CN102267875B - 一种恩替卡韦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种恩替卡韦中间体(1S，2R)-2-羟甲基-3-环戊烯-1-醇的制备方法，其结构式如式I：
Description
技术领域：
本发明涉及一种药物中间体的制备方法。具体涉及一种恩替卡韦中间体(1S，2R)-2-羟甲基-3-环戊烯-1-醇的制备方法。
发明背景：
恩替卡韦是一种能有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟核苷类似物，化学名为：2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，其结构式如下式IX：
式IX
大量临床试验表明，它对肝细胞内逆转录酶和乙肝病毒DNA多聚酶有直接的抑制作用，有强的抗病毒能力，同时该化合物的选择性比较高，它的细胞毒性是抗乙肝病毒活性的1/8000，可有效治疗慢性乙肝而不干扰流感病毒和HIV病毒。而且由于其作用机制不同，长期使用产生的耐药性较低。
中国专利ZL91110831.9和国际申请WO98/09964公开了恩替卡韦的一种制备方法，该方法中包含了中间体式I的制备。
式I
但是该制备方法存在一些缺陷：①茂钠的制备过程容易发生爆炸；②起始原料需采用价格昂贵的手性硼试剂；③该制备方法步骤长、反应条件苛刻、原料价格高且不易获得；④某些原料剧毒，操作危险、成本较高。因而该制备方法不易于工业化。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题是克服上述缺陷，提供一种反应步骤短、反应条件简单、原料便宜易得、成本低的恩替卡韦中间体式I的制备方法。
本发明提供了一种恩替卡韦中间体式I的制备方法，该方法包括下列步骤：
a)将式II化合物与式III化合物反应：式II化合物1.0eq、式III化合物1.0～1.2eq在丁基锂1.0～1.1eq作用下，在四氢呋喃溶液中于-90℃至-70℃(最优为-78℃)反应10～20分钟，然后再在-5℃至5℃(最优为0℃)反应30～40分钟，得到式IV化合物；
式II 式III 式IV
b)将得到的式IV化合物与式V化合物进行立体选择性缩合反应：式IV化合物1.0eq、式V化合物1.5～1.6eq在四氯化钛1.1～1.2eq、(-)-金雀花碱2.5～2.7eq的作用下，在二氯甲烷溶液中于-90℃至-70℃(最优为-78℃)反应5～10分钟，然后再在-5℃至5℃(最优为0℃)反应30～40分钟，得到式VI化合物；
式IV 式V 式VI
c)将得到的式VI化合物进行环合反应：式VI化合物1.0eq在二(三环己基膦)亚苄基二氯化钌0.02～0.03eq催化下，在二氯甲烷溶液中于20℃至30℃(最优为25℃)反应30～40分钟，得到式VII化合物；
式VI 式VII
d)将得到的式VII化合物进行还原反应：式VII化合物1.0eq与硼氢化锂2.2～2.3eq，在四氢呋喃溶液中于-5℃至5℃(最优为0℃)反应1～3小时，得到式VIII化合物；
式VII 式VIII
e)将得到的式VIII化合物通过MITSUMOBU反应进行构型转换即得(1S，2R)-2-羟甲基-3-环戊烯-1-醇(式I)。
式VIII 式I
所述化合物IV是通过下列方法制备的：式II化合物1.0eq式III化合物1.0～1.2eq在丁基锂1.0～1.1eq作用下，在四氢呋喃溶液中于-78℃反应10～20分钟，然后再在0℃反应30～40分钟。
所述化合物VI是通过下列方法制备的：式IV化合物1.0eq式V化合物1.5～1.6eq在四氯化钛1.1～1.2eq、(-)-金雀花碱2.5～2.7eq的作用下，在二氯甲烷溶液中于-78℃反应5～10分钟，然后再在0℃反应30～40分钟。
所述化合物VII是通过下列方法制备的：式VI化合物1.0eq在二(三环己基膦)亚苄基二氯化钌0.02～0.03eq催化下，在二氯甲烷溶液中于25℃反应30～40分钟。
所述化合物VIII是通过下列方法制备的：式VII化合物1.0eq与硼氢化锂2.2～2.3eq在四氢呋喃溶液中于0℃反应1～3小时。
本发明的制备方法原料易得，价格便宜，本发明方法操作简便、反应效率高，宜于工业化生产。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明作进一步的阐述。
实施例1 4S-苄基-3-[(2-羰基)-3-丁烯酰基]-硫代噁唑烷酮(式IV)
将4S-苄基-2-硫代噁唑烷酮(式II)(17.7g，100mmol)溶于无水四氢呋喃(120ml)，冷却至-78℃，缓慢加入丁基锂(1.6M的正己烷溶液，63.1ml，101mmol)。加毕，于-78℃下反应15分钟。
在另一三颈瓶中，在-78℃低温浴下，将3-丁烯酸(8.61g，100mmol)和三乙胺(14.7ml，105mmol)溶于无水乙醚(800ml)，冷却至-78℃，加入新戊酰氯(12.35ml，100mmol)。反应5分钟，将-78℃低温浴换成冰水浴，在0℃下机械搅拌1小时。然后冷却至-78℃搅拌20分钟，滴加上述制备的噁唑烷酮锂化合物。加毕，于-78℃下反应20分钟，然后缓慢升温至0℃下搅拌40分钟。加水(400ml)淬灭反应，分液取有机相，水相用无水乙醚(100ml×2)反萃取两次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝3/1洗脱)，得式IV(24.45g)，收率99.7％。
实施例2 [3(2S，3R)，4S]-3-[(2-羟基-4-丁烯基-)-(2-羰基)-4-烯酰基]-4-苄基硫代噁唑烷酮(式VI)
将式IV(3.79g，15mmol)溶于无水二氯甲烷(70ml)，冷却至0℃，缓慢加入四氯化钛(1.86ml，17mmol)。加毕，0℃搅拌10分钟。缓慢滴加(-)-金雀花碱(8.85ml，39mmol)的无水二氯甲烷溶液(10ml)，加毕，0℃搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。于-78℃下缓慢滴加新蒸馏出来的3-丁烯醛(式V)(1.90ml，23mmol)的无水二氯甲烷溶液(2ml)。加毕，缓慢升至0℃反应40分钟。往反应体系中加入未饱和的氯化铵溶液(100ml)，过滤得滤液，分液取有机相。水相用二氯甲烷反萃取两次(50ml×2)。合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，快速硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝3/1洗脱)，得式VI(3.98g)，收率82％。
实施例3 [3(1R，2R)，4S]-3-[(2-羟基-4-环戊烯基)-(2-羰基)]-4-苄基硫代噁唑烷酮(式VII)
氩气保护下，将式VI(767mg，2.43mmol)溶于无水二氯甲烷(15ml)，加入二(三环己基膦)亚苄基二氯化钌(40mg，0.05mmol)，于25℃反应40分钟。TLC检测反应完全，停止通氩气，将反应体系敞开放置3小时。减压蒸干溶剂，快速硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝3/1洗脱)，得式VII(679mg)，收率97％。
实施例4 (1R，2R)-2-羟甲基-3-环戊烯-1-醇(式VIII)
氩气保护下，将式VII(339mg，1.18mmol)溶于无水四氢呋喃(11ml)，冷却至0℃，加入无水甲醇(0.105ml)和2M的硼氢化锂溶液(1.30ml，2.60mmol)，于0℃搅拌1.5小时，加入10％的氢氧化钠溶液(3.5ml)淬灭反应。加入乙醚(100ml)，分液取有机相，水相用乙酸乙酯(25ml×2)反萃取两次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1洗脱)，得式VIII(102mg)，收率73％。
实施例5 (1S，2R)-2-羟甲基-3-环戊烯-1-醇(式I)将中间体VIII(114mg，1mmol)溶于10毫升甲苯，然后加入三苯基磷(1.048克，4mmol)和偶氮二甲酸二甲酯(584mg，4mmol)，氯乙酸(378mg，4mmol，室温反应24小时毕，浓缩除去甲苯。然后加入甲醇10毫升和氢氧化钠(160mg，4mmol)，室温搅拌4小时，然后除去甲醇，加入乙酸乙酯20毫升，分别以饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去乙酸乙酯，产物经石油醚/乙酸乙酯重结晶得化合物(I)85毫克，收率74.5％。
Claims (1)
1.一种恩替卡韦中间体的制备方法，该恩替卡韦中间体的结构式如式Ⅰ：
其特征在于该制备方法包括下列步骤：
a)将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应：式Ⅱ化合物1.0eq、式Ⅲ化合物1.0~1.2eq在丁基锂1.0~1.1eq作用下，在四氢呋喃溶液中于-90℃至-70℃反应10~20分钟，然后再在-5℃至5℃反应30~40分钟，得到式Ⅳ化合物；
b) 将得到的式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物进行立体选择性缩合反应：式Ⅳ化合物1.0eq、式Ⅴ化合物1.5~1.6eq在四氯化钛1.1~1.2eq、(-)-金雀花碱2.5~2.7eq的作用下，在二氯甲烷溶液中于-90℃至-70℃反应5~10分钟，然后再在-5℃至5℃反应30~40分钟，得到式Ⅵ化合物；
c) 将得到的式Ⅵ化合物进行环合反应：式Ⅵ化合物1.0eq在二(三环己基膦)亚苄基二氯化钌0.02~0.03eq催化下，在二氯甲烷溶液中于20℃至30℃反应30~40分钟，得到式Ⅶ化合物；
d) 将得到的式Ⅶ化合物进行还原反应：式Ⅶ化合物1.0eq与硼氢化锂2.2~2.3eq在四氢呋喃溶液中于-5℃至5℃反应1~3小时,得到式Ⅷ化合物；
e) 将得到的式Ⅷ化合物进行构型转换即得(1S,2R)-2-羟甲基-3-环戊烯-1-醇(式Ⅰ) ：
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|---|---|---|---|---|
| CN1747959A (zh) * | 2002-12-11 | 2006-03-15 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 制备抗病毒药[1S－( 1α, 3α, 4β)]－2－氨基－1 , 9－二氢－9－[4－羟基－3－(羟甲基)－2－亚甲环戊基]－6 H－嘌呤－6－酮的方法 |
| CN101863842A (zh) * | 2006-08-24 | 2010-10-20 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 恩替卡韦中间体及合成方法 |
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- 2011-06-17 CN CN 201110163431 patent/CN102267875B/zh active Active
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| CN1747959A (zh) * | 2002-12-11 | 2006-03-15 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 制备抗病毒药[1S－( 1α, 3α, 4β)]－2－氨基－1 , 9－二氢－9－[4－羟基－3－(羟甲基)－2－亚甲环戊基]－6 H－嘌呤－6－酮的方法 |
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