CN104470888A - 从20-脱氧-巨大戟二萜醇制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯的方法 - Google Patents

从20-脱氧-巨大戟二萜醇制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯的方法。

Description

从20-脱氧-巨大戟二萜醇制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯的方法
本发明提供了通过选择性氧化从20-脱氧-巨大戟二萜醇制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(PEP005)的方法。
发明背景
化合物巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(PEP005)[Sayed,M.D.等人；Experienta,(1980),36,1206-1207]可从各种大戟物种分离得到，尤其是从南欧大戟(Euphorbia peplus)[Hohmann,J.等人；Planta Med.,(2000),66,291-294]和Euphorbia drummondii通过萃取和色谱按照US 7449492所述的方法分离得到。
巨大戟二萜醇以前被用作半合成制备巨大戟二萜醇-3-酯[Sorg,B.等人,Z.Naturforschung,(1982),37B,748-756]和巨大戟二萜醇-3-酯衍生物[Appendino等人,Eur.J.Org.Chem.(1999),3413；Opferkuch等人,Z.Naturforschung,(1981),36B,878]的起始物。然而，未记载过从巨大戟二萜醇制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯和巨大戟二萜醇-3-当归酸酯衍生物。
PCT/DK2011/000081描述了从巨大戟二萜醇制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯的方法，该方法通过将巨大戟二萜醇第5和20位上的一个或两个羟基与适当的羟基保护试剂反应，然后酯化在3-位上的羟基并最后除去羟基保护基以得到巨大戟二萜醇-3-当归酸酯。
本发明公开了从可从大戟植物萃取得到的20-脱氧-巨大戟二萜醇衍生物获得巨大戟二萜醇-3-当归酸酯的方法。
发明概述
本发明提供了从例如可通过从植物萃取获得的原料生产巨大戟二萜醇-3-当归酸酯的方法。化合物20-脱氧-巨大戟二萜醇-3-当归酸酯和20-脱氧-巨大戟二萜醇均可通过植物的萃取得到，并且描述了通过氧化或氧化/取代和任选地当归酰化(取决于原料)从这些原料制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯。因此，本发明的一个方面提供了从20-脱氧-巨大戟二萜醇通过选择性当归酰化成20-脱氧-巨大戟二萜醇-3-当归酸酯、然后通过氧化成巨大戟二萜醇-3-当归酸酯来制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯的方法。如果使用可获得的20-脱氧-巨大戟二萜醇-3-当归酸酯作为原料，则可省略当归酰化步骤，并且一次选择性氧化就可提供巨大戟二萜醇-3-当归酸酯。另外，还可从20-脱氧-巨大戟二萜醇以及20-脱氧-巨大戟二萜醇-3-当归酸酯生成20-酰基-巨大戟二萜醇衍生物，可将其选择性除去以得到所需的巨大戟二萜醇-3-当归酸酯。
发明详述
当归酸酯的制备不是直接进行的，因为当归酸和当归酸酯易于异构化形成热力学上更稳定的惕各酸酯类，在存在和不存在碱的情况下均是如此[Beeby,P.,Tetrahedron Lett.(1977),38,3379-3382、Hoskins,W.M.,J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,(1977),538-544、Bohlmann,F.等人,Chem.Ber.(1970),103,561-563]。此外，已知巨大戟二萜醇衍生物会在酸的存在下发生降解[Appendino等人.Eur.J.Org.Chem.(1999),3413]。我们在之前描述了当归酸酯的制备。3-当归酸酯可以例如通过将20-脱氧-巨大戟二萜醇与当归酰氯或与当归酸酐在适当的溶剂例如THF和二氯甲烷中、任选地在适当的碱例如碱金属(K、Na、Cs)碳酸盐、碱金属(Li、Na、K)六甲基硅氮烷或N,N-二异丙基乙基胺的存在下反应来制备，或者通过将20-脱氧-巨大戟二萜醇与酰基供体例如当归酸酐或乙烯基当归酸酯任选地在作为催化剂的酶的存在下反应来制备。
例如，化合物II可通过将20-脱氧-巨大戟二萜醇与活化的当归酸衍生物例如当归酰卤例如当归酰氯反应来合成。通过与当归酰氯反应进行的酯化可以在无活化剂的条件下进行，或者可在碱例如三乙胺、碱金属(Li、Na、K、Cs)碳酸盐或碱金属(Li、Na、K)六甲基二硅氮烷的存在下进行。利用当归酰氯合成当归酸酯的实例可以例如参见Beeby,P.J.,Tetrahedron Lett.,(1977),38,3379-3382。
另外，化合物II还可以例如通过将20-脱氧-巨大戟二萜醇与活化的当归酸衍生物例如当归酸酐反应来合成。通过与当归酸酐反应进行的酯化可在没有催化剂的条件下进行，或在酸性催化剂的存在下利用酸例如高氯酸或Lewis酸例如三氟甲磺酸钪(III)或三氟甲磺酸铋(III)进行，或在碱例如碱金属(Na、K、Cs)碳酸盐或碱金属(Li、Na、K)六甲基二硅氮烷的存在下进行。利用当归酸酐合成当归酸酯的实例可以例如参见Hartmann,B.等人.Tetrahedron Lett.,(1991),32,5077-5080、JP2008127287或PCT/DK2011/000081。
或者，化合物II可以例如通过将20-脱氧-巨大戟二萜醇与活化的当归酸衍生物例如混合型酸酐例如当归酰2,4,6-三氯苯甲酰基酸酐反应来合成。通过与混合型酸酐反应进行的酯化可利用碱或在碱例如碳酸氢钠或三乙胺的存在下或不存在碱的条件下进行。利用当归酰-2,4,6-三氯苯甲酰基酸酐合成当归酸酯的实例可以例如参见WO20120101072或Hartmann,B.等人.Tetrahedron Lett.(1991),32,5077-5080或Ball,B.等人.,Org.Lett.,(2007),9,663-666。
化合物II可以例如通过将化合物(III)、(IV)或(II)与当归酰基供体例如当归酸酐、当归酸酯例如乙烯基当归酸酯或当归酸硫酯在酶例如脂肪酶或酯酶的存在下反应来合成。通过脂肪酶催化巨大戟二萜醇衍生物的酯化的实例可参见Teng,R.W.,Fitoterapia,(2009),80,233-236，在此将其引入作为参考。
然后将化合物II通过利用氧化剂例如SeO2、二-(4-甲氧基苯基)氧化硒进行氧化。在一个实施方案中，使用SeO2、SeO2/SiO2、SeO2/叔丁基过氧化物或SeO2/二-(4-甲氧基苯基)氧化硒。在一个实施方案中，氧化在1,4-二恶烷、甲酸/二恶烷、MeOH、AcOH/CH2Cl2或1,2-二氯乙烷中进行。
在一个替代的实施方案中，该反应还包括将20-醛衍生物还原成巨大戟二萜醇-3-当归酸酯的步骤。在一个实施方案中，还原剂是NaBH4/CeCl3。
在一个替代的实施方案中，氧化步骤在酸的存在下进行，随后是脱酰基化步骤。
在一个实施方案中，起始化合物是20-脱氧-巨大戟二萜醇，并且酸(R’CO2H)是甲酸或乙酸。在一个实施方案中，原料是20-脱氧-巨大戟二萜醇-3-当归酸酯，并且酸可选自几乎任何可得到的可与其他试剂相容的酸。例如，R基团可以是几乎任何大小的脂肪族饱和的和不饱和的以及芳香族的，只需适当地考虑溶解度等。在一个实施方案中，脱酰基化在酸或碱的存在下在醇中进行或通过酶促酯交换进行。
在一个替代实施方案中，该步骤包括用NBS或Br2溴化，然后用酰氧基取代溴，随后除去20-O-酰基。
再例如，通式IV可通过将20-脱氧-巨大戟二萜醇在SeO2/无环酸的存在下氧化成巨大戟二萜醇20-酰化物(VI)、然后3-O-当归酰化巨大戟二萜醇20-酰化物(VI)来制备。选择性除去酰基，由此得到最终化合物巨大戟二萜醇-3-当归酸酯。
在本发明中用作原料的20-脱氧-巨大戟二萜醇可从甘遂大戟(Euphorbia Kansui)(Uemura等人.Tetrahedron Lett.(1974),15,2527)或从其他大戟植物、例如南欧大戟分离。另外，原料可以是同样得自植物的20-脱氧-巨大戟二萜醇-3-当归酸酯。
流程1
在第一步骤中，可使用当归酰氯、当归混合酸酐和当归酸酐来制备20-脱氧基巨大戟二萜醇-3-当归酸酯。化学和酶催化转化均适于该反应。对于第二步骤，可使用多种氧化剂例如SeO2、PCC(氯铬酸吡啶盐)和细胞色素。通过小心地控制反应条件，小规模地制得了巨大戟二萜醇-3-当归酸酯。反应表现出高的区域选择性并且具有最少的副产物形成。
在氧化步骤中，如果反应未在醇的阶段停止，将得到醛。可将醛容易地还原成醇，得到巨大戟二萜醇-3-当归酸酯。
以上实验概述表明可以从20-脱氧巨大戟二萜醇以两步制得巨大戟二萜醇-3-当归酸酯。如果原料选择可从大戟植物分离得到的20-脱氧-巨大戟二萜醇-3-当归酸酯，其将是一步合成法。
合成方法
本发明的巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(I)可以例如按照下面的非限制性一般方法来制备。
方法a
巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(I)可以例如通过将20-脱氧巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(II)与适当的试剂例如二氧化硒(SeO2)、SeO2/SiO2、SeO2/叔丁基过氧化物和SeO2/二-(4-甲氧基苯基)氧化硒在适当的溶剂例如1,4-二恶烷、MeOH、AcOH/CH2Cl2、1,2-二氯乙烷中反应来合成。20-脱氧巨大戟二萜醇的20-羟基化的实例可参见Nickel,A.等人.J.Am.Chem.Soc.(2004),126,16300-16301。利用这些试剂烯丙型羟基化除I之外的其他底物的实例可参见例如Koot,W.-J.,Ley,S.V.Tetrahedron(1995),51,2077-2090；Yun,S.-Y.等人.J.Am.Chem.Soc.(2009),131,8413-8415或Chen,Y.等人.J.Chem.Research(S)(1997),472-473。
方法b
巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(I)可以例如通过两步反应合成。20-脱氧巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(II)可以例如在适当的试剂例如SeO2/吡啶和SeO2/叔丁基过氧化物的存在下转化成化合物III。化合物III可以例如通过使用NaBH4/Ce3Cl3.7H2O在MeOH中还原，得到I。除I之外的其他底物的烯丙型羟基化的实例可以例如参见Urabe,D.等人.Chem.Asian.J.(2006),125-135；Li,D.R.等人.Synthesis(2003),41-44。
方法c
巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(I)可以例如通过两步反应合成。可以将20-脱氧巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(II)例如在SeO2/HCO2H的存在下转化成通式IV。通式IV可以例如通过利用酸或碱在MeOH中或通过酶促酯交换转化成I。其他底物的烯丙型羟基化的实例可以例如参见Nagaoka,H.等人.Tetrahedron Lett.(1993),34,1501-1504。对于酶促酯交换，可参见我们关于酶催化制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯的临时专利US 61/590,544。另外，通式IV还可以例如在两个步骤中用20-脱氧-巨大戟二萜醇作为原料合成。可以例如将20-脱氧-巨大戟二萜醇氧化成通式VI。将VI通过选择性3-O-当归酰化转化成IV。
方法d
巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(I)可以例如通过三步反应合成。可以将20-脱氧-巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(II)与适当的试剂例如溴或NBS反应，制得V。化合物V可以转化成通式IV。将IV按照方法c进一步转化成I。除I之外的其他底物的烯丙型羟基化的实例可以例如参见Hiranuma,S.等人.Chem Pharm.Bull.(1991),39,2167-2169；Vlad,P.F.等人.Chem.Nat.Comp.(2011),47,574-578。
从20-脱氧巨大戟二萜醇-3-当归酸酯制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(PEP005)
实施例1
将20-脱氧-巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(46mg,0.11mmol)和SeO2(60mg,0.54mmol)在1,4-二恶烷中的混合物在封闭反应器中在80℃下加热6小时。将混合物过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯1:1)得到19mg所需产物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.16(qq,J＝7.2,1.5Hz,1H),6.10-6.00(m,2H),4.31(d,J＝4.4Hz,1H),4.23–3.99(m,4H),3.48(s,2H),2.60-2.46(m,1H),2.49–2.33(m,1H),2.35-2.15(m,1H),2.02(dq,J＝7.2,1.7Hz,3H),1.95-1.91(m,3H),1.84–1.69(m,4H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),0.99–0.80(m,4H),0.70(td,J＝8.5,6.2Hz,1H)。
实施例2
3-当归酰基-20-甲酰基-巨大戟二萜醇
将PEP006(21mg,0.051mmol)、氧化硒(20mg,0.18mmol)的甲酸/二恶烷(1:2,1.5mL)溶液在80℃下振荡2.5小时。向溶液中加入H2O并用Et2O萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过色谱纯化(PE/乙酸乙酯2:1)得到标题化合物(5mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.26–6.12(m,2H),6.05(q,J＝1.6Hz,1H),5.52(s,1H),4.87(d,J＝12.2Hz,1H),4.60(d,J＝12.2Hz,1H),4.14–4.03(m,1H),3.93(s,1H),3.47–3.39(m,2H),2.48(m,J＝10.3,7.2,6.3,3.2Hz,1H),2.24(ddd,J＝15.7,8.5,3.0Hz,1H),2.04-1.98(m,3H),1.93(p,J＝1.5Hz,3H),1.82–1.68(m,4H),1.09(s,3H),1.06(s,3H),1.01–0.92(m,3H),0.92–0.81(m,1H),0.78-0.65(s,1H)。
PEP005
向3-当归酰基-20-甲酰基-巨大戟二萜醇(5mg,0.011mmol)的MeOH(0.5mL)溶液中在室温下加入浓HCl水溶液(0.025mL)。将溶液在该温度下搅拌0.5小时。将溶液真空浓缩。将残余物通过色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯3:2至0:1)得到4mg产物。

Claims (9)

1.由可从大戟植物萃取得到的20-脱氧-巨大戟二萜醇衍生物制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯的方法。
2.权利要求1的方法，其中的化合物是20-脱氧-巨大戟二萜醇或20-脱氧-巨大戟二萜醇-3-当归酸酯。
3.权利要求1或2的方法，其中将20-脱氧-巨大戟二萜醇-3-当归酸酯氧化。
4.权利要求3的方法，其中的氧化利用SeO2、二-(4-甲氧基苯基)氧化硒、SiO2或叔丁基过氧化物或其混合物作为氧化剂进行。
5.权利要求3的方法，其中将20-醛衍生物还原成巨大戟二萜醇-3-当归酸酯。
6.权利要求5的方法，其中还原剂是NaBH4/CeCl3。
7.权利要求1-3的方法，其中将20-脱氧-巨大戟二萜醇-3-当归酸酯与溴或NBS反应，然后例如用CsCO3/R’CO2H取代，随后进行选择性脱酰基化。
8.权利要求1-2中的任一项的方法，其中将20-脱氧-巨大戟二萜醇利用活化的当归酸衍生物例如当归酸酐转化成20-脱氧-巨大戟二萜醇-3-当归酸酯，然后进行权利要求3-7所述的任一步骤。
9.权利要求1-2中的任一项的方法，其中将20-脱氧-巨大戟二萜醇用SeO2在RCO2H中氧化，制得巨大戟二萜醇的20-酰基衍生物，然后利用活化的当归酸衍生物例如当归酸酐进行当归酰化，然后进行选择性脱酰基化。
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