfred Matthias Schueller，糖研究，1986，119-129)公开了以13g规模制备DGJ的方法，其中通过与离子交换树脂搅拌分离DGJ并且加入乙醇进行结晶。然而，该方法也不能够很容易地被在制备数千克量的工业规模中所采用。
制备DGJ的另一方法是由Francisco Santoyo-Gonzalez及其同事开发的(Santoyo-Gonzalez等人，合成快报1999 593-595；合成1998 1787-1792)。该合成策略包括：保护D-半乳糖的的羟基基团；将得到的呋喃半乳糖糖苷三氟甲磺酸酯化；并转化为呋喃阿卓糖苷。然后将该呋喃阿卓糖苷三氟甲磺酸酯化并与叠氮化物反应，制备5-叠氮基化合物。然后将该化合物脱保护并还原，得到DGJ。因为Santoyo-Gonzalez描述的DGJ合成方法的收率非常低，例如约20％的总收率，所以该方法更适于小规模合成，例如克数量。该合成的一个问题是三氟甲磺酸酯化的呋喃糖苷不稳定并易于分解，导致低收率并偶尔使反应污浊。
因此，需要一种稳定三氟甲磺酸酯化的糖(例如用作DGJ的中间体的三氟甲磺酸酯化的糖)的方法，以防止糖分解和水解。例如，所述稳定的三氟甲磺酸酯化的中间体可以用于提高由D-半乳糖合成DGJ的总收率。
发明内容
本发明提供了稳定三氟甲磺酸酯化的糖的方法，该方法是通过将糖与仲或叔烷基胺在溶剂中混合；然后除去溶剂实现的。这提供了比不使用仲或叔烷基胺时更稳定的三氟甲磺酸酯化的糖。
在一个实施方案中，三氟甲磺酸酯糖为四新戊酰呋喃糖或吡喃糖。在另一个实施方案中，叔烷基胺为N，N-二异丙基乙胺、N，N，N-三丁胺或N，N，N-三乙胺，并将其以约0.1-0.3当量(与三氟甲磺酸酯化的糖相比)提供。
另一方面，本发明包括增加糖产物的反应收率的方法，该方法如下完成：将糖起始原料与三氟甲磺酰基试剂在溶剂中反应，制备三氟甲磺酸酯化的糖；将仲或叔烷基胺加入到三氟甲磺酸酯化的糖中；浓缩溶剂；并还原以制备三氟甲磺酸酯化的糖。也可向反应中加入亚硝酸钠。
根据下面的描述、附随的数据以及所附的权利要求，本发明的其它特征、优点和实施方案对本领域中的技术人员来说将是显而易见的。
附图说明
下面的图是本说明书的一部分，并用于对本发明的某些方面进一步说明。通过参照一个或多个下述图并结合文中提到的具体实施方案的详细说明可以更好地理解本发明。
图1.显示由D-半乳糖为起始原料合成DGJ的合成流程，该合成流程中有三氟甲磺酸酯化的中间体III和V。
图2.三氟甲磺酸酯III分解物的薄层色谱图。用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱，用5％硫酸着色并加热。
图3.三氟甲磺酸酯的分解途径和三氟甲磺酸酯的稳定化。
优选实施方案详述
如文中所用，术语“稳定”或“稳定化的”意指在没有被稳定化的化合物将分解的条件下，稳定化的化合物分解可能性较小。优选地，在相同的一段时间，例如一天或一周，与未稳定化的三氟甲磺酸酯相比，稳定化的三氟甲磺酸酯更少分解。可以用“利用检测(use test)”对分解进行检测，在“利用检测”中，将稳定化的和未稳定化的三氟甲磺酸酯分别与亚硝酸盐或叠氮化物反应，稳定化的三氟甲磺酸酯将得到更高的可测定的反应收率。在一优选实施方案中，术语“稳定”或“稳定化的”将指在一小时内，优选一天内，更优选一周内，稳定化的三氟甲磺酸酯的分解物不能被例如MR或TLC的标准分析方法检测到。
如文中所用，术语“数千克”和“制备规模”指其中在单次合成中产物的量超过1kg或优选甚至超过10kg的合成规模。
如文中所用，术语“反应收率”指分离产物的克数与如果假定起始原料完全定量转化为产物所能够获得的产物的克数比较。“反应收率增加”指采用本发明方法与不采用本发明方法相比，反应收率至少增加10％。优选地，反应收率至少增加20％或30％或40％。更优选，反应收率至少为50％或更高。此外，在一优选实施方案中，任何由中间体的分解导致的反应收率减少是微不足道的。
术语“烷基”指直链或支链的仅由碳和氢原子构成的且不包含不饱和现象的C1-C20烃基团，其通过单键连接到分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)。文中所用的烷基优选为C1-C8烷基。
术语“烯基”指含有至少一个碳-碳双键的C2-C20脂肪烃基团，其可为直链或支链的，例如乙烯基(ethanol)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基。
术语“环烷基”指不饱和的非芳香生的单环或多环烃环体系，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。多环环烷基基团的示例包括桥环基团(全氢萘基、金刚烷基和降莰烷基)或螺环基团(例如，螺(4，4)-壬-2-基)。
术语“环烷基烷基”指如上定义的环烷基直接连接到如上定义的烷基，这致使产生了稳定的结构，例如环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基乙基。
术语“烷基醚”指含有至少一个掺入到烷基链的氧原子的如上定义的烷基基团或环烷基基团，例如甲基乙基醚、乙醚、四氢呋喃。
术语“烷基胺”指含有至少一个氮原子的如上定义的烷基基团或环烷基基团，例如正丁胺和四氢嗪。
术语“芳基”指约有6-14个碳原子的芳香基，如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基。
术语“芳基烷基”指如上定义的芳基基团直接键合至如上定义的烷基基团，例如-CH2C6H5和-C2H4C6H5。
术语“杂环基”指稳定的3至15元环基，其包含碳原子和选自氮、磷、氧和硫原子的一个至五个杂原子。对于本发明的目的而言，杂环基可以为单环、双环或三环体系，其可以包括稠环、桥环或螺环体系，并且在杂环基中的氮、磷、碳、氧或硫原子可以任选被氧化为各种氧化状态。此外，氮原子可以任选被季铵化；且所述环基可以是部分饱和或完全饱和的(即芳杂族的(heteroaromatic)或杂芳基芳香族的(heteroaryl aromatic))。这类杂环基的示例包括但不限于氮杂环丁烷基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、中氮茚基、萘啶基、全氢氮杂基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、酞嗪基、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基(tetrazoyl)、咪唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、唑啉基、唑烷基(oxasolidinyl)、三唑基、茚满基、异唑基、异唑烷基(isoxasolidinyl)、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基磺酰基、二氧磷杂环戊烷基(dioxaphospholanyl)、二唑基、色满基、异色满基。
杂环基可以在能够致使产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与主结构连接。
术语“杂芳基”指其中环为芳香性的杂环。
术语“杂芳基烷基”指如上定义的杂芳环基直接键合至烷基基团。杂芳基烷基可以在能够致使产生稳定结构的烷基基团的任何碳原子处与主结构连接。
术语“杂环基”指如上定义的杂环基。杂环基可以在能够致使产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与主结构连接。
术语“杂环基烷基”指如上定义的杂环基直接键合至烷基基团。杂环基烷基可以在能够致使产生稳定结构的烷基基团的碳原子处与主结构连接。
在“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的炔基”、“取代的环烷基”、“取代的环烷基烷基”、“取代的环烯基”、“取代的芳烷基”、“取代的芳基”、“取代的杂环”、“取代的杂芳环”、“取代的杂芳基烷基”或“取代的杂环基烷基环”中的取代基可以是下面基团中的一个或多个相同或不同基团，所述基团选自氢、羟基、卤素、羧基、氰基、氨基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)或任选选自以下基团的取代基团：烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(＝N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyRz、-RxRyRz、-RxCF3、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-ONO2，其中在以上各基团中的Rx、Ry和Rz可以为氢原子、取代或未取代的烷基、卤代烷基、取代或未取代的芳烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环、取代的或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂芳烷基。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
文中公开了提供稳定的三氟甲磺酸酯化的糖(例如呋喃半乳糖苷和呋喃阿卓糖苷)的方法。这些糖可由例如D-半乳糖的简单且便宜的糖制备，它们可用于制备亚氨基糖，例如DGJ(也称为(2R，3S，4R，5S)-2-羟甲基-3，4，5-三羟基哌啶；1-脱氧-半乳糖苷酶抑素(galactostatin)；或1-脱氧-半乳糖苷酶抑素)，其为野尻霉素衍生物。文中所述的稳定的三氟甲磺酸酯化的糖可以高纯度和高收率的以数千克规模合成。
具有三氟甲磺酰基保护基团的糖(三氟甲磺酸酯化的糖)可以用本发明的方法稳定。具有三氟甲磺酸酯化的基团的环状己糖，包括呋喃糖和吡喃糖，可以用文中所述的方法稳定。呋喃糖和吡喃糖中间体分别如下面的结构A和B所述：
其中至少一个R为三氟甲磺酸酯且其它R各自独立地为三氟甲磺酸酯、H、取代或未取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C5-C6环烷基、C5-C12环烯基、C5-C12芳基、C4-C12杂芳基、C6-C12芳烷基、C4-C12杂环、C6-C12杂环烷基或C5-C12杂芳基烷基、OS(＝O)2R2、C(＝O)R2、在糖化学领域中应当被理解的其它O-保护基团。R2为取代或未取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C5-C6环烷基、C5-C12环烯基、C5-C12芳基、C4-C12杂芳基、C6-C12芳烷基、C4-C12杂环、C6-C12杂环烷基或C5-C12杂芳烷基。一些优选的R基团包括：卤代烷基、多卤代烷基、氯乙酰基、二氯乙酰基和三氯乙酰基。由于至少一个R为三氟甲磺酸酯保护基团，在糖上不存在游离羟基，以防止三氟甲磺酸酯和羟基之间发生反应。三氟甲磺酸酯化的糖不是三氟甲磺酸酯化的D-甘露糖。
戊糖也在本发明的考虑之中。这些5-碳糖可以用文中所述的方法进行三氟甲磺酸酯化和稳定。所述戊糖可以如下定义：
其中R如在己糖中所定义。
庚糖也在本发明的考虑之中。这些7-碳糖可以用文中所述的方法进行三氟甲磺酸酯化和稳定。所述庚糖可以如下定义：
其中R如在己糖中所定义。
本发明的三氟甲磺酸酯化的糖可以用公知的方法制备。它们可以是，例如，三氟甲磺酸酯化的单糖和寡糖，例如单、二、三、四和五糖。在一个实施方案中，三氟甲磺酸酯化的呋喃糖选自D-葡萄糖、D-半乳糖、D-阿卓糖、D-酮糖、D-醛糖、D-阿洛酮糖、D-果糖、D-山梨糖或D-塔格糖(D-tagtose)。在另一实施方案中，三氟甲磺酸酯化的吡喃糖选自D-核糖、D-阿拉伯糖、D-木糖或D-来苏糖；或者三氟甲磺酸酯化的己糖选自D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-葡萄糖、D-古洛糖、D-艾杜糖、D-半乳糖或D-塔罗糖，其中至少一个羟基是被三氟甲磺酸酯基团保护的。
用本发明的方法还可以稳定三氟甲磺酸酯保护的二糖和三糖。在一些实施方案中，所述二糖为海藻糖、2-葡糖-β-葡糖苷、曲二糖、昆布二糖、麦芽糖、纤维二糖、异麦芽糖、龙胆二糖、蔗糖、棉子糖或乳糖，其中至少一个羟基用三氟甲磺酸酯保护。
三氟甲磺酸酯化的糖如下形成：在碱存在下，将糖例如四新戊酰呋喃糖与任何三氟甲磺酰化试剂反应，所述三氟甲磺酰化试剂例如为三氟甲磺酸酸酐、三氟甲磺酰氯、N-苯基三氟甲磺二酰亚胺等。该反应的优选碱为吡啶，但是，也可使用其它碱，例如三乙胺、正丁胺、N，N，N-二甲氨基吡啶。只要碱金属盐不引起三氟甲磺酸酯(当其生成时)分解(即该碱必须相对弱)，则其也可用作上述碱，所述碱金属盐例如为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾。
三氟甲磺酸酯糖可用于许多反应，特别是在糖化学中。三氟甲磺酸酯糖作为稳定的反应中间体使用的一个示例存在于Santoyo-Gonzalez描述的DGJ合成中，该合成用D-半乳糖作为DGJ合成中的起始原料。Santoyo-Gonzalez所述的合成可被本发明公开的方法改进，以提供稳定的三氟甲磺酸酯中间体，并因此提供能够在数千克规模上合成DGJ的反应流程。
此外，稳定化的糖可用于与新戊酰化的糖有关的反应中。这些糖是便宜的且可通过结晶简单分离和纯化，它们可用作需要保护醇基团的反应的起始原料。
在小规模(例如毫克量)时，如Santoyo-Gonzalez等人所述，特别优选的三氟甲磺酸酯化的糖的制备和它的进一步反应可以以中等收率至高收率进行，所述特别优选的三氟甲磺酸酯化的糖为5-三氟甲磺酰氧基-5-脱氧-1，2，3，6-四新戊酰-α-D-呋喃半乳糖III(该糖还可称为1，2，3，6-四-O-新戊酰-5-O-三氟甲磺酰基-α-D-呋喃半乳糖)。在这一合成中，将新戊酰基保护的糖1，2，3，6-四新戊酰-α-D-呋喃半乳糖A与三氟甲磺酸酸酐在CH2Cl2中反应，然后在后处理后，立即与亚硝酸钠反应，制得转化的1，2，3，6-四新戊酰-α-L-呋喃阿卓糖(IV)。根据D-半乳糖衍生物(A)和L-阿卓糖衍生物(IV)的保留时间显著不同，HPLC证明D-半乳糖衍生物(A)完全转变为转化的醇。
但是，该转化反应在上述规模中，只能制得中等收率(例如30-50％)的IV。这一低收率至少部分是由相对不稳定的中间体三氟甲磺酸酯III进行竞争性的消除或水解副反应导致的，所述副反应使在后处理期间或与亚硝酸盐反应时生成其它产物。
当该反应以大规模进行时，因为要除去相应较大体积的溶剂，所以需要除去溶剂的三氟甲磺酸酯的分离变得更加有问题。在溶剂浓缩期间，观察到三氟甲磺酸酯显著分解。尽管在小规模时，三氟甲磺酸酯III能够以白色到灰白色固体分离得到，但是在千克规模上，它经常以褐色固体或甚至液体分离得到，这是分解的明显标志。上述分解的一个原因是溶剂(例如二氯甲烷)中存在痕量的水。所述分解的一个可能机制包括三氟甲磺酸酯III裂解，产生三氟甲磺酸和起始原料(见图3)。三氟甲磺酸还以自催化方式促进三氟甲磺酸酯III进一步分解，形成不饱和化合物VII。在一些情况中，如进一步扩大规模，该方法导致所有三氟甲磺酸酯III在浓缩末期完全分解。除了三氟甲磺酸酯裂解外，烧瓶内的高温和成分的较高浓度是导致三氟甲磺酸酯分解的其它原因。
不稳定的三氟甲磺酸酯的分解可以致使pH由中性急剧降低至约1，而后使分解自加速。最开始，分解是缓慢的，并且对于小规模合成，不需要进行稳定化。例如，在不用仲或叔胺稳定时，转化反应(半乳糖至阿卓糖)可被再生产，直到500g。然而，对于后处理时间相应较长的较大量的反应而言，需要进行稳定化。
目前已发现，可以用一种新方法稳定不稳定的中间体III以及其它三氟甲磺酸酯化的糖。浓缩步骤期间加入仲或叔胺碱可稳定产物，由于在初始分解中形成的三氟甲磺酸被淬灭，形成盐IV，并不再能催化任何进一步分解。
类似地，通过与仲或叔胺碱混合，不稳定的中间体V可以被稳定化。该中间体可很容易地转变为相应的叠氮化物VI。
由于稳定化作用，可以以高收率制得化合物V。此外，加入的胺碱不影响化合物VI的形成，因此可以达到高的总收率。
在三氟甲磺酸酯糖急定化后，可以通过将化合物溶剂化并与例如硝酸盐的化合物反应，将三氟甲磺酸酯基团去除，然后中和。然后用例如庚烷/乙酸乙酯的溶剂系统将产物萃取，并从例如庚烷的溶剂中结晶。
还有其它三氟甲磺酸酯的标准后处理方法也在本发明的考虑范围内。例如，可以将三氟甲磺酸酯与甲苯共同蒸发，除去吡啶。但是，优选使用可以方便地进行大规模制备并使副产物的产生最小化的后处理方法，所述副产物例如当在用甲苯后处理时加热三氟甲磺酸酯时产生的副产物。
可以将根据本发明制备的稳定化的三氟甲磺酸酯干燥并贮存一段时间以备后用，同时它没有明显的分解。
如所述的化合化III或V的粗产物可以通过从溶液(如水/DMF溶液)中结晶进行分离。该结晶过程缓慢并可能花费2天时间。一旦将粗产物收集后，可以将其溶解在如庚烷/乙酸乙酯的溶液中。然后，可以通过洗涤、干燥、浓缩并从例如庚烷中重结晶，使五新戊酰酯化合物留在母液中。该结晶过程也是非常缓慢的且可能花费2天时间。这一步骤的收率通常为30-33％。对于涉及到D-半乳糖的反应而言，1，2，3，6-四新戊酰-α-D-呋喃半乳糖苷产物为高纯度的白色晶体粉未。
用于稳定三氟甲磺酸酯化的糖的胺碱为有机胺，其可溶解在三氟甲磺酸酯化的糖在其中制备的相同溶剂中，并且对三氟甲磺酸酯化的糖而言，不导致任何副产物产生。有机胺优选仲或叔烷基胺，更优选叔烷基胺。
所述仲胺可以包括例如每个烷链有三个或更多碳原子的二烷基胺。优选的仲烷基胺的每个烷基链上将有3、4、5、6、7或8个碳原子。所述叔烷基可以包括每个烷基链上有一个或多个碳原子的三烷基胺。优选的叔烷基胺的两个或三个烷基链上将有3、4、5、6、7或8个碳原子。在二烷基胺和三烷基胺中的烷基链可以相互连接形成环状、二环或三环化合物。
优选地，碱将是受阻(hindered)仲胺或叔胺。碱可以为但不限于Hunig′s碱(二异丙基乙胺)、三乙胺、三丁胺、二异丙基甲胺、二异丙基丁胺、二异丙基丙胺、三丙胺、三异丙胺、三异丁胺、三叔丁胺、二异丁基甲基胺、二异丁基乙胺、二异丁基丙胺、二异丁基丁胺、二异丙胺和二叔丁胺。有机碱还可以为仲或叔环状胺，包括例如吡啶、吗啉的单环胺和例如有乌洛托品或二氮双环十一烷结构的双环或三环胺。一个特别优选的有机碱为Hunig′s碱。
用于稳定三氟甲磺酸酯化的化合物的胺的结构取决于三氟甲磺酸酯在糖中所处的位置。更具反应活性的糖需要使用反应活性较低的胺。例如，由于糖的C6位是反应活性最高的，在C6位三氟甲磺酸酯化的糖不可用短(例如1-3个碳原子)的二烷基胺稳定。对于这些组分，优选具有更多烷基碳原子的碱(例如二异丙基胺)。
所述胺碱可以以三氟甲磺酸酯化的糖的一摩尔当量的量使用，优选0.5当量，更优选0.2当量。
在下面的实施例中进一步举例说明本发明，但这不应当认为是限制本发明的范围。
实施例1
3-三氟甲氧基-3-脱氧-1，2，1，8-四新戊酰-α-D-呋喃半乳糖苷的制备和稳定化
在0℃，将5kg 1，2，3，6-四新戊酰-α-D-呋喃半乳糖苷与1.2当量(3.3kg)三氟甲磺酸酐和5当量(3.8kg)吡啶在25L二氯甲烷中混合。约2小时后，将反应混合物用冷盐酸溶液处理，接着用碳酸氢钠溶液处理，直到混合物的pH成为中性。向三氟甲磺酸酯的二氯甲烷溶液中加入0.2当量(230mL)Hunig′s碱，然后将溶液蒸干，以得到标题化合物。如果在蒸发前没有加入碱，该化合物的分解可以在图2中观察到。
实施例2
四新戊酰呋喃糖的稳定化
按照实施例1中描述的方法，在0℃，将5kg新戊酰化的呋喃半乳糖苷与1.2当量(3.3kg)三氟甲磺酸酐和5当量(3.8kg)吡啶在25L二氯甲烷中混合。约2小时后，将反应混合物用冷盐酸溶液处理，接着用碳酸氢钠溶液处理，直到混合物的pH成为中性。向三氟甲磺酸酯的二氯甲烷溶液中加入0.2当量(230mL)Hunig′s碱，然后将溶液蒸干，以得到标题化合物。
实施例3
3-三氟甲氧基-3-脱氧-1，2，1，8-四新戊酰-α-D-呋喃半乳糖苷的制备和稳定化
在0℃，将5kg 1，2，3，6-四新戊酰-α-D-呋喃半乳糖苷1与1.2当量(3.3 kg)三氟甲磺酸酐和5当量(3.8kg)吡啶在25L二氯甲烷中混合。约2小时后，将反应混合物用冷盐酸溶液处理，接着用碳酸氢钠溶液处理，直到混合物的pH成为中性。向三氟甲磺酸酯的二氯甲烷溶液中加入0.2当量三乙胺，然后将溶液蒸干，以得到标题化合物。
实施例4
四新戊酰呋喃糖的稳定化
按照实施例1中描述的方法，在0℃，将5kg新戊酰化的呋喃半乳糖苷与1.2当量(3.3kg)三氟甲磺酸酐和5当量(3.8kg)吡啶在25L二氯甲烷中混合。约2小时后，将反应混合物用冷盐酸溶液处理，接着用碳酸氢钠溶液处理，直到混合物的pH成为中性。向三氟甲磺酸酯的二氯甲烷溶液中加入0.2当量三乙胺，然后将溶液蒸干，以得到标题化合物。
在上面详细说明的启发下，本发明的许多变通方法对于本领域的技术人员而言是显而易见的。所有这些显而易见的变通方法全部在所附的权利要求的预期范围内。
在本说明书的启发下，本领域的技术人员应当理解，可在文中所公开的具体实施方案中进行许多改变，仍得到相似或相近的结果，而不偏离本发明的精神和范围。
将上面提到的专利、专利申请、实验方法、出版物以其全部内容在此引入作为参考。
Claims (31)
1.稳定三氟甲磺酸酯化的糖的方法，该方法包括：
(a)将三氟甲磺酸酯化的糖与有机碱在溶剂中混合；
和
(b)除去溶剂，其中该三氟甲磺酸酯化的糖比在除去溶剂时没有与仲或叔烷基胺混合的三氟甲磺酸酯化的糖更加稳定。
2.权利要求1的方法，其中三氟甲磺酸酯化的糖具有下式结构：
或
其中至少一个R为三氟甲磺酸酯，
其它R各自独立地为三氟甲磺酸酯、H、取代或未取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C5-C6环烷基、C5-C12环烯基、C5-C12芳基、C4-C12杂芳基、C6-C12芳烷基、C4-C12杂环、C6-C12条环烷基或C5-C12杂芳基烷基、S(＝O)2R2、C(＝O)R2或其它O-保护基团，且
R2为取代或未取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C5-C6环烷基、C5-C12环烯基、C5-C12芳基、C4-C12杂芳基、C6-C12芳烷基、C4-C12杂环、C6-C12杂环烷基或C5-C12杂芳基烷基。
3.权利要求1的方法，其中三氟甲磺酸酯糖为四新戊酰呋喃糖。
4.权利要求1的方法，其中有机碱为仲或叔胺。
5.权利要求4的方法，其中仲或叔胺为N，N-二异丙基乙胺、N，N，N-三丁胺或N，N，N-三乙胺。
6.权利要求1的方法，其中有机碱为N，N-二异丙基乙胺。
7.权利要求1的方法，其中使用了0.1-0.3当量的N，N-二异丙基乙胺。
8.权利要求7的方法，其中N，N-二异丙基乙胺的量约为所用的三氟甲磺酸酯化的糖的0.2当量。
9.权利要求2的方法，其中三氟甲磺酸酯糖为吡喃糖。
10.权利要求2的方法，其中三氟甲磺酸酯糖为呋喃糖。
11.权利要求10的方法，其中呋喃糖为α-D-呋喃半乳糖。
12.权利要求1的方法，其中除去溶剂包括将溶剂蒸发至痕量水平。
13.增加糖产物的反应收率的方法，该方法包括：
(a)将糖起始原料与三氟甲磺酰试剂在溶剂中反应，制备三氟甲磺酸酯化的糖；
(b)向三氟甲磺酸酯化的糖中加入仲或叔胺；和
(c)浓缩溶剂，以得到稳定化的三氟甲磺酸酯化的糖。
14.权利要求13的方法，其中仲或叔胺的量约为所述糖的0.2当量。
15.权利要求13的方法，其中浓缩包括蒸发溶剂至痕量水平。
16.权利要求13的方法，其中三氟甲磺酸酯糖为呋喃糖。
17.权利要求16的方法，另外包括：d)加入亚硝酸钠，以制备呋喃糖苷，该呋喃糖苷为所述呋喃糖苷起始原料的异构体。
18.权利要求16的方法，其中糖产物为呋喃糖苷。
19.权利要求13的方法，其中糖产物为吡喃糖苷。
20.权利要求13的方法，其中糖产物为所述糖起始原料的异构体。
21.权利要求13的方法，其中胺为N，N-二异丙基乙胺。
22.权利要求13的方法，其中制备了至少500g三氟甲磺酸酯化的糖。
23.稳定化的三氟甲磺酸酯化的糖组合物，该组合物包含仲或叔烷基胺和三氟甲磺酸酯化的糖，其中所述糖有下式结构：
或
其中至少一个R为三氟甲磺酸酯，
其它R各自独立地为三氟甲磺酸酯、取代或未取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C5-C6环烷基、C5-C12环烯基、C5-C12芳基、C4-C12杂芳基、C6-C12芳烷基、C4-C12杂环、C6-C12杂环烷基或C5-C12杂芳基烷基、S(＝O)2R2、C(＝O)R2或其它O-保护基团，且
R2为取代或未取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C5-C6环烷基、C5-C12环烯基、C5-C12芳基、C4-C12杂芳基、C6-C12芳烷基、C4-C12杂环、C6-C12杂环烷基或C5-C12杂芳基烷基。
24.权利要求23的方法，其中三氟甲磺酸酯糖为四新戊酰呋喃糖。
25.权利要求23的方法，其中仲或叔胺为N，N-二异丙基乙胺、N，N，N-三丁胺或N，N，N-三乙胺。
26.权利要求25的方法，其中所述胺为N，N-二异丙基乙胺。
27.权利要求26的方法，其中N，N-二异丙基乙胺的量为糖的0.1-0.3当量。
28.权利要求27的方法，其中所述的量约为糖的0.2当量。
29.权利要求23的方法，其中三氟甲磺酸酯糖为吡喃糖。
30.权利要求23的方法，其中三氟甲磺酸酯糖为呋喃糖。
31.权利要求30的方法，其中呋喃糖为α-D-呋喃半乳糖。
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