JP2010222365A - 抗ウイルス剤[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−6−オンの製造法 - Google Patents
抗ウイルス剤[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−6−オンの製造法 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】本発明は、エンテカビルを製造するための様々な方法を提供することを目的とする。
【解決手段】本発明は、エンテカビルの製造に有用である様々な中間体、およびそれら中間体の製造法を提供する。本発明はまた、エンテカビルおよびその中間体の単離および精製のための樹脂吸着製法をも提供する。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、エンテカビルの製造に有用である様々な中間体、およびそれら中間体の製造法を提供する。本発明はまた、エンテカビルおよびその中間体の単離および精製のための樹脂吸着製法をも提供する。
【選択図】なし
Description
本発明は、本特許請求の範囲に記載する、エンテカビルおよびエンテカビル中間体を製造するための様々な方法に関する。
エンテカビル、[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−6−オンは、B型肝炎ウイルス感染症の処置における使用のための薬物として現在製造されている。
エンテカビルおよび抗ウイルス剤としてその使用は、Zahlerらの文献(このものは、本譲受人に譲渡された)(特許文献1を参照)中に記載されている。エンテカビルの改善された製造法は、Bisacchiらの文献(このものもまた、本譲受人に譲渡された)(特許文献2を参照)によって記載されている。
Colonnoらの文献(特許文献3を参照)は、B型肝炎ウイルス感染症および/または同時感染症を処置するために、1日の基準(daily basis)で投与される低用量のエンテカビルを含有する組成物を記載している。
本発明は、エンテカビルの製造に有用である様々な中間体、およびそれら中間体の製造法を提供する。
本発明はまた、エンテカビルおよびその中間体の単離および精製のための樹脂吸着製法をも提供する。
本発明の中間体および製造方法を用いることにより、エンテカビルを簡便に製造することができる。
(発明の詳細な記載)
(略語)
引用を容易とするために、以下の略号を本出願において使用し、そしてそれらは以下に示す意味を有する。
Ac = アシル;
AP = HPLC面積パーセーント;
Bn = ベンジル;
BHT = 2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール;
CHP = クメンヒドロペルオキシドまたはα,α−ジメチルベンジルヒドロペルオキシド;
DCM = ジクロロメタン;
de = ジアステレオマー過剰率;
DBU = 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;
DEAD = アゾジカルボン酸ジエチル;
DEMA = 酢酸ジエトキシメチル;
DIPT = 酒石酸(−)ジイソプロピル;
DMAP = 4−N,N−ジメチルアミノピリジン;
DMF = N,N−ジメチルホルムアミド;
DiPMA = 酢酸ジイソプロピルオキシメチル;[(iPr−O)2CHOAc];
DMSO = ジメチルスルホキシド;
ee = エナンチオマー過剰率;
Et = エチル;
EtOAc = 酢酸エチル;
Et3N = トリエチルアミン;
FMSA = フルオロメタンスルホン酸;
HCl = 塩酸;
IPA = イソプロパノール;
K2CO3 = 炭酸カリウム;
KF = フッ化カリウム;
KHCO3 = 炭酸水素カリウム;
KHMDS = カリウムヘキサメチルジシラジドまたはカリウムビス(トリメチルシリル)アミド;
KOH = 水酸化カリウム;
KOtBu = カリウムtert−ブトキシド;
LAH = 水素化アルミニウムリチウム;
LiOH = 水酸化リチウム;
m−CPBA = メタ−クロロ過安息香酸;
MeOH = メタノール;
MOP = 2−メトキシ−2−プロポキシ−アセタール;
MSA = メタンスルホン酸;
MTBE = メチルtert−ブチルエーテル;
NaBH4 = 水素化ホウ素ナトリウム;
Na2CO3 = 炭酸ナトリウム;
NaHCO3 = 炭酸水素ナトリウム;
NaH = 水素化ナトリウム;
NaOH = 水酸化ナトリウム;
NaOtBu = ナトリウムtert−ブトキシド;
NMP = N−メチル−2−ピロリジノン;
TMS = トリメチルシリル;
PPTS = ピリジニウム4−トルエンスルホネートまたはピリジニウムp−トルエンスルホネート;
PTSA = パラ−トルエンスルホン酸;
Red−Al(登録商標)またはRED−AL(登録商標) = ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド;
TBAH = 水酸化アンモニウムn−テトラブチル;
TBHP = tert−ブチルヒドロペルオキシド;
TEOF = オルトギ酸トリエチル;
TFA = トリフルオロ酢酸;
THF = テトラヒドロフラン;
Ti(O−iPr)4 = チタン(IV)イソプロポキシド;
TiPOF = オルトギ酸トリイソプロピル;
TMOF = オルトギ酸トリメチル。
(略語)
引用を容易とするために、以下の略号を本出願において使用し、そしてそれらは以下に示す意味を有する。
Ac = アシル;
AP = HPLC面積パーセーント;
Bn = ベンジル;
BHT = 2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール;
CHP = クメンヒドロペルオキシドまたはα,α−ジメチルベンジルヒドロペルオキシド;
DCM = ジクロロメタン;
de = ジアステレオマー過剰率;
DBU = 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;
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DMF = N,N−ジメチルホルムアミド;
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ee = エナンチオマー過剰率;
Et = エチル;
EtOAc = 酢酸エチル;
Et3N = トリエチルアミン;
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HCl = 塩酸;
IPA = イソプロパノール;
K2CO3 = 炭酸カリウム;
KF = フッ化カリウム;
KHCO3 = 炭酸水素カリウム;
KHMDS = カリウムヘキサメチルジシラジドまたはカリウムビス(トリメチルシリル)アミド;
KOH = 水酸化カリウム;
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LAH = 水素化アルミニウムリチウム;
LiOH = 水酸化リチウム;
m−CPBA = メタ−クロロ過安息香酸;
MeOH = メタノール;
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MSA = メタンスルホン酸;
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Na2CO3 = 炭酸ナトリウム;
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NaH = 水素化ナトリウム;
NaOH = 水酸化ナトリウム;
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NMP = N−メチル−2−ピロリジノン;
TMS = トリメチルシリル;
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THF = テトラヒドロフラン;
Ti(O−iPr)4 = チタン(IV)イソプロポキシド;
TiPOF = オルトギ酸トリイソプロピル;
TMOF = オルトギ酸トリメチル。
(定義)
以下の用語は、特許請求の範囲を含めた本出願の目的のために、以下に示す個々の意味を有する。本明細書中での引用が一般的な用語(例えば、酸、塩基、酸化剤など)に対して行なわれる場合に、当該分野の当業者は、以下の定義において示されるもの、並びに以下の明細書中に記載する更なる試薬または当該分野における引用文献中で知られるものから、それら試薬についての適当な選択をすることができると、理解されるべきである。
以下の用語は、特許請求の範囲を含めた本出願の目的のために、以下に示す個々の意味を有する。本明細書中での引用が一般的な用語(例えば、酸、塩基、酸化剤など)に対して行なわれる場合に、当該分野の当業者は、以下の定義において示されるもの、並びに以下の明細書中に記載する更なる試薬または当該分野における引用文献中で知られるものから、それら試薬についての適当な選択をすることができると、理解されるべきである。
「無水物」とは、水または溶媒と反応して酸を形成する化合物を通常意味する。このものは例えば、式R−C(=O)−O−C(=O)R’を有する無水カルボン酸を含み、ここで、該RおよびR’は以下に定義するアルキル基またはアリール基から選ばれ、RおよびR’はメチルおよびエチルから選ばれることがより好ましい。
「酸」とは、水素を含みそして水または溶媒中で解離して陽性水素イオンを生じる化合物、並びにルイス酸を意味し、例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリハロ酢酸(例えば、TFA)、臭化水素酸、マレイン酸、スルホン酸(例えば、トルエンスルホン酸およびカンファースルホン酸、プロピオン酸(例えば、(R)−クロロプロピオン酸)、フタルアミド酸(例えば、N−[(R)−1−(1−ナフチル)エチル]フタルアミド酸)、酒石酸(例えば、L−酒石酸およびジベンジル−L−酒石酸)、乳酸、樟脳酸、アスパラギン酸、シトロネル酸、BCl3、BBr3などの酸を含むが、これに限定されない。従って、該用語は例えば、弱酸(例えば、エタノール酸および硫化水素など);強い有機酸(例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など)などを含む。
「活性化炭酸メチル試薬」とは、アルコールから炭酸メチルエステルを製造するのに有効な試薬を意味する。例えば、クロロギ酸メチル、ピロ炭酸ジメチルなどを含むが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「アルキル」とは、特に断らない限り、炭素数が1〜12個(炭素数が1〜8個がより好ましく、炭素数が1〜4個が最も好ましい)である直鎖または分枝のアルキル基を含む。用語アルキルは、場合により1〜4個(0〜2個がより好ましい)の置換基(このものは、以下に記載する非妨害性置換基の群から選ばれる)を有する該基を含む。用語:低級アルキルとは、炭素数が1〜4個のアルキル基を意味する。下付きをアルキルまたは他の基について使用する場合には、該下付きは、該基が含み得る炭素原子の数を意味する。例えば、用語「C1〜4アルキル」とは、炭素数が1〜4個のアルキル基を意味する。他の基中に含有されるアルキル部分はまた、特に断らなければ、直鎖または分枝である。用語アルキルを別の基と組み合わせて接頭語として使用する場合(例えば、アルキルアリール)には、これは、上で定義するアルキルが二価の部分として存在して(すなわち、アルキレン)、他の示す基との連結を作ることを意味する。従って、アルキルアリールは、ベンジルなどを含む。
本明細書中で使用する「アルコキシ」とは、酸素原子によって結合する上で定義するアルキル基、すなわち−O−アルキルを含む。
「アルカリ金属塩」とは、アルカリ金属と形成する塩を意味し、ナトリウム、リチウム、またはカリウムの塩が好ましい。
「アリル」とは、基−CH2−CH=CH2、並びに場合により1つ以上(0または1個が好ましい)の非妨害性置換基(これは、下で定義する)を有する該基を意味する。
「抗酸化剤」とは、酸化反応の速度を遅らせまたは抑制するのに有効な、化学的な化合物または複合体を意味する。典型的な抗酸化剤としては、β−カロテン(carotene)、ZrO2、アスコルビン酸、芳香族アミン、フェノール、キノン(例えば、BHTを含む)、クエン酸、アスコルビン酸、ビタミンE、安息香酸、リン酸などを含むが、これらに限定されない。
「アリール」とは、環部分において炭素数が6〜12を有する単環式または二環式の芳香族基(すなわち、フェニルおよびナフチル)、並びにヘテロアリール基(例えば、4〜7員の単環式、7〜11員の二環式、または10〜15員の三環式の芳香族環式)(このものは、少なくとも1つのヘテロ原子および少なくとも1つの炭素原子を含有する環を有する)を含む。典型的な単環式ヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。典型的な二環式ヘテロアリール基は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサオキソリル(benzoxaxolyl)、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニルなどを含む。用語「アリール」とは、場合により4個まで(0〜2個が好ましい)の非妨害性置換基を有するアリール基を含む。
本明細書中で使用する「塩基」とは、水酸化物、アルコキシド、ヒドリド、または水または溶媒中でプロトンを受容する化合物(例えば、アンモニア)を含む。従って、典型的な塩基としては例えば、アルカリ金属の水酸化物およびアルコキシド(すなわち、MORであって、Mはアルカリ金属(例えば、カリウム、リチウム、またはナトリウム)であり、そしてRは水素または上で定義するアルキルであり、Rは直鎖または分枝のC1〜5アルキルが好ましい)(従って、水酸化カリウム、カリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ペントキシド、水酸化ナトリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、水酸化リチウムなどを含むが、これらに限定されない);他の水酸化物(例えば、水酸化マグネシウム(Mg(OH)2)、水酸化カルシウム(Ca(OH)2)、または水酸化バリウム(Ba(OH)2));アルカリ金属ヒドリド(すなわち、MHであって、Mは上で定義する通りであり、従って、例えばナトリウム、カリウム、およびリチウムのヒドリドを含むが、これらに限定されない);アルキル化ジシラジド(例えば、カリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジド);炭酸塩(例えば、炭酸カリウム(K2CO3)、炭酸ナトリウム(Na2CO3)、炭酸水素カリウム(KHCO3)、炭酸水素ナトリウム(NaHCO3));水酸化アルキルアンモニウム(例えば、水酸化n−テトラブチルアンモニウム(TBAH))などを含むが、これらに限定されない。
特に断らなければ、「ベンジル」とは、−CH2−フェニル基、並びに場合によりベンジルのメチルもしくはフェニルの位置上に非妨害性置換基を含有するそれらの基を含む。
「ベンジルハライド」とは、ベンジル基のアルキル位上にハライド置換基を有するベンジル基、すなわち、Ph−CH2−X(式中、Xはハライドであり、そしてPhは以下に定義するフェニル環を示す)を意味する。
「ベンジルオキシ」とは、ベンジル部分が直ぐ上に記載する通りである、−O−ベンジル基を意味する。
「臭化スチレンベースの樹脂」とは、1つ以上の臭素置換基を有する1つ以上のスチレンベースの樹脂を意味し、そしてこのものは例えば、SP207 Sepabeads、SP700 Sepabeads、Diaion HP20、Diaion SP70、Diaion SP825、Diaion SP850、Diaion HP2MGメタクリレート、AMBERLITE XAD4、AMBERLITE XAD7HP、AMBERLITE XAD16、およびAMBERLITE XAD1600を含むが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「キラルアミン」または「CA」とは、光学的に活性であるアミンまたはアミンの混合物(例えば、アミンの右旋性または左旋性の形態を含む)を意味する。該キラルアミンは、1光学異性体の純粋なもしくは実質的に純粋な形態を含むが、しかし、光学的に活性な混合物(すなわち、等モルでない混合物)をも企図することが好ましい。本明細書中で「ホモキラルアミン」に対して引用する場合には、同様に「キラルアミン」のより広い概念を包含することを意図する。例えば、これらのアミンとしては、(1R,2R)−(+)−1,2−ジフェニルエチレンジアミン、(R)−(−)−1−シクロヘキシルエチルアミン、D−トレオ−2−アミノ−1−(4−ニトロフェニル)−1,3−プロパンジオール、(1S,2S)−(+)−1,2−ジアミノシクロヘキサン、デヒドロアビエチルアミン、(1R,2R)−1,2−ジアミノメチルシクロヘキサン、シンコニジン、およびシンコニンを含むが、これらに限定されない。
「ジアステレオ選択的なエポキシ化」とは、1個のジアステレオマーエポキシドが優位に生成する反応を意味する。従って、用語「ジアステレオ選択的なエポキシ化」とは、アリルアルコールのエポキシ化が優位に1個のエナンチオマーを与える、シャープレスのエポキシ化を含む。しかしながら、本明細書中に使用する用語「ジアステレオ選択的なエポキシ化」はまた、ジアステレオマー化合物のエポキシ化、またはそれ以外に非ラセミ化合物のエポキシ化をもより広く包含する。用語「ジアステレオ選択的なエポキシ化」とは、BoniniおよびRighiによる「A Critical Outlook And Comparison of Enantioselective Oxidation Methodologies of Olefins」, Tetrahedron, 58巻 (2002), 頁4981-5021(このものは、本明細書の一部を構成する)中に記載されている通り、オレフィンのエナンチオ選択的な酸化を含むと意図する。
「ハライド」または「ハロ」とは、F、Cl、BrまたはIを意味し、ClまたはIが好ましい。
「ヒドリド試薬」とは、H−イオンを運搬することができる試薬を意味する。典型的なヒドリド試薬としては例えば、水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、Red−Al(登録商標)(ナトリウムビス[2−メトキシエトキシアルミニウム]ヒドリド)、水素化ホウ素亜鉛、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化セリウム、水素化ホウ素トリエチルリチウム、9−BBNヒドリド、9−BBNピリジン、ボラン−スルフィド錯体、5,5−ジフェニル−2−メチル−3,4−プロパン−1,3,2−オキサアザボロリジン(oxazaborolidine)(コーリー試薬)、リチウムトリ−tert−ブトキシアルミニウムヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素トリ−sec−ブチルリチウム(L−セレクトリド(登録商標))、ジイソブチルアルミニウムクロリド、ボラン−テトラヒドロフラン錯体などを含むが、これらに限定されない。
「ヒドロペルオキシド」とは、ヒドロペルオキシド部分HO2−を含有する化合物または錯体を意味する。例えば、式(RpOOH)(式中、Rpは、水素(例えば、過酸化水素H2O2)であり得たり、あるいはアルキル、置換アルキル、アリール、アルキルアリール、置換アリール、置換アルキルアリール、または他の部分(例えば、ベンジル基のメチル部分が場合により置換されている化合物を含むが、これらに限定されない)であり得る)を有する化合物が挙げられる。従って、ヒドロペルオキシドは、α,α−ジメチルベンジルヒドロペルオキシド、tert−ブチルヒドロペルオキシドなどを含む。
「ヒドロキシ保護基」とは、当該分野における当業者が本明細書中に記載する通り、アルキルまたは環式上の−OH置換基を保護するのに適当であって、そして上記の通り(例えば、Greene and WutsによるProtecting Groups in Organic Synthesisの最新版(このものは、本明細書を構成する))当該分野の当業者にとって知られる脱保護条件下で除去することが可能であると認識するであろう基を意味する。ヒドロキシ保護基としては例えば、エーテル保護基(例えば、ベンジルエーテル、シリルエーテル(例えば、tert−ブチルジメチルシリルエーテル)、エステル(例えば、ベンゾエート、アセテート)、およびアセタール(例えば、MOP)を含むが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「ホモキラルな酒石酸ジエステル」とは、酒石酸アルキル(例えば、酒石酸ジエチルおよび酒石酸ジイソプロピルを含む)の単一ジアステレオマーを含む。
「金属触媒」とは、触媒として有効である金属元素を含む化合物および錯体を意味し、このものは例えば、「遷移金属触媒」を包含するが、これに限定されない。金属触媒としては例えば、チタン(IV)イソプロポキシド、パラジウム塩(例えば、パラジウム(0)触媒、(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム))、銅(I)トリフレート、酢酸ロジウム(II)、Rh6(CO)16などを含むが、これらに限定されない。
「非妨害性の置換基」とは、特定の化合物または錯体について達成されるべき官能性または目的に関して、該化合物または錯体を操作不能とせず、そして本明細書中に詳述する反応順序に適合し得る、本明細書中で同定する化合物または錯体に結合する置換基を意味する。該置換基は、達成されるべき特定の反応工程および官能に応じて、当該分野の当業者によって選ばれ得る。典型的な非妨害性置換基としては例えば、アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OR、−SR、−C(=O)R、−CO2R、アリール、アルキルアリール、C3〜7シクロアルキル、−NRR’ 2、−NRC(=O)R’、−SO(q)R’’、−NRSO(q)R’’、−SO(q)R’’、−C(=O)NRR’などの基:並びに、1〜4個(1または2個が好ましい)の置換基で置換されたアルキル基(ここで、該置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OR、−SR、−C(=O)R、−CO2R、アリール、アルキルアリール、C3〜7シクロアルキル、−NRR’ 2、−NR−C(=O)R’、−SO(q)R’’、−NRSO(q)R’’、−SO(q)R’’、−C(=O)NRR’など(ここで、RおよびR’は水素、アルキル、ベンジルまたはアリール(これらは、上で定義する通りである)であり、そしてqは1、2または3である)である)を含み得るが、これらに限定されない。
「オルトホルメート(または、オルトギ酸)誘導体」とは、隣接ジオール部分からジオキソランの製造、または例えば5,6−ジアミノピリミジン誘導体上の隣接ジアミンからイミダゾール環の製造に有用な試薬を意味する。例えば、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリイソプロピル、酢酸ジエトキシメチル、および酢酸ジイソプロプロピルメチルを含むが、これらに限定されない。
「酸化剤」または「酸化供給源」とは、分子中の官能基を低い酸化状態から高い酸化状態に変換する際の効果について当該分野において知られる、いずれかの化合物または錯体を意味する。例えば、酸化剤としては、m−CPBA、過酸化水素、AcOH中のAcOOH、ペルオキシモノスルフェートカリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、過炭酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、酸化ルテニウムなどを含むが、これらに限定されない。酸化剤は、1個以上の添加物(例えば、KF、KHCO3、NEt3、AcONaなど)の存在下で使用することができる。当該分野の当業者は、使用する酸化剤および反応条件に応じて添加物を選択することができることを認めるであろう。
本明細書中で使用する「過酸」としては、モノペルオキシフタル酸マグネシウム(MPPA)、過安息香酸、および過酢酸を含むが、これらに限定されない。
「フェニル」とは、場合により4個まで(0〜2個が好ましい)の非妨害性置換基(これは、上で定義する)で置換されたフェニル環を含む。用語:フェニルを別の用語の後に接尾辞として使用する場合には(例えば、アルキルフェニルまたはアルコキシフェニル)、このものは、他の具体的に示された基の二価の部分によって連結されたフェニル基を意味する。従って、アルキルフェニルは、ベンジル、フェニルエチルなどを含む。
「保護基」とは、上記(例えば、GreeneおよびWutsによるProtecting Groups in Organic Synthesisの最新版)(これは、本明細書の一部を構成する)の基を含むが、これらに限定されない。
「還元試薬」とは、分子中の官能基をある酸化状態からより低い酸化状態に変換する際の効果について当該分野において知られる、いずれかの化合物または錯体を意味する。典型的な還元試薬としては例えば、NaBH4、LAH、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ナトリウムビス(2−メトキシエトキシアルミニウム)ヒドリドなどを含むが、これらに限定されない。用語「還元試薬」とは、上記の「ヒドリド試薬」を含む。
「強い非求核性塩基」とは、求核体として作用しない非水性塩基を意味し、例えば、ナトリウムもしくはカリウムのビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、または水素化カリウム、水素化リチウムもしくは水素化ナトリウムが挙げられる。
「第3級アミン塩基」とは、トリアルキルアミン(例えば、トリエチルアミン、N,N−ジメチルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)、テトラメチレンジアミン(TMEDA))、または窒素含有へテロ環(例えば、ピリジン)を意味する。
「トリメチルシリル化試薬」とは、アルコールからトリメチルシリルエーテルを製造するのに有効な試薬を意味する。例えば、クロロトリメチルシラン、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネートなどを含むが、これらに限定されない。
加えて、製造方法および特許請求の範囲において、試薬を呼称するのに使用する場合の代名詞「a」(例えば、「a base」、「a metal catalyst」、「a hydroperxoide」など)は「少なくとも1つ」を意味することを意図し、従って、このものは適宜、単一の試薬並びに試薬の混合物を含むと理解されるべきである。従って、例えば「塩基」の使用を含有する反応工程、または例えば「水酸化カリウム、カリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ペントキシド、水酸化ナトリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、水酸化リチウムの1つから選ばれる塩基」の使用を含有する反応工程は、塩基としての水酸化カリウムの使用、または適宜、水酸化カリウム+1個以上の更なる塩基(このものは、上記のものから選択が行なわれ得る)の混合物の使用を包含する。当該分野の当業者は、反応工程および条件、並びに達成されるべき結果を想定して、適当な選択をすることができる。
(製造方法)
化合物エンテカビルおよびそのための新規な中間体は、以下の反応式に記載する典型的な製法によって製造することができる。これらの反応のための典型的な試薬および方法を、以下または上記に記載する。出発物質は商業的に入手可能であるか、または当該分野の当業者によって容易に製造することができる。溶媒、温度、圧力、目的の基を有する出発物質、および他の反応条件は、当該分野の当業者によって適宜、容易に選択することができる。
化合物エンテカビルおよびそのための新規な中間体は、以下の反応式に記載する典型的な製法によって製造することができる。これらの反応のための典型的な試薬および方法を、以下または上記に記載する。出発物質は商業的に入手可能であるか、または当該分野の当業者によって容易に製造することができる。溶媒、温度、圧力、目的の基を有する出発物質、および他の反応条件は、当該分野の当業者によって適宜、容易に選択することができる。
該カルボン酸64のエナンチオマーの分割は、キラルアミン(CAs)との塩形成および得られるジアステレオマー塩の分離によって達成することができる。式64のカルボン酸のアンモニウム塩のジアステレオマー混合物は、R,R−(−)−2−アミノ−1−(4−ニトロフェニル)−1,3−プロパンジオールを用いて製造することが好ましい。当該分野における当業者は、他のキラルアミンを用いて、式64のカルボン酸のエナンチオマーの分割を達成することができることを認めるであろう。これらのアミンは例えば、(1R,2R)−(+)−1,2−ジフェニルエチレンジアミン、(R)−(−)−1−シクロヘキシルエチルアミン、D−トレオ−2−アミノ−1−(4−ニトロフェニル)−1,3−プロパンジオール、(1S,2S)−(+)−1,2−ジアミノシクロヘキサン、デヒドロアビエチルアミン、(1R,2R)−1,2−ジアミノメチルシクロヘキサン、シンコニジン、およびシンコニンを含む。
得られたジアステレオマー塩の分離は、当該分野の当業者にとって知られるいずれかの分離方法(例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化)によって達成することができる。該ジアステレオマー塩の分離は、結晶化によって有効となることが好ましい。例えば、式65Aのジアステレオマー的にエンリッチなアンモニウム塩(ここで、使用するキラルアミンは、R,R−(−)−2−アミノ−1−(4−ニトロフェニル)−1,3−プロパンジオールである)は、EtOHからの結晶化によって単離することができる。この方法によって単離される式65Aのアンモニウム塩は、化学的な純度が98%であって、そして98%deを有することができる。式65Aのアンモニウム塩の式66のエステル(Rは、アルキルである)への変換は、酸性溶液(例えば、MeOH)および適当な酸(例えば、硫酸またはp−トルエンスルホン酸)、またはジクロロメタン中のHCl中で加熱することによって達成することができる。別法として、化合物65Aを遊離酸に変換して、このものをPTSAの存在下、還流条件下でアルコール(例えば、MeOH)を用いてエステル化を行なって、化合物66を得ることができる。
該エポキシ化反応由来の粗生成物を、還元試薬(このものは、該エステル基をアルコールに選択的に還元する)を用いて処理する。ここで、該還元試薬としては例えば、NaBH4、LAH、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ナトリウムビス(2−メトキシエトキシアルミニウムなどが挙げられる。1実施態様において、該反応において使用される還元剤は、IPA中のNaBH4である。該還元反応は、式72を有するシクロペンタンエポキシドを与える。
次いで、式72のシクロペンタンエポキシドを、例えば約80℃までアルカリ金属塩(例えば、式28のプリン化合物のリチウム塩)(式中、Xは、Cl、I、ベンジルオキシ(BnO)である)と一緒に、双極性芳香族性溶媒(例えば、DMF)中で加熱して、式73の化合物を製造することができる。例えば、2−アミノ−6−O−ベンジルオキシプリンのリチウム塩は、塩基(例えば、LiOHまたはLiH)を用いて処理する。炭素環ヌクレオシドを製造するためのこのカップリング反応は、N−7に対するN−9の高い比率(例えば、N−9:N−7は、>20:1)を与えるという点で有利であって、このことは、簡便なワークアップ方法および精製方法を可能とし、そして式73の化合物の有用な収率を与える。例えば、水でワークアップ後に、式28のプリン化合物(式中、XはBnOである)および式72のシクロペンタンエポキシドとのカップリング反応の粗生成物を、簡単な再結晶(EtOAc−ヘキサンの溶液から)によって精製して、式73の化合物(収率65%)を得ることができる。
次いで、式73の化合物(式中、XはBnOである)を、隣接ジオール部分をアルケンに変換することによって、式71の化合物に変換することができる。同様に、式73の化合物(式中、XはClまたはIである)は、隣接ジオール部分をアルケンに変換することによって化合物92に変換することができる。1実施態様において、式73の化合物の隣接ジオールを、2工程方法によって、化合物71および92であるアルケンに変換する。第1の工程において、式73の化合物を、酸(例えば、PPTSまたはTFA)の存在下で、オルトギ酸誘導体(例えば、DEMA、DiPMA、TiPOF、TEOF、またはTMOF)を用いて処理する。該反応は、不活性溶媒(例えば、DCM、トルエン、またはtert−ブチルメチルエーテル)中、室温で、ジオキソランのジアステレオマー混合物を含有する生成物を得るのに十分な量の時間で実施することが好ましい。第2の工程において、ジオキソランのジアステレオマー混合物を、無水酢酸(酢酸および抗酸化剤(例えば、BHT)の存在下が好ましい)と一緒に加熱する。次いで、XがBnOである実施態様において、該無水酢酸処理からの粗生成物を、酸(例えば、鉱酸の水溶液または有機酸の水溶液(例えば、HClまたはMSA))と一緒に加熱して、6−ベンジルオキシ基(並びに、無水酢酸処理において生成する2−N−アセチル基)を加水分解して、式71のメチレン化合物またはその塩(例えば、MSA塩またはHCl塩)を得ることができる。式71および92の中間体を、酸(例えば、HCl、MSA、(1S)−(+)−10−カンファースルホン酸、(R)−クロロプロピオン酸、N−[(R)−1−(1−ナフチル)エチル]フタルアミド酸、L−酒石酸、ジベンジル−L−酒石酸、L−乳酸、(1R,3S)−樟脳酸、L−アスパラギン酸、(S)−シトロネル酸(citronellic acid)など)を用いて処理することによって、塩の形態で単離することができる。
次いで、化合物71由来の最終化合物21の製造は、該シラン部分をヒドロキシ部分に変換することによって達成することができる。この変換は、該シラン部分のプロト脱シリル化(protodesilylation)、続く酸化供給源(例えば、過酸化水素)を用いる酸化によって、達成することができる。該プロト脱シリル化工程は、不活性溶媒(例えば、DCM)中、ボロントリフルオリド−酢酸の錯体またはブレンステッド酸(例えば、TFA、MSA、FMSA、またはテトラフルオロホウ酸)を用いた反応によって達成することができる。別法として、プロト脱シリル化は、反応式6において以下に記載する通り、塩基または酸を用いて達成することができる。脱ベンジル化において(いくつかの実施態様において、このものは、プロト脱シリル化工程(例えば、MSAまたはFMSAを使用する場合)において達成可能である)、式91:
のプロト脱シリル化中間体を与える。
次いで、該プロト脱シリル化中間体91を酸化することができる。該酸化剤は、プロト脱シリル化を達成するのに使用される試薬を考慮して選択することができる。例えば、三フッ化ホウ素−酢酸の錯体を使用する場合には、該化合物を、過酸化水素またはKHCO3を用いて酸化して式21の標的化合物を得ることができ、またブレンステッド酸を使用する場合には、化合物91を過酸化水素、KHCO3およびKFを用いて酸化することができる。有用であり得る他の酸および酸化剤は、上で列挙することができる。別法として、シリル部分のヒドロキシ基への変換は、以下の反応式6に記載する通り達成することができ、そして該シリル基のヒドロキシ基への変換について有用であり得る更なる方法は、Fleming, I.による(Chemtracts-Organic Chemistry 1996, 9, 1-64)およびJones, G. R.らによる(Tetrahedron, 1996, 52, 7599-7662)(これらは共に本明細書の一部を構成する)に記載されている。式21の化合物は更に、例えば水からの再結晶および/または方法Kにおいて以下に記載する樹脂精製法によって精製することができる。
製法Bの別の実施態様において、プリン28(このものは、シクロペンタンエポキシド72とカップリングして、化合物73を与える)は、2−アミノ−6−ベンジルオキシプリン(例えば、2−アミノ−6−プリンまたは2−アミノ−6−ヨードプリン)以外である。本実施態様において、化合物73は、オルトギ酸などを用いて処理して化合物92に変換して、プロト脱シリル化および酸化後に、化合物93に変換する。この場合に、2−アミノ−6−クロロプリンまたは2−アミノ−6−ヨードプリンを使用する場合には、塩基または酸の水溶液(塩基の水溶液が好ましい)を用いる更なる処理を用いて、化合物93のハロ基を6−オキソ部分に変換することができる。例えば、NaOH水溶液を用いて、式93の化合物を式21の化合物に変換することができる。
式76のアリルアルコールは、ジアステレオ選択的なエポキシ化反応のための出発物質として機能し、ここで、生成物、式77のシクロペンタンエポキシドは高ジステレオマー純度で生成する。例えば、該エポキシ化は、酒石酸のホモキラルジエステル、ヒドロペルオキシド、および金属触媒(例えば、遷移金属触媒)を用いて有効となり得る。別法として、該ジアステレオ選択的なエポキシ化は、反応式14および実施例12に記載する通り、過酸(例えば、MPPA)を用いて実施することができる。該ジアステレオエポキシ化は、ホモキラルエステルDIPT、ヒドロペルオキシドTBHPまたはCHP、および金属触媒Ti(O−iPr)4を用いて実施することが好ましい。該反応は、不活性溶媒(例えば、トルエン、ジクロロメタンなどを)中で行なうことが好ましい。1実施態様において、式77のシクロペンタンエポキシドは、少なくとも96%deで生成する。
次いで、式77のシクロペンタンエポキシドは、双極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)中で式28のプリン化合物(式中、XはCl、IまたはBnOである)のアルカリ金属塩を用いて反応させて(例えば、高温(約80℃が好ましい)で)、式78の化合物を製造することができる。式28のプリン化合物は、2−アミノ−6−ベンジルオキシプリンであることが好ましい。該2−アミノ−6−ベンジルオキシプリンは、商業的に入手可能であるか、または6−クロログアニンおよびベンジルアルコールのナトリウム塩から製造することができる(例えば、ベンジルアルコール、トルエンおよびMeOH中でNaOHを用いる処理、またはEtOH/水中でベンジルアルコールのナトリウム塩、ベンジルアルコールを用いる処理)から製造することができる。該アルカリ金属塩は、2−アミノ−6−O−ベンジルオキシプリンを例えばLiHまたはLiOHと反応させることによって、インシチュで生成することができる。式78の粗化合物(式中、Xはベンジルオキシである)を単離精製することができる。例えば、該粗化合物78は、IPAおよび水を加えた後に単離し、次いで再結晶(当該分野において知られる溶媒または溶媒混合物を用いる)によって精製することができる。
次いで、式78の化合物は、製法Bにおいて式73の化合物を式21の化合物に変換するのに使用するのと同じ様々な反応順序を用いて、式21の化合物に変換することができ、このことは更に、以下の反応式4、5および6に記載する。
次いで、化合物79またはその塩からの式21の最終化合物の製造は、シラン部分をヒドロキシ部分に変換することによって達成することができる。この変換は、選んだ試薬を用いてシラン部分のプロト脱シリル化によって中間体化合物91を得て、続く酸化によって達成することができる。プロト脱シリル化は、三フッ化ホウ素−酢酸の錯体またはブレンステッド酸を用いて不活性溶媒(例えば、ジクロロメタン中のMSA)中で達成することができる。酸化は、反応式2に記載する通り、酸化剤および添加剤(このものは、適当に、すなわちプロト脱シリル化のために使用する試薬および酸化剤に応じて、選ばれる)を用いて(例えば、ブレンステッド酸の場合には、KHCO3およびKFの存在下で過酸化水素を用いる)実施することができて、化合物21を得ることができる。化合物21を更に、例えば再結晶(水から)および/または製法Kにおいて以下に記載する樹脂精製法によって、精製することができる。
アミノヒドロキシル化条件を用いて、式66のエステルを式67のオキサゾリジノンに変換する。アミノヒドロキシル化方法は、Li, G.; Angert, H.; Sharpless, K. B.によるAngew. Chem. Int. Ed., (1996), 2813中に記載されているのと同じである。該アミノヒドロキシル化条件は、試薬(このものは、カルバミン酸メチルをtert−ブチル次亜塩素酸および水酸化ナトリウムを用いる処理から調製される)[すなわち、MeOC(O)N(Cl)Na];およびオスミウム酸カリウムを用いて不活性溶媒(例えば、DCM)中で処理することを含む。別の試薬としては、例えばEtOC(O)N(Cl)NaおよびBnOC(O)N(Cl)Naを含む。式67のキラルオキサゾリジノンは、少なくとも96%deで生成することが好ましい。
次いで、式67の第1級アルコール部分は、ヨウ化物に変換することができる。例えば、1好ましい方法において、式67の化合物は、第3級アミン塩基(例えば、ピリジン)の存在下で無水トリフルオロメタンスルホン酸(Tf2O)を用いて処理して、そして引き続いてヨウ化物塩(例えば、ヨウ化リチウム)を用いて処理する。得られた式68のヨウ化物は、2工程の方法によって式69のメチレン化合物に変換することができる。第1の工程において、式68のヨウ化物を亜鉛粉末および酢酸を用いて処理する。次いで、得られた中間体のエステル部分を、第2工程においてヒドリド試薬(例えば、水素化ナトリウムビス[2−メトキシエトキシアルミニウム])によって第1級アルコールに還元して、式69のアミンを得ることができる。
引き続いて、式69のアミンを置換クロロピリミジンと反応させる。該アミンは、例えば第3級アミン塩基(トリエチルアミンが好ましい)の存在下、還流n−ブタノール中で2−アミノ−6−クロロ−5−ニトロ−4−(3H)−ピリミジノンと縮合させて、式70のピリミジン化合物を得ることができる。次いで、式70のピリミジン化合物を、2工程の方法によって、プリン誘導体に変換することができる。第1の工程において、該ピリミジンのニトロ部分を、例えば亜ジチオン酸ナトリウムを還元して、トリアミノピリミジン中間体を得る。ニトロ基の還元に成功し得る別の還元剤および条件としては例えば、NaBH4/THF、NaBH4−BiCl3、Sn/HCl、SnCl2、Mg/(NH4)2SO4/MeOH、CuBr・SMe2、TiCl2(Cp)2/Sm、鉄およびニッケル触媒の方法を含む。第2の工程において、トリアミノピリミジン中間体の、ギ酸、塩酸およびオルトギ酸誘導体(例えば、オルトギ酸トリエチル)を用いる処理により、環化が有効となり、そして式71のメチレン化合物を得る。式71のメチレン化合物は、製法BおよびCの最終工程に記載する酸化方法によって、式21の化合物に変換することができる。
製法Eの1実施態様において、式16のアリルアルコールを、式7のエステルの還元によって得る。式7のエステル(式中、RおよびR’は上で定義する通りである)を、以下に記載する製法E(a)−E(d)によって得ることができる。式7のエステルを、該エステルの1,2−還元を選択的に有効とするヒドリド試薬を用いて還元することができる。例えば、1実施態様において、ジイソブチルアルミニウムヒドリドは該エステル基を還元して、そして式16のアリルアルコールを与える。
次いで、式16のアリルアルコールは、ジアステレオ選択的にエポキシ化することができる。例えば、該エポキシ化は、酒石酸のホモキラルジエステル、ヒドロペルオキシド、および金属触媒(例えば、遷移金属触媒)を用いて達成することができて、式17のシクロペンタンエポキシドを得ることができる。1実施態様において、該ホモキラルジエステルは(−)−酒石酸ジエチル[(−)−DET]であり、そして該ヒドロペルオキシドはTBHPまたはCHPであり、そして該金属触媒はチタン(IV)イソプロポキシドである。該反応は、不活性溶媒(例えば、DCM)中で実施することが好ましい。
引き続いて、式17のエポキシドを、双極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)中で式28のプリン化合物(式中、XはCl、IまたはBnOである)のアルカリ金属塩(例えば、リチウム)とカップリングして、式18の化合物を得ることができる。式17のシクロペンタンエポキシドのカップリングは、2−アミノ−6−ベンジルオキシプリンのリチウム塩を用いて実施することが好ましい。式18の化合物(式中、Xはベンジルオキシである)は、溶媒(例えば、酢酸エチルおよびヘキサン)からの結晶化によって精製することができる。典型的に、精製後の該カップリング工程の収率は、少なくとも75%である。
次いで、式18の化合物の隣接ジオール部分を、アルケン部分に変換することができる。例えば、該ジオール部分は、製法BおよびCにおいて使用されるのと同じ方法によってアルケンに変換することができる。従って、1実施態様において、式18の化合物を、触媒量の酸(例えば、TFAまたはPTSA)または酸触媒(例えば、PPTS)の存在下で、オルトギ酸誘導体(例えば、オルトギ酸トリメチル)を用いて処理することができる。得られたジオキソランの混合物(粗混合物としてが好ましい)を、無水酢酸および場合により酢酸の混合物と一緒に加熱して、式19のメチレン化合物を得る。別法として、本反応は、上記の通り抗酸化剤(例えば、BHT)の存在下で実施することができる。製法Eの第2の実施態様の例として(ここで、18の第2級アルコールはシリルエーテル基によって保護する)、該シリルエーテル保護基を、無水酢酸/酢酸の処置工程の間に同時に加水分解する(すなわち、R’は、式19のメチレン化合物中のHである)。
製法Eの実施態様において(ここで、XはOBnである)、式19の化合物を鉱酸(例えば、2N HCl)と一緒に加熱することによって、6−O−ベンジルオキシ基を加水分解して(並びに、いずれかのペンダントの2−アセトアミド基が、無水酢酸処置工程の間に、該プリンの2−アミノ基のアセチル化から生成する)、式20のメチレン化合物を得ることができる。製法Eの実施態様において(ここで、XはClまたはIである)、該6−ハロ基を、酸または塩基の水溶液(例えば、水酸化物の水溶液)を用いて処理することによって加水分解することができる。不活性溶媒(例えば、DCM)中の三塩化ホウ素による、シクロペンタン環上の残りのベンジルエーテル保護基の除去により、式21の化合物を得る。
式1のジオールは、例えば無水酢酸およびピリジンを用いてアシル化して、式2のジアセテートを得ることができる。該ジアセテートのプロキラルアセテート官能基の1つの選択的な酵素による加水分解反応により、式3のエナンチオマー的に純粋なモノアセテートを得る。使用する酵素は、例えばシュードモナス・セパシア由来のリパーゼPS−30またはパンクレアチンなどの加水分解酵素であることが好ましい。式3の生成物モノアセテートのエナンチオマー過剰量は、少なくとも96%ee(少なくとも98%eeであることがより好ましい)であることが好ましい。いくつかの実施態様において、該酵素は、担体(例えば、ポリプロピレン)上に固定化して、該酵素の回収を助け、そして反応のワークアップを促進する。該反応は典型的に、緩衝液および有機溶媒の混合物(緩衝液/有機溶媒の比率が約3/1〜約20/1を有することが好ましく、約9:1であることが好ましい)中で実施する。該緩衝液は、該反応混合物のpHを酵素触媒反応を支持するのに有効である範囲内に保つのに有効な緩衝範囲(例えば、約pH=7)を有するように選択する。例えば、25mMリン酸カリウム緩衝液を使用することができる。1実施態様において、該有機溶媒はトルエンである。
式3のモノアセテートをフェニルスルホニルニトロメタンとカップリングさせて、式4の化合物を得ることができる。該カップリング反応は、THF中、第3級アミン塩基(例えば、トリエチルアミン)と一緒にパラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム)によって触媒化することが好ましい。式4の化合物の第2級ヒドロキシル基は、ベンジルハライドおよび非求核性強塩基(例えば、水素化ナトリウム)を用いて保護して、式5のジベンジル化合物を得る。式5の該ジベンジル化合物を、例えばペルオキソ一硫酸(peroxymonosulfate)カリウム:テトラブチルアンモニウムを用いて、好ましくはDCMおよびMeOHの溶媒混合物中で、酸化することができる。該中間体のカルボン酸を、例えば同じ反応容器中でアルコール(ROH)(MeOHが好ましい)および硫酸と一緒に直接に加熱することによってエステル化して、式6のエステルを得ることができる。
二重結合の異性化により、式7の目的エステルを得る。該異性化は、式6の粗エステルを塩基性条件下で加熱することによって達成することができる。該塩基性条件は、該エステルをナトリウムアルコキシド/アルコールの混合物と一緒に加熱することを含むことが好ましい。当該分野の当業者によって明らかな通り、該アルコキシドおよびアルコールの混合物は、該異性化の間の該エステル部分のエステル交換反応が最小であるかまたは排除されるように選択されることが好ましい。例えば、メチルエステルが式7の化合物(すなわち、Rはメチルである)について望まれる場合には、該異性化のために選ばれる塩基性条件は、メトキシナトリウム/MeOHであることが好ましい。式7のエステルは、溶媒の混合物(例えば、ヘキサンおよびtert−ブチルメチルエーテル)から再結晶することによって精製することができる。
式13のモノアセテートを、例えば活性化炭酸アルキル誘導体(例えば、クロロギ酸メチル、炭酸ジメチルなど)を用いて処理することによって、式14の炭酸アルキル(式中、R4は、C1〜C6アルキル、ベンジル、フェニル、またはC1〜C6アルキルによって置換されたフェニルであることが好ましい)に変換することができる。該変換は、不活性溶媒(DCMが好ましい)中で、クロロギ酸メチルおよび第3級アミン塩基(例えば、ピリジン)を用いて達成することが好ましい。
次いで、式14の炭酸アルキルをフェニルスルホニルニトロメタンとカップリングさせて、式15の化合物を得ることができる。該カップリング反応は、Pd(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)−パラジウム(0)−CHCl3)によって、溶媒(例えば、THF)中、第3級アミン塩基(例えば、トリエチルアミン)と一緒に触媒化することが好ましい。式15の化合物は、MeOH中、塩基(例えば、炭酸カリウム)を用いて処理してアセテート基を除去し、そして式4の化合物を得る。第2級アルコール部分は、式4の化合物をベンジルハライド(例えば、臭化ベンジル)と(強い非求核性塩基(例えば、水素化ナトリウム)の存在下が好ましい)反応させることによって、ベンジルエーテル基として保護して、式5の化合物を得ることができる。式5の化合物を、製法E(a)中に既に記載する方法によって、式7のエステルに変換することができる。
製法E(d)の実施態様において(ここで、R’はベンジルまたは置換ベンジル基である)、該アリルアルコール9を、製法E(c)中に記載されている通り、式8のシクロペンタンエポキシドから製造することができる。製法E(d)(ここで、R’はシリルエーテル保護基である)において、該アリルアルコールを、式3のモノアセテート(このものは、製法E(a)中に記載されている通り製造することができる)からの2工程の方法で製造することができる。式3のモノアセテートの第2級アルコール部分を、シリル化試薬RcRd 2SiY(式中、Yは適当な脱離基(例えば、塩化物、トリフレートなど)である)と反応させる。1実施態様において、第2級アルコールを、ピリジンの存在下、不活性溶媒(例えば、DCM)中でtert−ブチルジメチルシリルクロリド(TBSCl)を用いてtert−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護する。式22の化合物のアセチル基を、アルコール溶媒中で塩基(例えば、炭酸カリウム)を用いることによって加水分解して、式9のアリルアルコールを得る。
式32のシクロペンテノン(このものは、4−(S)−ヒドロキシ−2−シクロペンテン−1−オンとしても知られる)は、製法Fの出発物質として役立つ。該シクロペンテノンは、Khanapure, S.; Najafi, N.; Manna, S.; Yang, J.; Rokash. J.によるJ. Org. Chem., 1995, 60, 7448中に記載する方法に従って得ることができる。式32のシクロペンテノンのアルコール部分は、式RcRd 2SiY(式中、Rc、RdおよびYは、製法EおよびE(d)中に定義する通りである)のシリル化試薬を用いてシリルエーテルとして保護することができる。例えば、式32の該シクロペンテノンのアルコール部分を、不活性溶媒(例えば、DCM)中、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(TBSCl)、第3級アミン塩基(例えば、N,N−ジメチルエチルアミン)および触媒量の4−N,N−ジメチルアミノピリジンを用いて、tert−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護して、式33のシクロペンテノンを得ることができる。次いで、式33のシクロペンテノンは、銅(I)塩(例えば、臭化銅(I)ジメチルスルフィド錯体)の存在下で、式RaRb 2SiCH2X’(式中、RaおよびRbは、製法Aにおいて上記の通りであって、そしてX’はCl、BrまたはIである)の(ハロメチル)ジアルキルフェニルシランおよびマグネシウムから調製されるグリニャール試薬を用いて処理することができる。1実施態様において、(クロロメチル)−ジメチルフェニルシランを用いて、グリニャール試薬を調製する。トリメチルシリル化試薬(例えば、クロロトリメチルシラン(TMSCl))を用いて、中間体エノレートを処理して、式34のシリルエノールエーテルを得る。得られるシリルエノールエーテルは、例えばTHF中でルイス酸の存在下、ホルムアルデヒド水溶液を用いることによってヒドロキシメチル化して、式35の化合物を得る。ここで、該ルイス酸としては例えば、Yb(OTf)3、La(OTf)3、Pr(OTf)3、Nd(OTf)3、Sm(OTf)3、Eu(OTf)3、Eu(OTf)3、Gd(OTf)3、Dy(OTf)3、Ho(OTf)3、またはEr(OTf)3が挙げられる。
式35の化合物は、該化合物を第3級アミン塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下で式R3SO2Cl(ここで、R3はC1〜C6アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、または置換フェニル(該置換基は、C1〜C6アルキルおよび/またはC1〜C6アルコキシである))のスルホニル化剤と反応させることによって脱水し、次いで強塩基(DBUが好ましい)を加えることによって中間体スルホネートを脱離させることによって、式36のメチレン化合物を得ることができる。該用いるスルホニル化剤は、メタンスルホニルクロリドであることが好ましい。式36のメチレン化合物のカルボニル部分を、ヒドリド試薬(このものは、該カルボニル基の1,2−還元を選択的に有効とする)によって還元して、そして高いジアステレオ選択性を有するアリルアルコールを得ることができる。これらのヒドリド試薬としては例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素ホウ素亜鉛、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化セリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム、9−BBNヒドリドリチウム、9−BBNピリジン、ボラン−スルフィド錯体、5,5−ジフェニル−2−メチル−3,4−プロパン−1,3,2−オキサアザボロリジン(oxazaborolidine)(コーリー試薬)、リチウムトリ−tert−ブトキシアルミニウムヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素トリ−sec−ブチルリチウム(L−セレクトリド(登録商標))、ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド(Red−Al(登録商標))、ジイソブチルアルミニウムクロリド、およびボラン−テトラヒドロフラン錯体を含む。該カルボニル基を、例えばTHF中でトリエチル水素化ホウ素リチウムを用いて還元して、式37の粗アリルアルコールを95%収率および8:1のジアステレオマー比率で得ることができる。該粗生成物を、例えばシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、式37のアリルアルコールの目的のジアステレオマーを単離する。
式37のアリルアルコールを、光延条件下で2−アミノ−6−ヨードプリン(XがIである、式28のプリン化合物)と縮合する。別法として、他のグアニン前駆体(例えば、2−アミノ−6−クロロプリンおよび2−アミノ−6−O−ベンジルオキシプリン)を該縮合反応において使用することができる。好ましい光延条件は、該アリルアルコールをトリフェニルホスフィン、DEAD、および2−アミノ−6−ヨードプリンの各々約1.3モル当量を用いてTHF中で処理することを含む。該光延反応の生成物、式38のメチレン化合物は、更に例えばシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することができる。
式38のメチレン化合物は、式21の化合物に変換することができる。1変換方法において、式38の該メチレン化合物のジアルキルシラン部分を、製法BおよびCにおいて使用されるものと同じ酸化方法によってヒドロキシ部分に変換することができる。該シリルエーテル保護基を、これらの方法の間に同時に加水分解する。例えば、式38のメチレン化合物を、DCM中でテトラフルオロホウ酸−ジメチルエーテル錯体を用いて処理することができる。炭酸水素カリウムおよびフッ化カリウムを加えた後に、この反応由来の中間体シラノールを過酸化水素を用いて酸化して、式39の化合物を得る。該2個の反応を、ワンポット方法を用いて簡便に実施することができる。該6−ヨード基を、式39の化合物を塩基水溶液(例えば、2N水酸化ナトリウム溶液)と一緒に加熱することによって加水分解することができる。中和の後に、該水溶液を脱色炭と一緒に加熱して、そして結晶化して式21の精製した化合物を仕上げることができる。
製法Gにおいて、式33のシクロペンタノン(このものは、製法E中に記載する通り製造する)を、例えばヨウ素溶液を用いて処理することによってヨウ素化することができる。該反応溶媒は、DCMおよびピリジンの混合物であることが好ましい。得られるヨードシクロペンテノン中間体は、ヒドリド還元剤(例えば、MeOH中の水素化ホウ素ナトリウム)を用いて還元して、式40のヨード化合物を98%de以上で得る。次いで、式40のヨード化合物を、カルボニル挿入反応について行なうことができる。例えば、式40のアリルアルコールを一酸化炭素およびアルコールROH(式中、RはC1〜C4アルキルまたはベンジルである)と反応させて、式41のエステルを得る。該挿入反応は、加圧の密封反応容器中で、第3級アミン塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下で、一酸化炭素およびMeOHと一緒に実施することが好ましい。該反応は、パラジウム触媒(例えば、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム)によって触媒化することが好ましい。該挿入反応由来の粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、式41の純粋な化合物を得ることができる。
式41の化合物の第2級アルコールを、式R2C(O)−Yの活性酸誘導体および塩基(ヘキサメチルジシラジドリチウムが好ましい)を用いて処理することによってアシル化する。他の活性酸誘導体(例えば、アルキルおよびアリールの酸誘導体を含む)を用いて、アシル中間体42を得ることができるが、アダマンタンカルボニルクロリドを使用するのが好ましい(すなわち、R2はアダマンタンである)。この好ましい試薬を用いる場合には、より結晶性の中間体を得て、このものはより容易に精製されそして取り扱われる。式42の中間体を、銅(I)塩(例えば、ヨウ化銅(I))の存在下で式RaRb 2SiCH2X’(式中、RaおよびRbは、製法Aにおいて上記の通りである)の(ハロメチル)ジアルキルフェニルシランおよびマグネシウムから製造されるグリニャール試薬を用いる処理によるアリル置換を行なう。1実施態様において、(クロロメチル)−ジメチルフェニルシランを用いて、グリニャール試薬を得る。反応生成物、式43の化合物を、更に精製することなく次の製造工程において使用することができる。
式43の化合物を、ヒドリド試薬(例えば、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム)を用いて還元して、式44のアリルアルコールを得ることができる。式44の粗アリルアルコールのエポキシ化により、式45を有するシクロペンタンエポキシドを得る。例えば、1エポキシ化方法において、該アリルアルコールをMeOH中で過酸(例えば、モノペルオキシフタル酸マグネシウム(MPPA))を用いて処理して、シクロペンタンエポキシドを製造する。この方法を用いる場合に、式45のシクロペンタンエポキシドは、更に精製することなく次の製造工程において使用するのに十分なジアステレオマー純度である。
製法Gの次の工程において、式45のシクロペンタンエポキシドは、双極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)中でアルカリ金属塩(例えば、2−アミノ−6−O−ベンジルオキシプリンのリチウム塩)と縮合することによって、式46の化合物に変換する。例えば、該リチウム塩は、2−アミノ−6−ベンジルオキシプリンを水素化リチウムと反応させることによって得ることができる。該縮合反応由来の粗生成物を、適当な溶媒(例えば、MeOH)からの再結晶によって精製することができて、式46の純粋な化合物を得ることができる。ここで、再び、製法BおよびCと同様に、他のグアニン前駆体のアルカリ金属塩(例えば、2−アミノ−6−クロロプリン、2−アミノ−6−ヨードプリン)を、2−アミノ−6−ベンジルオキシプリンの代わりに使用して、式45のシクロペンタンエポキシドとカップリングすることができる。
次いで、式46の化合物のジオール部分をアルケンに変換する。例えば、式47のメチレン化合物への変換は、2工程の方法を用いて実施することができる。式46の化合物を、オルトギ酸誘導体(オルトギ酸トリメチルが好ましい)および、触媒量の酸(例えば、TFAまたはPTSA)または酸触媒(例えば、PPTS)を用いて処理する。過剰量のオルトギ酸試薬を蒸発させて、そして得られたジオキソランの混合物を無水酢酸と一緒に加熱する。式47のメチレン化合物を、無水酢酸の蒸発および酸ワークアップ(該処理はまた、6−O−ベンジルオキシ基を加水分解する)後に得る。製法Gの実施態様(ここで、XはClまたはIである)において、該プリンの6−ハロ基を、水酸化物溶液(例えば、NaOH)を用いて加水分解することができる。
式47のメチレン化合物のフェニルジメチルシリルメチル基を、例えば製法B、CおよびEに記載する方法によって、ヒドロキシメチル部分に変換することができる。例えば、1実施態様において、式47のメチレン化合物を、DCM中でテトラフルオロホウ酸−ジメチルエーテル錯体を用いて処理して、シラノール中間体を得ることができる。該シラノール中間体を炭酸水素カリウム、フッ化カリウムおよび過酸化水素を用いて処理することにより、式21の化合物を得る。
式52の化合物を、THF中でオキサジリジン試薬(例えば、(1S)−(+)−(10−カンファースルホニル)オキサジリジンおよび強い非求核性塩基(ビス[トリメチルシリル]アミドナトリウム(NaHMDS)が好ましい)を用いて処理して、式53の化合物を得ることができる。例えばMeOHを用いて該反応液をクエンチした後に、式53の化合物を、MeOH中で適当なヒドリド試薬(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)を用いて処理することによってラクトン部分を還元し、そして式53Aの化合物を得ることができる。式53Aの化合物の隣接ジオールを、酸化剤(例えば、過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、または酸化ルテニウム)を用いて処理することによって酸化的に切断することができる。次いで、得られたアルデヒド中間体を含有する53Bを、適当なヒドリド試薬(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)を用いて還元して、式54のジオールを得ることができる。
式54の第1級アルコール部分を、好ましくは式R3SO2Cl(式中、R3はC1〜C6アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、置換フェニル(ここで、置換基は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシである)である)を有するスルホニル化試薬を用いて、適当な脱離基に選択的に変換することができる。例えば、式54のジオールを、p−トルエンスルホニルクロリド(TsCl)、第3級アミン塩基(例えば、ピリジン)および触媒量の4−N,N−ジメチルアミノピリジンを用いて処理して、該第1級アルコールをトシレート基に変換する。該2級アルコールを、アシル化剤を用いてアシル化することによってエステルとして保護して、式55の化合物を得る。該2級アルコールは、式R2C(=O)−(式中、R2は、アルキル、アリール、アリールアルキル(これらのいずれかは置換され得る)である)のアシル基によって保護されることが好ましい。R2はメチルであって、その結果、式55の化合物における該アシル保護基はアセチルであることが最も好ましい。好ましいアシル化剤は、式R2C(O)Y(式中、Yは脱離基である)のアシル化剤である。例えば、該アシル化剤は、無水物、酸クロリドなどであり得る。
式55の化合物を、ヨウ化物塩(例えば、ヨウ化リチウム)および強塩基(例えば、DBU)を用いて処理して、該中間体ヨウ化物の脱離が有効となる。該アシルエステルの加水分解反応は、塩基性反応混合物にMeOHの直接的な添加によって実施して、これにより、式56のメチレン化合物を得る。式56のメチレン化合物を、更に例えばシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することができる。
式56のメチレン化合物は、グアニン前駆体(XがCl、Brまたはベンジルオキシである、式28のプリン化合物)とカップリングするのに適当な化合物として役立つ。例えば、式56のメチレン化合物を、光延条件下で2−アミノ−6−クロロプリンを用いて処理して、式57のメチレン化合物を得る。該光延条件は、DEADおよびトリフェニルホスフィンを用いる処理を含むことが好ましい。式57のメチレン化合物を更に、例えばシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することができる。
式21の化合物への式57のメチレン化合物の変換は、該シリルエーテル部分の脱保護、および該プリン部分上の6−X基の加水分解によって完結し得る。該2個のシリルエーテル部分は、フッ化物イオン(例えば、THF中のフッ化テトラアルキルアンモニウム試薬(例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム))を用いる処理によって切断される。該プリン部分が6−クロロまたはヨード基を有する製法の実施態様において、該6−ハロ基は、式39の化合物を塩基または酸の水溶液(塩基の水溶液が好ましく、例えば、2N水酸化ナトリウム溶液)と一緒に加熱することによって、式21の化合物を得る。Xが6−O−ベンジルオキシである場合の製法の実施態様において、該6−オキソ基への変換は、酸性条件(例えば、2N HCl)を用いて実施することができる。式21の化合物は更に、例えばシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することができる。
製法Hにおいて、式49のホモキラル二環式ラクトンを、式52の化合物の製造のための出発物質として使用することができ、そしてこのものは、Miyaji, K.らによるTetrahedron Lett., 1991, 4557中に記載されるとおり製造することができる。式49の二環式ラクトンは、氷酢酸および硫酸の混合物中でパラホルムアルデヒドを用いて処理して、該二重結合にホルムアルデヒドを加えることができる。この処理により、式50のジアステートを得る。引き続いて、式50のジアセテートをアルコール溶媒(例えば、MeOH)中で塩基(例えば、炭酸カリウム)と一緒に撹拌して該アセテート部分を加水分解して、そして式51のジオールを得る。式51のジオールのアルコール部分は、該ジオールを式RcRd 2SiY(式中、Rc、RdおよびYは、製法Eの記載において上記する通りである)のシリル化試薬を用いて処理することによってシリルエーテル基として保護して、式52の化合物を得ることができる。製法Hの1実施態様において、該シリル化試薬は、tert−ブチルジメチルクロリド(TBSCl)である。
製法Iにおいて、式52の化合物のラクトン部分を、制御された反応条件下で還元して式59のラクトールを得る。例えば、式52の化合物を、トルエン中、25℃でヒドリド試薬(例えば、ジイソブチル水素化アルミニウム)を用いて処理して、ラクトールの酸化状態への還元を達成する。引き続いて、該還元生成物である、式59のラクトールを、DCM中でUV放射(太陽光)下で酸化剤(例えば、ヨードベンゼンジアセテート)を用いて切断して、式60のヨウ化物化合物を得る。式60のヨウ化物化合物を強塩基(例えば、DBU)を用いて処理して、ワークアップ時のギ酸エステルの除去を伴って該ヨウ化物部分の脱離を有効として、式56のメチレン化合物を得ることができる。
式56のメチレン化合物は、例えば製法Hにおいて上記する通り、式56のメチレン化合物の式57の化合物への変換について記載する反応条件下で、グアニン前駆体(例えば、2−アミノ−6−ヨードプリン(XがIである、式28のプリン化合物)とカップリング反応させることができる。得られた炭素環ヌクレオシド、式39の化合物を、例えば製法Hにおいて使用する方法によって式21の化合物に変換することができる。
式89のメチレン化合物を、米国特許第5,206,244号の実施例1に記載する通り製造する、式82のシクロペンタンエポキシドから製造する。82の第2級アルコール部分を、式RcRd 2SiO−(式中、RcおよびRdは、製法Eの記載中に上記する通りである)を有するシリルエーテルとして保護する。1実施態様において、82の第2級アルコールを、tert−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護する。該第1級アルコールを、83のベンジル基の触媒的な還元(例えば、パラジウム−炭素)によって非マスクし、式84の化合物を得る。式86の化合物は、塩基触媒の脱離方法によって製造する。該方法の第1の工程において、84の第1級アルコールを、好ましくは式R3SO2Cl(式中、R3は製法F中で上記の通りである)を有するスルホン化試薬を用いて適当な脱離基に変換して、式85を有する化合物を得る。次いで、適当な溶媒(例えば、THF)中で強塩基(例えば、カリウムt−ブトキシド)を用いて、アルキルまたは(置換)フェニルのスルホン酸の脱離を有効として、式86の化合物中の環外メチレン部分を得る。
次いで、ヒドロキシメチル部分を、式86の化合物中の環外メチレン部分に近接するシクロペンタン環上に導入して、式87の化合物を得る。この変換を効率的に有効とするために、式86の化合物のエポキシドへの炭素求核体の位置選択的な1,2−付加を行なうことが好ましい。該炭素求核体は、1,3−ジチアンのカルバニオン(例えば、1,3−ジチアンのリチウム塩)であって、このものを該アリル位置に加えて式87の化合物を得ることが好ましい。1,3−ジチアンのリチウム塩は、エーテル性溶媒(例えば、THF)中で強求核性塩基(例えば、n−ブチルリチウム、リチウムジソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)を用いて生成することができる。キレート化剤(例えば、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO))を加えて、該製法の有効性を増大することが好ましい。該反応は25℃以下で(約−15℃以下がより好ましい)実施して、高い位置選択性を確実とすることが好ましい。該付加の位置選択性は>10:1(>15:1がより好ましい)であることが好ましい。
式87の化合物のジチアニルメチル基を、加水分解反応、続く還元反応によって、アルコールに容易に変換する。中間体アルデヒドへの加水分解反応は、例えば式87の化合物、炭酸カルシウムおよびヨードメタンとの混合物を水性アセトニトリル中で撹拌することによって実施する。ジチオアセタールを加水分解するための他の方法は当該分野においてよく知られており、そしてこのことはGreene, T.W.; Wuts, P. G. M.によるProtecting Groups in Organic Synthesis, 2版; Wiley and Sons: New York, 1991, 199-201頁に記載されている方法を含む。該中間体のアルデヒドを、適当なヒドリド試薬(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)を用いて還元して、式88の化合物を得ることができる。
式88の化合物を、該アルコール基のアシル化によって、保護されたグアニン誘導体とのカップリングに適当な化合物に変換する。式R2C(=O)(式中、R2は、製法Hにおいて上記する通りである)のアシル基は、保護基として機能し得る。R2はメチルであって、その結果アシル基はアセチルであることが好ましい。次いで、該シリル基をフッ化物イオン(例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム)を用いて切断して、式89のメチレン化合物を得る。
式89の化合物を、適当なグアニン前駆体(例えば、2−アミノ−6−ヨードプリン)とカップリング反応させて、炭素環ヌクレオシド中間体、式90のメチレン化合物を得る。別の実施態様において、2−アミノ−6−クロロプリンまたは2−アミノ−6−ベンジルオキシプリンを、グアニン前駆体として使用することができる。式90のメチレン化合物を、適当な加水分解方法によって式21の化合物に変換することができる。例えば、該エステル基を、アルカリ金属アルコキシド(例えば、メトキシナトリウム)を用いて処理することによって切断することができ、そして該6−ハロ基を塩基水溶液中で加熱することによって加水分解することができる。2−アミノ−ベンジルオキシプリンをグアニン前駆体として使用する場合の製法の実施態様において、該6−ベンジルオキシ基を酸(例えば、HCl)を用いて加水分解する。
製法K
樹脂精製法
本発明の別の態様は、式21の化合物の化合物またはその中間体の単離および精製のための樹脂吸着製法の使用である。この製法は、化合物21を含有する粗混合物、またはエンテカビル中間体および他の試薬を含有する混合物(例えば、化合物21のための中間体をKFおよびKHCO3の存在下、酸化的脱シリル化反応中で過酸化水素を用いて処理することから得られる酸化的混合物)を使用する。化合物21は、2.2mg/mLで水に可溶であって、より好ましくは1.5mg/mL以下である。化合物21および関連化合物は該樹脂上に特異的に吸着され、一方で無機塩は通過する。次いで、該樹脂ベッドを水洗して、いずれの更なる塩を除去し、そして、化合物21またはその関連化合物(例えば、中間体または前駆体)を有機溶媒を用いて洗浄することによって、該樹脂から溶出する。1実施態様において、該有機溶媒はMeOHおよび水の混合物を含み、40〜60%のMeOH:40〜60%水が好ましく、45〜55%のMeOH:45〜55%の水がより好ましく、50:50のMeOHおよび水がより一層好ましい(その理由は、50%のMeOHは、化合物21またはその関連化合物の最適な分離を提供するからである)。次いで、このものを濃縮し、そして結晶化して純粋な化合物を得る。本明細書中で使用する「純粋」とは、97%以上、より好ましくは99%以上の純度を有する化合物を意味する。全ての不純物のピークが0.1面積%(これは、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって測定する)以下である化合物が最も好ましい。
樹脂精製法
本発明の別の態様は、式21の化合物の化合物またはその中間体の単離および精製のための樹脂吸着製法の使用である。この製法は、化合物21を含有する粗混合物、またはエンテカビル中間体および他の試薬を含有する混合物(例えば、化合物21のための中間体をKFおよびKHCO3の存在下、酸化的脱シリル化反応中で過酸化水素を用いて処理することから得られる酸化的混合物)を使用する。化合物21は、2.2mg/mLで水に可溶であって、より好ましくは1.5mg/mL以下である。化合物21および関連化合物は該樹脂上に特異的に吸着され、一方で無機塩は通過する。次いで、該樹脂ベッドを水洗して、いずれの更なる塩を除去し、そして、化合物21またはその関連化合物(例えば、中間体または前駆体)を有機溶媒を用いて洗浄することによって、該樹脂から溶出する。1実施態様において、該有機溶媒はMeOHおよび水の混合物を含み、40〜60%のMeOH:40〜60%水が好ましく、45〜55%のMeOH:45〜55%の水がより好ましく、50:50のMeOHおよび水がより一層好ましい(その理由は、50%のMeOHは、化合物21またはその関連化合物の最適な分離を提供するからである)。次いで、このものを濃縮し、そして結晶化して純粋な化合物を得る。本明細書中で使用する「純粋」とは、97%以上、より好ましくは99%以上の純度を有する化合物を意味する。全ての不純物のピークが0.1面積%(これは、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって測定する)以下である化合物が最も好ましい。
この吸着製法における使用に適当な樹脂は、非極性分子について選択性を有する疎水性樹脂である。1実施態様において、該樹脂はスチレンベースである。該スチレンベースの樹脂を臭素化して、より大きい強度および摩擦の耐性を得ることがより好ましい。該性質を有する典型的な樹脂としては例えば、SP207 Sepabeads、SP700 Sepabeads、Diaion HP20、Diaion SP70、Diaion SP825、Diaion SP850、Diaion HP2MG methacrylate、AMBERLITE XAD4、AMBERLITE XAD7HP、AMBERLITE XAD16、およびAMBERLITE XAD1600を含むが、これらに限定されない。好ましい実施態様においては、化合物21とその関連化合物の精製に特に有用である、摩擦耐性、長期間のリサイクル利用、並びに極限の有機溶媒条件、温度およびpHに耐える能力のために、SP207が該樹脂として使用される。
(実施例)
以下の実施例は更に、本発明を例示するものであるが、当然にこのものは本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
以下の実施例は更に、本発明を例示するものであるが、当然にこのものは本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(21)の製造法
(1α,4α,5α)−7,7−ジクロロ−4−(ジメチルフェニルシリル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−オン(63)の製造
メカニカルスターラー、500mLの滴下ろうと、温度計、およびアルゴン導入器を備えた3Lの三つ口フラスコを、フェニルジメチルクロロシラン(153.6g、0.90モル)および無水THF(320mL)で満たした。次いで、該フラスコを−78℃まで冷却した。この撹拌溶液に、シクロペンタジエニドナトリウム(441mL、2.04MのTHF溶液、0.90モル)を1時間かけて加えた。該反応混合物を約2時間撹拌し、次いでこのものを約2時間かけて約0℃まで昇温させた。この後、該反応は完結したと仮定した。該反応液を、冷水(〜150mL)を加えることによってクエンチし、そしてそのものを〜15℃まで昇温させた。該混合物をヘキサン(〜100mL)を用いて希釈し、そしてこのものを分液ろうとに移した。該有機相を分離し、そして該水層をヘキサン(200mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン(200mL)を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、暗褐色油状物の粗ジエン(177g、〜98%収率)を得た。該粗ジエンを更に精製することなく、次の反応に使用した。
(1α,4α,5α)−7,7−ジクロロ−4−(ジメチルフェニルシリル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−オン(63)の製造
メカニカルスターラー、500mLの滴下ろうと、温度計、およびアルゴン導入器を備えた3Lの三つ口フラスコを、フェニルジメチルクロロシラン(153.6g、0.90モル)および無水THF(320mL)で満たした。次いで、該フラスコを−78℃まで冷却した。この撹拌溶液に、シクロペンタジエニドナトリウム(441mL、2.04MのTHF溶液、0.90モル)を1時間かけて加えた。該反応混合物を約2時間撹拌し、次いでこのものを約2時間かけて約0℃まで昇温させた。この後、該反応は完結したと仮定した。該反応液を、冷水(〜150mL)を加えることによってクエンチし、そしてそのものを〜15℃まで昇温させた。該混合物をヘキサン(〜100mL)を用いて希釈し、そしてこのものを分液ろうとに移した。該有機相を分離し、そして該水層をヘキサン(200mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン(200mL)を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、暗褐色油状物の粗ジエン(177g、〜98%収率)を得た。該粗ジエンを更に精製することなく、次の反応に使用した。
メカニカルスターラー、500mLの滴下ろうと、温度計およびアルゴン導入器を備えた3Lの三つ口フラスコを、上記の反応のジエン(176.5g、0.88モル)およびヘキサン(600mL)で満たした。該混合物を約−10℃まで冷却し、そしてジクロロアセチルクロリド(173mL、1.80モル)を5分間かけて加えた。この撹拌混合物に、ヘキサン(400mL)中のEt3N(251mL、1.80モル)溶液を1時間かけて加えた。得られた混合物を0〜4℃で約3時間、次いで周囲温度で約10時間撹拌して、該反応を完結した。該反応を水(400mL)を加えることによってクエンチした。室温で約30分間撹拌後に、該溶液を分液ろうとに移し、そして該有機相を分離した。該水層をヘキサン(300mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせて水(250mL)、炭酸水素ナトリウム(5%、250mL)および水(500mL)を用いて洗浄した。該ろ液を合わせて真空下で濃縮した。得られた暗油状物を更に高真空下で乾燥して、粗標題化合物(307g)を得た。
トランス−5−(ジメチルフェニルシリル)−2−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテン−1−カルボン酸(64)の製造
メカニカルスターラー、500mLの滴下ろうと、温度計およびアルゴン導入器を備えた3Lの三つ口フラスコを、上記で得られた63(211g、0.68モル)、tert−ブタノール(348g)、水(710mL)およびEt3N(343g、3.39モル)で満たした。該反応混合物を3時間還流した。該反応混合物を〜10℃まで冷却し、そして炭酸カリウム(300g、2.17モル)を30分間かけて加えた。30分後に、水素化ホウ素ナトリウム(13.6g、0.359モル)を数回にわけて加えた。1時間後に、該冷浴を除き、そして該反応混合物をゆっくりと昇温させた。該反応混合物を注意深く水(800mL)を用いてクエンチした。該pHを〜3.0にまで調節し、そして得られる混合物をEtOAc(800mL)を用いて抽出した。該有機抽出物を真空下で濃縮した。得られた暗油状物を更に高真空下で乾燥して、ラセミの標題化合物(185g)を得た。
メカニカルスターラー、500mLの滴下ろうと、温度計およびアルゴン導入器を備えた3Lの三つ口フラスコを、上記で得られた63(211g、0.68モル)、tert−ブタノール(348g)、水(710mL)およびEt3N(343g、3.39モル)で満たした。該反応混合物を3時間還流した。該反応混合物を〜10℃まで冷却し、そして炭酸カリウム(300g、2.17モル)を30分間かけて加えた。30分後に、水素化ホウ素ナトリウム(13.6g、0.359モル)を数回にわけて加えた。1時間後に、該冷浴を除き、そして該反応混合物をゆっくりと昇温させた。該反応混合物を注意深く水(800mL)を用いてクエンチした。該pHを〜3.0にまで調節し、そして得られる混合物をEtOAc(800mL)を用いて抽出した。該有機抽出物を真空下で濃縮した。得られた暗油状物を更に高真空下で乾燥して、ラセミの標題化合物(185g)を得た。
(1R,5S)−5−(ジメチルフェニルシリル)−2−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテン−1−カルボン酸,(1R,2S)−2−アミノ−1−(4−ニトロフェニル)−1,3−プロパンジオール(1:1)塩(65A)の製造
メカニカルスターラー、滴下ろうと、温度計およびアルゴン導入器を備えた3Lの三つ口フラスコを、64(185g、0.67モル)、無水エタノール(925g)およびR,R−(−)−2−アミノ−1−(4−ニトロフェニル)−1,3−プロパンジオール(102g、0.483モル)で満たして、そしてこのものを50℃にまで加熱した。該溶液に塩65Aをシードし、そしてこのものを40℃で5時間放置した。得られた結晶をブフナーろうとを用いてろ過し、そしてこのものをエタノールを用いて洗浄した。該固体を乾燥して、標題化合物(ナトリウムシクロペンタジエニドからの〜28.3%収率(94g))を得た。該生成物は、98APおよび98%eeの純度を有する。
メカニカルスターラー、滴下ろうと、温度計およびアルゴン導入器を備えた3Lの三つ口フラスコを、64(185g、0.67モル)、無水エタノール(925g)およびR,R−(−)−2−アミノ−1−(4−ニトロフェニル)−1,3−プロパンジオール(102g、0.483モル)で満たして、そしてこのものを50℃にまで加熱した。該溶液に塩65Aをシードし、そしてこのものを40℃で5時間放置した。得られた結晶をブフナーろうとを用いてろ過し、そしてこのものをエタノールを用いて洗浄した。該固体を乾燥して、標題化合物(ナトリウムシクロペンタジエニドからの〜28.3%収率(94g))を得た。該生成物は、98APおよび98%eeの純度を有する。
(1R,5S)−5−(ジメチルフェニルシリル)−2−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテン−1−カルボン酸メチルエステル(66)の製造
メカニカルスターラー、滴下ろうと、および温度計を備えた2Lの三つ口フラスコを、65A(390g、0.8モル)およびMeOH(800mL)で満たした。該反応混合物を約0℃まで冷却した。濃硫酸(123g、1.2モル)を該反応フラスコに撹拌しながら、ゆっくりと加えた。該酸の添加後に、該反応混合物を室温で約12時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応の完結後に、該反応混合物を真空下で濃縮して、約500mLのMeOHを除去した。該残渣をEtOAc(600mL)および水(1000mL)を用いて希釈した。該混合物を分液ろうとに移し、そして該有機相を分離した。該水層をEtOAc(600mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム(500mL)、水(500mL)およびブライン(500mL)を用いて洗浄し、そしてこのものを真空下で濃縮して、褐色油状物の粗標題化合物(224g)を得た。
メカニカルスターラー、滴下ろうと、および温度計を備えた2Lの三つ口フラスコを、65A(390g、0.8モル)およびMeOH(800mL)で満たした。該反応混合物を約0℃まで冷却した。濃硫酸(123g、1.2モル)を該反応フラスコに撹拌しながら、ゆっくりと加えた。該酸の添加後に、該反応混合物を室温で約12時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応の完結後に、該反応混合物を真空下で濃縮して、約500mLのMeOHを除去した。該残渣をEtOAc(600mL)および水(1000mL)を用いて希釈した。該混合物を分液ろうとに移し、そして該有機相を分離した。該水層をEtOAc(600mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム(500mL)、水(500mL)およびブライン(500mL)を用いて洗浄し、そしてこのものを真空下で濃縮して、褐色油状物の粗標題化合物(224g)を得た。
[1R−(1α,2α,3β,5α)]−3−(ジメチルフェニルシリル)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1,2−ジメタノール(72)の製造
メカニカルスターラー、滴下ろうと、および温度計を備えた5Lの三つ口フラスコに、活性モレキュラーシーブ(224g)およびDCM(1000mL)をアルゴン雰囲気下で満たした。該溶液を約−30℃まで冷却した。DIPT(18g、0.08モル)を該溶液に加え、そして該混合物を−30℃で約20分間撹拌した。次いで、チタン(IV)イソプロポキシド(18.2mL、0.064モル)を該反応混合物に加えた。該反応混合物を−30℃で約20分間撹拌した。
メカニカルスターラー、滴下ろうと、および温度計を備えた5Lの三つ口フラスコに、活性モレキュラーシーブ(224g)およびDCM(1000mL)をアルゴン雰囲気下で満たした。該溶液を約−30℃まで冷却した。DIPT(18g、0.08モル)を該溶液に加え、そして該混合物を−30℃で約20分間撹拌した。次いで、チタン(IV)イソプロポキシド(18.2mL、0.064モル)を該反応混合物に加えた。該反応混合物を−30℃で約20分間撹拌した。
DCM(500mL)中の化合物66(224g、0.8モル)を、該反応混合物にシリンジを用いて−30℃で満たした。該反応混合物を−30℃で約20分間撹拌した。TBHP(308mL、5M/デカン、1.6モル)を滴下ろうとを用いて、該反応温度を−20℃〜−30℃の間に保ちながら該反応混合物に加えた。TBHPの滴下が完結した後に、該反応混合物を−20℃〜−30℃の間で約2時間撹拌した。該反応が完結した後に、該過剰量のペルオキシドを硫酸水素ナトリウム水溶液(水(500mL)中の亜硫酸水素ナトリウム(250g))を加えることによってクエンチした。該亜硫酸水素ナトリウムの添加後に、該混合物を約30分間撹拌し、そしてこのものを珪藻土のパッド(セライトハイフロ(CeliteHyflo)(登録商標))を通してろ過した。該ろ液を分液ろうとに移し、そして該水層を分離した。該有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(1000mL)、次いで水(500mL)を用いて洗浄した。該有機相を真空下で濃縮して、油状物の粗エポキシド(276g)を得た。
メカニカルスターラーおよび温度計を備えた3Lの三つ口フラスコに、アルゴン雰囲気下、上記で得たエポキシド(276g、0.8モル)およびIPA(800mL)で満たした。得られた溶液を氷浴中で約0℃まで冷却し、そしてそのものに、固体の水素化ホウ素ナトリウム(68g、1.6モル)を数回に分けて加えた。添加が完結した後に、該冷浴を除き、そして該反応混合物を約16時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応の完結後に、該反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液(2000mL)を加えることによって、過剰量の水素化ホウ素をクエンチした。該水素化ホウ素が完全にクエンチされた後に、該反応混合物をEtOAc(1200mL)を用いて抽出した。該有機相を水(500mL)、ブライン(500mL)を用いて洗浄し、そして真空下で濃縮して明黄色油状物(251g)を得た。
[1S−(1α,2β,3α,4β)]−1−[2−アミノ−6−(フェニルメトキシ)−9H−プリン−9−イル]−4−(ジメチルフェニルシリル)−2−ヒドロキシ−2,3−シクロペンタンジメタノール(73、X=BnO)の製造
メカニカルスターラーおよび温度計を備えた3Lの三つ口フラスコに、DMF(800ml)中の2−アミノ−6−ベンジルオキシプリン(193g、0.8モル)、水酸化リチウムモノ水和物(33.6g、0.64モル)および72(251g、0.8モル)で満たした。該混合物を80℃まで加熱し、そしてこのものを約20時間撹拌した。該反応の完結後に、該反応混合物を室温まで冷却し、そしてこのものをEtOAc(3000mL)を用いて抽出した。該有機相をブライン(1500mL)を用いて洗浄した。該有機相をクエン酸(1000mL)、ブライン(1000mL)を用いて洗浄し、そして真空下で濃縮して、濃厚な褐色油状物の粗トリオール(330g)を仕上げた。該生成物をEtOAc−ヘキサンから結晶化して、固体の結晶性物質である標題化合物(〜225g)を得た。
メカニカルスターラーおよび温度計を備えた3Lの三つ口フラスコに、DMF(800ml)中の2−アミノ−6−ベンジルオキシプリン(193g、0.8モル)、水酸化リチウムモノ水和物(33.6g、0.64モル)および72(251g、0.8モル)で満たした。該混合物を80℃まで加熱し、そしてこのものを約20時間撹拌した。該反応の完結後に、該反応混合物を室温まで冷却し、そしてこのものをEtOAc(3000mL)を用いて抽出した。該有機相をブライン(1500mL)を用いて洗浄した。該有機相をクエン酸(1000mL)、ブライン(1000mL)を用いて洗浄し、そして真空下で濃縮して、濃厚な褐色油状物の粗トリオール(330g)を仕上げた。該生成物をEtOAc−ヘキサンから結晶化して、固体の結晶性物質である標題化合物(〜225g)を得た。
[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−9−[4−(ジメチルフェニルシリル)−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン(71)の製造
オーブン乾燥し、そしてメカニカルスターラー、滴下ろうと、温度計プローブおよびアルゴン導入器を備えた2.0Lの三つ口フラスコに、73(77.5g、0.1493モル)、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(1.875g、0.007465モル)およびDCM(371mL)をアルゴン雰囲気下で満たした。得られたスラリーを撹拌し、そしてこのものを0℃まで冷却した。酢酸ジエトキシエチル(122mL、0.7465モル)を約15分間かけてゆっくりと加えた。該反応混合物を約1時間かけて室温まで昇温させた。該出発物質の完全な消費の後に、得られた褐色反応混合物を、撹拌する炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(775mL)にゆっくりと加えた。該得られた混合物をEtOAc(1000mL)を用いて抽出した。該有機相を真空下で濃縮して、粘性褐色油状物のジオキソランの混合物(〜125g)を得て、このものを2Lの三ツ口丸底フラスコに移した。該フラスコを更に、無水酢酸(279mL、2.69モル)で満たし、そしてこのものを約120℃で30時間加熱した。該出発物質の完全な消費の後に、該反応混合物を〜65℃まで冷却し、そしてMeOH(745mL)を加えた。該反応混合物を、温度を65℃に保ちながら、40分間撹拌した。水(5〜10mL)を該反応混合物に加え、そして該反応混合物を約45℃にまで冷却した。濃HCl(220mL)を加え、そして該混合物を65℃で4時間再度加熱した。該混合物を〜20℃にまで冷却し、そしてこのものをヘキサン−tert−ブチルメチルエーテル(9:1)(1500mL)を用いて抽出した。該有機抽出液を真空下で濃縮した。該残渣を3Lの三ツ口フラスコに移し、そしてこのものを55℃にまで加熱し、そして、この温度で10N NaOH(413mL)を加えて該溶液のpHを約12.8に調節した。該反応混合物を75℃にまで加熱し、そしてこのものを該温度で〜4時間撹拌した。濃HCl(30mL)を該反応混合物にゆっくりと加えてpHを7に調節し、そして該反応混合物を20℃まで4時間かけて冷却した。該スラリーをろ過し、そして該ケーキを冷MeOH−水(3:7)の混合物(200mL)、続いて水(800mL)およびtert−ブチルメチルエーテル(150mL)を用いて洗浄した。該明褐色の粗生成物を乾燥して、標題化合物(37.7g、64%)を得た。
オーブン乾燥し、そしてメカニカルスターラー、滴下ろうと、温度計プローブおよびアルゴン導入器を備えた2.0Lの三つ口フラスコに、73(77.5g、0.1493モル)、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(1.875g、0.007465モル)およびDCM(371mL)をアルゴン雰囲気下で満たした。得られたスラリーを撹拌し、そしてこのものを0℃まで冷却した。酢酸ジエトキシエチル(122mL、0.7465モル)を約15分間かけてゆっくりと加えた。該反応混合物を約1時間かけて室温まで昇温させた。該出発物質の完全な消費の後に、得られた褐色反応混合物を、撹拌する炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(775mL)にゆっくりと加えた。該得られた混合物をEtOAc(1000mL)を用いて抽出した。該有機相を真空下で濃縮して、粘性褐色油状物のジオキソランの混合物(〜125g)を得て、このものを2Lの三ツ口丸底フラスコに移した。該フラスコを更に、無水酢酸(279mL、2.69モル)で満たし、そしてこのものを約120℃で30時間加熱した。該出発物質の完全な消費の後に、該反応混合物を〜65℃まで冷却し、そしてMeOH(745mL)を加えた。該反応混合物を、温度を65℃に保ちながら、40分間撹拌した。水(5〜10mL)を該反応混合物に加え、そして該反応混合物を約45℃にまで冷却した。濃HCl(220mL)を加え、そして該混合物を65℃で4時間再度加熱した。該混合物を〜20℃にまで冷却し、そしてこのものをヘキサン−tert−ブチルメチルエーテル(9:1)(1500mL)を用いて抽出した。該有機抽出液を真空下で濃縮した。該残渣を3Lの三ツ口フラスコに移し、そしてこのものを55℃にまで加熱し、そして、この温度で10N NaOH(413mL)を加えて該溶液のpHを約12.8に調節した。該反応混合物を75℃にまで加熱し、そしてこのものを該温度で〜4時間撹拌した。濃HCl(30mL)を該反応混合物にゆっくりと加えてpHを7に調節し、そして該反応混合物を20℃まで4時間かけて冷却した。該スラリーをろ過し、そして該ケーキを冷MeOH−水(3:7)の混合物(200mL)、続いて水(800mL)およびtert−ブチルメチルエーテル(150mL)を用いて洗浄した。該明褐色の粗生成物を乾燥して、標題化合物(37.7g、64%)を得た。
[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(21)の製造
オーブン乾燥し、そしてメカニカルスターラー、滴下ろうと、温度計プローブおよびアルゴン導入器を備えた2Lの三つ口丸底フラスコに、化合物71(34.1g、86.2モル)、酢酸(40.4mL、8当量)および酢酸−三フッ化ホウ素複合体(38mL)で満たした。該反応混合物を95℃にまで加熱し、4時間撹拌し、次いでこのものを室温まで冷却した。該反応混合物をMeOH(200mL)を用いて希釈し、そしてこのものをKOH水溶液(10N、〜220mL)を用いてクエンチしてpHを約9.5に調節した。炭酸水素カリウム(17.9g)、続いて過酸化水素(30重量%、39g)を、該溶液に加えた。得られた溶液を70℃にまで昇温させ、そしてこのものを10時間撹拌した。該反応液を5〜10℃にまで冷却した。亜硫酸水素ナトリウム(16.2g)を30分間かけて数回にわけて加えた。該反応混合物を真空下で濃縮して、ほとんどのMeOHを除去した。得られた黄色半固体を−5℃まで冷却し、そして濃HCl(〜55mL)を加えて、pHを0.15にまで調節した。得られた溶液をEtOAc(500mL)を用いて抽出して、そしてKOH水溶液(10N、〜48mL)を加えて、pHを〜11にまで調節した。該溶液を1時間撹拌し、次いでpHをHCl(4mL)を用いて〜7にまで調節した。該反応混合物を室温で1時間、および〜5℃で3時間撹拌した。該固体をろ過によって集めて、そしてこのものを高真空下で16時間乾燥した。該固体を水(600mL)中に90℃で再溶解した。該透明溶液を〜60〜55℃にまで冷却し、そして21をシードした。該溶液を室温まで5時間冷却した。該得られた白色結晶性固体をろ過によって集めて、そしてこのものを真空下、50℃で16時間乾燥して、標題化合物(12.9g)を得た。
オーブン乾燥し、そしてメカニカルスターラー、滴下ろうと、温度計プローブおよびアルゴン導入器を備えた2Lの三つ口丸底フラスコに、化合物71(34.1g、86.2モル)、酢酸(40.4mL、8当量)および酢酸−三フッ化ホウ素複合体(38mL)で満たした。該反応混合物を95℃にまで加熱し、4時間撹拌し、次いでこのものを室温まで冷却した。該反応混合物をMeOH(200mL)を用いて希釈し、そしてこのものをKOH水溶液(10N、〜220mL)を用いてクエンチしてpHを約9.5に調節した。炭酸水素カリウム(17.9g)、続いて過酸化水素(30重量%、39g)を、該溶液に加えた。得られた溶液を70℃にまで昇温させ、そしてこのものを10時間撹拌した。該反応液を5〜10℃にまで冷却した。亜硫酸水素ナトリウム(16.2g)を30分間かけて数回にわけて加えた。該反応混合物を真空下で濃縮して、ほとんどのMeOHを除去した。得られた黄色半固体を−5℃まで冷却し、そして濃HCl(〜55mL)を加えて、pHを0.15にまで調節した。得られた溶液をEtOAc(500mL)を用いて抽出して、そしてKOH水溶液(10N、〜48mL)を加えて、pHを〜11にまで調節した。該溶液を1時間撹拌し、次いでpHをHCl(4mL)を用いて〜7にまで調節した。該反応混合物を室温で1時間、および〜5℃で3時間撹拌した。該固体をろ過によって集めて、そしてこのものを高真空下で16時間乾燥した。該固体を水(600mL)中に90℃で再溶解した。該透明溶液を〜60〜55℃にまで冷却し、そして21をシードした。該溶液を室温まで5時間冷却した。該得られた白色結晶性固体をろ過によって集めて、そしてこのものを真空下、50℃で16時間乾燥して、標題化合物(12.9g)を得た。
[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(21)の製造法
(1R,5S)−5−(ジメチルフェニルシリル)−2−[(1−メトキシ−1−メチルエトキシ)メチル]−2−シクロペンテン−1−メタノール(75)の製造
メカニカルスターラーおよび温度計を備えた1Lの三つ口丸底フラスコに、66(29.6g、0.1モル、このものは実施例1に記載する通り得る)およびトルエン(50mL)をアルゴン雰囲気下で満たした。得られた溶液を氷浴中で〜0℃まで冷却し、そして2−メトキシプロペン(95mL、1.0モル)を加えた。ピリジニウムp−トルエンスルホネート(0.5g、0.002モル)を0℃で加え、そして得られた混合物を0℃で10分間撹拌した。該冷浴を除き、そして該反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。該反応の完結後に、該反応混合物を−78℃まで冷却した。トリエチルアミン(27mL、0.2モル)を加えて、該反応混合物を塩基性環境下に保った。LAH(1MのTHF溶液、0.1モル)を−78℃で加えた。30分後に、該冷浴を除き、そして該反応液を周囲温度まで昇温させた。該反応混合物を室温で1〜2時間撹拌した。該反応混合物を0℃にまで冷却し、そして2N NaOH(20mL)を加えた。この添加の後に、該反応混合物を30分間撹拌し、そしてろ過した。該パッドをDCM(400mL)を用いて洗浄した。該有機ろ液をブライン(100mL)を用いて洗浄し、そして真空下で濃縮して、明黄色油状物の標題化合物(35g)を得た。
(1R,5S)−5−(ジメチルフェニルシリル)−2−[(1−メトキシ−1−メチルエトキシ)メチル]−2−シクロペンテン−1−メタノール(75)の製造
メカニカルスターラーおよび温度計を備えた1Lの三つ口丸底フラスコに、66(29.6g、0.1モル、このものは実施例1に記載する通り得る)およびトルエン(50mL)をアルゴン雰囲気下で満たした。得られた溶液を氷浴中で〜0℃まで冷却し、そして2−メトキシプロペン(95mL、1.0モル)を加えた。ピリジニウムp−トルエンスルホネート(0.5g、0.002モル)を0℃で加え、そして得られた混合物を0℃で10分間撹拌した。該冷浴を除き、そして該反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。該反応の完結後に、該反応混合物を−78℃まで冷却した。トリエチルアミン(27mL、0.2モル)を加えて、該反応混合物を塩基性環境下に保った。LAH(1MのTHF溶液、0.1モル)を−78℃で加えた。30分後に、該冷浴を除き、そして該反応液を周囲温度まで昇温させた。該反応混合物を室温で1〜2時間撹拌した。該反応混合物を0℃にまで冷却し、そして2N NaOH(20mL)を加えた。この添加の後に、該反応混合物を30分間撹拌し、そしてろ過した。該パッドをDCM(400mL)を用いて洗浄した。該有機ろ液をブライン(100mL)を用いて洗浄し、そして真空下で濃縮して、明黄色油状物の標題化合物(35g)を得た。
(4S,5R)−4−(ジメチルフェニルシリル)−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−1−シクロペンテン−1−メタノール(76)の製造
メカニカルスターラーおよび温度計を備えた250mLの三つ口丸底フラスコに、75(35g、0.1モル)およびTHF(60mL)をアルゴン雰囲気下で満たした。NaH(6g、鉱油懸濁液、0.15モル)を該溶液に加えた。該混合物を60℃で1時間加熱し、次いでこのものを室温まで冷却した。臭化ベンジル(23.8mL、0.2モル)および臭化テトラブチルアンモニウム(10g、0.03モル)を該懸濁液に加えた。該反応混合物を70℃で6時間加熱し、次いで該反応混合物を室温まで冷却した。1,9−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(45mL、0.2モル)を加え、そしてこのものを50℃で45分間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、1N HClを用いてpH〜1にまでクエンチして、そしてこのものをEtOAc−ヘキサン(250mL)の混合物を用いて抽出した。該有機相を水(500mL)、ブライン(100mL)を用いて洗浄し、そしてこのものを真空下で濃縮して、褐色油状物の標題化合物(42g)を得た。
メカニカルスターラーおよび温度計を備えた250mLの三つ口丸底フラスコに、75(35g、0.1モル)およびTHF(60mL)をアルゴン雰囲気下で満たした。NaH(6g、鉱油懸濁液、0.15モル)を該溶液に加えた。該混合物を60℃で1時間加熱し、次いでこのものを室温まで冷却した。臭化ベンジル(23.8mL、0.2モル)および臭化テトラブチルアンモニウム(10g、0.03モル)を該懸濁液に加えた。該反応混合物を70℃で6時間加熱し、次いで該反応混合物を室温まで冷却した。1,9−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(45mL、0.2モル)を加え、そしてこのものを50℃で45分間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、1N HClを用いてpH〜1にまでクエンチして、そしてこのものをEtOAc−ヘキサン(250mL)の混合物を用いて抽出した。該有機相を水(500mL)、ブライン(100mL)を用いて洗浄し、そしてこのものを真空下で濃縮して、褐色油状物の標題化合物(42g)を得た。
[1R−(1α,2α,3β,5α)]−3−(ジメチルフェニルシリル)−2−((フェニルメトキシ)メチル]−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−メタノール(77)の製造
オーブン乾燥し、そしてメカニカルスターラー、温度計プローブおよびアルゴンラインを備えた1Lの3つ口丸底フラスコに、活性モレキュラーシーブ(35g)およびDCM(160mL)をアルゴン雰囲気下で満たした。該溶液を約−30℃にまで冷却した。DIPT(2.34g、0.01モル)、続いてチタン(IV)イソプロポキシド(2.36mL、0.008モル)を該反応混合物に加えた。該反応混合物を−30℃で約20分間撹拌した。DCM(40mL)中の粗76(42g、〜0.1モル)を該反応混合物に加え、そしてこのものを約30分間撹拌した。TBHP(40mL、0.2モル)を−30℃で該反応混合物に加えた。TBHPの添加が完結後に、該反応混合物を−30℃で約5時間撹拌して、該反応を完結させた。過剰量のペルオキシドを亜硫酸水素ナトリウム(20g)水溶液を用いてクエンチした。該混合物を、珪藻土のパッド(ハイフロセライト(登録商標))を有するブフナーろうとを通すことによってろ過した。該ろ液を飽和NaHCO3溶液(100mL)およびブライン(100mL)を用いて洗浄した。該有機相を真空下で濃縮して、油状物の粗標題化合物(60g、>100%の物質バランス)を得た。
オーブン乾燥し、そしてメカニカルスターラー、温度計プローブおよびアルゴンラインを備えた1Lの3つ口丸底フラスコに、活性モレキュラーシーブ(35g)およびDCM(160mL)をアルゴン雰囲気下で満たした。該溶液を約−30℃にまで冷却した。DIPT(2.34g、0.01モル)、続いてチタン(IV)イソプロポキシド(2.36mL、0.008モル)を該反応混合物に加えた。該反応混合物を−30℃で約20分間撹拌した。DCM(40mL)中の粗76(42g、〜0.1モル)を該反応混合物に加え、そしてこのものを約30分間撹拌した。TBHP(40mL、0.2モル)を−30℃で該反応混合物に加えた。TBHPの添加が完結後に、該反応混合物を−30℃で約5時間撹拌して、該反応を完結させた。過剰量のペルオキシドを亜硫酸水素ナトリウム(20g)水溶液を用いてクエンチした。該混合物を、珪藻土のパッド(ハイフロセライト(登録商標))を有するブフナーろうとを通すことによってろ過した。該ろ液を飽和NaHCO3溶液(100mL)およびブライン(100mL)を用いて洗浄した。該有機相を真空下で濃縮して、油状物の粗標題化合物(60g、>100%の物質バランス)を得た。
[1R−(1α,2α,3β,5α)]−5−[2−アミノ−6−(フェニルメトキシ)−9H−プリン−9−イル]−3−(ジメチルフェニルシリル)−1−ヒドロキシ−2−[(フェニルメトキシ)メチル]シクロペンタンメタノール(78A、X=BnO)の製造
メカニカルスターラーおよび温度計を備えた1Lの三つ口丸底フラスコに、2−アミノ−6−ベンジルオキシプリン(24g、0.1モル)、水素化リチウム(0.48g、0.06モル)およびDMF(40mL)で満たした。該混合物をアルゴン雰囲気下、60℃で約1時間加熱した。DMF(20mL)中の77(60g、0.1モル)を加えた。該反応温度を105℃で5時間加熱し、このものを室温まで冷却し、そしてEtOAc(600mL)を用いて希釈した。該有機相をブライン(300mL)、1Mクエン酸(150mL)およびNaHCO3溶液(100mL)を用いて洗浄した。該有機相を真空下で濃縮して、油状物の粗標題化合物(60g)を仕上げた。そのものをEtOAcおよびヘキサンから結晶化して、結晶性固体の標題化合物(23g)を得た。
メカニカルスターラーおよび温度計を備えた1Lの三つ口丸底フラスコに、2−アミノ−6−ベンジルオキシプリン(24g、0.1モル)、水素化リチウム(0.48g、0.06モル)およびDMF(40mL)で満たした。該混合物をアルゴン雰囲気下、60℃で約1時間加熱した。DMF(20mL)中の77(60g、0.1モル)を加えた。該反応温度を105℃で5時間加熱し、このものを室温まで冷却し、そしてEtOAc(600mL)を用いて希釈した。該有機相をブライン(300mL)、1Mクエン酸(150mL)およびNaHCO3溶液(100mL)を用いて洗浄した。該有機相を真空下で濃縮して、油状物の粗標題化合物(60g)を仕上げた。そのものをEtOAcおよびヘキサンから結晶化して、結晶性固体の標題化合物(23g)を得た。
[1S−(1α,3α,5β)]−2−アミノ−9−[4−(ジメチルフェニルシリル)−2−メチレン−3−[(フェニルメトキシ)メチル]シクロペンチル]−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン(79)の製造
オーブン乾燥し、そしてメカニカルスターラー、滴下ろうと、温度計プローブおよびアルゴン導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、78A(12.2g、0.02モル)、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(0.25g、0.001モル)およびDCM(20mL)をアルゴン雰囲気下で満たした。得られた溶液を室温で撹拌し、そしてDEMA(16mL、0.1モル)を加えた。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。出発物質の完全な消費後に、該得られた反応混合物を飽和NaHCO3溶液(100mL)を用いてクエンチし、そしてEtOAc(100mL)を用いて抽出した。該有機相をブライン(2×50mL)を用いて洗浄し、そしてこのものを真空下で濃縮して、粘性油状物のジオキソラン混合物を得て、このものをメカニカルスターラー、冷却器、温度計プローブおよび油浴を備えた250mLの三ツ口丸底フラスコに移した。無水酢酸(20mL、0.2モル)をこのフラスコに加え、そして得られた混合物を120℃で15時間加熱した。該出発物質の完全な消費後に、該反応混合物を〜60℃に冷却し、そしてMeOH(50mL)を加えた。HCl溶液(50mL、6N)を該反応混合物に加え、そして該温度を70℃にまで昇温させ、そして合計6時間撹拌した。この間、50%MeOH/水溶液(50mL)を加えた。該反応混合物を回転蒸発機を用いて濃縮して、過剰量のMeOH(150mLのMeOH)を除去した。得られた混合物を〜50〜55℃にまで昇温させた。NaOH(10N)を加えて、溶液のpHを〜6.5にまで調節した。得られた懸濁液を〜50℃で1時間撹拌して、次いでこのものを2時間かけて28℃にまで冷却した。該固体をろ過し、MeOH/水(1:2、80mL)を用いて洗浄し、そして乾燥して標題化合物(7.65g)を得た。
オーブン乾燥し、そしてメカニカルスターラー、滴下ろうと、温度計プローブおよびアルゴン導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、78A(12.2g、0.02モル)、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(0.25g、0.001モル)およびDCM(20mL)をアルゴン雰囲気下で満たした。得られた溶液を室温で撹拌し、そしてDEMA(16mL、0.1モル)を加えた。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。出発物質の完全な消費後に、該得られた反応混合物を飽和NaHCO3溶液(100mL)を用いてクエンチし、そしてEtOAc(100mL)を用いて抽出した。該有機相をブライン(2×50mL)を用いて洗浄し、そしてこのものを真空下で濃縮して、粘性油状物のジオキソラン混合物を得て、このものをメカニカルスターラー、冷却器、温度計プローブおよび油浴を備えた250mLの三ツ口丸底フラスコに移した。無水酢酸(20mL、0.2モル)をこのフラスコに加え、そして得られた混合物を120℃で15時間加熱した。該出発物質の完全な消費後に、該反応混合物を〜60℃に冷却し、そしてMeOH(50mL)を加えた。HCl溶液(50mL、6N)を該反応混合物に加え、そして該温度を70℃にまで昇温させ、そして合計6時間撹拌した。この間、50%MeOH/水溶液(50mL)を加えた。該反応混合物を回転蒸発機を用いて濃縮して、過剰量のMeOH(150mLのMeOH)を除去した。得られた混合物を〜50〜55℃にまで昇温させた。NaOH(10N)を加えて、溶液のpHを〜6.5にまで調節した。得られた懸濁液を〜50℃で1時間撹拌して、次いでこのものを2時間かけて28℃にまで冷却した。該固体をろ過し、MeOH/水(1:2、80mL)を用いて洗浄し、そして乾燥して標題化合物(7.65g)を得た。
(78Aから79への別変換)
78A(5kg)をトルエン(17L)中に溶解して、そしてこのものをピリジウム−p−トルエンスルホネート(110g、0.05モル)およびDEMA(5.33g、4モル)を用いて周囲温度で処理して、オルトエステルのジアスレオマー混合物を得た。該反応を、pHを7.5以上に保ちながらNaOH水溶液を用いてクエンチした。該tert−ブチルメチルエーテル(70L)を加えて、そして相分離した。該生成物が多い有機相を共沸蒸留によって乾燥して、水分の含有量を0.1%以下とした。ブチル化ヒドロキシトルエン(10kg)および氷酢酸(0.99kg、2当量)および無水酢酸(10.9kg、13.2当量)を該トルエン反応混合物に加え、そして該混合物を120℃〜125℃にまで数時間加熱した。
78A(5kg)をトルエン(17L)中に溶解して、そしてこのものをピリジウム−p−トルエンスルホネート(110g、0.05モル)およびDEMA(5.33g、4モル)を用いて周囲温度で処理して、オルトエステルのジアスレオマー混合物を得た。該反応を、pHを7.5以上に保ちながらNaOH水溶液を用いてクエンチした。該tert−ブチルメチルエーテル(70L)を加えて、そして相分離した。該生成物が多い有機相を共沸蒸留によって乾燥して、水分の含有量を0.1%以下とした。ブチル化ヒドロキシトルエン(10kg)および氷酢酸(0.99kg、2当量)および無水酢酸(10.9kg、13.2当量)を該トルエン反応混合物に加え、そして該混合物を120℃〜125℃にまで数時間加熱した。
オレフィン化反応の最後に、該反応混合物をMeOH(80L)に加え、そして温度を35℃以下に保ちながら塩酸(6N、21.6L)を加えた。該反応混合物を60℃〜65℃にまで加熱して、脱アセチル化を有効とした。該反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてこのものをヘプタン(2×35L)を用いて洗浄して、ブチル化ヒドロキトルエンを除去した。相分離し、そして該生成物が多い水性メタノール相を55℃〜65℃にまで加熱した。水(14.2L)を加え、続いてこのものを周囲温度まで2〜5時間かけて冷却して、79の塩酸塩の結晶化を有効とした。該結晶スラリーをろ過し、そしてこのものを水(2×20.2L)およびヘプタン(2×30L)を用いて洗浄した。該ろ過ケーキを60℃〜65℃にまで乾燥して、水分の含有量を3.5%以下とした(3.64g、85.6%収率)。
79の上記塩酸塩(1.26kg)をMeOH(13L)中に懸濁し、そしてこのものを55℃〜65℃にまで加熱して、溶解を完全とした。該溶液の明らかなpHを、温度を50〜65℃に保ちながら、1N NaOH(約1.5L)を用いて5.4〜6.4にまで調節した。該遊離塩基のスラリーを更に60〜90分間、50〜65℃に保ち、次いでこのものを周囲温度まで90〜120分間かけて冷却した。より多量の水(約1.5L)を45〜60分間かけて加えて、そして該pHを1N HClまたはNaOHを用いて5.5〜6.4に再調節した。該結晶スラリーをろ過し、そしてこのものを1:1のMeOH:水(2.6L)、続いて水(2.8L)および最後にヘプタン(4L)を用いて洗浄した。該ケーキを真空オーブン下、60〜65℃で乾燥して、水分の含有量を1%以下とした(1.03kg、85%)。
該遊離塩基を、トルエン/ヘプタンから再沈降させて、非常に精製された79(90〜93%収率、99%AP、99.0+%効力)を得ることができる。
(79のメタンスルホネート塩への78Aの別変換法)
窒素下、トルエン(300mL)中の78A(50.0g、82.06mmol)、オルトギ酸トリイソプロピル(46.85g、246.2mmol)およびTFA(7.02g、61.57mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。この溶液に、ブチル化ヒドロキシトルエン(50g)、無水酢酸(100mL)および氷酢酸(4.93g、82.10mmol)を加え、そして該溶液を120℃まで加熱した。該反応溶液を120℃で12.5時間保った後に、該暗溶液を室温まで冷却し、そして水(300mL)中のメタンスルホン酸の冷(4℃)溶液(63.40g、659.70mmol)を、温度を5〜10℃に保つような割合で加えた。該反応混合物を5〜10℃で15分間撹拌し、そしてMeOH(600mL)を、温度を5〜10℃に保つような割合で加えた。5〜10℃で15分間撹拌後に、該反応混合物を65℃にまで加熱し、そして12時間保った。室温まで冷却後、該粗反応混合物をヘプタン(300mL)を用いて洗浄し、そして相分離した。更なるMeOH(200mL)を該生成物が多い水相に加え、そしてそのものをヘプタン(300mL)を用いて再び抽出した。該反応混合物を65℃にまで加熱し、そして温度を65〜55℃に保つように、水(500mL)を加えて、メタンスルホネート塩の結晶化を開始させた。該反応溶液を10℃まで冷却し、そして該固体をろ過し、水洗し(200mL)、そしてこのものを真空下、50℃で乾燥して、79のメタンスルホン酸塩(APは99.6であり、そして純度が86.4%である)(39.5g)を得た。
窒素下、トルエン(300mL)中の78A(50.0g、82.06mmol)、オルトギ酸トリイソプロピル(46.85g、246.2mmol)およびTFA(7.02g、61.57mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。この溶液に、ブチル化ヒドロキシトルエン(50g)、無水酢酸(100mL)および氷酢酸(4.93g、82.10mmol)を加え、そして該溶液を120℃まで加熱した。該反応溶液を120℃で12.5時間保った後に、該暗溶液を室温まで冷却し、そして水(300mL)中のメタンスルホン酸の冷(4℃)溶液(63.40g、659.70mmol)を、温度を5〜10℃に保つような割合で加えた。該反応混合物を5〜10℃で15分間撹拌し、そしてMeOH(600mL)を、温度を5〜10℃に保つような割合で加えた。5〜10℃で15分間撹拌後に、該反応混合物を65℃にまで加熱し、そして12時間保った。室温まで冷却後、該粗反応混合物をヘプタン(300mL)を用いて洗浄し、そして相分離した。更なるMeOH(200mL)を該生成物が多い水相に加え、そしてそのものをヘプタン(300mL)を用いて再び抽出した。該反応混合物を65℃にまで加熱し、そして温度を65〜55℃に保つように、水(500mL)を加えて、メタンスルホネート塩の結晶化を開始させた。該反応溶液を10℃まで冷却し、そして該固体をろ過し、水洗し(200mL)、そしてこのものを真空下、50℃で乾燥して、79のメタンスルホン酸塩(APは99.6であり、そして純度が86.4%である)(39.5g)を得た。
[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(21)の製造
磁気スターラー、窒素導入口、油浴、および温度計プローブを備えた500mLの丸底フラスコに、79(7.2g、4.7mmol)および三フッ化ホウ素−酢酸複合体(12.3mL、88.2mmol)で満たした。該反応混合物を〜70℃で3.5時間加熱し、このものを室温まで冷却し、そしてMeOH(80mL)/H2O(4mL)を用いて希釈した。該混合物をKOH(10N、〜40mL)を用いてpH〜9.6にまで中和した。炭酸水素カリウム(4.45g、44.1mmol)を該溶液に加え、そして得られた懸濁液を〜60℃まで昇温させた。過酸化水素(30重量%の水溶液、7.49g、73mmol)を加え、次いで該反応混合物を65℃で11時間加熱した。得られた混合物を0℃まで冷却し、そして亜硫酸水素ナトリウム(4.42g)を加えた。MeOHを該反応混合物から除去した。得られた混合物を水(50mL)を用いて希釈し、そしてこのものをHClを用いてpH〜0.5にまで酸性とした。該混合物をメチルtert−ブチルエーテル(100mL)を用いて洗浄し、そしてこのものをNaOH(10N)を用いてpHを〜6.7にまで中和した。得られた溶液を室温まで冷却し、そしてこのものを6時間撹拌して、生成物を結晶化させた。該白色結晶性固体をろ過によって集めて、標題化合物(2.05g)を得た。
磁気スターラー、窒素導入口、油浴、および温度計プローブを備えた500mLの丸底フラスコに、79(7.2g、4.7mmol)および三フッ化ホウ素−酢酸複合体(12.3mL、88.2mmol)で満たした。該反応混合物を〜70℃で3.5時間加熱し、このものを室温まで冷却し、そしてMeOH(80mL)/H2O(4mL)を用いて希釈した。該混合物をKOH(10N、〜40mL)を用いてpH〜9.6にまで中和した。炭酸水素カリウム(4.45g、44.1mmol)を該溶液に加え、そして得られた懸濁液を〜60℃まで昇温させた。過酸化水素(30重量%の水溶液、7.49g、73mmol)を加え、次いで該反応混合物を65℃で11時間加熱した。得られた混合物を0℃まで冷却し、そして亜硫酸水素ナトリウム(4.42g)を加えた。MeOHを該反応混合物から除去した。得られた混合物を水(50mL)を用いて希釈し、そしてこのものをHClを用いてpH〜0.5にまで酸性とした。該混合物をメチルtert−ブチルエーテル(100mL)を用いて洗浄し、そしてこのものをNaOH(10N)を用いてpHを〜6.7にまで中和した。得られた溶液を室温まで冷却し、そしてこのものを6時間撹拌して、生成物を結晶化させた。該白色結晶性固体をろ過によって集めて、標題化合物(2.05g)を得た。
(メタンスルホン酸塩を有する、79の21への別変換)
ジクロロメタン(90mL)中の79(30g、61.77mmol)溶液を冷却し、そしてこのものをメタンスルホン酸(90mL)を用いて処理した。得られた暗溶液を、該反応がHPLC分析によって完結したとみなされるまで、18〜25℃で撹拌した。次いで、該反応混合物を、10〜15℃で45%KOH水溶液(155mL)およびMeOH(1.8L)の混合物中にクエンチさせた。その結果生成するメタンスルホン酸カリウム塩をろ過によって除去した。該ろ液を濃縮し、pHを氷酢酸(17mL)を用いて7.5〜8.8にまで調節し、次いでこのものをKHCO3水溶液(水(82mL)中の18.6g、3当量)、KF水溶液(水(25mL)中に9.1g、2.5当量)および30%過酸化水素水溶液(19.8mL、3.1当量)を用いて処理した。次いで、該反応混合物を、21の生成が完結するまで(これは、HPLC分析によって測定する)、60〜70℃に保った。
ジクロロメタン(90mL)中の79(30g、61.77mmol)溶液を冷却し、そしてこのものをメタンスルホン酸(90mL)を用いて処理した。得られた暗溶液を、該反応がHPLC分析によって完結したとみなされるまで、18〜25℃で撹拌した。次いで、該反応混合物を、10〜15℃で45%KOH水溶液(155mL)およびMeOH(1.8L)の混合物中にクエンチさせた。その結果生成するメタンスルホン酸カリウム塩をろ過によって除去した。該ろ液を濃縮し、pHを氷酢酸(17mL)を用いて7.5〜8.8にまで調節し、次いでこのものをKHCO3水溶液(水(82mL)中の18.6g、3当量)、KF水溶液(水(25mL)中に9.1g、2.5当量)および30%過酸化水素水溶液(19.8mL、3.1当量)を用いて処理した。次いで、該反応混合物を、21の生成が完結するまで(これは、HPLC分析によって測定する)、60〜70℃に保った。
(化合物110および114を介する、79の21への別変換)
[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−(ジメチルヒドロキシシリル)−2−メチレン−3−[(フェニルメトキシメチル]シクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(110)の製造
KOH水溶液(45重量%、5.1mL)を、NMP(49mL)中の化合物79(4.85g、10mmol)溶液に満たした。該混合物を50℃で12時間加熱した。該反応液を室温まで冷却した。水(75mL)を、反応温度を35℃以下に保ちながら満たした。該反応混合物を5〜10℃にまで冷却し、塩酸(6N、〜10mL)を用いてpH〜7にまで中和して、次いでこのものを0〜5℃で0.5時間撹拌した。該固体をろ過によって集めて、そして湿性ケーキを水洗した(3×50mL)。該固体を真空下で(50℃)、24時間乾燥して、標題化合物110(3.66g、87%収率)を得た。
[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−(ジメチルヒドロキシシリル)−2−メチレン−3−[(フェニルメトキシメチル]シクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(110)の製造
KOH水溶液(45重量%、5.1mL)を、NMP(49mL)中の化合物79(4.85g、10mmol)溶液に満たした。該混合物を50℃で12時間加熱した。該反応液を室温まで冷却した。水(75mL)を、反応温度を35℃以下に保ちながら満たした。該反応混合物を5〜10℃にまで冷却し、塩酸(6N、〜10mL)を用いてpH〜7にまで中和して、次いでこのものを0〜5℃で0.5時間撹拌した。該固体をろ過によって集めて、そして湿性ケーキを水洗した(3×50mL)。該固体を真空下で(50℃)、24時間乾燥して、標題化合物110(3.66g、87%収率)を得た。
[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−2−メチレン−3−[(フェニルメトキシメチル]シクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(114)の製造
MeOH(1.4mL)中のKF(0.14g、0.23mmol)溶液を、MeOH(8.4mL)中の化合物110(1.0g、2.3mmol)の懸濁液に室温で加えた。炭酸水素カリウム(0.47g、2.3mmol)を得られた懸濁液に満たした。該混合物を45℃で0.5時間撹拌して透明溶液を得て、そして過酸化水素水溶液(30重量%、1.6mL)を加えた。該反応液を45℃で3時間加熱し、次いでこのものを0〜5℃にまで冷却した。該亜硫酸水素ナトリウム水溶液(10重量%、5.0mL)を、0.5時間かけて数回に分けて加えた。該混合物を塩酸(6N、〜8mL)を用いてpH=0.45にまでゆっくりと酸性とした。得られた固体をろ過して除き、そしてろ液をNaOH水溶液(4N、〜10mL)を用いてpH〜8にまで中和した。該混合物を0〜5℃で1時間撹拌した。該固体をろ過によって集め、そしてこのものを真空下、40で24時間乾燥して、標題化合物114(0.66g、77%収率)を得た。
MeOH(1.4mL)中のKF(0.14g、0.23mmol)溶液を、MeOH(8.4mL)中の化合物110(1.0g、2.3mmol)の懸濁液に室温で加えた。炭酸水素カリウム(0.47g、2.3mmol)を得られた懸濁液に満たした。該混合物を45℃で0.5時間撹拌して透明溶液を得て、そして過酸化水素水溶液(30重量%、1.6mL)を加えた。該反応液を45℃で3時間加熱し、次いでこのものを0〜5℃にまで冷却した。該亜硫酸水素ナトリウム水溶液(10重量%、5.0mL)を、0.5時間かけて数回に分けて加えた。該混合物を塩酸(6N、〜8mL)を用いてpH=0.45にまでゆっくりと酸性とした。得られた固体をろ過して除き、そしてろ液をNaOH水溶液(4N、〜10mL)を用いてpH〜8にまで中和した。該混合物を0〜5℃で1時間撹拌した。該固体をろ過によって集め、そしてこのものを真空下、40で24時間乾燥して、標題化合物114(0.66g、77%収率)を得た。
[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(21)の製造
−20℃にまで冷却したジクロロメタン(20mL)中の114(2.0g、5.44mmol)溶液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M溶液、22mL、22mmol、4.04当量)を〜30分間かけて加えた。添加の間、該温度を−19℃〜−23℃に保った。−20℃で更に3時間撹拌後に、メタノール(14mL)を加えて該反応をクエンチした。該反応混合物を、HPLCがボランエステルを全く示さなくなるまで(〜4時間)、撹拌した。MTBE(30mL)を加え、そして該反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた固体をろ過し、MTBE(〜5mL)を用いて洗浄し、そしてこのものを真空下、室温で乾燥して、21の塩酸塩(1.66g)を得た。該HCl塩(0.72g、2.29mmol)を水(〜13mL)中に溶かし、そしてこのものを〜40℃まで加熱した。該pHを2N NaOHを用いて〜7にまで調節した。得られたこのスラリーを80〜85℃にまで加熱し、そしてこのものを活性炭(0.12g)を用いて処理した。30分間還流後に、該熱い混合物を少量のハイフロパッドを用いてろ過した。該ろ液を室温まで3時間かけて冷却し、そして更にこのものを0℃で2時間撹拌した。該得られた結晶をろ過し、水洗し、そして真空下で乾燥して式21の化合物(0.32g、114からの総収率44%)を得た。
−20℃にまで冷却したジクロロメタン(20mL)中の114(2.0g、5.44mmol)溶液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M溶液、22mL、22mmol、4.04当量)を〜30分間かけて加えた。添加の間、該温度を−19℃〜−23℃に保った。−20℃で更に3時間撹拌後に、メタノール(14mL)を加えて該反応をクエンチした。該反応混合物を、HPLCがボランエステルを全く示さなくなるまで(〜4時間)、撹拌した。MTBE(30mL)を加え、そして該反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた固体をろ過し、MTBE(〜5mL)を用いて洗浄し、そしてこのものを真空下、室温で乾燥して、21の塩酸塩(1.66g)を得た。該HCl塩(0.72g、2.29mmol)を水(〜13mL)中に溶かし、そしてこのものを〜40℃まで加熱した。該pHを2N NaOHを用いて〜7にまで調節した。得られたこのスラリーを80〜85℃にまで加熱し、そしてこのものを活性炭(0.12g)を用いて処理した。30分間還流後に、該熱い混合物を少量のハイフロパッドを用いてろ過した。該ろ液を室温まで3時間かけて冷却し、そして更にこのものを0℃で2時間撹拌した。該得られた結晶をろ過し、水洗し、そして真空下で乾燥して式21の化合物(0.32g、114からの総収率44%)を得た。
(化合物21の単離精製)
21の単離は樹脂吸収法によって達成し、ここで、該酸化混合物を約20倍の水(希釈した流れのmL当たり、21の約1mg)を用いて希釈し、そしてこのものをSP207樹脂(1kg)上にロードした。該樹脂ベッドを最初に、水を用いて洗浄して塩を除去し、そして化合物21を50:50のMeOH:水溶液(約20L)を用いて該樹脂から溶出して取り出した。該ポリッシュフィルター後の該溶出液を、温度55℃以下で真空下、蒸留することによって濃縮して、バッチ容量:約25mL/21のgを得た。得られたスラリーを90℃まで加熱して、透明な溶液を得た。次いで、該透明溶液を周囲温度にまでゆっくりと昇温させて、21を結晶化させた。該スラリーを周囲温度で数時間撹拌後に、21をろ過し、そして該生成物の水分含有量が6〜7重量%の間となるまで、周囲温度で真空下乾燥した。この方法により、21(平均的な収率が化合物79由来で75%であって、そしてHPLC面積%が99.9以上である)を得た。
21の単離は樹脂吸収法によって達成し、ここで、該酸化混合物を約20倍の水(希釈した流れのmL当たり、21の約1mg)を用いて希釈し、そしてこのものをSP207樹脂(1kg)上にロードした。該樹脂ベッドを最初に、水を用いて洗浄して塩を除去し、そして化合物21を50:50のMeOH:水溶液(約20L)を用いて該樹脂から溶出して取り出した。該ポリッシュフィルター後の該溶出液を、温度55℃以下で真空下、蒸留することによって濃縮して、バッチ容量:約25mL/21のgを得た。得られたスラリーを90℃まで加熱して、透明な溶液を得た。次いで、該透明溶液を周囲温度にまでゆっくりと昇温させて、21を結晶化させた。該スラリーを周囲温度で数時間撹拌後に、21をろ過し、そして該生成物の水分含有量が6〜7重量%の間となるまで、周囲温度で真空下乾燥した。この方法により、21(平均的な収率が化合物79由来で75%であって、そしてHPLC面積%が99.9以上である)を得た。
[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(21)の製造法
[3aS−(3aα,5α,6β,6aα)]−5−(ジメチルフェニルシリル)ヘキサヒドロ−6a−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−2H−シクロペンタオキサゾール−6−カルボン酸メチルエステル(67)の製造
磁気スターラーおよび温度計を備えた500mLの丸底フラスコに、カルバミン酸メチル(4.5g、60mmol)およびMeOH(40mL)をアルゴン雰囲気下で満たした。得られた溶液を氷浴下、〜0℃にまで冷却した。次亜塩素酸tert−ブチル(6.52g、60mmol)を加え、そして得られた混合物を0℃で15分間撹拌した。水酸化ナトリウムのメタノール溶液(MeOH(40mL)中の水酸化ナトリウム(2.44g))をこの溶液に加え、そして得られた混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物を真空下で直接に濃縮して、白色粉末状の試薬を得た。この試薬に、イソプロパノール(53mL)および水(26mL)を加えた。得られた混合物を、該混合物が透明溶液となるまで室温で撹拌した。この混合物を〜0℃まで冷却し、次いで66(5.8g、20mmol、実施例1に記載する通り得る)を加えた。該混合物を10分間撹拌し、次いでオスミウム酸カリウム水和物(280mg)を加えた。該混合物を0℃で1.5時間、続いて室温で12時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応液は、チオ硫酸ナトリウム(4g)を加えることによってクエンチし、そしてこのものを室温で1時間撹拌した。該混合物を珪藻土のベッド(セライト(登録商標))を用いてろ過し、そして該ろ液を水(100mL)を用いて希釈し、そしてこのものを酢酸エチル(3×50mL)を用いて抽出した。該有機相を水(3×50mL)、ブライン(50mL)を用いて洗浄し、そしてこのものを硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮して、標題化合物(5.9g、85%収率)を得た。
[3aS−(3aα,5α,6β,6aα)]−5−(ジメチルフェニルシリル)ヘキサヒドロ−6a−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−2H−シクロペンタオキサゾール−6−カルボン酸メチルエステル(67)の製造
磁気スターラーおよび温度計を備えた500mLの丸底フラスコに、カルバミン酸メチル(4.5g、60mmol)およびMeOH(40mL)をアルゴン雰囲気下で満たした。得られた溶液を氷浴下、〜0℃にまで冷却した。次亜塩素酸tert−ブチル(6.52g、60mmol)を加え、そして得られた混合物を0℃で15分間撹拌した。水酸化ナトリウムのメタノール溶液(MeOH(40mL)中の水酸化ナトリウム(2.44g))をこの溶液に加え、そして得られた混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物を真空下で直接に濃縮して、白色粉末状の試薬を得た。この試薬に、イソプロパノール(53mL)および水(26mL)を加えた。得られた混合物を、該混合物が透明溶液となるまで室温で撹拌した。この混合物を〜0℃まで冷却し、次いで66(5.8g、20mmol、実施例1に記載する通り得る)を加えた。該混合物を10分間撹拌し、次いでオスミウム酸カリウム水和物(280mg)を加えた。該混合物を0℃で1.5時間、続いて室温で12時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応液は、チオ硫酸ナトリウム(4g)を加えることによってクエンチし、そしてこのものを室温で1時間撹拌した。該混合物を珪藻土のベッド(セライト(登録商標))を用いてろ過し、そして該ろ液を水(100mL)を用いて希釈し、そしてこのものを酢酸エチル(3×50mL)を用いて抽出した。該有機相を水(3×50mL)、ブライン(50mL)を用いて洗浄し、そしてこのものを硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮して、標題化合物(5.9g、85%収率)を得た。
[3aS−(3aα,5α,6β,6aα)]−5−(ジメチルフェニルシリル)ヘキサヒドロ−6a−(ヨードメチル)−2−オキソ−2H−シクロペンタオキサゾール−6−カルボン酸メチルエステル(68)の製造
磁気スターラーおよび温度計を備えた500mLの三ツ口丸底フラウコに、67(33.75g、96.7mmol)、DCM(100mL)、続いてピリジン(9.4mL、116mmol)をアルゴン雰囲気下で満たした。該得られた混合物を0℃まで冷却した。この撹拌混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(19.5mL、116mmol)を、温度を5℃以下に保ちながら、10分間かけてゆっくりと加えた。該混合物を同じ温度で2時間撹拌して、該反応を完結させた。該混合物をHCl(1N、2×50mL)、水(3×50mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮してトリフレートを得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
磁気スターラーおよび温度計を備えた500mLの三ツ口丸底フラウコに、67(33.75g、96.7mmol)、DCM(100mL)、続いてピリジン(9.4mL、116mmol)をアルゴン雰囲気下で満たした。該得られた混合物を0℃まで冷却した。この撹拌混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(19.5mL、116mmol)を、温度を5℃以下に保ちながら、10分間かけてゆっくりと加えた。該混合物を同じ温度で2時間撹拌して、該反応を完結させた。該混合物をHCl(1N、2×50mL)、水(3×50mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮してトリフレートを得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
上記のトリフレートを、アセトン(100mL)を満たした500mLの丸底フラスコ中に入れ、次いでこのものを0℃まで冷却した。この溶液に、ヨウ化リチウム(25g、193mmol)を30分かけて数回にわけて加えた。該混合物を室温で3時間撹拌して、該反応を完結させた。該混合物を真空下で直接的に濃縮して、該アセトンを除去した。得られた残渣をDCM(100mL)中に溶解した。該溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液(2×100mL)、水(2×100mL)を用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮して、油状物の標題化合物(51.5g)を得た。
[1R−(1α,3α,5β)]−3−アミノ−3−(ジメチルフェニルシリル)−2−メチレン−1−シクロペンタンメタノール・塩酸塩(2:1)(69)の製造
丸底フラスコで、酢酸(20mL)中、粗68(10.9g、20.5mmol)および亜鉛の固体(2.68g、2当量、41mmol)を混合した。該反応混合物を100℃で1時間加熱し、次いでこのものを室温まで冷却した。該粗混合物をtert−ブチルメチルエーテル(30mL)と混合し、ろ過し、そして該ケーキをtert−ブチルメチルエーテル(70mL)を用いて室温ですすいだ。該ろ液を合わせて、NaOH溶液(1N)を用いてpH7にまで中和した。該有機相をブライン(30mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、そしてこのものを真空下で濃縮して明黄色粗油状物を得た。この粗油状物を更に精製することなく次の工程に使用した。該粗油状物をトルエン(20mL)中に溶解し、そしてこのものを−65℃にまで冷却した。ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)水素化アルミニウム(Red−Al(登録商標)、トルエン中の65重量%、d=1.036,12.3mL)を該溶液に〜20分間かけて加えた。該反応混合物を−20℃にまで昇温させ、そしてこのものを−20℃で1時間撹拌した。該反応液をNaOH(1N、20mL)を用いて0℃でクエンチし、そしてこのものを室温まで昇温した。室温で1.5時間撹拌後に、該混合物を珪藻土のパッド(セライト(登録商標))を用いてろ過し、そして該ケーキをtert−ブチルメチルエーテル(100mL)を用いてすすいだ。該ろ液を乾燥し(MgSO4を使用)、そしてエーテル中のHCl溶液(1N、22mL)を室温で加えて、HCl塩を析出させた。室温で1時間撹拌後に、該HCl塩をろ過によって集め、そしてこのものを真空下で乾燥してベージュ色固体の69(HCl塩、4.4g、3段階で72%)を得た。
丸底フラスコで、酢酸(20mL)中、粗68(10.9g、20.5mmol)および亜鉛の固体(2.68g、2当量、41mmol)を混合した。該反応混合物を100℃で1時間加熱し、次いでこのものを室温まで冷却した。該粗混合物をtert−ブチルメチルエーテル(30mL)と混合し、ろ過し、そして該ケーキをtert−ブチルメチルエーテル(70mL)を用いて室温ですすいだ。該ろ液を合わせて、NaOH溶液(1N)を用いてpH7にまで中和した。該有機相をブライン(30mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、そしてこのものを真空下で濃縮して明黄色粗油状物を得た。この粗油状物を更に精製することなく次の工程に使用した。該粗油状物をトルエン(20mL)中に溶解し、そしてこのものを−65℃にまで冷却した。ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)水素化アルミニウム(Red−Al(登録商標)、トルエン中の65重量%、d=1.036,12.3mL)を該溶液に〜20分間かけて加えた。該反応混合物を−20℃にまで昇温させ、そしてこのものを−20℃で1時間撹拌した。該反応液をNaOH(1N、20mL)を用いて0℃でクエンチし、そしてこのものを室温まで昇温した。室温で1.5時間撹拌後に、該混合物を珪藻土のパッド(セライト(登録商標))を用いてろ過し、そして該ケーキをtert−ブチルメチルエーテル(100mL)を用いてすすいだ。該ろ液を乾燥し(MgSO4を使用)、そしてエーテル中のHCl溶液(1N、22mL)を室温で加えて、HCl塩を析出させた。室温で1時間撹拌後に、該HCl塩をろ過によって集め、そしてこのものを真空下で乾燥してベージュ色固体の69(HCl塩、4.4g、3段階で72%)を得た。
[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−6−[[4−(ジメチルフェニルシリル)−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]アミノ]−5−ニトロ−4(3H)−ピリミジノン(70)の製造
スターラー、温度計プローブおよび還流冷却器を備えた500mLの三ツ口丸底フラスコを、アミン69(1.49g、5mmol)、2,4−ジアミノ−5−ニトロピリミジン−6−オン(1.56g、5.35mmol)およびn−ブタノール(20mL)で満たした。得られた希薄なスラリーを、15分かけて40〜45℃で加熱した。トリエチルアミン(0.71mL、5.1mmol)を2分間かけてゆっくりと加えた。該反応混合物を約70℃で1時間撹拌した。HPLCデータは、該反応がほとんど完結したことを示した。この後、水(25mL)で5回洗浄することにより、70℃で反応混合物を得た。最後の洗浄により、ほとんど無色となった。n−ブタノール中の粗生成物70を、更に精製することなく次の反応に使用した。
スターラー、温度計プローブおよび還流冷却器を備えた500mLの三ツ口丸底フラスコを、アミン69(1.49g、5mmol)、2,4−ジアミノ−5−ニトロピリミジン−6−オン(1.56g、5.35mmol)およびn−ブタノール(20mL)で満たした。得られた希薄なスラリーを、15分かけて40〜45℃で加熱した。トリエチルアミン(0.71mL、5.1mmol)を2分間かけてゆっくりと加えた。該反応混合物を約70℃で1時間撹拌した。HPLCデータは、該反応がほとんど完結したことを示した。この後、水(25mL)で5回洗浄することにより、70℃で反応混合物を得た。最後の洗浄により、ほとんど無色となった。n−ブタノール中の粗生成物70を、更に精製することなく次の反応に使用した。
[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−9−[4−(ジメチルフェニルシリル)−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン(71)の製造
固体のNa2SO4(2g、2mmol)を粗70を含有するフラスコに満たし、そして得られたスラリーを20分間かけて〜60℃にまで加熱した。ギ酸(9.5mL、250mmol)を65℃で10分間かけてゆっくりと加えた。得られた混合物を5分間撹拌し、そしてこのものを〜70℃にまで1時間加熱した。該混合物を25℃に冷却し、そしてこのものを6N NaOH溶液を用いてpH=7.4とした。該水層を分離し、そしてこのものをn−BuOH(5mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせて珪藻土のパッドを用いてろ過し、そしてこのものをオーバーヘッドスターラー、温度計プローブおよび蒸留ヘッドを備えた50mLの三ツ口反応フラスコ中に移した。該得られた溶液を真空下で蒸留して水および過剰量のn−ブタノールを除去して、ピリミジン中間体を得た。
固体のNa2SO4(2g、2mmol)を粗70を含有するフラスコに満たし、そして得られたスラリーを20分間かけて〜60℃にまで加熱した。ギ酸(9.5mL、250mmol)を65℃で10分間かけてゆっくりと加えた。得られた混合物を5分間撹拌し、そしてこのものを〜70℃にまで1時間加熱した。該混合物を25℃に冷却し、そしてこのものを6N NaOH溶液を用いてpH=7.4とした。該水層を分離し、そしてこのものをn−BuOH(5mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせて珪藻土のパッドを用いてろ過し、そしてこのものをオーバーヘッドスターラー、温度計プローブおよび蒸留ヘッドを備えた50mLの三ツ口反応フラスコ中に移した。該得られた溶液を真空下で蒸留して水および過剰量のn−ブタノールを除去して、ピリミジン中間体を得た。
該中間体を含有する得られたスラリーを40〜50℃にまで加熱し、そしてオルトギ酸トリエチル(8mL、48mmol)を3分間かけて加え、続いて濃HCl(0.2mL)を1分間かけて加えた。該反応混合物を〜85℃で3時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、そしてこのものを室温で12時間撹拌した。該反応混合物を、NaOH水溶液を用いてpH〜7.2にまで中和した。得られた粗生成物をイオン交換カラム上にかけて、生成物71(1.25g、〜65%収率)を得た。
次いで、式70の化合物を、実施例1に記載する通り式21の化合物に変換することができる。
[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(21)の製造法
(4S,5R)−4−(フェニルメトキシ)−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−1−シクロペンテン−1−メタノール(16)の製造
アルゴン導入口、磁気スターラーおよび冷浴を備えた丸底フラスコで、(4S,5R)−4−(フェニルメトキシ)−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−1−シクロペンテン−1−カルボン酸メチルエステル7(3.62g、10.2mmol)をDCM(40mL)中に溶解した。該溶液を−78℃まで冷却し、そしてジイソブチル水素化アルミニウム(1Mトルエン溶液、22.4mL、22.4mmol)を該溶液中に10分間かけて加えた。−78℃で1時間撹拌後に、該反応混合物を酒石酸カリウムナトリウム(ロッシェル塩、50mL)の飽和溶液を用いてクエンチし、そしてこのものを室温で終夜撹拌した。該有機相を酢酸エチルを用いて希釈し、分離し、乾燥し(硫酸ナトリウムを使用)、そして真空下で濃縮して無色油状物の粗アリルアルコール(3.06g、90%)を得た。室温で放置後に、白色固体の標題化合物を析出させた。
(4S,5R)−4−(フェニルメトキシ)−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−1−シクロペンテン−1−メタノール(16)の製造
アルゴン導入口、磁気スターラーおよび冷浴を備えた丸底フラスコで、(4S,5R)−4−(フェニルメトキシ)−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−1−シクロペンテン−1−カルボン酸メチルエステル7(3.62g、10.2mmol)をDCM(40mL)中に溶解した。該溶液を−78℃まで冷却し、そしてジイソブチル水素化アルミニウム(1Mトルエン溶液、22.4mL、22.4mmol)を該溶液中に10分間かけて加えた。−78℃で1時間撹拌後に、該反応混合物を酒石酸カリウムナトリウム(ロッシェル塩、50mL)の飽和溶液を用いてクエンチし、そしてこのものを室温で終夜撹拌した。該有機相を酢酸エチルを用いて希釈し、分離し、乾燥し(硫酸ナトリウムを使用)、そして真空下で濃縮して無色油状物の粗アリルアルコール(3.06g、90%)を得た。室温で放置後に、白色固体の標題化合物を析出させた。
[1R−(1α,2α,3β,5α)]−3−(フェニルメトキシ)−2−[(フェニルメトキシ)メチル]−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−メタノール(17)の製造
アルゴン導入口、磁気スターラーおよび冷浴を備えたフレーム乾燥した丸底フラスコに、(−)−D−酒石酸ジエチル(188mg、0.91mmol)および4Aモレキュラーシーブ(フレーム乾燥する、1.45g)をDCM(10mL)中で加えた。該反応懸濁液を−25℃にまで冷却し、そしてチタン(IV)イソプロポキシド(0.20mL、0.69mmol)を該懸濁液に加えた。該反応混合物を−25℃で1時間撹拌し、次いでtert−ブチルヒドロペルオキシド(3Mオクタン溶液、1.52mL、4.5mmol)を加えた。該混合物を−25℃で約1.5時間撹拌した後に、16(0.73g、2.28mmol、DCM(4mL)中)を該溶液に10分間かけて加えた。該反応混合物を−25℃で3〜4時間撹拌し、そしてこのものを水酸化ナトリウム(5N、2mL)を用いてクエンチした。該混合物を室温で1時間撹拌し、そしてこのものを珪藻土のベッド(セライト(登録商標))を用いてろ過した。該ベッドをDCM(2×10mL)を用いてすすいだ。該有機相を合わせてブライン(20mL)を用いて洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウムを使用)、そしてこのものを真空下で濃縮して無色油状物(0.76g、〜100%)を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(ヘキサン/酢酸エチル(2:1〜1:1)を使用)により、明黄色固体の標題化合物(0.55g、73%)(mp60〜62℃)を得た。
アルゴン導入口、磁気スターラーおよび冷浴を備えたフレーム乾燥した丸底フラスコに、(−)−D−酒石酸ジエチル(188mg、0.91mmol)および4Aモレキュラーシーブ(フレーム乾燥する、1.45g)をDCM(10mL)中で加えた。該反応懸濁液を−25℃にまで冷却し、そしてチタン(IV)イソプロポキシド(0.20mL、0.69mmol)を該懸濁液に加えた。該反応混合物を−25℃で1時間撹拌し、次いでtert−ブチルヒドロペルオキシド(3Mオクタン溶液、1.52mL、4.5mmol)を加えた。該混合物を−25℃で約1.5時間撹拌した後に、16(0.73g、2.28mmol、DCM(4mL)中)を該溶液に10分間かけて加えた。該反応混合物を−25℃で3〜4時間撹拌し、そしてこのものを水酸化ナトリウム(5N、2mL)を用いてクエンチした。該混合物を室温で1時間撹拌し、そしてこのものを珪藻土のベッド(セライト(登録商標))を用いてろ過した。該ベッドをDCM(2×10mL)を用いてすすいだ。該有機相を合わせてブライン(20mL)を用いて洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウムを使用)、そしてこのものを真空下で濃縮して無色油状物(0.76g、〜100%)を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(ヘキサン/酢酸エチル(2:1〜1:1)を使用)により、明黄色固体の標題化合物(0.55g、73%)(mp60〜62℃)を得た。
[1S−(1α,2β,3α,5β)]−5−[2−アミノ−6−(フェニルメトキシ)−9H−プリン−9−イル]−1−ヒドロキシ−3−(フェニルメトキシ)−2−(フェニルメトキシ)メチル]シクロペンタンメタノール(18、X=BnO)の製造
アルゴン導入口、磁気スターラーおよび還流冷却器を備えた丸底フラスコに、2−アミノ−6−O−ベンジルオキシピリン(1.66g、6.87mmol)をジメチルホルムアミド(20mL)と一緒に満たした。水素化リチウム(32.7mg、4.13mmol)を該懸濁液に加え、そして得られた混合物を1時間撹拌した。17(ジメチルホルホルムアミド(2mL)中の2.13g、6.25mmol)を該溶液に加えた。該溶液を120〜130℃にまで1時間加熱した。得られた溶液を、水酸化ナトリウム(1N、20mL)を用いてクエンチすることによってワークアップし、そしてこのものを酢酸エチル(2×150mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせて飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)およびブライン(100mL)を用いて洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウムを使用)、そしてこのものを真空下で濃縮して明褐色固体を得た。この固体を酢酸エチル/DCM中に溶解し、そしてこのものをフラッシュシリカゲルのパッドを通して(酢酸エチルを用いて溶出)明黄色固体の標題化合物(3.1g、85%)を得た。再結晶(酢酸エチル/ヘキサンを使用)により、オフホワイト色固体の標題化合物(2.81g、〜78%)を得た。
アルゴン導入口、磁気スターラーおよび還流冷却器を備えた丸底フラスコに、2−アミノ−6−O−ベンジルオキシピリン(1.66g、6.87mmol)をジメチルホルムアミド(20mL)と一緒に満たした。水素化リチウム(32.7mg、4.13mmol)を該懸濁液に加え、そして得られた混合物を1時間撹拌した。17(ジメチルホルホルムアミド(2mL)中の2.13g、6.25mmol)を該溶液に加えた。該溶液を120〜130℃にまで1時間加熱した。得られた溶液を、水酸化ナトリウム(1N、20mL)を用いてクエンチすることによってワークアップし、そしてこのものを酢酸エチル(2×150mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせて飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)およびブライン(100mL)を用いて洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウムを使用)、そしてこのものを真空下で濃縮して明褐色固体を得た。この固体を酢酸エチル/DCM中に溶解し、そしてこのものをフラッシュシリカゲルのパッドを通して(酢酸エチルを用いて溶出)明黄色固体の標題化合物(3.1g、85%)を得た。再結晶(酢酸エチル/ヘキサンを使用)により、オフホワイト色固体の標題化合物(2.81g、〜78%)を得た。
[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ-9−[2−メチレン−4−(フェニルメトキシ)−3−[(フェニルメトキシ)メチル]シクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(20)の製造
アルゴン導入口および磁気スターラーを備えた1L丸底フラスコを、18(2.6g、4.4mmol)、オルトギ酸トリメチル(2.38mL、21.8mmol)、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(0.56g、2.22mmol)およびDCM(20mL)で満たした。該反応混合物を室温で約16時間撹拌した。該反応の完結後に、該反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)を用いてクエンチした。該得られた混合物を酢酸エチル(2×50mL)を用いて抽出し、そして該有機相を合わせてブライン(50mL)を用いて洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウムを使用)、そしてこのものを真空下で濃縮してオルトホルメート中間体を得た。該粗生成物を、丸底フラスコ中で酢酸/無水酢酸(1.5mL/30mL)を用いて溶解した。該溶液を約5時間加熱還流して、次いでこのものを室温まで冷却した。該酢酸/無水酢酸を真空蒸留によって除去して、中間体混合物(2.34g)を得た。上記の中間体混合物(2.2g、3.7mmol)をアセトニトリル(60mL)および2N HCl(30mL)中に溶解し、次いでこのものを加熱還流させて該反応を完結させた。該混合物を室温まで冷却し、そしてこのものをトリエチルアミンを加えることによって中和した。該混合物を真空下で直接に濃縮して、ほとんどのアセトニトリルを除去した。エタノールを得られた固体残渣に加え、そして該懸濁液を1時間撹拌した。該固体をろ過によって集め、エタノールを用いてすすぎ、そしてこのものを高真空下で乾燥して、標題化合物(1.57g、93%収率)を得た。
アルゴン導入口および磁気スターラーを備えた1L丸底フラスコを、18(2.6g、4.4mmol)、オルトギ酸トリメチル(2.38mL、21.8mmol)、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(0.56g、2.22mmol)およびDCM(20mL)で満たした。該反応混合物を室温で約16時間撹拌した。該反応の完結後に、該反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)を用いてクエンチした。該得られた混合物を酢酸エチル(2×50mL)を用いて抽出し、そして該有機相を合わせてブライン(50mL)を用いて洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウムを使用)、そしてこのものを真空下で濃縮してオルトホルメート中間体を得た。該粗生成物を、丸底フラスコ中で酢酸/無水酢酸(1.5mL/30mL)を用いて溶解した。該溶液を約5時間加熱還流して、次いでこのものを室温まで冷却した。該酢酸/無水酢酸を真空蒸留によって除去して、中間体混合物(2.34g)を得た。上記の中間体混合物(2.2g、3.7mmol)をアセトニトリル(60mL)および2N HCl(30mL)中に溶解し、次いでこのものを加熱還流させて該反応を完結させた。該混合物を室温まで冷却し、そしてこのものをトリエチルアミンを加えることによって中和した。該混合物を真空下で直接に濃縮して、ほとんどのアセトニトリルを除去した。エタノールを得られた固体残渣に加え、そして該懸濁液を1時間撹拌した。該固体をろ過によって集め、エタノールを用いてすすぎ、そしてこのものを高真空下で乾燥して、標題化合物(1.57g、93%収率)を得た。
[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(21)の製造
磁気スターラーおよび窒素導入口−吹出し口を備えた丸底フラスコに、20(2.7g、5.9mmol)をCH2Cl2(10mL)と一緒に混合した。該混合物を−78℃にまで冷却し、BCl3(1M、35.4mL、35.4mmol)を該反応懸濁液に、反応温度が−65℃を超えないよう割合で加えた。該反応混合物を−78℃で0.5時間撹拌し、次いでそのものを−20℃にまで昇温させた。−20℃で1時間撹拌後に、該反応混合物を−78℃にまで再冷却し、MeOH(30mL)を該反応混合物に加え、そして室温まで昇温させた。該反応混合物を真空下で濃縮してMeOHを除去して、明黄色油状物を得た。この油状物をMeOH(30mL)中に溶解し;脱色炭(2.7g)を該溶液に加えて、そしてこのものを室温で0.5時間撹拌した。該懸濁液を珪藻土を通してろ過し、そして該ケーキをMeOH(10mL)を用いてすすいだ。該ろ液を合わせて真空下で濃縮して、透明油状物を得た。この油状物を水(20mL)中に溶解し、そしてこのものを酢酸エチル(2×30mL)を用いて抽出した。該水層をNaOHを加えることによって中和して、pHを〜7.2とした。該懸濁液からの固体をろ過によって集めて、そしてこのものを再結晶(水(30mL)を使用)して21(1.36g)を得た。
磁気スターラーおよび窒素導入口−吹出し口を備えた丸底フラスコに、20(2.7g、5.9mmol)をCH2Cl2(10mL)と一緒に混合した。該混合物を−78℃にまで冷却し、BCl3(1M、35.4mL、35.4mmol)を該反応懸濁液に、反応温度が−65℃を超えないよう割合で加えた。該反応混合物を−78℃で0.5時間撹拌し、次いでそのものを−20℃にまで昇温させた。−20℃で1時間撹拌後に、該反応混合物を−78℃にまで再冷却し、MeOH(30mL)を該反応混合物に加え、そして室温まで昇温させた。該反応混合物を真空下で濃縮してMeOHを除去して、明黄色油状物を得た。この油状物をMeOH(30mL)中に溶解し;脱色炭(2.7g)を該溶液に加えて、そしてこのものを室温で0.5時間撹拌した。該懸濁液を珪藻土を通してろ過し、そして該ケーキをMeOH(10mL)を用いてすすいだ。該ろ液を合わせて真空下で濃縮して、透明油状物を得た。この油状物を水(20mL)中に溶解し、そしてこのものを酢酸エチル(2×30mL)を用いて抽出した。該水層をNaOHを加えることによって中和して、pHを〜7.2とした。該懸濁液からの固体をろ過によって集めて、そしてこのものを再結晶(水(30mL)を使用)して21(1.36g)を得た。
[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(21)の製造法
化合物(1α,2β,3α)−2−[(フェニルメトキシ)メチル]−4−シクロペンテン−1,3−ジオールジ酢酸エステル(2)の製造
磁気スターラーを備えた丸底フラスコで、1(2.2g、10mmol)を無水酢酸(4mL)およびピリジン(2.5mL)中に溶解した。室温で終夜撹拌後に、過剰量の無水酢酸およびピリジンを真空蒸留によって除去し、該粗油状物をクロマトグラフィー精製(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc(2:1)を使用)を行なって、明黄色油状物の2(2.8g、92%)を得た。
化合物(1α,2β,3α)−2−[(フェニルメトキシ)メチル]−4−シクロペンテン−1,3−ジオールジ酢酸エステル(2)の製造
磁気スターラーを備えた丸底フラスコで、1(2.2g、10mmol)を無水酢酸(4mL)およびピリジン(2.5mL)中に溶解した。室温で終夜撹拌後に、過剰量の無水酢酸およびピリジンを真空蒸留によって除去し、該粗油状物をクロマトグラフィー精製(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc(2:1)を使用)を行なって、明黄色油状物の2(2.8g、92%)を得た。
(+)−(1α,2β,3α)−2−[(フェニルメトキシ)メチル]−4−シクロペンテン−1,3−ジオール・モノ酢酸エステル(3)の製造(酵素の固定化を伴わない)
ジアセテート2のエナンチオ選択的な不斉加水分解反応を、酵素パンクレアチンまたはシュードモナスセパシア由来のリパーゼPS−30を用いて行なった。該反応混合物は、25mMリン酸カリウム緩衝液(36mL、pH7.0)、トルエン(4mL)、該ジアセテート2(2mg/mL)、およびリパーゼPS−30またはパンクレアチン(50mg/mL)を含んでいた。該反応を25℃で実施し、必要に応じて1N NaOHを加えることによってpHを7.0に保った。この反応の進行は、高速液体クロマトグラフィーによって追跡した。残留基質2の濃度が0.05mg/mL以下に低下した後に、該反応を停止させた。該反応混合物を減圧下で濃縮して、(+)−モノアセテート3を得た。反応時間が16時間後に、反応収率80M%およびee98%が、リパーゼPS−30を用いて得た。反応収率75%およびee98.5%を、パンクレアチンを用いて得た。
ジアセテート2のエナンチオ選択的な不斉加水分解反応を、酵素パンクレアチンまたはシュードモナスセパシア由来のリパーゼPS−30を用いて行なった。該反応混合物は、25mMリン酸カリウム緩衝液(36mL、pH7.0)、トルエン(4mL)、該ジアセテート2(2mg/mL)、およびリパーゼPS−30またはパンクレアチン(50mg/mL)を含んでいた。該反応を25℃で実施し、必要に応じて1N NaOHを加えることによってpHを7.0に保った。この反応の進行は、高速液体クロマトグラフィーによって追跡した。残留基質2の濃度が0.05mg/mL以下に低下した後に、該反応を停止させた。該反応混合物を減圧下で濃縮して、(+)−モノアセテート3を得た。反応時間が16時間後に、反応収率80M%およびee98%が、リパーゼPS−30を用いて得た。反応収率75%およびee98.5%を、パンクレアチンを用いて得た。
(+)−(1α,2β,3α)−2−[(フェニルメトキシ)メチル]−4−シクロペンテン−1,3−ジオール・モノ酢酸エステル(3)の製造(固定化リパーゼPS−30を使用)
ジアセテート2のエナンチオ選択的な不斉加水分解反応を、固定化リパーゼPS−30を用いて実施した。シュードモナスセパシア由来の粗リパーゼPS−30をポリプロピレン(Accurel Systems International Corp.)上に固定化し、そして固定化酵素を使用した。該反応液は、25mMリン酸カリウム緩衝液(1.8L、pH7.0)、トルエン(200mL)、ジアセテート2(52g)および固定化リパーゼPS−30(180g)を含んでいた。反応時間が18時間後に、反応の80M%(32.5g)およびee98%が、(+)−モノアセテート3の場合に得た。該反応の終結時に、該固定化酵素をろ過し、そして得られた該透明懸濁液を2容量の酢酸エチルを用いて抽出した。該分離した有機相を減圧下で濃縮して、目的生成物3を得た。
ジアセテート2のエナンチオ選択的な不斉加水分解反応を、固定化リパーゼPS−30を用いて実施した。シュードモナスセパシア由来の粗リパーゼPS−30をポリプロピレン(Accurel Systems International Corp.)上に固定化し、そして固定化酵素を使用した。該反応液は、25mMリン酸カリウム緩衝液(1.8L、pH7.0)、トルエン(200mL)、ジアセテート2(52g)および固定化リパーゼPS−30(180g)を含んでいた。反応時間が18時間後に、反応の80M%(32.5g)およびee98%が、(+)−モノアセテート3の場合に得た。該反応の終結時に、該固定化酵素をろ過し、そして得られた該透明懸濁液を2容量の酢酸エチルを用いて抽出した。該分離した有機相を減圧下で濃縮して、目的生成物3を得た。
[1S−(lα,4α,5β)]1−4−[ニトロ(フェニルスルホニル)メチル]−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−2−シクロペンテン−1−オール(4)の製造
アルゴン導入口、磁気スターラー、滴下ろうと、および還流冷却器を備えた丸底フラスコに、0℃でTHF(7mL)中、化合物3(0.98g、3.74mmol)、フェニルスルホニルニトロメタン(0.91g、4.5mmol)およびテトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(43mg、0.037mmol)を加えた。該反応混合物を、アルゴンを用いて数分間脱気した。トリエチルアミン(1.1g、1.6mL、11.4mmol)を、0℃で2分間かけて該反応混合物中に加えた。該反応混合物を0℃で1時間撹拌し、そしてこのものを室温まで昇温させた。次いで、該反応混合物を室温で3時間撹拌した。該反応混合物を1N HCl(15mL)を用いて0℃でクエンチし、そしてこのものをヘキサン/酢酸エチル(1:1、2×20mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン(30mL)を用いて洗浄し、そして乾燥し(硫酸ナトリウムを使用)、そしてこのものを真空下で濃縮して赤色油状物残渣(2.2g)を得た。シリカゲルパッドのろ過を行なってベースライン物質を除去して、標題化合物(1.36g)を得た。
アルゴン導入口、磁気スターラー、滴下ろうと、および還流冷却器を備えた丸底フラスコに、0℃でTHF(7mL)中、化合物3(0.98g、3.74mmol)、フェニルスルホニルニトロメタン(0.91g、4.5mmol)およびテトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(43mg、0.037mmol)を加えた。該反応混合物を、アルゴンを用いて数分間脱気した。トリエチルアミン(1.1g、1.6mL、11.4mmol)を、0℃で2分間かけて該反応混合物中に加えた。該反応混合物を0℃で1時間撹拌し、そしてこのものを室温まで昇温させた。次いで、該反応混合物を室温で3時間撹拌した。該反応混合物を1N HCl(15mL)を用いて0℃でクエンチし、そしてこのものをヘキサン/酢酸エチル(1:1、2×20mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン(30mL)を用いて洗浄し、そして乾燥し(硫酸ナトリウムを使用)、そしてこのものを真空下で濃縮して赤色油状物残渣(2.2g)を得た。シリカゲルパッドのろ過を行なってベースライン物質を除去して、標題化合物(1.36g)を得た。
[1R−(1α,4α,5β)]−[[ニトロ[4−(フェニルメトキシ)−5−[(フェニルメトキシ)メチル−2−シクロペンテン−1−イル]メチル]スルホニル]ベンゼン(5)の製造
アルゴン導入口、磁気スターラー、および冷浴を備えた丸底フラスコに、THF中の4(3.0g、7.43mmol)を0℃で満たした。水素化ナトリウム(鉱油中の60%懸濁液、0.68g、17mmol)を、該反応混合物に撹拌しながら10分間かけて数回に分けて加えた。得られた懸濁液を0℃で30分間撹拌し、室温まで常温させ、そしてこのものを室温で1時間撹拌した。臭化ベンジル(1.52g、1.06mL、8.91mmol)を加え、そして該反応混合物を45℃で3時間加熱して、該反応を完結させた。該反応を冷HCl(1N、30mL)を用いてクエンチして、そしてそのものを酢酸エチル(2×30mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン(30mL)を用いて洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウムを使用)、そして真空下で濃縮して、明褐色油状物の標題化合物(3.98g)を得た。該粗生成物を更に精製することなく、次の工程に使用した。
アルゴン導入口、磁気スターラー、および冷浴を備えた丸底フラスコに、THF中の4(3.0g、7.43mmol)を0℃で満たした。水素化ナトリウム(鉱油中の60%懸濁液、0.68g、17mmol)を、該反応混合物に撹拌しながら10分間かけて数回に分けて加えた。得られた懸濁液を0℃で30分間撹拌し、室温まで常温させ、そしてこのものを室温で1時間撹拌した。臭化ベンジル(1.52g、1.06mL、8.91mmol)を加え、そして該反応混合物を45℃で3時間加熱して、該反応を完結させた。該反応を冷HCl(1N、30mL)を用いてクエンチして、そしてそのものを酢酸エチル(2×30mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン(30mL)を用いて洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウムを使用)、そして真空下で濃縮して、明褐色油状物の標題化合物(3.98g)を得た。該粗生成物を更に精製することなく、次の工程に使用した。
(4S,5R)−4−(フェニルメトキシ)−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−1−シクロペンテン−1−カルボン酸メチルエステル(7)の製造
アルゴン導入口、磁気スターラー、滴下ろうとおよび還流冷却器を備えた丸底フラスコに、DCM/MeOH(3:1、10mL)の混合物中の5(2.7g、5.47mmol)および炭酸ナトリウム(2.58g、46mmol)を室温で加えた。該反応混合物を加熱還流して、そしてDCM中のカリウムペルオキシモノスルフェート:テトラブチルアンモニウム塩(2.3%活性酸素、DCM(15mL)中の11g、7.9mmol)溶液を該反応懸濁液中に10分間かけて滴下した。約14時間還流後に、該反応混合物を室温まで冷却し、そしてMeOH(50mL)を用いて希釈した。得られた混合物を−40℃まで冷却した。濃硫酸を加えて該反応媒質を中和し、pHを酸性とした(1.2mLを使用する)。該反応混合物を室温まで昇温させ、そしてこのものを室温で3時間撹拌した。該反応混合物を水/ブライン(1:1、40mL)を用いてクエンチし、そしてこのものをヘキサン/酢酸エチル(2:1,2×200mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)およびブライン(100mL)を用いて洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウムを使用)、そして真空下で濃縮して粗中間体(1.88g、>100%の物質ベースライン)を得て、このものをいずれかの更なる精製を行なわずに、次の工程に使用した。
アルゴン導入口、磁気スターラー、滴下ろうとおよび還流冷却器を備えた丸底フラスコに、DCM/MeOH(3:1、10mL)の混合物中の5(2.7g、5.47mmol)および炭酸ナトリウム(2.58g、46mmol)を室温で加えた。該反応混合物を加熱還流して、そしてDCM中のカリウムペルオキシモノスルフェート:テトラブチルアンモニウム塩(2.3%活性酸素、DCM(15mL)中の11g、7.9mmol)溶液を該反応懸濁液中に10分間かけて滴下した。約14時間還流後に、該反応混合物を室温まで冷却し、そしてMeOH(50mL)を用いて希釈した。得られた混合物を−40℃まで冷却した。濃硫酸を加えて該反応媒質を中和し、pHを酸性とした(1.2mLを使用する)。該反応混合物を室温まで昇温させ、そしてこのものを室温で3時間撹拌した。該反応混合物を水/ブライン(1:1、40mL)を用いてクエンチし、そしてこのものをヘキサン/酢酸エチル(2:1,2×200mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)およびブライン(100mL)を用いて洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウムを使用)、そして真空下で濃縮して粗中間体(1.88g、>100%の物質ベースライン)を得て、このものをいずれかの更なる精製を行なわずに、次の工程に使用した。
アルゴン導入口および磁気スターラーを備えた丸底フラスコで、上記で得た中間体(2.95g、8.1mmol)を乾燥MeOH(10mL)中に溶解した。MeOH溶液中のナトリウムメトキシド溶液(25重量%、0.34g、1.6mmol)を室温で加えた。該反応混合物を室温で2時間撹拌した。完結後に、該反応混合物をHCl(10mL)を用いて0℃で中和し、そしてこのものを酢酸エチル/ヘキサン(1:1、2×100mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウムを使用)、そして真空下で濃縮して固体を得た。ヘキサン/tert−ブチルメチルエーテル(10:1))を用いて−20〜−30℃で再結晶することにより、明黄色固体の標題化合物(1.83g、収率64%)を得た。
[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(21)の製造法
(−)−(1α,2β,3α)−2−[(フェニルメトキシ)メチル]−4−シクロペンテン−1,3−ジオール・モノ酢酸エステル(13)の製造(酵素の固定化を伴わない)
ジオール1のエナンチオ選択的なアセチル化は、シュードモナスセパシア由来の固定化リパーゼPS−30を用いて実施した。該反応混合物は、ヘプタン/t−ブチルメチルエーテル(10/1容量比、1L)、ジオール1(5g)、固定化リパーゼPS−30(25g)およびアシル化剤としての酢酸イソプロペニル(2当量)を含んでいた。該反応は33℃で行なった。該反応の進行を、高速液体クロマトグラフィーによって追跡した。該反応は、残留基質1の濃度が0.1mg/mL以下に低下した後に、停止させた。4時間後に、該反応収率80%およびee98%が、(−)−モノアセテート13の場合に得た。
(−)−(1α,2β,3α)−2−[(フェニルメトキシ)メチル]−4−シクロペンテン−1,3−ジオール・モノ酢酸エステル(13)の製造(酵素の固定化を伴わない)
ジオール1のエナンチオ選択的なアセチル化は、シュードモナスセパシア由来の固定化リパーゼPS−30を用いて実施した。該反応混合物は、ヘプタン/t−ブチルメチルエーテル(10/1容量比、1L)、ジオール1(5g)、固定化リパーゼPS−30(25g)およびアシル化剤としての酢酸イソプロペニル(2当量)を含んでいた。該反応は33℃で行なった。該反応の進行を、高速液体クロマトグラフィーによって追跡した。該反応は、残留基質1の濃度が0.1mg/mL以下に低下した後に、停止させた。4時間後に、該反応収率80%およびee98%が、(−)−モノアセテート13の場合に得た。
1R−(1α,4α,5β)]−炭酸,メチル4−(アセトキシ)−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−2−シクロペンテン−1−イルエステル(10)の製造
磁気スターラーおよびN2導入口−吹出し口を備えた丸底フラスコに、13(2.62g、10mmol)、ピリジン(1.18g、12mmol)をCH2Cl2(5mL)と一緒に混合した。該混合物を−5℃まで冷却し、そしてクロロギ酸メチル(1.134g、12mmol)を、該反応温度が0℃を超えないような割合で該反応懸濁液に加えた。該反応混合物を0℃で1時間撹拌し、そしてこのものを室温まで1時間昇温させた。得られた混合物を0℃で飽和塩化アンモニウム溶液を用いてクエンチした。該クエンチした溶液をEtOAc/ヘキサン(1:2、30mL×2)を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン(30mL)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4を使用)、真空下で濃縮し、そして高真空下で乾燥して明褐色油状物の粗14(3.32g、100%)を得た。そのものを更に精製することなく、次の反応に使用した。
磁気スターラーおよびN2導入口−吹出し口を備えた丸底フラスコに、13(2.62g、10mmol)、ピリジン(1.18g、12mmol)をCH2Cl2(5mL)と一緒に混合した。該混合物を−5℃まで冷却し、そしてクロロギ酸メチル(1.134g、12mmol)を、該反応温度が0℃を超えないような割合で該反応懸濁液に加えた。該反応混合物を0℃で1時間撹拌し、そしてこのものを室温まで1時間昇温させた。得られた混合物を0℃で飽和塩化アンモニウム溶液を用いてクエンチした。該クエンチした溶液をEtOAc/ヘキサン(1:2、30mL×2)を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン(30mL)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4を使用)、真空下で濃縮し、そして高真空下で乾燥して明褐色油状物の粗14(3.32g、100%)を得た。そのものを更に精製することなく、次の反応に使用した。
[1R−(1α,4α,5β)]−[[ニトロ[4−(アセトキシ)−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−2−シクロペンテン−1−イル]メチル]スルホニル]ベンゼン(15)の製造
磁気スターラーを備えた丸底フラスコで、フェニルスルホニルニトロメタン(2.41g、12mmol)を乾燥THF(25mL)中に溶解した。0℃で、水素化ナトリウム(0.46g、60%鉱油懸濁液、12mmol)を5分間かけて加えた。室温まで昇温させ、そして室温で1時間撹拌後に、粗14(3.3g、10mmol、THF(5mL)中)を〜10分間かけて加えた。該反応液を室温で30分間、および50℃で1時間撹拌した。該反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)を加え、続いて酢酸エチル(2×40mL)を用いて抽出することによって、ワークアップした。該有機相を合わせてブライン(30mL)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4を使用)、そして真空下で濃縮して粗褐色油状物の15(5.12g、>100%)を得て、このものを精製することなく次の工程に使用した。
磁気スターラーを備えた丸底フラスコで、フェニルスルホニルニトロメタン(2.41g、12mmol)を乾燥THF(25mL)中に溶解した。0℃で、水素化ナトリウム(0.46g、60%鉱油懸濁液、12mmol)を5分間かけて加えた。室温まで昇温させ、そして室温で1時間撹拌後に、粗14(3.3g、10mmol、THF(5mL)中)を〜10分間かけて加えた。該反応液を室温で30分間、および50℃で1時間撹拌した。該反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)を加え、続いて酢酸エチル(2×40mL)を用いて抽出することによって、ワークアップした。該有機相を合わせてブライン(30mL)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4を使用)、そして真空下で濃縮して粗褐色油状物の15(5.12g、>100%)を得て、このものを精製することなく次の工程に使用した。
[1R−(1α,4α,5β)]−[[ニトロ[4−(ヒドロキシ)−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−2−シクロペンテン−1−イル]メチル]スルホニル]ベンゼン(4)の製造
磁気スターラーを備えた丸底フラスコで、粗15(5.12g、10mmol)をMeOH(25mL)中に溶解した。炭酸カリウム(140mg、1mmol)を該フラスコに室温で加え、そして得られた混合物を終夜撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮して、MeOHを除去した。該濃縮物を酢酸エチル(2×30mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン(20mL)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4を使用)、そしてこのものを真空下で濃縮して、明褐色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(EtOAc/ヘキサン(1:2〜1:1)を使用)により、無色油状物の4(2.92g、73%)を得た。
磁気スターラーを備えた丸底フラスコで、粗15(5.12g、10mmol)をMeOH(25mL)中に溶解した。炭酸カリウム(140mg、1mmol)を該フラスコに室温で加え、そして得られた混合物を終夜撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮して、MeOHを除去した。該濃縮物を酢酸エチル(2×30mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン(20mL)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4を使用)、そしてこのものを真空下で濃縮して、明褐色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(EtOAc/ヘキサン(1:2〜1:1)を使用)により、無色油状物の4(2.92g、73%)を得た。
[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(21)の製造法
[1R−(1α,4α,5β)]−4−(フェニルメトキシ)−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−2−シクロペンテン−1−オール(9)(R’=Bn)の製造
アルゴン導入口、磁気スターラー、冷却器および油浴を備えた丸底フラスコに、THF(150mL)中の[1S−(1α,2α,3β,5α)]1−3−(フェニルメトキシ)−2−[(フェニルメトキシ)メチル]−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン8(20.19g、65mmol)(このものは、米国特許第5,026,244号(これは、本明細書の一部を構成する)中で製造する通り)、リチウムヘキサメチルジシラジド(1Mヘキサン溶液、190mL、190mmol)を該溶液に室温で加えた。該反応混合物を60℃で1.5時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、そしてこのものをMeOH(200mL)を用いて希釈した。室温で20分間撹拌後に、該反応混合物をHCl(1N、300mL)を用いてクエンチし、そしてこのものを酢酸エチル(3×300mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン(2×200mL)を用いて洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウムを使用)、そしてこのものを真空下で濃縮して標題化合物(22.7g、>100%の物質バランス)を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
[1R−(1α,4α,5β)]−4−(フェニルメトキシ)−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−2−シクロペンテン−1−オール(9)(R’=Bn)の製造
アルゴン導入口、磁気スターラー、冷却器および油浴を備えた丸底フラスコに、THF(150mL)中の[1S−(1α,2α,3β,5α)]1−3−(フェニルメトキシ)−2−[(フェニルメトキシ)メチル]−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン8(20.19g、65mmol)(このものは、米国特許第5,026,244号(これは、本明細書の一部を構成する)中で製造する通り)、リチウムヘキサメチルジシラジド(1Mヘキサン溶液、190mL、190mmol)を該溶液に室温で加えた。該反応混合物を60℃で1.5時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、そしてこのものをMeOH(200mL)を用いて希釈した。室温で20分間撹拌後に、該反応混合物をHCl(1N、300mL)を用いてクエンチし、そしてこのものを酢酸エチル(3×300mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン(2×200mL)を用いて洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウムを使用)、そしてこのものを真空下で濃縮して標題化合物(22.7g、>100%の物質バランス)を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
[1R−(1α,4α,5β)]−炭酸,メチル4−(フェニルメトキシ)−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−2−シクロペンテン−1−イルエステル(10)の製造
アルゴン導入口、磁気スターラー、および冷浴を備えた丸底フラスコに、DCM(100mL)中の粗9(12.3g、39.6mmol)およびピリジン(9.7mL、120mmol)を満たした。該溶液を−20℃〜−15℃にまで冷却し、そしてクロロギ酸メチル(4.2g、3.41mL、44mmol)を該溶液に20分間かけて加えた。該反応混合物を−15℃で0.5時間撹拌し、次いでこのものを室温までゆっくりと昇温させて該反応を完結した。得られた混合物をHCl(2N、120mL)を用いて0℃でクエンチし、そしてこのものを酢酸エチル(2×300mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン(200mL)を用いて洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウムを使用)、真空下で濃縮し、そして高真空下で乾燥して褐色油状物の粗標題化合物を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
アルゴン導入口、磁気スターラー、および冷浴を備えた丸底フラスコに、DCM(100mL)中の粗9(12.3g、39.6mmol)およびピリジン(9.7mL、120mmol)を満たした。該溶液を−20℃〜−15℃にまで冷却し、そしてクロロギ酸メチル(4.2g、3.41mL、44mmol)を該溶液に20分間かけて加えた。該反応混合物を−15℃で0.5時間撹拌し、次いでこのものを室温までゆっくりと昇温させて該反応を完結した。得られた混合物をHCl(2N、120mL)を用いて0℃でクエンチし、そしてこのものを酢酸エチル(2×300mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン(200mL)を用いて洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウムを使用)、真空下で濃縮し、そして高真空下で乾燥して褐色油状物の粗標題化合物を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
[1R−(1α,4α,5β)]−[[ニトロ[4−(フェニルメトキシ)−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−2−シクロペンテン−1−イル]メチル]スルホニル]ベンゼン(5)の製造
アルゴン導入口、磁気スターラーおよび冷浴を備えた丸底フラスコで、粗10(9.8g、26.5mmol)、フェニルスルホニルニトロメタン(5.4g、26.8mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.6g、0.52mmol)を0℃でTHF(80mL)中に溶解した。該反応混合物を、アルゴンを用いて数分間脱気した。トリエチルアミン(8.4g、11.1mL、79.5mmol)を該反応混合物に0℃で10分間かけて加えた。該反応混合物を0℃で1時間撹拌し、そしてこのものを室温まで昇温させた。該反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、該反応混合物を0℃の2N HCl(100mL)を用いてクエンチし、そしてこのものをヘキサン/酢酸エチル(1:1、2×30mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン(100mL)を用いて洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウムを使用)、そしてこのものを真空下で濃縮して赤色油状物の残渣を得た。シリカゲルパッドのろ過は、酢酸エチルを用いて実施して、ベースライン物質を除去し、そして明褐色油状物である標題化合物(14.2gの粗、>100%)を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
アルゴン導入口、磁気スターラーおよび冷浴を備えた丸底フラスコで、粗10(9.8g、26.5mmol)、フェニルスルホニルニトロメタン(5.4g、26.8mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.6g、0.52mmol)を0℃でTHF(80mL)中に溶解した。該反応混合物を、アルゴンを用いて数分間脱気した。トリエチルアミン(8.4g、11.1mL、79.5mmol)を該反応混合物に0℃で10分間かけて加えた。該反応混合物を0℃で1時間撹拌し、そしてこのものを室温まで昇温させた。該反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、該反応混合物を0℃の2N HCl(100mL)を用いてクエンチし、そしてこのものをヘキサン/酢酸エチル(1:1、2×30mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン(100mL)を用いて洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウムを使用)、そしてこのものを真空下で濃縮して赤色油状物の残渣を得た。シリカゲルパッドのろ過は、酢酸エチルを用いて実施して、ベースライン物質を除去し、そして明褐色油状物である標題化合物(14.2gの粗、>100%)を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
式5の化合物の式7のエステルへの変換は、実施例5に記載する。
[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(21)の製造法
(4S,5R)−4−(フェニルメトキシ)−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−2−シクロペンテン−1−オン(80)の製造
アルゴン導入口および磁気スターラーを備えた丸底フラスコで、モレキュラーシーブ(4g)、ピリジニウムジクロメート(4.16g、20mmol)およびHOAc(0.60g、10mmol)をCH2Cl2(25mL)と一緒に0℃で混合し、そしてこのものを1時間撹拌した。CH2Cl2(5mL)中のアリルアルコール9(3.11g、10mmol、このものは実施例7に従って製造する)を、該フラスコに〜5分間かけて加えた。0℃で2.5時間撹拌後に、該反応混合物をシリカゲルのパッドを通してろ過し、そして該ケーキをCH2Cl2:EtOAc(1:3)を用いてすすいだ。得られたろ液をHCl(1N、40mL)/EtOAc(50mL)を用いて抽出した。該有機相を乾燥し(Na2SO4を使用)、そしてこのものを真空下で濃縮して褐色油状物を得た。該褐色油状物をクロマトグラフィー精製(EtOAc/ヘキサン(1:2)を使用)を行なって、明黄色油状物の80(2.85g、92%)を得た。
(4S,5R)−4−(フェニルメトキシ)−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−2−シクロペンテン−1−オン(80)の製造
アルゴン導入口および磁気スターラーを備えた丸底フラスコで、モレキュラーシーブ(4g)、ピリジニウムジクロメート(4.16g、20mmol)およびHOAc(0.60g、10mmol)をCH2Cl2(25mL)と一緒に0℃で混合し、そしてこのものを1時間撹拌した。CH2Cl2(5mL)中のアリルアルコール9(3.11g、10mmol、このものは実施例7に従って製造する)を、該フラスコに〜5分間かけて加えた。0℃で2.5時間撹拌後に、該反応混合物をシリカゲルのパッドを通してろ過し、そして該ケーキをCH2Cl2:EtOAc(1:3)を用いてすすいだ。得られたろ液をHCl(1N、40mL)/EtOAc(50mL)を用いて抽出した。該有機相を乾燥し(Na2SO4を使用)、そしてこのものを真空下で濃縮して褐色油状物を得た。該褐色油状物をクロマトグラフィー精製(EtOAc/ヘキサン(1:2)を使用)を行なって、明黄色油状物の80(2.85g、92%)を得た。
(4S,5R)−トリフルオロメタンスルホン酸4−(フェニルメトキシ)−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−1−シクロペンテン−1−イルエステル(81)の製造
アルゴン導入口および磁気スターラーを備えた丸底フラスコで、80(1.7g、5.5mmol)をTHF(15mL)と一緒に混合し、そしてこのものを−78℃まで冷却した。リチウム水素化ホウ素トリsec−ブチル(L−セレクトリド(Selectride)(登録商標))(1M THF溶液、5.5mL、5.5mmol)を〜20分かけて、−78℃で加えた。該反応混合物を−78℃で1.5時間撹拌し、そしてN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.98g、5.5mmol)を−78℃で加えた。−78℃で1時間撹拌後に、該反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、そしてこのものを室温で終夜撹拌した。得られた混合物を、飽和NH4Cl溶液(30mL)を用いてワークアップし、そしてこのものをEtOAc(52mL)を用いて抽出した。該乳濁液を珪藻土のパッドを通してろ過し、このものをEtOAc(20mL)を用いて洗浄し、そして該有機相を合わせて乾燥し(Na2SO4を使用)、そしてこのものを真空下で濃縮して褐色油状物(3.2g、100%)を得た。この油状物を、更に精製することなく次の反応に使用した。
アルゴン導入口および磁気スターラーを備えた丸底フラスコで、80(1.7g、5.5mmol)をTHF(15mL)と一緒に混合し、そしてこのものを−78℃まで冷却した。リチウム水素化ホウ素トリsec−ブチル(L−セレクトリド(Selectride)(登録商標))(1M THF溶液、5.5mL、5.5mmol)を〜20分かけて、−78℃で加えた。該反応混合物を−78℃で1.5時間撹拌し、そしてN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.98g、5.5mmol)を−78℃で加えた。−78℃で1時間撹拌後に、該反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、そしてこのものを室温で終夜撹拌した。得られた混合物を、飽和NH4Cl溶液(30mL)を用いてワークアップし、そしてこのものをEtOAc(52mL)を用いて抽出した。該乳濁液を珪藻土のパッドを通してろ過し、このものをEtOAc(20mL)を用いて洗浄し、そして該有機相を合わせて乾燥し(Na2SO4を使用)、そしてこのものを真空下で濃縮して褐色油状物(3.2g、100%)を得た。この油状物を、更に精製することなく次の反応に使用した。
(4S,5R)−4−(フェニルメトキシ)−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−1−シクロペンテン−1−カルボン酸メチルエステル(7)の製造
アルゴン導入口および磁気スターラーを備えた丸底フラスコで、粗81(3.2g、5.5mmol)、DMF(25mL)、MeOH(10mL)およびトリエチルアミン(1.54mL、11mmol)を混合した。Pd(Ph3)4(635mg、0.55mmol)を該溶液に加え、そして得られた混合物をCOガスで3回脱気した。該反応液をCOガスの雰囲気下、室温で2時間撹拌した。TLCにより、出発物質がないことを示した。該反応は、NaOH(0.5N、100mL)を用いて室温でワークアップし、そしてこのものをEtOAc(2×50mL)を用いて抽出した。該EtOAc相を合わせてブライン(50mL)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4を使用)、そしてこのものを真空下で濃縮して明黄色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(ヘキサン/EtOAc(1:2)を使用)により、7(1.36g、4工程で70%)を得た。
アルゴン導入口および磁気スターラーを備えた丸底フラスコで、粗81(3.2g、5.5mmol)、DMF(25mL)、MeOH(10mL)およびトリエチルアミン(1.54mL、11mmol)を混合した。Pd(Ph3)4(635mg、0.55mmol)を該溶液に加え、そして得られた混合物をCOガスで3回脱気した。該反応液をCOガスの雰囲気下、室温で2時間撹拌した。TLCにより、出発物質がないことを示した。該反応は、NaOH(0.5N、100mL)を用いて室温でワークアップし、そしてこのものをEtOAc(2×50mL)を用いて抽出した。該EtOAc相を合わせてブライン(50mL)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4を使用)、そしてこのものを真空下で濃縮して明黄色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(ヘキサン/EtOAc(1:2)を使用)により、7(1.36g、4工程で70%)を得た。
[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(21)の製造法
[1R−(1α,4α,5β)]−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−2−シクロペンテン−1−オール酢酸エステル(22)の製造
窒素導入口を備えた丸底フラスコで、化合物3(1.85g、7.05mmol)をCH2Cl2(10mL)中に溶解し、そして得られた溶液を0℃まで冷却した。該反応混合物に、トリエチルアミン(1.43g、2mL、14.1mmol)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP、〜100mg)およびtert−ブチルジチルクロロシラン(1.17g、7.75mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を室温まで昇温させ、そしてこのものを終夜撹拌した。得られた混合物をNaOH溶液(0.5N、20mL)を10℃で加えることによってワークアップし、そして酢酸エチル/ヘキサン(1:2容量比、2×30mL)の溶液を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン(30mL)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4を使用)、そして真空下で濃縮して粗明油状物の化合物22を得た。
[1R−(1α,4α,5β)]−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−2−シクロペンテン−1−オール酢酸エステル(22)の製造
窒素導入口を備えた丸底フラスコで、化合物3(1.85g、7.05mmol)をCH2Cl2(10mL)中に溶解し、そして得られた溶液を0℃まで冷却した。該反応混合物に、トリエチルアミン(1.43g、2mL、14.1mmol)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP、〜100mg)およびtert−ブチルジチルクロロシラン(1.17g、7.75mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を室温まで昇温させ、そしてこのものを終夜撹拌した。得られた混合物をNaOH溶液(0.5N、20mL)を10℃で加えることによってワークアップし、そして酢酸エチル/ヘキサン(1:2容量比、2×30mL)の溶液を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン(30mL)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4を使用)、そして真空下で濃縮して粗明油状物の化合物22を得た。
[1R−(1α,4α,5β)]−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−2−シクロペンテン−1−オール(9)の製造
上記で得られた化合物22をMeOH(30mL)中に溶解し、そして炭酸カリウム(150mg)を室温で加えた。室温で5時間撹拌後に、該MeOHは、該反応混合物を真空下で濃縮することによって除去した。得られた混合物を酢酸エチル/ヘキサン(1:2容量比、2×30mL)および飽和NH4Cl溶液(20mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン(30mL)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4を使用)、そしてこのものを真空下で濃縮して、明黄色油状物を得た。該油状物を更にフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(8:1〜3:1)を使用)によって精製して、化合物9(2.28g、化合物3からの総計97%)を得た。
上記で得られた化合物22をMeOH(30mL)中に溶解し、そして炭酸カリウム(150mg)を室温で加えた。室温で5時間撹拌後に、該MeOHは、該反応混合物を真空下で濃縮することによって除去した。得られた混合物を酢酸エチル/ヘキサン(1:2容量比、2×30mL)および飽和NH4Cl溶液(20mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン(30mL)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4を使用)、そしてこのものを真空下で濃縮して、明黄色油状物を得た。該油状物を更にフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(8:1〜3:1)を使用)によって精製して、化合物9(2.28g、化合物3からの総計97%)を得た。
(4S,5R)−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−2−シクロペンテン−1−オン(80)の製造
オーブン乾燥し、そしてメカニカルスターラーを備えた250mLの三つ口フラスコに、ピリジニウムジクロメート(20.24g、53.80mmol)、モレキュラーシーブ(オーブン乾燥)およびDCM(40mL)を満たした。得られたスラリーを0℃まで冷却し、そしてこのスラリーに、酢酸(このものは、モレキュラーシーブを用いて乾燥する、1.61g、26.80mmol)を満たした。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。DCM(10mL)中の9(10g、26.89mmol)を、該反応混合物に10分間かけて加えた。得られた赤みがかった反応混合物を0℃で2時間撹拌した。該反応が完結した後に、酢酸エチル(100mL)、アセトニトリル(5mL)および珪藻土(セライト(登録商標)、5g)を連続して加え、そして得られた混合物を10分間撹拌した。該スラリーを珪藻土のベッド(セライト(登録商標))を用いてろ過して、暗色ろ液を得た。該ろ液を5%NaHSO3(2×250mL)、続いて水(100mL)を用いて洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして該溶媒を真空下で濃縮して、暗透明な褐色油状物の標題化合物(9.5g)を得た。
オーブン乾燥し、そしてメカニカルスターラーを備えた250mLの三つ口フラスコに、ピリジニウムジクロメート(20.24g、53.80mmol)、モレキュラーシーブ(オーブン乾燥)およびDCM(40mL)を満たした。得られたスラリーを0℃まで冷却し、そしてこのスラリーに、酢酸(このものは、モレキュラーシーブを用いて乾燥する、1.61g、26.80mmol)を満たした。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。DCM(10mL)中の9(10g、26.89mmol)を、該反応混合物に10分間かけて加えた。得られた赤みがかった反応混合物を0℃で2時間撹拌した。該反応が完結した後に、酢酸エチル(100mL)、アセトニトリル(5mL)および珪藻土(セライト(登録商標)、5g)を連続して加え、そして得られた混合物を10分間撹拌した。該スラリーを珪藻土のベッド(セライト(登録商標))を用いてろ過して、暗色ろ液を得た。該ろ液を5%NaHSO3(2×250mL)、続いて水(100mL)を用いて洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして該溶媒を真空下で濃縮して、暗透明な褐色油状物の標題化合物(9.5g)を得た。
(4S,5R)−トリフルオロメタンスルホン酸4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−1−シクロペンテン−1−イルエステル(81)の製造
メカニカルスターラーおよびアルゴン導入口を備えたオーブン乾燥した250mLの三つ口フラスコに、80(9.5g、29.89mmol)およびTHF(10mL)を満たした。得られた混合物を−78℃まで冷却した。THF(20mL)中のトリ−sec−ブチル水素化ホウ素リチウム(L−セレクトリド(登録商標))(1M、6.25g、32.88mmol)を20分間かけて加えた。この反応混合物に、THF(20mL)中のN−フェニルトリフリイミド(triflimide)(10.46g、29.29mmol)を、反応温度を−78℃以下に保ちながら5分間かけて加えた。該反応混合物を、室温まで昇温させながら、終夜撹拌した。tert−ブチルメチルエーテル(100mL)を該反応混合物に加え、そして得られた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×75mL)、続いてブライン(5mL)を用いて洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そしてこのものを真空下で濃縮して黄色油状物の標題化合物(27g)を得た。
メカニカルスターラーおよびアルゴン導入口を備えたオーブン乾燥した250mLの三つ口フラスコに、80(9.5g、29.89mmol)およびTHF(10mL)を満たした。得られた混合物を−78℃まで冷却した。THF(20mL)中のトリ−sec−ブチル水素化ホウ素リチウム(L−セレクトリド(登録商標))(1M、6.25g、32.88mmol)を20分間かけて加えた。この反応混合物に、THF(20mL)中のN−フェニルトリフリイミド(triflimide)(10.46g、29.29mmol)を、反応温度を−78℃以下に保ちながら5分間かけて加えた。該反応混合物を、室温まで昇温させながら、終夜撹拌した。tert−ブチルメチルエーテル(100mL)を該反応混合物に加え、そして得られた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×75mL)、続いてブライン(5mL)を用いて洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そしてこのものを真空下で濃縮して黄色油状物の標題化合物(27g)を得た。
(4S,5R)−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−1−シクロペンテン−1−カルボン酸メチルエステル(7)の製造
メカニカルスターラーを備えた250mLの三つ口丸底フラスコに、81(27.0g、29.89mmol)、ジエチルホルムアミド(20mL)、MeOH(20mL)およびトリエチルアミン(20.74mL、149.45mmol)を満たした。該反応混合物をアルゴンを用いて3回フラッシュした。この混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)(1.762g、1.49mmol)を加えた。該反応混合物を一酸化炭素を用いて3回フラッシュした。該反応混合物を一酸化炭素の雰囲気下、室温で18時間撹拌した。該反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル(200mL)を用いて抽出し、そして赤みがかった混合物を珪藻土のベッド(セライト(登録商標))を用いてろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、黒色がかった油状物(30g)を得て、このものをカラムクロマトグラフィー精製により、油状物の標題化合物(4.5g、23からの総収率は40%収率)を得た。
メカニカルスターラーを備えた250mLの三つ口丸底フラスコに、81(27.0g、29.89mmol)、ジエチルホルムアミド(20mL)、MeOH(20mL)およびトリエチルアミン(20.74mL、149.45mmol)を満たした。該反応混合物をアルゴンを用いて3回フラッシュした。この混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)(1.762g、1.49mmol)を加えた。該反応混合物を一酸化炭素を用いて3回フラッシュした。該反応混合物を一酸化炭素の雰囲気下、室温で18時間撹拌した。該反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル(200mL)を用いて抽出し、そして赤みがかった混合物を珪藻土のベッド(セライト(登録商標))を用いてろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、黒色がかった油状物(30g)を得て、このものをカラムクロマトグラフィー精製により、油状物の標題化合物(4.5g、23からの総収率は40%収率)を得た。
1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(21)の製造法
化合物(4S,5R)−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−1−シクロペンテン−1−メタノール(16)の製造
アルゴン導入口、温度計プローブおよびメカニカルスターラーを備えた500mLの三つ口丸底フラスコに、DCM(200mL)中で(4S,R)−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−1−シクロペンテン−1−カルボン酸メチルエステル(7)(10g、26.55mmol、このものは実施例9において製造する通り)を満たした。該溶液を−78℃まで冷却し、そしてこの溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(1M、66.39mL、66.375mmol、トルエン溶液)をゆっくりと加えた。該反応混合物を−78℃で2時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応混合物を酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液(400mL)にそそいだ。該混合物を2時間撹拌した。該有機相を分離し、そして該水相をn−ヘキサン(200mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせて水(50mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して黄色がかった油状物の標題化合物(9.3g)を得た。
化合物(4S,5R)−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−1−シクロペンテン−1−メタノール(16)の製造
アルゴン導入口、温度計プローブおよびメカニカルスターラーを備えた500mLの三つ口丸底フラスコに、DCM(200mL)中で(4S,R)−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−1−シクロペンテン−1−カルボン酸メチルエステル(7)(10g、26.55mmol、このものは実施例9において製造する通り)を満たした。該溶液を−78℃まで冷却し、そしてこの溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(1M、66.39mL、66.375mmol、トルエン溶液)をゆっくりと加えた。該反応混合物を−78℃で2時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応混合物を酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液(400mL)にそそいだ。該混合物を2時間撹拌した。該有機相を分離し、そして該水相をn−ヘキサン(200mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせて水(50mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して黄色がかった油状物の標題化合物(9.3g)を得た。
[1R−(1α,2α,3β,5α)]−3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−2−[(フェニルメトキシ)メチル]−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−メタノール(17)の製造
磁気撹拌バー、アルゴン導入口および温度計プローブを備えたオーブン乾燥した250mLの三つ口丸底フラスコに、オーブン乾燥した粉末状のモレキュラーシーブ4Å(9.0g)を満たした。DCM(30mL)を該フラスコに加え、そして得られた懸濁液を室温で5分間撹拌した。DCM(18mL)中のD−酒石酸ジエチル(2.13g、10.32mmol)を室温で加え、そして該混合物を−30℃まで冷却した。温度を−30℃に保ちながら、チタン(IV)イソプロポキシド(2.665mL、9.03mmol)を加えた。該反応混合物を−30℃で30分間、続いて−15℃で15分間撹拌した。該混合物を−30℃まで冷却した。この混合物に、DCM(18mL)中の化合物16(4.5g、12.9mmol)の溶液を加えた。該混合物を−30℃で30分間撹拌し、続いてtert−ブチルヒドロペルオキシドの溶液(5.0〜6.0M、9.40mL、5.176mmol)を加えた。該反応混合物を−30℃〜−20℃の間で3時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応液を、水(45mL)を加えることによってクエンチした。該反応混合物を激しく混合しながら撹拌して、そしてそのものを室温(15〜20℃)まで昇温させた。該温度が〜15℃に達した後に、30%水酸化ナトリウム溶液(10mL)をゆっくりと加えて、乳白色スラリーを得た。このスラリーを、tert−ブチルメチルエーテル(1100mL)を含有する3.0L三角フラスコ中に加えた。該混合物を30分間撹拌し、次いでこのものを珪藻土のベッド(セライト(登録商標))を用いてろ過した。該水相を該ろ液から分離して、そして廃棄した。該有機相を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(100mL)および水(2×160mL)を用いて洗浄した。該有機相を合わせて水(100mL)、ブライン(50mL)を用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮して、油状物の標題化合物(定量:5.47g)を得た。
磁気撹拌バー、アルゴン導入口および温度計プローブを備えたオーブン乾燥した250mLの三つ口丸底フラスコに、オーブン乾燥した粉末状のモレキュラーシーブ4Å(9.0g)を満たした。DCM(30mL)を該フラスコに加え、そして得られた懸濁液を室温で5分間撹拌した。DCM(18mL)中のD−酒石酸ジエチル(2.13g、10.32mmol)を室温で加え、そして該混合物を−30℃まで冷却した。温度を−30℃に保ちながら、チタン(IV)イソプロポキシド(2.665mL、9.03mmol)を加えた。該反応混合物を−30℃で30分間、続いて−15℃で15分間撹拌した。該混合物を−30℃まで冷却した。この混合物に、DCM(18mL)中の化合物16(4.5g、12.9mmol)の溶液を加えた。該混合物を−30℃で30分間撹拌し、続いてtert−ブチルヒドロペルオキシドの溶液(5.0〜6.0M、9.40mL、5.176mmol)を加えた。該反応混合物を−30℃〜−20℃の間で3時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応液を、水(45mL)を加えることによってクエンチした。該反応混合物を激しく混合しながら撹拌して、そしてそのものを室温(15〜20℃)まで昇温させた。該温度が〜15℃に達した後に、30%水酸化ナトリウム溶液(10mL)をゆっくりと加えて、乳白色スラリーを得た。このスラリーを、tert−ブチルメチルエーテル(1100mL)を含有する3.0L三角フラスコ中に加えた。該混合物を30分間撹拌し、次いでこのものを珪藻土のベッド(セライト(登録商標))を用いてろ過した。該水相を該ろ液から分離して、そして廃棄した。該有機相を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(100mL)および水(2×160mL)を用いて洗浄した。該有機相を合わせて水(100mL)、ブライン(50mL)を用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮して、油状物の標題化合物(定量:5.47g)を得た。
化合物[1S−(1α,2α,4β,5α)]−5−[2−アミノ−6−(フェニルメトキシ)−9H−プリン−9−イル]−3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−1−ヒドロキシ−2−[(フェニルメトキシ)メチル]シクロペンタンメタノール(18)の製造
アルゴン導入口、磁気スターラーおよび還流冷却器を備えた丸底フラスコに、O−ベンジルオキシグアニン(1.66g、6.87mmol)をDMF(20mL)と一緒に満たした。LiH(32.7mg、4.13mmol)を該懸濁液に加え、そしてこのものを1時間撹拌した。17の溶液(DMF(2mL)中の2.13g、6.25mmol)を該溶液に加え、そしてこのものを120〜130℃まで1時間加熱した。得られた溶液を、NaOH(1N、20mL)を用いてクエンチすることによってワークアップし、そしてこのものをEtOAc(2×150mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせて飽和NH4Cl(200mL)、ブライン(100mL)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4を使用)、そして真空下で濃縮して明褐色固体を得た。この固体をEtOAc/CH2Cl2中に溶解し、そしてこのものをフラッシュシリカゲルのパッドを通して(EtOAcを用いて溶出)、明黄色固体の18(3.102g、85%)を得た。再結晶(EtOAc/ヘキサンを使用)により、オフホワイト色固体の18の2.6g(第1のクロップ、72%)および0.21g(第2のクロップ、5.8%)を得た。
アルゴン導入口、磁気スターラーおよび還流冷却器を備えた丸底フラスコに、O−ベンジルオキシグアニン(1.66g、6.87mmol)をDMF(20mL)と一緒に満たした。LiH(32.7mg、4.13mmol)を該懸濁液に加え、そしてこのものを1時間撹拌した。17の溶液(DMF(2mL)中の2.13g、6.25mmol)を該溶液に加え、そしてこのものを120〜130℃まで1時間加熱した。得られた溶液を、NaOH(1N、20mL)を用いてクエンチすることによってワークアップし、そしてこのものをEtOAc(2×150mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせて飽和NH4Cl(200mL)、ブライン(100mL)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4を使用)、そして真空下で濃縮して明褐色固体を得た。この固体をEtOAc/CH2Cl2中に溶解し、そしてこのものをフラッシュシリカゲルのパッドを通して(EtOAcを用いて溶出)、明黄色固体の18(3.102g、85%)を得た。再結晶(EtOAc/ヘキサンを使用)により、オフホワイト色固体の18の2.6g(第1のクロップ、72%)および0.21g(第2のクロップ、5.8%)を得た。
[1S−(1α,2β,4β)]−4−[2−アミノ−6−(フェニルメトキシ)−9H−プリン−9−イル−3−メチレン−2−[(フェニルメトキシ)メチル]シクロペンタノール(19)の製造
アルゴン導入口および磁気スターラーを備えた丸底フラスコを、18(2.6g、4.4mmol)、オルトギ酸トリメチル(2.38mL、21.8mmol)、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(0.56g、2.22mmol)およびCH2Cl2(20mL)で満たした。該反応混合物を室温で約16時間撹拌した。該反応の完結後に、該反応混合物をNaHCO3(50mL)を用いてクエンチした。得られた混合物をEtOAc(2×50mL)を用いて抽出し、そして該有機相を合わせてブライン(50mL)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4を使用)、そして真空下で濃縮してオルトホルメートを得た。該粗生成物を、丸底フラスコ中でHOAc/Ac2O(1.5mL/30mL)を用いて溶解し、そしてこのものを約5時間加熱還流した。次いで、該混合物を室温まで冷却した。該HOAc/Ac2Oを真空蒸留によって除去して、明褐色油状物を得た。該粗生成物をシリカゲルパッドのろ過によって精製して、混合物(2.34g)を得た。
アルゴン導入口および磁気スターラーを備えた丸底フラスコを、18(2.6g、4.4mmol)、オルトギ酸トリメチル(2.38mL、21.8mmol)、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(0.56g、2.22mmol)およびCH2Cl2(20mL)で満たした。該反応混合物を室温で約16時間撹拌した。該反応の完結後に、該反応混合物をNaHCO3(50mL)を用いてクエンチした。得られた混合物をEtOAc(2×50mL)を用いて抽出し、そして該有機相を合わせてブライン(50mL)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4を使用)、そして真空下で濃縮してオルトホルメートを得た。該粗生成物を、丸底フラスコ中でHOAc/Ac2O(1.5mL/30mL)を用いて溶解し、そしてこのものを約5時間加熱還流した。次いで、該混合物を室温まで冷却した。該HOAc/Ac2Oを真空蒸留によって除去して、明褐色油状物を得た。該粗生成物をシリカゲルパッドのろ過によって精製して、混合物(2.34g)を得た。
[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−2−メチレン−3−[(フェニルメトキシ)メチル]シクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(20)の製造
上記の混合物(2.2g、3.7mmol)をCH3CN(60mL)および2N HCl(30mL)中に溶解して、そして得られた溶液を加熱還流した。該反応混合物をHPLCによって追跡した。該反応の完結後に、該混合物を室温まで冷却し、そしてこのものをトリエチルアミンの添加によって中和した。該混合物を真空下で直接に濃縮して、ほとんどのCH3CNを除去した。エタノールを該得られた固体残渣に加え、そして該懸濁液を1時間撹拌した。得られた固体をろ過によって集めた。該固体をEtOHを用いてすすぎ、そしてこのものを高真空下で乾燥して、20(1.57g)を得た。
上記の混合物(2.2g、3.7mmol)をCH3CN(60mL)および2N HCl(30mL)中に溶解して、そして得られた溶液を加熱還流した。該反応混合物をHPLCによって追跡した。該反応の完結後に、該混合物を室温まで冷却し、そしてこのものをトリエチルアミンの添加によって中和した。該混合物を真空下で直接に濃縮して、ほとんどのCH3CNを除去した。エタノールを該得られた固体残渣に加え、そして該懸濁液を1時間撹拌した。得られた固体をろ過によって集めた。該固体をEtOHを用いてすすぎ、そしてこのものを高真空下で乾燥して、20(1.57g)を得た。
次いで、式20の化合物は、実施例4に記載する方法に従って式21の化合物に変換した。
[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2-メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(21)の製造法
(4S)−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−2−シクロペンテン−1−オン(33)の製造
1Lの丸底フラスコに、DCM(200mL)中の(4S)−4−ヒドロキシ−2−シクロペンテン−1−オン(32)(20g、204mmol、このものはKhanapure, S.; Najafi, N.; Manna, S.; Yang, J.; Rokash. J.による、J. Org. Chem., 1995, 60, 7448に記載する通り製造する)、続いてN,N−ジメチルエチルアミン(47.7g、653mmol)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(46.1g、306mmol)および触媒量の4−N,N−ジメチルアミノピリジン(1g)を満たした。該混合物を室温で24時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチル(200mL)中にそそぎ、そして該有機相を水(200mL)、塩酸(1N、2×100mL)、ブライン(100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)を用いて洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そしてこのものを真空下で濃縮して粗生成物の標題化合物(42g、〜98%収率)を得た。
(4S)−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−2−シクロペンテン−1−オン(33)の製造
1Lの丸底フラスコに、DCM(200mL)中の(4S)−4−ヒドロキシ−2−シクロペンテン−1−オン(32)(20g、204mmol、このものはKhanapure, S.; Najafi, N.; Manna, S.; Yang, J.; Rokash. J.による、J. Org. Chem., 1995, 60, 7448に記載する通り製造する)、続いてN,N−ジメチルエチルアミン(47.7g、653mmol)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(46.1g、306mmol)および触媒量の4−N,N−ジメチルアミノピリジン(1g)を満たした。該混合物を室温で24時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチル(200mL)中にそそぎ、そして該有機相を水(200mL)、塩酸(1N、2×100mL)、ブライン(100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)を用いて洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そしてこのものを真空下で濃縮して粗生成物の標題化合物(42g、〜98%収率)を得た。
(3S,4S)−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−3−[(ジメチルフェニルシリル)メチル]−1−[(トリメチルシリル)オキシ]シクロペンタン(34)の製造
100mLの丸底フラスコ中、THF(15mL)中のマグネシウム(1.18g、48.5mmol)の懸濁液に室温で、(クロロメチル)ジメチルフェニルシラン(8,86g、48.5mmol)を加えた。得られた混合物を〜1時間撹拌して、グリニャール試薬を得た。この溶液に、臭化銅(I)−ジメチルスルフィド錯体(2.13g、10.4mmol)を加え、そして該混合物を室温で30分間撹拌した。得られた溶液を−78℃まで冷却し、そしてそのものにクロロトリメチルシラン(1.2g、11.3mmol)をゆっくりと加え、続いてTHF(2mL)中の33(2g、9.4mmol)の溶液を加えた。該反応混合物を−78℃で1時間、および0℃で3時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応混合物をヘキサン(200mL)を含有するフラスコ中にそそぎ、そしてこのものを10分間撹拌した。該混合物を珪藻土のベッド(セライト(登録商標))を通してろ過し、そして得られたろ液を真空下で濃縮して乾固させて、粗標題化合物を得た。
100mLの丸底フラスコ中、THF(15mL)中のマグネシウム(1.18g、48.5mmol)の懸濁液に室温で、(クロロメチル)ジメチルフェニルシラン(8,86g、48.5mmol)を加えた。得られた混合物を〜1時間撹拌して、グリニャール試薬を得た。この溶液に、臭化銅(I)−ジメチルスルフィド錯体(2.13g、10.4mmol)を加え、そして該混合物を室温で30分間撹拌した。得られた溶液を−78℃まで冷却し、そしてそのものにクロロトリメチルシラン(1.2g、11.3mmol)をゆっくりと加え、続いてTHF(2mL)中の33(2g、9.4mmol)の溶液を加えた。該反応混合物を−78℃で1時間、および0℃で3時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応混合物をヘキサン(200mL)を含有するフラスコ中にそそぎ、そしてこのものを10分間撹拌した。該混合物を珪藻土のベッド(セライト(登録商標))を通してろ過し、そして得られたろ液を真空下で濃縮して乾固させて、粗標題化合物を得た。
[3S−(3α,4β)]−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−3−[(ジメチルフェニルシリル)メチル]−2−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノン(35)の製造
34を含有する残渣をTHF(80mL)中に溶解し、そしてこのものを500mL丸底フラスコに移した。この溶液に、イットリウムトリフルオロメタンスルホネート(5.84g)およびホルムアルデヒド水溶液(18.5mL、37重量%溶液)を加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応を、水(30mL)をゆっくりと加えることによってクエンチし、そしてこのものを酢酸エチル(2×50mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン(200mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そしてこのものを真空下で濃縮して乾固させて、粗標題化合物(2.12g、57%収率)を得た。
34を含有する残渣をTHF(80mL)中に溶解し、そしてこのものを500mL丸底フラスコに移した。この溶液に、イットリウムトリフルオロメタンスルホネート(5.84g)およびホルムアルデヒド水溶液(18.5mL、37重量%溶液)を加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応を、水(30mL)をゆっくりと加えることによってクエンチし、そしてこのものを酢酸エチル(2×50mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン(200mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そしてこのものを真空下で濃縮して乾固させて、粗標題化合物(2.12g、57%収率)を得た。
(3S,4S)−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−3−[(ジメチルフェニルシリル)メチル]−2−メチレンシクロペンタノン(36)の製造
DCM(20mL)中の35(1.2g、3.06mmol)の溶液に、−0℃でトリエチルアミン(0.544mL、3.97mmol)、続いて塩化メタンスルホニル(0.284mL、3.67mmol)をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌して、該反応を完結させ、そしてメシレートを得た。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.685mL、4.58mmol)を該反応混合物に加え、そして該反応混合物を室温で3時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応混合物を塩化アンモニウム水溶液(10%、25mL)およびDCM(25mL)を含有する撹拌混合物中にそそいだ。該有機相を分離し、水およびブラインを用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮することにより、粗標題化合物(1.1g、96%収率)を得た。
DCM(20mL)中の35(1.2g、3.06mmol)の溶液に、−0℃でトリエチルアミン(0.544mL、3.97mmol)、続いて塩化メタンスルホニル(0.284mL、3.67mmol)をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌して、該反応を完結させ、そしてメシレートを得た。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.685mL、4.58mmol)を該反応混合物に加え、そして該反応混合物を室温で3時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応混合物を塩化アンモニウム水溶液(10%、25mL)およびDCM(25mL)を含有する撹拌混合物中にそそいだ。該有機相を分離し、水およびブラインを用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮することにより、粗標題化合物(1.1g、96%収率)を得た。
[1R−(1α,3β,4α)]−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−3−[(ジメチルフェニルシリル)メチル]−2−メチレンシクロペンタノール(37)の製造
アルゴン導入口を備えた100mL丸底フラスコ中、THF(25mL)中の36(4.8g、12.81mmol)の冷却(−78℃)撹拌溶液に、水素化ホウ素トリエチルリチウム(スーパーヒドリド(登録商標)、24.4mL、24.4mmol、1.0M THF溶液)を15分間かけて加えた。該反応混合物を同じ温度で1時間撹拌し、そしてこのものを室温までゆっくりと昇温させて、該反応を完結させた。該反応混合物を水酸化ナトリウム溶液(10%、25mL)を用いてクエンチし、そしてこのものを酢酸エチル(2×25mL)を用いて抽出した。該有機相を分離し、ブライン(50mL)を用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮することにより、粗標題化合物(4.58g、95%収率)(ジアステレオマー比は8:1である)を得た。該標題化合物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン(1:4容量比を使用)を用いることによって精製して、目的のジアステレオマー(4g、83%収率)を得た。
アルゴン導入口を備えた100mL丸底フラスコ中、THF(25mL)中の36(4.8g、12.81mmol)の冷却(−78℃)撹拌溶液に、水素化ホウ素トリエチルリチウム(スーパーヒドリド(登録商標)、24.4mL、24.4mmol、1.0M THF溶液)を15分間かけて加えた。該反応混合物を同じ温度で1時間撹拌し、そしてこのものを室温までゆっくりと昇温させて、該反応を完結させた。該反応混合物を水酸化ナトリウム溶液(10%、25mL)を用いてクエンチし、そしてこのものを酢酸エチル(2×25mL)を用いて抽出した。該有機相を分離し、ブライン(50mL)を用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮することにより、粗標題化合物(4.58g、95%収率)(ジアステレオマー比は8:1である)を得た。該標題化合物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン(1:4容量比を使用)を用いることによって精製して、目的のジアステレオマー(4g、83%収率)を得た。
[1S−(1α,3α,4β)]−9−[4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−3−[(ジメチルフェニルシリル)メチル]−2−メチレンシクロペンチル]−6−ヨード−9H−プリン−2−アミン(38、X=I)の製造
100mLの丸底フラスコ中、THF(20mL)中の37(1.6g、4.24mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(1.49g、5.7mmol)、ヨードグアニン(1.49g、5.7mmol)およびアゾ二炭酸ジエチル(0.91mL、5.7mmol)を−78℃で連続して加えた。該反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、次いでこのものを室温まで1時間かけてゆっくりと昇温させ、そしてこのものを室温で12時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応液を、飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)を加えることによってクエンチし、そして得られた混合物をtert−ブチルメチルエーテルおよびヘプタンの混合物(1:4、2×25mL)を用いて抽出した。該有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得て、このものをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(71%収率、1.87g)を得た。
100mLの丸底フラスコ中、THF(20mL)中の37(1.6g、4.24mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(1.49g、5.7mmol)、ヨードグアニン(1.49g、5.7mmol)およびアゾ二炭酸ジエチル(0.91mL、5.7mmol)を−78℃で連続して加えた。該反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、次いでこのものを室温まで1時間かけてゆっくりと昇温させ、そしてこのものを室温で12時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応液を、飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)を加えることによってクエンチし、そして得られた混合物をtert−ブチルメチルエーテルおよびヘプタンの混合物(1:4、2×25mL)を用いて抽出した。該有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得て、このものをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(71%収率、1.87g)を得た。
[1R−(1α,3α,5β)]−3−(2−アミノ−6−ヨード−9H−プリン−9−イル)−5−ヒドロキシ−2−メチレンシクロペンタンメタノール(39)の製造
DCM(25mL)中の38(1.8g、2.9mmol)の溶液に、テトラフルオロホウ酸ジメチルエーテル錯体(3.53mL、29mmol)を室温で加えた。得られた混合物を4時間撹拌した。MeOH(25mL)を該反応混合物に加えて、そのものを均一とした。固体の炭酸水素カリウム(4.53g、43.5mmol)をゆっくりと加え、そして得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。フッ化カリウム(0.85g、14.6mmol)を加え、続いて過酸化水素の水溶液(30重量%溶液、3mL)を加えた。該反応混合物を室温で4時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮して乾固させて、残渣を得た。該残渣をDCM(3×25mL)を用いてトリチュレートした。該有機相を合わせて真空下で濃縮して、固体の標題化合物(0.96g、85%収率)を得た。
DCM(25mL)中の38(1.8g、2.9mmol)の溶液に、テトラフルオロホウ酸ジメチルエーテル錯体(3.53mL、29mmol)を室温で加えた。得られた混合物を4時間撹拌した。MeOH(25mL)を該反応混合物に加えて、そのものを均一とした。固体の炭酸水素カリウム(4.53g、43.5mmol)をゆっくりと加え、そして得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。フッ化カリウム(0.85g、14.6mmol)を加え、続いて過酸化水素の水溶液(30重量%溶液、3mL)を加えた。該反応混合物を室温で4時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮して乾固させて、残渣を得た。該残渣をDCM(3×25mL)を用いてトリチュレートした。該有機相を合わせて真空下で濃縮して、固体の標題化合物(0.96g、85%収率)を得た。
[1S−(1α,3α,4β)]−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(21)の製造
水酸化ナトリウム(2M、10mL)中の39(0.5g、1.29mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下、70℃で1時間加熱して、該反応を完結させた。該反応混合物を0℃まで冷却し、そしてこのものを3N HClを加えることによってゆっくりと中和した。脱色炭(0.5g)を加えた。この混合物を〜90℃で1時間加熱した。該熱い混合物を珪藻土のベッド(セライト(登録商標))を通すことによってろ過した。得られた透明なろ液を冷却し、そして21をシードして結晶化を有効とした。該生成物をろ過によって集めて、そして真空下で乾燥して白色結晶性固体の標題化合物(0.21g、60%収率)を得た。
水酸化ナトリウム(2M、10mL)中の39(0.5g、1.29mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下、70℃で1時間加熱して、該反応を完結させた。該反応混合物を0℃まで冷却し、そしてこのものを3N HClを加えることによってゆっくりと中和した。脱色炭(0.5g)を加えた。この混合物を〜90℃で1時間加熱した。該熱い混合物を珪藻土のベッド(セライト(登録商標))を通すことによってろ過した。得られた透明なろ液を冷却し、そして21をシードして結晶化を有効とした。該生成物をろ過によって集めて、そして真空下で乾燥して白色結晶性固体の標題化合物(0.21g、60%収率)を得た。
[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(21)の製造法
(1R,4S)−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−2−ヨード−2−シクロペンテン−1−オール(40)の製造
1L丸底フラスコ中、THF(100mL)中の33(40g、188mmol、このものは実施例11で製造する通り)の溶液に、DCM(100mL)中のヨウ素(105g、414mmol)の溶液を加えた。得られた溶液を0℃で撹拌した。この溶液に、ピリジン(36mL)を滴下ろうとを用いて20分間かけてゆっくりと加えた。次いで、該混合物を同じ温度で3時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル(300mL)を用いて希釈して、そしてこのものを亜硫酸水素ナトリウム溶液(600mL)、HCl(0.5N、500mL)およびブライン(200mL)を用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮して乾固させて、黄色油状物の中間体のヨード−ケトン(56g、89%収率)を得た。
(1R,4S)−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−2−ヨード−2−シクロペンテン−1−オール(40)の製造
1L丸底フラスコ中、THF(100mL)中の33(40g、188mmol、このものは実施例11で製造する通り)の溶液に、DCM(100mL)中のヨウ素(105g、414mmol)の溶液を加えた。得られた溶液を0℃で撹拌した。この溶液に、ピリジン(36mL)を滴下ろうとを用いて20分間かけてゆっくりと加えた。次いで、該混合物を同じ温度で3時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル(300mL)を用いて希釈して、そしてこのものを亜硫酸水素ナトリウム溶液(600mL)、HCl(0.5N、500mL)およびブライン(200mL)を用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮して乾固させて、黄色油状物の中間体のヨード−ケトン(56g、89%収率)を得た。
アルゴン導入口および磁気スターラーを備えた丸底フラスコに、塩化セリウム・7水和物(30.8g、82.85mmol)およびMeOH(150mL)を満たし、そしてこのものを室温で30分間撹拌した。この撹拌溶液に、MeOH(60mL)中の該ヨード−ケトン(56g、165.5mmol)を加えて、そしてこのものを−60℃まで冷却した。この冷却溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(6.25g、165.5mol)を数回に分けて加えた。該反応混合物を−50℃で20分間撹拌後に、該反応液を−30℃まで昇温させ、そしてこのものを更に30分間撹拌して、該反応を完結させた(これは、TLCによって判断する)。該反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル(400mL)を用いて希釈し、そしてこのものを飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインを用いて洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そしてこのものを半融ろうとを用いてろ過した。該ろ液を回転蒸発機を用いて濃縮して、黄色油状物の目的生成物40(51、91%収率)を得た。
(3S,5R)−3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−5−ヒドロキシ−1−シクロペンテン−1−カルボン酸メチルエステル(41)の製造
封した反応容器(パール反応容器)中、MeOH(100mL)中の40(18g、52.89mmol)の溶液に、トリエチルアミン(36mL、264.5mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムII、[PdCl2(Ph3P)2](2モル%)を加えた。該反応容器を、窒素を用いて約5分間フラッシュした。該反応容器を約50℃まで加熱して、そしてこのものを約15psiにまで加圧した。該反応を同じ圧力および温度で撹拌しながら5時間続けて、該反応を完結させた。該反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(50mL)を用いて希釈し、そしてろ過した。該有機相を水およびブラインを用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮して乾固させて粗生成物を得て、このものをカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(11.6g、〜81%収率)を得た。
封した反応容器(パール反応容器)中、MeOH(100mL)中の40(18g、52.89mmol)の溶液に、トリエチルアミン(36mL、264.5mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムII、[PdCl2(Ph3P)2](2モル%)を加えた。該反応容器を、窒素を用いて約5分間フラッシュした。該反応容器を約50℃まで加熱して、そしてこのものを約15psiにまで加圧した。該反応を同じ圧力および温度で撹拌しながら5時間続けて、該反応を完結させた。該反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(50mL)を用いて希釈し、そしてろ過した。該有機相を水およびブラインを用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮して乾固させて粗生成物を得て、このものをカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(11.6g、〜81%収率)を得た。
(3S,5R)−5−(ベンジルオキシ)−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−1−シクロペンテン−1−カルボン酸メチルエステル(42)の製造
−78℃のTHF(2mL)中の41(0.55g、2mmol)溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(3mL、1M、3mmol)を加え、そして得られた溶液を1時間撹拌した。この溶液に、1−アダマンタンカルボニルクロリド(596mg、3mmol)を加え、そして得られた混合物を−78℃で15分間、続いて室温で30分間撹拌して、該反応を完結させた。該反応混合物を酢酸エチル(25mL)を用いて希釈し、そしてこのものを炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインを用いて洗浄した。該有機相を真空下で濃縮して乾固させて、粗生成物を得た。該粗生成物はMeOH−水から結晶化させて、標題化合物(0.57g、〜75%収率)を得た。
−78℃のTHF(2mL)中の41(0.55g、2mmol)溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(3mL、1M、3mmol)を加え、そして得られた溶液を1時間撹拌した。この溶液に、1−アダマンタンカルボニルクロリド(596mg、3mmol)を加え、そして得られた混合物を−78℃で15分間、続いて室温で30分間撹拌して、該反応を完結させた。該反応混合物を酢酸エチル(25mL)を用いて希釈し、そしてこのものを炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインを用いて洗浄した。該有機相を真空下で濃縮して乾固させて、粗生成物を得た。該粗生成物はMeOH−水から結晶化させて、標題化合物(0.57g、〜75%収率)を得た。
(4S,5S)−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−5−[(ジメチルフェニルシリル)メチル]−1−シクロペンテン−1−カルボン酸メチルエステル(43)の製造
THF(15mL)中のマグネシウム(1.18g、48.5mmol)の懸濁液に室温で、フェニルジメチルクロロシラン(8.86g、48.5mmol)を加えた。得られた混合物を〜1時間撹拌して、グリニャール試薬を得た。この溶液に、ヨウ化銅(I)(0.3g、5%)を加え、そして得られた溶液を室温で30分間撹拌した。得られた溶液を−78℃まで冷却し、そしてそのものにTHF(20mL)中の42(14g、32.33mmol)の溶液をゆっくりと加えた。該反応混合物を−78℃で7時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応液を、MeOH(10mL)をゆっくりと加えることによってクエンチし、そしてこのものを室温まで昇温させた。該混合物を酢酸エチル(300mL)を用いて希釈し、そしてこのものを飽和塩化アンモニウム(200mL)、水酸化ナトリウム(1N、2×150mL)、水(100mL)およびブライン(100mL)を用いて洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そしてこのものを真空下で濃縮して粗標題化合物(13g、100%収率)を得た。
THF(15mL)中のマグネシウム(1.18g、48.5mmol)の懸濁液に室温で、フェニルジメチルクロロシラン(8.86g、48.5mmol)を加えた。得られた混合物を〜1時間撹拌して、グリニャール試薬を得た。この溶液に、ヨウ化銅(I)(0.3g、5%)を加え、そして得られた溶液を室温で30分間撹拌した。得られた溶液を−78℃まで冷却し、そしてそのものにTHF(20mL)中の42(14g、32.33mmol)の溶液をゆっくりと加えた。該反応混合物を−78℃で7時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応液を、MeOH(10mL)をゆっくりと加えることによってクエンチし、そしてこのものを室温まで昇温させた。該混合物を酢酸エチル(300mL)を用いて希釈し、そしてこのものを飽和塩化アンモニウム(200mL)、水酸化ナトリウム(1N、2×150mL)、水(100mL)およびブライン(100mL)を用いて洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そしてこのものを真空下で濃縮して粗標題化合物(13g、100%収率)を得た。
(4S,5S)−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−5−[(ジメチルフェニルシリル)メチル]−1−シクロペンテン−1−メタノール(44)の製造
ヘキサン(100mL)中の43(15g、37.13mmol)の溶液に、−78℃の水素化ジイソブチルアルミニウム(113mL、113.4mmol、1N ヘキサン溶液)を、温度を−60℃以下に保ちながら30分間かけてゆっくりと加えた。該反応混合物を同じ温度で2時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応混合物を水酸化ナトリウム(2N、200mL)を加えることによってクエンチした。該有機相を分離し、このものを水およびブラインを用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮して乾固させて、粗標題化合物(13g、100%収率)を得た。
ヘキサン(100mL)中の43(15g、37.13mmol)の溶液に、−78℃の水素化ジイソブチルアルミニウム(113mL、113.4mmol、1N ヘキサン溶液)を、温度を−60℃以下に保ちながら30分間かけてゆっくりと加えた。該反応混合物を同じ温度で2時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応混合物を水酸化ナトリウム(2N、200mL)を加えることによってクエンチした。該有機相を分離し、このものを水およびブラインを用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮して乾固させて、粗標題化合物(13g、100%収率)を得た。
(1R,2R,3S,5R)−3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−2−[(ジメチルフェニルシリル)メチル]−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−メタノール(45)の製造
MeOH(50mL)中の44(14g、37.23mmol)の冷却した(0℃)撹拌溶液に、モノペルオキシフタル酸マグネシウム(MPPA、80%純度、27.62g、44.68mmol)を温度を0℃以下に保ちながら、1時間かけて6回にわけて加えた。該反応混合物を同じ温度で4時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応混合物を酢酸エチル(300mL)を用いて希釈し、そして飽和亜硫酸水素ナトリウム(200mL)、水酸化ナトリウム(0.5N、2×150mL)およびブライン(150mL)を用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮して乾固させて、粗標題化合物(13.5g、92%)を得た。
MeOH(50mL)中の44(14g、37.23mmol)の冷却した(0℃)撹拌溶液に、モノペルオキシフタル酸マグネシウム(MPPA、80%純度、27.62g、44.68mmol)を温度を0℃以下に保ちながら、1時間かけて6回にわけて加えた。該反応混合物を同じ温度で4時間撹拌して、該反応を完結させた。該反応混合物を酢酸エチル(300mL)を用いて希釈し、そして飽和亜硫酸水素ナトリウム(200mL)、水酸化ナトリウム(0.5N、2×150mL)およびブライン(150mL)を用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮して乾固させて、粗標題化合物(13.5g、92%)を得た。
[1S−(1α,2β,3α,5β]−5−[2−アミノ−6−(ベンジルオキシ)−9H−プリン−9−イル]−3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−2−[(ジメチルフェニルシリル)メチル]−1−ヒドロキシシクロペンタンメタノール(46、X=BnO)の製造
ジメチルホルムアミド(50mL)中の2−アミノ−6−O−ベンジルオキシプリン(20g、84mmol)の溶液に、室温で水素化リチウム(0.4g、50.4mmol)の固体を1回で加えた。該懸濁液を室温で4時間撹拌して、その後に透明溶液を観察した。この溶液に、ジメチルホルムアミド(20mL)中の45(13.2g、33.6mmol)の溶液を加えた。該反応混合物を80℃で4時間加熱して、該反応を完結させた。該反応混合物を酢酸エチル(200mL)を用いて希釈し、そして水酸化ナトリウム(1N、200mL)、水(100mL)およびブライン(100mL)を用いて洗浄した。該有機相を木炭(20g)と一緒に1時間撹拌し、そしてろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して乾固させて、粗生成物(20.4g)を得た。該粗生成物をMeOHから結晶化して、白色固体(8.8g、41%収率)を得た。
ジメチルホルムアミド(50mL)中の2−アミノ−6−O−ベンジルオキシプリン(20g、84mmol)の溶液に、室温で水素化リチウム(0.4g、50.4mmol)の固体を1回で加えた。該懸濁液を室温で4時間撹拌して、その後に透明溶液を観察した。この溶液に、ジメチルホルムアミド(20mL)中の45(13.2g、33.6mmol)の溶液を加えた。該反応混合物を80℃で4時間加熱して、該反応を完結させた。該反応混合物を酢酸エチル(200mL)を用いて希釈し、そして水酸化ナトリウム(1N、200mL)、水(100mL)およびブライン(100mL)を用いて洗浄した。該有機相を木炭(20g)と一緒に1時間撹拌し、そしてろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して乾固させて、粗生成物(20.4g)を得た。該粗生成物をMeOHから結晶化して、白色固体(8.8g、41%収率)を得た。
[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−9−[4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−3−[(ジメチルフェニルシリル)メチル]−2−メチレンシクロペンチル]−9H−プリン−6−オン(47)の製造
磁気スターラーおよび窒素導入口/吹出し口を供えた丸底フラスコに、化合物46(1.27g、2mmol)、オルトギ酸トリメチル(2.12g、20mmol)およびCH2Cl2を室温で満たした。該反応混合物を0℃まで冷却し、そしてピリジニウムp−トルエンスルホネート(5mg)を該溶液に加えた。該反応混合物を室温まで昇温させて、そして終夜撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮して乾固させて、そして得られた濃縮物を酢酸エチル(100mL)および飽和NaHCO3溶液(50mL)を用いて抽出した。該有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4を使用)、そしてこのものを真空下で濃縮して濃厚な明黄色油状物を得た。該油状物を過剰量の無水酢酸(25mL)および触媒量の酢酸(2滴)と一緒に混合し、そして得られた混合物を10時間加熱還流した。室温まで冷却後に、過剰量の無水酢酸を真空蒸留によって除去し、そして得られた褐色油状物をMeOH(30mL)および4N HCl溶液(10mL)と一緒に混合した。該溶液を窒素雰囲気下で終夜加熱還流した。該MeOHを蒸留によって除去し、そして該溶液をNaOH(10N、〜4.5mL)を用いてpH〜7.2にまで中和した。得られた懸濁液をCH2Cl2(2×100mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥し(Na2SO4を使用)、そしてこのものを真空下で濃縮して濃厚な半固体油状物(化合物47)を得た。該粗化合物47を、更に精製することなく次の反応に使用することができる。
磁気スターラーおよび窒素導入口/吹出し口を供えた丸底フラスコに、化合物46(1.27g、2mmol)、オルトギ酸トリメチル(2.12g、20mmol)およびCH2Cl2を室温で満たした。該反応混合物を0℃まで冷却し、そしてピリジニウムp−トルエンスルホネート(5mg)を該溶液に加えた。該反応混合物を室温まで昇温させて、そして終夜撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮して乾固させて、そして得られた濃縮物を酢酸エチル(100mL)および飽和NaHCO3溶液(50mL)を用いて抽出した。該有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4を使用)、そしてこのものを真空下で濃縮して濃厚な明黄色油状物を得た。該油状物を過剰量の無水酢酸(25mL)および触媒量の酢酸(2滴)と一緒に混合し、そして得られた混合物を10時間加熱還流した。室温まで冷却後に、過剰量の無水酢酸を真空蒸留によって除去し、そして得られた褐色油状物をMeOH(30mL)および4N HCl溶液(10mL)と一緒に混合した。該溶液を窒素雰囲気下で終夜加熱還流した。該MeOHを蒸留によって除去し、そして該溶液をNaOH(10N、〜4.5mL)を用いてpH〜7.2にまで中和した。得られた懸濁液をCH2Cl2(2×100mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥し(Na2SO4を使用)、そしてこのものを真空下で濃縮して濃厚な半固体油状物(化合物47)を得た。該粗化合物47を、更に精製することなく次の反応に使用することができる。
[1S−(1α,3α,4β)−1−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(21)の製造
DCM(10mL)中の化合物47(1g、1.67mmol)の溶液に、テトラフルオロホウ酸−ジメチルエーテル錯体(0.45g、3.34mmol)を0℃で加えた。該溶液を0℃で2時間、続いて室温で14時間撹拌した。この溶液に、炭酸水素カリウム(10g、10mmol)、フッ化カリウム(0.58g、10mmol)、過酸化水素水溶液(30重量%溶液、1.2mL、10.6mmol)を連続して加えた。該反応混合物を室温で14時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮した。該残渣を水から再結晶して、標題化合物(180mg、39%収率)を得た。
DCM(10mL)中の化合物47(1g、1.67mmol)の溶液に、テトラフルオロホウ酸−ジメチルエーテル錯体(0.45g、3.34mmol)を0℃で加えた。該溶液を0℃で2時間、続いて室温で14時間撹拌した。この溶液に、炭酸水素カリウム(10g、10mmol)、フッ化カリウム(0.58g、10mmol)、過酸化水素水溶液(30重量%溶液、1.2mL、10.6mmol)を連続して加えた。該反応混合物を室温で14時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮した。該残渣を水から再結晶して、標題化合物(180mg、39%収率)を得た。
[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2-メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(21)の製造法
[3aS−(3aα,4α,5β,6aα)]−5−(アセチルオキシ)−4−[(アセチルオキシ)メチル]ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(50)の製造
100mL丸底フラスコに、(3aS,6aR)−3,3a,6,6a−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン49(3.85g、31mmol、このものはCoreyらによるJ. Med Chem. 1993, 36, 243に記載する通り製造する)、パラホルムアルデヒド(3.0g)、氷酢酸(30mL)および濃硫酸(1mL)を満たした。該混合物を74℃まで24時間加熱した。該溶液に、酢酸ナトリウム(4g)を加えた。該溶液を真空下で濃縮し、そして該残渣を酢酸エチル(200mL)中に溶解した。該溶液を、ガスの発生が観察されなくなるまで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄した。該有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そしてこのものを真空下で濃縮して、粗生成物(4.1g)を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(3.1g、39%)を得た。
[3aS−(3aα,4α,5β,6aα)]−5−(アセチルオキシ)−4−[(アセチルオキシ)メチル]ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(50)の製造
100mL丸底フラスコに、(3aS,6aR)−3,3a,6,6a−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン49(3.85g、31mmol、このものはCoreyらによるJ. Med Chem. 1993, 36, 243に記載する通り製造する)、パラホルムアルデヒド(3.0g)、氷酢酸(30mL)および濃硫酸(1mL)を満たした。該混合物を74℃まで24時間加熱した。該溶液に、酢酸ナトリウム(4g)を加えた。該溶液を真空下で濃縮し、そして該残渣を酢酸エチル(200mL)中に溶解した。該溶液を、ガスの発生が観察されなくなるまで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄した。該有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そしてこのものを真空下で濃縮して、粗生成物(4.1g)を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(3.1g、39%)を得た。
[3aS−(3aα,4α,5β,6aα)]−ヘキサヒドロ−5−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(51)の製造
MeOH(100mL)中の50(10.0g、39mmol)溶液に、炭酸カリウム(15g)を加えた。該懸濁液を室温で3時間撹拌した。該懸濁液に、酢酸エチル(60mL)を加えた。得られた懸濁液を珪藻土のパッド(セライト(登録商標))を用いてろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物をMeOH(15mL)中に溶解し、そしてそのものにジエチルエーテル(100mL)を加えた。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。該固体をろ過して、標題化合物(3.62g、54%)を得た。
MeOH(100mL)中の50(10.0g、39mmol)溶液に、炭酸カリウム(15g)を加えた。該懸濁液を室温で3時間撹拌した。該懸濁液に、酢酸エチル(60mL)を加えた。得られた懸濁液を珪藻土のパッド(セライト(登録商標))を用いてろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物をMeOH(15mL)中に溶解し、そしてそのものにジエチルエーテル(100mL)を加えた。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。該固体をろ過して、標題化合物(3.62g、54%)を得た。
(3aS−(3aα,4α,5β,6aα)]−5−[((1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−4−[[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(52)の製造
DCM(40mL)中の51(4.1g、23.8mmol)の懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.44g、71.4mmol)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.41g)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(10.8g、71.4mmol)を加えた。該反応混合物を室温で14時間撹拌した。該反応液を、1.0N HCl、1.0N 水酸化ナトリウムおよびブラインを用いて洗浄することによってワークアップした。該有機溶液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製(酢酸エチル/ヘキサン(1/2容量比)を使用)により、標題化合物(7.8g、82%)を得た。
DCM(40mL)中の51(4.1g、23.8mmol)の懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.44g、71.4mmol)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.41g)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(10.8g、71.4mmol)を加えた。該反応混合物を室温で14時間撹拌した。該反応液を、1.0N HCl、1.0N 水酸化ナトリウムおよびブラインを用いて洗浄することによってワークアップした。該有機溶液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製(酢酸エチル/ヘキサン(1/2容量比)を使用)により、標題化合物(7.8g、82%)を得た。
[1R−(1α,2β,3α,5α)]−3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−2−[[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]−5−ヒドロキシシクロペンタンメタノール(54)の製造
THF(10mL)中の52(1.0g、2.5mmol)および(1S)−(+)−(10−カンファースルホニル)オキサジリジン(0.86g、7.75mmol)の懸濁液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(1M THF溶液の5mL)を−78℃で加えた。該反応混合物を1.5時間撹拌した。次いで、そのものをMeOH(15mL)を用いて−78℃でクエンチし、そして該混合物に水素化ホウ素ナトリウム(0.34g、9.0mmol)を加えた。該反応混合物を室温まで昇温させて、そして1時間撹拌した。そのものを酢酸エチル(100mL)中にそそぎ、1.0N水酸化ナトリウム(3×50mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して該粗トリオール中間体53A(1.1g)を得た。該中間体53AをMeOH(10mL)および水(5mL)中に溶解した。得られた溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(2.14g、10.0mmol)を加え、そして得られた混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(100mL)中にそそぎ、水洗し(50mL)、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して粗アルデヒド中間体53Bを得た。該残渣をMeOH(10mL)中に溶解し、そしてそのものに水素化ホウ素ナトリウム(0.227g、6.0mmol)を0℃で加えた。該反応混合物を1時間撹拌した。該粗生成物のシリカゲルカラム精製(酢酸エチル/ヘキサン(1/2容量比を使用))により、標題化合物(0.68g、70%)を得た。
THF(10mL)中の52(1.0g、2.5mmol)および(1S)−(+)−(10−カンファースルホニル)オキサジリジン(0.86g、7.75mmol)の懸濁液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(1M THF溶液の5mL)を−78℃で加えた。該反応混合物を1.5時間撹拌した。次いで、そのものをMeOH(15mL)を用いて−78℃でクエンチし、そして該混合物に水素化ホウ素ナトリウム(0.34g、9.0mmol)を加えた。該反応混合物を室温まで昇温させて、そして1時間撹拌した。そのものを酢酸エチル(100mL)中にそそぎ、1.0N水酸化ナトリウム(3×50mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して該粗トリオール中間体53A(1.1g)を得た。該中間体53AをMeOH(10mL)および水(5mL)中に溶解した。得られた溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(2.14g、10.0mmol)を加え、そして得られた混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(100mL)中にそそぎ、水洗し(50mL)、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して粗アルデヒド中間体53Bを得た。該残渣をMeOH(10mL)中に溶解し、そしてそのものに水素化ホウ素ナトリウム(0.227g、6.0mmol)を0℃で加えた。該反応混合物を1時間撹拌した。該粗生成物のシリカゲルカラム精製(酢酸エチル/ヘキサン(1/2容量比を使用))により、標題化合物(0.68g、70%)を得た。
[1R−(1α,2α,3β,4α)]−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−3−[[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]−2−[[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]メチル]−シクロペンタノール酢酸エステル(55)の製造
DCM(3mL)中の54(0.7g、1.79mmol)の溶液に、ピリジン(1mL)およびp−トルエンスルホニルクロリド(0.34g、1.79mmol)を0℃で加えた。該反応混合物を室温まで昇温させ、そしてこのものを20時間撹拌した。該反応混合物に、ピリジン(1mL)および無水酢酸(1mL)を室温で加えた。該反応混合物を18時間撹拌した。そのものを酢酸エチル(50mL)中にそそぎ、1.0N水酸化ナトリウム(2×20mL)、ブライン(20mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して標題化合物(0.86g、77%)を得た。
DCM(3mL)中の54(0.7g、1.79mmol)の溶液に、ピリジン(1mL)およびp−トルエンスルホニルクロリド(0.34g、1.79mmol)を0℃で加えた。該反応混合物を室温まで昇温させ、そしてこのものを20時間撹拌した。該反応混合物に、ピリジン(1mL)および無水酢酸(1mL)を室温で加えた。該反応混合物を18時間撹拌した。そのものを酢酸エチル(50mL)中にそそぎ、1.0N水酸化ナトリウム(2×20mL)、ブライン(20mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して標題化合物(0.86g、77%)を得た。
1R−(1α,3β,4α)]−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−3−[[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]−2-メチレンシクロペンタノール(56)の製造
ジメチルホルムアミド(4mL)中の55(0.585g、0.88mmol)の溶液に、ヨウ化リチウム(0.236g、1.76mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(10当量)を加えた。得られた混合物を100℃まで2時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、そしてそのものにMeOH(4mL)を加えた。該混合物を室温で14時間撹拌した。そのものを酢酸エチル(100mL)中にそそぎ、1.0N HCl(3×20mL)およびブライン(20mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そしてこのものを真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン(1:2容量比を使用))により、標題化合物(0.18g、52%)を得た。
ジメチルホルムアミド(4mL)中の55(0.585g、0.88mmol)の溶液に、ヨウ化リチウム(0.236g、1.76mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(10当量)を加えた。得られた混合物を100℃まで2時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、そしてそのものにMeOH(4mL)を加えた。該混合物を室温で14時間撹拌した。そのものを酢酸エチル(100mL)中にそそぎ、1.0N HCl(3×20mL)およびブライン(20mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そしてこのものを真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン(1:2容量比を使用))により、標題化合物(0.18g、52%)を得た。
[1S−(1α,3α,4β)]−6−クロロ−9−[4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−3−[[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]−2−メチレンシクロペンチル]−9H−プリン−2−アミン(57)の製造
THF(10mL)中の56(120mg、0.32mmol)、トリフェニルホスフィン(84.5mg、0.64mmol)および2−アミノ−6−クロロプリン(108mg、0.64mmol)の懸濁液に、アゾ二カルボン酸ジエチル(111mg、0.64mmol)を−20℃で加えた。該反応混合物を−20℃で1時間撹拌した。そのものをDCM(50mL)中にそそぎ、0.5N水酸化ナトリウム(3×10mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、標題化合物(0.11g、63%)を得た。
THF(10mL)中の56(120mg、0.32mmol)、トリフェニルホスフィン(84.5mg、0.64mmol)および2−アミノ−6−クロロプリン(108mg、0.64mmol)の懸濁液に、アゾ二カルボン酸ジエチル(111mg、0.64mmol)を−20℃で加えた。該反応混合物を−20℃で1時間撹拌した。そのものをDCM(50mL)中にそそぎ、0.5N水酸化ナトリウム(3×10mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、標題化合物(0.11g、63%)を得た。
[1S−(1α,3α,4β)]−6−クロロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−9H−プリン−2−アミン(39)の製造
THF(2mL)中の57(180mg、0.344mmol)の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1M THF溶液の2mL)を加えた。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。そのものをDCM(50mL)中にそそぎ、水洗し(3×10mL)、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して標題化合物(55mg、54%)を得た。
THF(2mL)中の57(180mg、0.344mmol)の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1M THF溶液の2mL)を加えた。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。そのものをDCM(50mL)中にそそぎ、水洗し(3×10mL)、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して標題化合物(55mg、54%)を得た。
[1S−(1α,3α,4β]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(21)の製造
39を、実施例11に記載する方法によって21に変換した。
39を、実施例11に記載する方法によって21に変換した。
[1S−(1α,3α,4β)]−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(21)の製造法
(2−ベンジルオキシメチル−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルオキシ)−tert−ブチル−ジメチルシラン(83)(Rc=tert−ブチル、Rd=CH3)の製造
DMF(10mL)中のt−ブチルジメチルクロロシラン(3.58g、23.8mmol)の溶液を、DMF(20mL)中のDMAP(0.25g、2.0mmol)、イミダゾール(3.24g、48mmol)および2−ベンジルオキシ−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オール82(3.5g、15.9mmol)の溶液に室温でゆっくりと加えた。該混合物を室温で16時間撹拌した。該反応液を水(50mL)を用いてクエンチし、そして酢酸エチル−ヘキサン(1:1、180mL)を用いて抽出した。該有機相を分離し、水(80mL)および半飽和のブライン(80mL)を用いて洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4を使用)。濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーを用いる精製を行なうことにより、油状物の目的生成物83(4.85g、91%)を得た。
(2−ベンジルオキシメチル−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルオキシ)−tert−ブチル−ジメチルシラン(83)(Rc=tert−ブチル、Rd=CH3)の製造
DMF(10mL)中のt−ブチルジメチルクロロシラン(3.58g、23.8mmol)の溶液を、DMF(20mL)中のDMAP(0.25g、2.0mmol)、イミダゾール(3.24g、48mmol)および2−ベンジルオキシ−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オール82(3.5g、15.9mmol)の溶液に室温でゆっくりと加えた。該混合物を室温で16時間撹拌した。該反応液を水(50mL)を用いてクエンチし、そして酢酸エチル−ヘキサン(1:1、180mL)を用いて抽出した。該有機相を分離し、水(80mL)および半飽和のブライン(80mL)を用いて洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4を使用)。濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーを用いる精製を行なうことにより、油状物の目的生成物83(4.85g、91%)を得た。
[3−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2−イル]-メタノール(84)(Rc=tert-ブチル、Rd=CH3)の製造
MeOH(45mL)中のエーテル83(2.0g)および10%Pd/C(0.5g)の混合物を、水素(1atm)下、室温で3.5時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(60mL)を用いて10分間処理した。該触媒を珪藻土(セライト(登録商標))によって除去して、そして酢酸エチル(40mL)を用いて洗浄した。該ろ液を真空下で濃縮し、続いて該生成物をシリカゲルパッドを用いる精製によって、油状物のアルコール84(1.39g、95%)を得た。
MeOH(45mL)中のエーテル83(2.0g)および10%Pd/C(0.5g)の混合物を、水素(1atm)下、室温で3.5時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(60mL)を用いて10分間処理した。該触媒を珪藻土(セライト(登録商標))によって除去して、そして酢酸エチル(40mL)を用いて洗浄した。該ろ液を真空下で濃縮し、続いて該生成物をシリカゲルパッドを用いる精製によって、油状物のアルコール84(1.39g、95%)を得た。
トルエン−4−スルホン酸3−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イルメチルエステル(85)(Rc=tert−ブチル、Rd=CH3、R3=p−メチルフェニル)の製造
DCM(10mL)中のp−トルエンスルホニルクロリド(1.12g、5.9mmol)溶液を、DCM(25mL)中のアルコール84、トリエチルアミン(2.1g、21mmol)、およびDMAP(0.21g、1.0mmol)の溶液に室温でゆっくりと加えた。該混合物を室温で16時間撹拌し、ヘキサン(60mL)を用いて処理し、水(25mL×3)およびブライン(20mL)を用いて洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4を使用)。該溶液を濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製することにより、白色固体のトシレート85(1.91g、96%)を得た。
DCM(10mL)中のp−トルエンスルホニルクロリド(1.12g、5.9mmol)溶液を、DCM(25mL)中のアルコール84、トリエチルアミン(2.1g、21mmol)、およびDMAP(0.21g、1.0mmol)の溶液に室温でゆっくりと加えた。該混合物を室温で16時間撹拌し、ヘキサン(60mL)を用いて処理し、水(25mL×3)およびブライン(20mL)を用いて洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4を使用)。該溶液を濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製することにより、白色固体のトシレート85(1.91g、96%)を得た。
tert−ブチル−ジメチル−(2−メチレン−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルオキシ)−シラン(86)(Rc=tert−ブチル、Rd=CH3)の製造
カリウムt−ブトキシド(1.9g、15.6mmol)を、THF(100mL)中のトシレート85(5.2g、13.0mmol)の溶液に0℃で加えた。0℃で1.5時間撹拌後に、該混合物をヘキサン(200mL)を用いて処理し、水(100mL×2)およびブライン(80mL×2)を用いて洗浄し、乾燥した(Na2SO4を使用)。該溶液を濃縮することにより、油状物のアルケン86(2.75g、93%)を得た。
カリウムt−ブトキシド(1.9g、15.6mmol)を、THF(100mL)中のトシレート85(5.2g、13.0mmol)の溶液に0℃で加えた。0℃で1.5時間撹拌後に、該混合物をヘキサン(200mL)を用いて処理し、水(100mL×2)およびブライン(80mL×2)を用いて洗浄し、乾燥した(Na2SO4を使用)。該溶液を濃縮することにより、油状物のアルケン86(2.75g、93%)を得た。
4−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−2−[1,3]ジチアン(dithian)−2−イル−3−メチレン−シクロペンタノール(87)(Rc=tert−ブチル、Rd=CH3)の製造
ブチルリチウム溶液(2.5Mヘキサン溶液、4.8mL、12mmol)を、THF(22mL)中の1,3−ジチアン(1.5g、12mmol)溶液に0℃で窒素下、加えた。該混合物を室温で1時間撹拌して、次いでこのものを0℃まで冷却した。上記の溶液を、−30℃のTHF(40mL)中のビニルエポキシド86(2.3g、10mmol)溶液にゆっくりと加えた。該混合物を−30℃で3時間撹拌し、次いでこのものを室温まで昇温させた。該反応液を、ヘキサン(80mL)および5%KH2PO4水溶液(70mL)を加えることによってクエンチした。該有機相を分離し、ブライン(60mL×2)を用いて洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4を使用)。該溶液を濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーを用いる精製により、白色固体のジチアン87(3.06g、88%)を得た。
ブチルリチウム溶液(2.5Mヘキサン溶液、4.8mL、12mmol)を、THF(22mL)中の1,3−ジチアン(1.5g、12mmol)溶液に0℃で窒素下、加えた。該混合物を室温で1時間撹拌して、次いでこのものを0℃まで冷却した。上記の溶液を、−30℃のTHF(40mL)中のビニルエポキシド86(2.3g、10mmol)溶液にゆっくりと加えた。該混合物を−30℃で3時間撹拌し、次いでこのものを室温まで昇温させた。該反応液を、ヘキサン(80mL)および5%KH2PO4水溶液(70mL)を加えることによってクエンチした。該有機相を分離し、ブライン(60mL×2)を用いて洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4を使用)。該溶液を濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーを用いる精製により、白色固体のジチアン87(3.06g、88%)を得た。
4−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−2−ヒドロキシメチル−3−メチレン−シクロペンタノール(88)(Rc=tert−ブチル、Rd=CH3)の製造
アセトニトリル−水(94:6.8mL)中のジチアン87(0.60g、1.7mmol)、炭酸カルシウム(1.3g、13mmol)、およびヨードメタン(2.4g、16.4mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。酢酸エチル(10mL)およびヘキサン(10mL)を該反応混合物に加え、次いでこのものを硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。該固体をろ過によって除去した。該ろ液を濃縮することにより、粗アルデヒドを得て、このものを次いでエタノール中に溶解し、そして0℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(120mg、3.2mmol)を0℃で加えた。該混合物を0℃で1時間撹拌した。該反応液を飽和KH2PO4水溶液(5mL)および水(5mL)を用いてクエンチした。エタノールを真空下で蒸発することによって除去した。該水相を酢酸エチル(15mL×2)を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥した(Na2SO4を使用)。該溶液を濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーを用いる精製により、ジオール88(301mg、67%)を得た。
アセトニトリル−水(94:6.8mL)中のジチアン87(0.60g、1.7mmol)、炭酸カルシウム(1.3g、13mmol)、およびヨードメタン(2.4g、16.4mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。酢酸エチル(10mL)およびヘキサン(10mL)を該反応混合物に加え、次いでこのものを硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。該固体をろ過によって除去した。該ろ液を濃縮することにより、粗アルデヒドを得て、このものを次いでエタノール中に溶解し、そして0℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(120mg、3.2mmol)を0℃で加えた。該混合物を0℃で1時間撹拌した。該反応液を飽和KH2PO4水溶液(5mL)および水(5mL)を用いてクエンチした。エタノールを真空下で蒸発することによって除去した。該水相を酢酸エチル(15mL×2)を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥した(Na2SO4を使用)。該溶液を濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーを用いる精製により、ジオール88(301mg、67%)を得た。
酢酸2−アセトキシメチル−4−ヒドロキシ−3−メチレン−シクロペンチルエステル(89)(R2=CH3)の製造
無水酢酸(250mg、2.5mmol)を、DCM(5mL)中のジオール88、DMAP(10mg、0.08mmol)およびトリエチルアミン(360mg、3.6mmol)の混合物に窒素下、室温で加えた。室温で3時間後に、該反応混合物をヘキサン(10mL)、酢酸エチル(5mL)および半飽和のブライン(10mL)を用いて処理した。該有機相を分離し、半飽和のブライン(10mL)を用いて洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4を使用)。該溶液を濃縮することにより、粗ビス−アセテートを得て、このものをTHF(10mL)中に溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF・3H2O、400mg、1.3mmol)を該溶液に室温で加えた。1時間後に、該反応混合物を酢酸エチル(20mL)を用いて処理して、次いでこのものをブライン(15mL×2)を用いて洗浄した。該水相を酢酸エチル(15mL)を用いて抽出し直した。該有機相を合わせて乾燥した(Na2SO4を使用)。該溶液を濃縮し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いる精製により、油状物の目的のアルコール89(255mg、96%)を得た。
無水酢酸(250mg、2.5mmol)を、DCM(5mL)中のジオール88、DMAP(10mg、0.08mmol)およびトリエチルアミン(360mg、3.6mmol)の混合物に窒素下、室温で加えた。室温で3時間後に、該反応混合物をヘキサン(10mL)、酢酸エチル(5mL)および半飽和のブライン(10mL)を用いて処理した。該有機相を分離し、半飽和のブライン(10mL)を用いて洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4を使用)。該溶液を濃縮することにより、粗ビス−アセテートを得て、このものをTHF(10mL)中に溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF・3H2O、400mg、1.3mmol)を該溶液に室温で加えた。1時間後に、該反応混合物を酢酸エチル(20mL)を用いて処理して、次いでこのものをブライン(15mL×2)を用いて洗浄した。該水相を酢酸エチル(15mL)を用いて抽出し直した。該有機相を合わせて乾燥した(Na2SO4を使用)。該溶液を濃縮し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いる精製により、油状物の目的のアルコール89(255mg、96%)を得た。
酢酸2−アセトキシメチル−4−(2−アミノ−6−ヨードプリン−9イル)−3−メチレン−シクロペンチルエステル(90)(R2=CH3、X=I)の製造
THF中のアルコール89(100mg、0.44mmol)、トリフェニルホスフィン(137mg、0.52mmol)、および6−ヨード−2−アミノプリン(115mg、044mmol)の混合物を0℃まで冷却した。DEAD(87mg、0.50mmol)を該混合物にゆっくりと加え、このものを0℃で3時間撹拌し、次いで室温まで16時間昇温させた。該混合物を酢酸エチル(9mL)を用いて処理し、そして珪藻土(セライト(登録商標))を用いてろ過した。該ろ液を濃縮することにより、残渣を得て、このものを酢酸エチル(3mL)、2N HCl(4mL)およびヘキサン(6mL)を用いて処理した。該水相を分離した。該有機相を2N HCl(4mL×3)を用いて抽出した。該水相を合わせてK2HPO4を用いてpH〜7にまで中和し、そしてこのものを酢酸エチル(25mL、10mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥し(Na2SO4を使用)、そして濃縮して粗生成物を得て、このものをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、トリフェニルホスフィンオキシドを含有する90(175mg、85%)を得た。エタノールからの該粗生成物の結晶化により、目的の90(132mg、64%)を得た。
THF中のアルコール89(100mg、0.44mmol)、トリフェニルホスフィン(137mg、0.52mmol)、および6−ヨード−2−アミノプリン(115mg、044mmol)の混合物を0℃まで冷却した。DEAD(87mg、0.50mmol)を該混合物にゆっくりと加え、このものを0℃で3時間撹拌し、次いで室温まで16時間昇温させた。該混合物を酢酸エチル(9mL)を用いて処理し、そして珪藻土(セライト(登録商標))を用いてろ過した。該ろ液を濃縮することにより、残渣を得て、このものを酢酸エチル(3mL)、2N HCl(4mL)およびヘキサン(6mL)を用いて処理した。該水相を分離した。該有機相を2N HCl(4mL×3)を用いて抽出した。該水相を合わせてK2HPO4を用いてpH〜7にまで中和し、そしてこのものを酢酸エチル(25mL、10mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥し(Na2SO4を使用)、そして濃縮して粗生成物を得て、このものをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、トリフェニルホスフィンオキシドを含有する90(175mg、85%)を得た。エタノールからの該粗生成物の結晶化により、目的の90(132mg、64%)を得た。
式90の化合物は、例えばアルカリ金属アルコキシドを用いる処理によって、該エステル基を加水分解することによって、式21の化合物の変換することができる。実施例11の式21の化合物の製造について記載する方法に従って、該6−ヨード基を加水分解して、式21の化合物を得ることができる。
上記の刊行物および文献(このものは、本明細書中に引用する特許および特許出願を含むが、これらに限定されない)は、あたかも各々の個別の刊行物および文献が引用によって本明細書中に完全に記載されているものと包含することを具体的におよび個別に示すように、引用する完全な部分をそっくりそのまま引用によって本明細書中に包含する。
本発明は好ましい実施態様を強調して記載するが、好ましいデバイスおよび方法の改良を使用することができ、そして本発明が本明細書中に具体的に記載する以外に実施することができると意図することは、当該分野の当業者にとって明らかであろう。従って、本発明は、特許請求の範囲によって画定される本発明の精神および範囲内に包含される全ての改変を含む。例えば、特許請求の範囲に記載する反応工程は、必ずしも記載する順序で実施する必要がなく、そして当該分野の当業者は反応の工程の順序を変えることができることを理解されるべきである。加えて、ある反応順序(例えば、プロト脱シリル化および脱ベンジル化)を同時に実施することができ、またはこれらの反応を本発明の精神および範囲から逸脱することなく別々の工程で実施することができる。全てのそれらの改変は、本特許請求の範囲内に包含されると意図する。
本発明により、抗ウイルス剤として有用であるエンテカビルを簡便に製造することができるため、工業的利用価値が高い。
Claims (19)
- 希釈混合物からエンテカビルまたはエンテカビル中間体を単離する方法であって、ここで、
該希釈混合物はエンテカビルおよび水、またはエンテカビル中間体および他の製造用試薬を含有する混合物を含み、
(a)該希釈混合物を疎水性樹脂ベッド上に吸着させ;
(b)該樹脂ベッドを水洗して、塩を除去し;そして、
(c)エンテカビルまたはエンテカビル中間体を該樹脂ベッドから有機溶媒を用いて溶出する、
ことを含む、該方法。 - 疎水性樹脂が臭化スチレンベースの樹脂である、請求項1記載の方法。
- Raが、フェニルであり;そして、
Rbが、メチルである、
請求項3記載の化合物。 - Rmが、−CO2R6であり;
R5およびR6が共に、水素であり;
Raが、フェニルであり;
Rbが、メチルであり;そして、
キラルアミンが、R,R−(−)−2−アミノ−1−(4−ニトロフェニル)−1,3−プロパンジオールである、
請求項3記載の化合物。 - 式:
(a)4−(S)−ヒドロキシ−2−シクロペンテン−1−オンを、式RcRd 2SiYで示されるシリル化試薬(式中、RcはC1〜C4アルキルまたはフェニルであり、RdはC1〜C3アルキルであり、そしてYは脱離基である)およびトリアルキルアミン塩基を用いて処理して、式:
(b)工程(a)由来の生成物を、式RaRb 2SiCH2X’(式中、Raは、アリル、フェニル、C1〜C6アルキルフェニルまたはC1〜C6アルコキシフェニルであり;Rbは、C1〜C6アルキルであり;そして、X’は、クロロ、ブロモまたはヨードである)で示される(ハロメチル)シラン試薬から製造されるグリニャール試薬を用いて処理し、続いてトリメチルシリル化試薬を用いて処理することによって、式:
(c)式34で示される化合物をホルミル化して、式:
(d)式35で示される化合物を、式R3SO2Cl(式中、R3は、C1〜C4アルキル、トリフルオロメチル、フェニルまたは置換フェニル(ここで、置換基は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシである)である)で示されるスルホニル化試薬を用いて処理し;
(e)工程(d)の生成物を強塩基と反応させてスルホネート基を脱離して、式:
(f)式36で示されるメチレン化合物をヒドリド試薬を用いて選択的に還元して、式:
(g)式37で示されるアリルアルコールを光延条件下で式:
Xは、Cl、Iまたはベンジルオキシである]
で示されるプリン化合物と縮合して、式:
(h)式38で示される化合物を式21で示される化合物に変換する、
ことを含む、該製造法。 - 式:
(a)式:
Rcは、C1〜C4アルキルまたはフェニルであり、そしてRdはC1〜C3アルキルである]
で示されるシクロペンテノンをヨウ素と反応し;
(b)工程(a)の生成物のカルボニル基を還元して、式:
(c)式40で示されるヨード化合物を変換して、式:
Rは、C1〜C4アルキルまたはベンジルである]
で示される化合物を得て;
(d)式41で示される化合物を式R2C(O)−Y(式中、R2はC1〜C6アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、そして、Yは脱離基である)の活性化アシル剤を用いてアシル化して、式:
(e)工程(d)の生成物を、式RaRb 2SiCH2X’(式中、Raは、アリル、フェニル、C1〜C6アルキルフェニルまたはC1〜C6アルコキシフェニルであり;Rbは、C1〜C6アルキルであり;そして、X’は、クロロ、ブロモまたはヨードである)で示される(ハロメチル)シラン試薬から製造されるグリニャール試薬を用いて処理して、式:
(f)式43で示されるエステルをヒドリド試薬を用いて還元して、式:
(g)式44で示されるアリルアルコールを酸化剤を用いてエポキシ化して、式:
(h)式45で示されるシクロペンタンエポキシドを式:
Xは、Cl、Iまたはベンジルオキシである]
で示されるプリン化合物のアルカリ金属塩と反応させて、式
(i)式46で示される化合物を式:
(j)式47で示される化合物を、シリル部分のプロト脱シリル化に有効である酸または塩基を用いて処理し;そして、
(k)工程(j)の生成物を酸化して、式21で示される化合物を得る、
ことを含む、該製造法。 - 式:
(a)式:
(b)工程(a)のジアセテート生成物をアルコール溶媒中で塩基を用いて処理してアセテート保護基を除去して、式:
(c)工程(b)の生成物を式RcRd 2SiY(式中、Rcは直鎖または分枝のC1〜C4アルキルまたはフェニルであり、Rdは直鎖または分枝のC1〜C3アルキルであり、そしてYは脱離基である)で示されるシリル化試薬を用いて処理して、式:
(d)工程(c)の生成物を強い非求核性塩基および(1S)−(+)−(10−カンファースルホニル)オキサジリジンを用いて処理して、式:
(e)工程(d)由来の生成物のラクトン部分をヒドリド試薬を用いて還元して、式:
(f)工程(e)由来の生成物を酸化剤を用いて切断して、式:
(g)工程(f)由来の生成物をヒドリド試薬を用いて還元して、式:
(h)工程(g)由来の生成物の第1級アルコールを、式R3SO2Cl(式中、R3はC1〜C4アルキル、トリフルオロメチル、フェニルまたは置換フェニル(ここで、該置換基は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシである)である)で示される試薬を用いて選択的にスルホニル化し;
(i)工程(h)由来の生成物の第2級アルコールを、式R2C(O)−Y(式中、R2はC1〜C6アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、そしてYは脱離基である)で示されるアシル化剤を用いてアシル化して、式:
(j)工程(i)由来の生成物を強塩基を用いて処理して、脱離およびカルボン酸エステルの加水分解を有効として、式:
(k)工程(j)由来の生成物を式:
Xは、Cl、Iまたはベンジルオキシである]
で示されるプリン化合物と光延条件下で縮合して、式:
(l)式57で示されるメチレン化合物のシリルエーテル保護基を除去して;そして、
(m)該6−X基を加水分解して、式21で示される化合物を得る、
ことを含む、該製造法。 - 式:
(a)式:
Rcは直鎖または分枝のC1〜C4アルキルまたはフェニルであり、そしてRdは直鎖または分枝のC1〜C3アルキルである]
で示されるラクトールを得て;
(b)工程(a)のラクトール生成物をフリーラジカル酸化によってヨウ素化して、式:
(c)工程(b)由来の生成物を強塩基を用いて処理して、式:
(d)工程(c)由来の生成物を式:
Xは、Cl、Iまたはベンジルオキシである]
で示されるプリン化合物と光延条件下で縮合して、式:
(e)式57で示されるメチレン化合物のシリルエーテル保護基を除去し;そして、
(f)該6−X基を加水分解して、式21で示される化合物を得る、
ことを含む、該製造法。 - 式:
(a)式:
で示される化合物を用いてシリル化して、式:
(b)工程(a)由来の生成物を、ベンジル保護基を除去するのに十分な条件下で還元して、式:
(c)工程(b)由来の生成物のアルコール部分を、式SO2R3(式中、R3はC1〜C4アルキル、トリフルオロメチルまたは置換フェニル(ここで、該置換基は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシである)である)で示されるスルホネートエステルに変換して、式:
(d)工程(c)由来の生成物を強塩基を用いてR3SO3Hの脱離を有効として、式:
(e)工程(d)由来の生成物を1,3−ジチアンのリチウム塩を用いて処理して、式:
(f)式87で示される化合物のジチオアセタール部分を加水分解し;そして、
(g)工程(f)の生成物をヒドリド試薬を用いて処理して、式:
(h)式88で示される化合物を式R2C(O)−Y(式中、Yは脱離基であり、そしてR2はC1〜C6アルキルまたはアリールである)で示される化合物を用いてアシル化して、式:
(i)工程(h)由来の生成物を式:
Xは、Cl、Iまたはベンジルオキシである]
で示されるプリン化合物と光延条件下で縮合して、式:
(j)式90で示されるメチレン化合物からアシルエステル保護基を除去し;そして、
(k)該X基を加水分解して、式21で示される化合物を得る、
ことを含む、該製造法。 - 式:
(a)式:
RはC1〜C4アルキルまたはベンジルであり、そして、R’はベンジル、フェニル部分上で置換されたベンジル(ここで、該置換基はC1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシである)、RcRd 2Si(式中、Rcは直鎖または分枝のC1〜C4アルキルまたはフェニルであり、そして、Rdは直鎖または分枝のC1〜C3アルキルである)である]
で示されるエステルを、ヒドリド試薬を用いて還元して;
(b)工程(a)由来の生成物をホモキラルな酒石酸ジエステル、ヒドロペルオキシド、および金属触媒を用いて不斉エポキシ化して、式:
(c)工程(b)の生成物を式:
Xは、Cl、IまたはBnOである]
で示されるプリン化合物のアルカリ金属塩を用いて処理して、式:
(d)工程(c)の隣接ジオール生成物をアルケンに変換して、式:
(e)式19で示される化合物のX基を加水分解して、式:
(f)該ベンジルエーテル保護基を除去して、式21で示される化合物を得る、
ことを含む、該製造法。 - 式:
Rは、C1〜C4アルキルまたはベンジルである]
で示されるエステルの製造法であって、
(a)式:
(b)工程(c)由来の生成物を加水分解酵素を用いて加水分解して、式:
(c)工程(b)由来の生成物をフェニルスルホニルニトロメタンとカップリングさせて、式:
(d)工程(c)由来の生成物をベンジルハライドを用いてアルキル化して、式:
(e)工程(d)由来の生成物を式:
(f)式6で示されるエステルを塩基性条件下で異性化して、式7で示されるエステルを得る、
ことを含む、該製造法。 - 式:
Rは、C1〜C4アルキルまたはベンジルである]
で示されるエステルの製造法であって、
(a)式:
(b)工程(a)由来の生成物をアシル化して、式:
R4は、C1〜C6アルキル、ベンジル、フェニルまたは置換フェニル(ここで、該置換基は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシである)である]
で示される炭酸アルキルを得て;
(c)工程(b)由来の生成物を、フェニルスルホニルニトロメタンとカップリングして、式:
(d)工程(c)由来の生成物を塩基を用いて加水分解して、式:
(e)工程(d)由来の生成物を、強い非求核性塩基の存在下でベンジルハライドを用いてアルキル化して、式:
(f)工程(e)由来の生成物を式:
(g)式6で示されるエステルを塩基性条件下で異性化して、式7で示されるエステルを得る、
ことを含む、該製造法。 - 式:
Rは、C1〜C4アルキルまたはベンジルである]
で示されるエステルの製造法であって、
(a)式:
(b)工程(a)由来の生成物をアシル化して、式:
R4は、C1〜C6アルキル、ベンジル、フェニルまたは置換フェニル(ここで、該置換基は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシである)である]
で示される炭酸アルキルエステルを得て;
(c)工程(b)の生成物をフェニルスルホニルニトロメタンとカップリングして、式:
(d)工程(c)由来の生成物を、式:
(e)工程(d)由来の生成物を、式:
(f)工程(e)由来の生成物を塩基性条件下で異性化して、式7で示されるエステルを得る、
ことを含む、該製造法。 - 式:
Rは、C1〜C4アルキルまたはベンジルであり;R’は、ベンジルまたはフェニル部分上で置換されたベンジル(ここで、該置換基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはRcRd 2Si(式中、RcはC1〜C4アルキルまたはフェニルであり、そして、RdはC1〜C3アルキルである)である]
で示されるエステルの製造法であって、
(a)式:
(b)式80で示されるシクロペンテノンを水素化トリ−sec−ブチルリチウムを用いて還元し;
(c)工程(b)の生成物をトリフレート化試薬を用いてスルホニル化して、式:
(d)式81で示される化合物のトリフレート部分をアルコキシカルボニル部分に変換して、式7で示されるエステルを得る、
ことを含む、該製造法。
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