CN102675355A - 制备抗病毒药[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲环戊基]-6H-嘌呤-6-酮的方法 - Google Patents

制备抗病毒药[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲环戊基]-6H-嘌呤-6-酮的方法 Download PDF

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Abstract

公开了制备抗病毒药恩替卡韦的方法。还公开了用于分离和纯化恩替卡韦的一种树脂吸附法。另外还公开了用于制备恩替卡韦的各种中间体。

Description

制备抗病毒药[1S-(1α,3α,4β)]-2-氨基-1,9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲环戊基]-6H-嘌呤-6-酮的方法
本申请是专利号为201010236000.3、申请日为2010年7月14日、发明名称为“制备抗病毒药[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲环戊基]-6H-嘌呤-6-酮的方法”的发明专利申请的分案申请。
相关申请
本申请要求对2002年12月11日提交的美国临时申请No.60/432,549的优先权利益，该申请的内容在这里全文并入作为参考。
背景技术
恩替卡韦，[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，目前正被评估作为治疗乙型肝炎病毒感染的药物的应用。
恩替卡韦及其作为抗病毒药的应用见于转让给本受让人的Zahler等的美国专利5,206,244。Bisacchi等在WO 98/09964中描述了制备恩替卡韦的改进方法，该专利也转让给本受让人。
Colonno等在WO 01/64221中描述了含低剂量恩替卡韦的每日给药的组合物，用于治疗乙型肝炎病毒感染和共感染。
技术领域
本发明涉及如所附权利要求中所述的各种制备恩替卡韦的方法。恩替卡韦(式21化合物)具有下列结构式：
Figure BSA00000693741900021
本发明还涉及可用于制备恩替卡韦的各种中间体，以及制备这些中间体的方法。
本发明还涉及用于将恩替卡韦及其中中间体分离和纯化的一种树脂吸附法。
发明内容
缩写
为便于参考，本申请中使用以下缩写，它们具有下面给出的含义：
Ac      ＝酰基；
AP      ＝HPLC面积百分数；
Bn      ＝苄基；
BHT     ＝2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚；
CHP     ＝氢过氧化枯烯，或α，α-二甲基苄基氢过氧化物；
DCM     ＝二氯甲烷；
de      ＝非对映体过量；
DBU     ＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DEAD    ＝偶氮二甲酸二乙酯；
DEMA    ＝乙酸二乙氧基甲基酯；
DIPT    ＝(-)-酒石酸二异丙酯；
DMAP    ＝4-N，N-二甲基氨基吡啶；
DMF     ＝N，N-二甲基甲酰胺；
DiPMA   ＝乙酸二异丙氧基甲基酯[(iPr-O)2CHOAc]；
DMSO    ＝二甲基亚砜；
ee      ＝对映体过量；
Et      ＝乙基；
EtOAc   ＝乙酸乙酯；
Et3N    ＝三乙胺；
FMSA    ＝氟代甲烷磺酸；
HCl     ＝盐酸；
IPA     ＝异丙醇；
K2CO3   ＝碳酸钾；
KF      ＝氟化钾；
KHCO3   ＝碳酸氢钾；
KHMDS   ＝六甲基二硅杂氮化钾或二(三甲基甲硅烷基)氨基
        化钾；
KOH     ＝氢氧化钾；
KOtBu   ＝叔丁醇钾；
LAH     ＝氢化铝锂；
LiOH    ＝氢氧化锂；
m-CPBA  ＝间氯过苯甲酸；
MeOH    ＝甲醇；
MOP     ＝2-甲氧基-2-丙氧基缩醛；
MSA     ＝甲磺酸；
MTBE    ＝甲基叔丁基醚；
NaBH4   ＝硼氢化钠；
Na2CO3  ＝碳酸钠；
NaHCO3  ＝碳酸氢钠；
NaH     ＝氢化钠；
NaOH    ＝氢氧化钠；
NaOtBu  ＝叔丁醇钠；
NMP     ＝N-甲基-2-吡咯烷酮；
TMS     ＝三甲基甲硅烷基；
PPTS    ＝4-甲苯磺酸吡啶或对甲苯磺酸吡啶
Figure BSA00000693741900032
PTSA    ＝对甲苯磺酸；
Red-Al
Figure BSA00000693741900033
或RED-AL
Figure BSA00000693741900034
＝二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠；
TBAH    ＝氢氧化正四丁铵；
TBHP    ＝过氧化氢叔丁基；
TEOF    ＝原甲酸三乙酯；
TFA     ＝三氟乙酸；
THF       ＝四氢呋喃；
Ti(O-iPr)4＝异丙醇酞(IV)；
TiPOF     ＝原甲酸三异丙酯；
TMOF      ＝原甲酸三甲酯；
定义
对于本申请来说，包括所附的权利要求，以下术语具有下面陈述的各自含义。应当清楚，当文中提到某个通用术语例如酸、碱、氧化剂等时，本领域技术人员可以从以下定义中给出的此类试剂以及随后的说明书中所述的其它试剂中，或者从本领域参考文献中查到的试剂中，作出适当的选择。
“酸酐”通常指与水或溶剂反应形成酸的化合物，包括式R-C(＝O)-O-C(＝O)R’的羧酸酐，其中R和R’选自如下定义的烷基或芳基，更优选的是，其中R和R’选自甲基和乙基。
“酸”是指含有氢并且在水或溶剂中离解产生氢阳离子的化合物，以及Lewis酸，包括但不限于以下的酸：盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，三卤乙酸(例如TFA)，溴化氢，马来酸，磺酸如甲苯磺酸和樟脑磺酸，丙酸如(R)-氯丙酸，邻氨甲酰苯甲酸例如N-[(R)-1-(1-萘基)乙基]邻氨甲酰苯甲酸，酒石酸如L-酒石酸和二苄基-L-酒石酸，乳酸，樟脑酸，天冬氨酸，香茅酸，BCl3，BBr3等等。因此，该术语包括弱酸，例如乙醇酸和硫化氢；有机强酸，例如甲磺酸、三氟乙酸等；等等。
“活化的甲基碳酸试剂”是指能够由醇制备碳酸甲酯的试剂。非限制性实施例包括氯甲酸甲酯、焦碳酸二甲酯等。
这里使用的“烷基”一词，除非另外说明，包括有1-2个碳原子、更优选1-8个碳原子、最优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。该术语“烷基”包括有最多达4个(更优选0-2个)选自下述不干扰取代基的取代基团的烷基。术语“低级烷基”是指有1-4个碳原子的烷基。当对于烷基或其它基团使用下标时，该下标指所述基团可以含有的碳原子数。例如，术语“C1-4烷基”指1-4个碳原子的烷基。结合在其它基团中的烷基部分也是直链或支链的，除非另外特地说明。当烷基一词作为前缀与另一基团联合使用时，例如在烷基芳基中，这意味着如上定义的烷基以二价部分(即，亚烷基)的形式存在，形成与另一指定基团的联结。例如，烷基芳基包括苄基等。
这里所用的“烷氧基”一词包括通过一个氧原子键合的以上定义的烷基，即-O-烷基。
“碱金属盐”是指与碱金属形成的盐，优选钠、锂或钾盐。
“烯丙基”指基团-CH2-CH＝CH2，以及任选具有下面定义的一个或多个(优选0至1个)不干扰取代基的此类基团。
“抗氧化剂”是指能减慢或抑制氧化反应速度的化合物或络合物。示例性的抗氧化剂可以包括但不限于：β-胡罗卜素，ZnO2，抗坏血酸，芳香胺，酚类，醌类包括BHT，柠檬酸，维生素E，苯甲酸，磷酸等。
“芳基”包括在环部分有6-12个碳原子的单环或双环芳族基团，即，苯基和萘基，以及杂芳基团，例如，有至少一个杂原子和至少一个含碳原子环的4-7元单环、7-11元双环或10-15元三环芳族环系。单环杂芳基团的实例包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、
Figure BSA00000693741900051
唑基、异
Figure BSA00000693741900052
唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。双环杂芳基团的实例包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并
Figure BSA00000693741900054
唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基等。“芳基”一词包括任选具有最多4个(优选0-2个)不干扰取代基的芳基。
这里使用的术语“碱”包括氢氧化物或醇盐，氢化物，或者诸如氨之类的化合物，它们在水或溶剂中接受质子。例如，碱的实例包括但不限于，碱金属氢氧化物和醇盐(即，MOR，其中M是碱金属例如钾、锂或钠，R是氢或如上定义的烷基，更优选R是直链或支链的C1-5烷基，例如包括但不限于氢氧化钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾、氢氧化钠、叔丁醇钠、氢氧化锂等)；其它的氢氧化物例如氢氧化镁(Mg(OH)2)或氢氧化钙(Ca(OH)2)、氢氧化钡(Ba(OH2))；碱金属氢化物(即，MH，其中M的定义如上，例如包括但不限于钠、钾和锂的氢化物)；烷基化的二硅杂氮化物，例如，六甲基二硅杂氮化钾和六甲基二硅杂氮化锂；碳酸盐，如碳酸钾(K2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸氢钾(KHCO3)和碳酸氢钠(NaHCO3)；氢氧化烷基铵，例如氢氧化正四丁铵(TBAH)；等等。
除非另外说明，“苄基”包括基团-CH2-苯基，以及在该苄基的甲基或苯基部分上任选含有不干扰取代基的此类基团。
“苄基卤”是指在其烷基部分上有卤取代基的苄基，即Ph-CH2-X，其中X是卤素，Ph代表下面定义的苯基环。
“苄氧基”指基团-O-苄基，其中苄基部分与上一段定义的相同。
“溴化的苯乙烯基树脂”是指有一个或多个溴取代基的一种或多种苯乙烯基树脂，包括但不限于SP207 Sepabeads，SP700 Sepapeads，Diaion HP20，Diaion SP70，Diaion SP825，Diaion SP850，DiaionHP2MG methacrylate，AMBERLITE XAD4，AMBERLITE XAD7HP，AMBERLITE XAD15，和AMBERLITE XAD1600。
这里使用的“手性胺”或CA是指旋光活性的胺或胺混合物，包括胺的右旋或左旋形式。优选该手性胺含有纯或基本上纯的一种旋光异构体，但旋光性混合物(即，非等摩尔的混合物)也可以考虑。如果文中提到“纯手性胺”，它意在包括更广含义的“手性胺”。例如，这些胺包括但不限于(1R，2R)-(+)-1，2-二苯基乙二胺，(R)-(-)-1-环己基乙胺，D-苏-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇，(1S，2S)-(+)-1，2-二氨基环己烷，脱氢枞胺，(1R，2R)-1，2-二氨基甲基环己烷，辛可尼定和辛可宁。
“非对映选择性环氧化”是指其中优先形成一种非对映异构的环氧化物的反应。术语“非对映选择性环氧化”因此包括Sharpless环氧化，其中烯丙型醇的环氧化优先形成一种对映体。然而，这里使用的术语“非对映选择性环氧化”还更广地包括非对映异构化合物的环氧化或者非消旋化合物的环氧化。“非对映选择性环氧化”一词意在包括Bonini和Righi在“A Critical Outlook and Comparison ofEnantioselective Oxidation Methodologies of Olefins”，Tetrahedron，58(2002)4981-5021中所述的烯烃的对映选择性氧化，该文在这里引用作为参考。
“卤素”或“卤”指F、Cl、Br或I，优选Cl或I。
“氢化物试剂”是指能放出H-离子的试剂。氢化物试剂的实例包括但不限于：氢化铝锂(LiAlH4)，硼氢化钠(NaBH4)，Red-Al
Figure BSA00000693741900061
(氢化二[2-甲氧基乙氧基铝]钠)，硼氢化锌，氢化二异丁基铝，硼氢化钠-氯化铈，三乙基硼氢化钠，9-BBN氢化锂，9-BBN吡啶，硼烷-硫醚络合物，5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙烷-1，3，2-氧氮硼杂环戊烷(Corey试剂)，氢化三叔丁氧基铝锂，氰基硼氢化钠，三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)，氯化二异丁基铝，硼烷-四氢呋喃络合物等。
“氢过氧化物”是指含有氢过氧化物部分HO2 -的化合物或络合物，例如式(RpOOH)化合物，其中Rp可以是氢(例如，过氧化氢H2O2)，或者可以是烷基、取代的烷基、芳基、烷芳基、取代的芳基或者取代的烷芳基或其它基团(包括但不限于其中苄基的甲基部分任选被取代的化合物)。氢过氧化物包括例如α，α-二甲基苄基过氧化氢、叔丁基过氧化氢等。
“羟基保护基团”是指本领域技术人员承认其适合保护烷基或本文所述的环化系统上的-OH取代基的基团，它们在本领域技术人员已知的去保护条件下可以去除，这些条件如Greene和Wuts在最新一版的Protecting Groups in Organic Synthesis中所述，在本文中引用作为参考。作为示例说明，羟基保护基团的非限制性实例包括醚保护基(例如苄基醚，甲硅烷基醚例如叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，酯(例如苯甲酸酯，乙酸酯)和缩醛(例如，MOP)。
“酒石酸的纯手性二酯”包括酒石酸烷基酯的单独的非对映体，包括酒石酸二乙酯和酒石酸二异丙酯。
“金属催化剂”是指能作为催化剂起作用的包含金属元素的化合物和络合物，包括但不限于“过渡金属催化剂”。金属催化剂包括但不限于：异丙醇钛(IV)，钯盐如钯(O)催化剂，例如四(三苯膦)合钯，三氟甲磺酸铜(I)，乙酸铑(II)，Rh6(CO)16等等。
“不干扰取代基”是指与本文中确定的化合物或络合物结合的取代基，就特定化合物或络合物的官能度或要达到的目标而言，该取代基不会使该化合物或络合物不起作用，而且它与文中详述的反应序列相容。这些取代基可以由本领域技术人员根据具体的反应步骤和要实现的功能来选择。不干扰取代基的实例可以包括但不限于以下基团：烷基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，-OR，-SR，-C(＝O)R，-CO2R，芳基，烷芳基，C3-7环烷基，-NRR’2，-NRC(＝O)R’，-SO(q)R”，-NRSO(q)R”，-SO(q)R”，-C(＝O)NRR’等；以及被1-4个(优选1-2个)卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，-OR，-SR，-C(＝O)R，-CO2R，芳基，烷芳基，C3-7环烷基，-NRR’2，-NRC(＝O)R’，-SO(q)R”，-NRSO(q)R”，-SO(q)R”，-C(＝O)NRR’等取代的烷基，其中R和R’是如上定义的氢、烷基、苄基或芳基，R”是如上定义的烷基、苄基或芳基，q是1、2或3。
“原甲酸酯衍生物”是指能用来从连位二醇部分制备二氧杂环戊烷，或用来从例如5，6-二氨基嘧啶衍生物上的连位二胺制备咪唑环的试剂。非限制性实例包括原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原甲酸三异丙酯、乙酸三乙氧基甲基酯和乙酸二异丙氧基甲基酯。
“氧化剂”或“氧化源”指本领域已知的能将分子中的官能基从低氧化态转化成高氧化态的任何化合物或络合物。例如，氧化剂可以包括但不限于：m-CPBA，过氧化氢，AcOH中的AcOOH，过氧一硫酸钾，高碘酸钠，过碳酸钠，高锰酸钾，氧化钌等。氧化剂可以在一种或多种添加剂如KF、KHCO3、NEt3、AcONa等存在下使用。本领域技术人员将会理解，添加剂可以根据使用的具体氧化剂和反应条件来选择。
“过酸”包括但不限于单过氧邻苯二甲酸镁(MPPA)、过苯甲酸和过乙酸。
“苯基”包括可任选有最多4个(优选0至2个)以上定义的不干扰取代基的苯基环。当苯基一词作为另一词的后缀使用时，例如在烷基苯基或烷氧基苯基中，它意味着该苯基通过另一个明确指明的二价基团连接。例如，烷基苯基包括苄基、苯基乙基等。
“保护基团”包括但不限于在例如Greene和Wuts的最新版本Protecting Groups in Organic Synthesis中陈述的那些基团，该书内容在这里引用作为参考。
“还原剂”是指本领域已知的能将分子中的官能基由氧化态转化成较低的氧化态的任何化合物或络合物。还原剂的实例包括但不限于：NaBH4，LAH，硼氢化锂，氢化二异丁基铝，氢化二(2-甲氧基乙氧基铝)钠等。“还原剂”一词将包括上面提到的“氢化物试剂”。
“非亲核性强碱”是指一种不起亲核体作用的非水碱，例如二(三甲基甲硅烷基)氨基化钾，二异丙基氨基化锂，二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠，氢化钾、锂或钠。
“叔胺碱”指三烷基胺，例如三乙胺、N，N-二甲基乙胺、二异丙基乙胺(Hunig碱)或四亚甲基二胺(TMEDA)，或是含氮的杂环化合物，例如吡啶。
“三甲基甲硅烷基化试剂”是指一种能从醇制备三甲基甲硅烷基醚的试剂。非限制性实例包括三甲基氯硅烷，三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯等。
另外，应当清楚，在本发明的制备方法和权利要求中，在对于某种试剂使用代词“一”时，例如“一种碱”、“一种金属催化剂”、“一种氢过氧化物”等，意味着“至少一种”，因此，在合适时要包括单个试剂及试剂的混合物。例如，一个反应步骤包括使用“一种碱”，或者例如涉及使用“选自氢氧化钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾、氢氧化钠、叔丁醇钠、氢氧化锂的一种碱”，这包括使用氢氧化钾作为碱，或者在适当时，使用氢氧化钾与所述的可供选择的一种或多种其它的碱构成的混合物。本领域技术人员根据反应步骤和条件及要达到的结果，会做出适当的选择。
具体实施方式
制备方法
化合物恩替卡韦及其新的中间体可以用以下反应方案中所述的示例方法制备。这些反应的试剂和步骤实例在以后出现或在上面叙述过。起始物是市售商品或者容易由本领域普通技术人员制备。溶剂、温度、压力、具有所要基团的起始物以及其它反应条件，容易在适当时由本领域普通技术人员选定。
方法A
方案1
Figure BSA00000693741900101
本发明的方法A包括式66的酯的制备，该酯是用于制备恩替卡韦21的优选的中间体或起始物。在式66的酯中，R是C1至C4烷基或苄基，优选甲基；Ra是烯丙基、苯基、C1至C6烷基苯基或C1至C6烷氧基苯基，更优选Ra是选自苯基、C1至C3烷基苯基和C1至C3烷氧基苯基；Rb是C1至C6烷基，优选甲基。该酯可以用能以高的非对映体纯度和对映体纯度形成酯的任何方法制备。一个优选的步骤示于方案1，其中环戊二烯钠62用甲硅烷基化试剂例如Ra(Rb)2SiY处理，其中Y是一个离去基团，例如苯基二甲基氯硅烷。其中Ra是苯基、Rb是甲基、Y是Cl。反应可以在溶剂例如MTBE和/或THF进行。形成的硅烷部分作为在合成方法后期可以显露出来的掩蔽的羟基起作用。甲硅烷基化反应的产物随后可以利用与乙烯酮，例如由二氯乙酰氯和合适的碱(例如Et3N、NaOH、KOH、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、TBAH等)产生的乙烯酮，进行2+2环加成反应来进一步加工，得到式63的环丁酮。随后可以用合适的碱(例如Et3N，NaOH，KOH，NaHCO3，KHCO3，Na2CO3，K2CO3，TBAH等)使环丁酮开环，形成的中间体用合适的还原剂(例如NaBH4)还原，得到式64的羧酸。
羧酸64的对映体的拆解可以通过与手性胺(CA)形成盐并分离所形成的非对映盐来完成。式64羧酸的一种非对映的铵盐混合物优选用R，R-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇制备。本领域普通技术人员会理解，可以使用其它的手性胺实现式64羧酸的对映体拆解。这些胺包括例如(1R，2R)-(+)-1，2-二苯基乙二胺，(R)-(+)-1-环己基乙胺，D-苏-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇，(1S，2S)-(+)-1，2-二氨基环己烷，脱氢枞胺，(1R，2R)-1，2-二氨基甲基环己烷，辛可尼定和辛可宁。
形成的非对映的盐的分离可以用本领域普通技术人员已知的任何分离步骤进行，例如色谱法或结晶法。非对映的盐的分离优选用结晶法进行。例如，非对映体富集的式65A的铵盐(其中使用的手性胺是R，R-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇)可以通过自EtOH中结晶来分离。用此方法分离出的式65A的铵盐可以有98％的化学纯度和98％de。式65A的铵盐向式66的酯(R是烷基)的转化可通过在酸性溶液中(例如MeOH和一种合适的酸，如硫酸或对甲苯磺酸，或HCl在二氯甲烷中)加热来完成。或者是，式65A化合物可以转化成游离酸，它随后在PTSA存在下用醇(例如MeOH)在回流条件下酯化，得到化合物66。
方法B
方案2
Figure BSA00000693741900121
本发明的方法B包括用以下步骤制备恩替卡韦21：用取代的鸟嘌呤衍生物与式72的环氧化物偶合，制得碳环核苷(式73化合物)，然后将其加工成化合物21。方法B的一个实施方案示于方案2中。在该方法中，优选用于制备式72环氧化物的一种起始物是式66的酯(它可按方案1所述制备)。式66化合物可以被环氧化，其酯基可被还原以使式72的环戊烷环氧化物具有高的非对映体纯度。例如，式66化合物可以作为非对映选择性环氧化反应的起始物。在一项实施方案中，在环氧化和还原步骤之后，以至少96％de形成了式72的环氧化环戊烷。非对映选择性环氧化反应是用酒石酸的纯手性二酯、一种氢过氧化物和一种金属催化剂(例如过渡金属催化剂)进行的。优选该纯手性酯是DIPT，氢过氧化物是TBHP或CHP，金属催化剂是异丙醇钛(IV)。该反应优选在惰性溶剂如无水DCM或甲苯中进行。在美国专利4,471,130、4,594,439和4,900,847中描述了进行催化环氧化反应的合适方法，这些文献结合在本文中作为参考。在后处理之后，粗产物可不作进一步纯化用于合成。
将环氧化反应的粗产物用选择性还原酯基成醇的还原剂处理，例如NaBH4、LAH、硼氢化锂、氢化二异丁基铝、氢化二(2-甲氧乙氧基铝)钠等。在一项实施方案中，该反应中使用的还原剂是在IPA中的NaBH4。该还原反应生成式72的环氧化环戊烷。
随后可以将式72的环氧化环戊烷在极性非质子溶剂如DMF中与式28嘌呤化合物(其中X是Cl、I或苄氧基(BnO))的碱金属盐(例如锂盐)一起加热至例如约80℃，以制备式73化合物。例如，2-氨基-6-O-苄氧基嘌呤的锂盐是利用碱如LiOH或LiH处理制得。这一制备碳环核苷的偶合反应的优点在于，它提供高的N-9对N-7比(例如N-9∶N-7＞20∶1)，可以方便地进行后处理及纯化步骤，并获得实用产率的式73化合物。例如，经水后处理，其中X是BnO的式28嘌呤化合物和式72的环氧化环戊烷的偶合反应的粗产物可以通过自EtOAc-己烷溶液中简单地重结晶进行纯化，以65％的产率得到式73化合物。
其中X是BnO的式73化合物随后可以通过将连位二醇部分转化成烯，转化成式71化合物。类似地，其中X是Cl或I的式73化合物可通过连位二醇部分转化成烯，转化成式92化合物。在一项实施方案中，式73化合物的连位二醇部分通过一个两步程序转化成如同化合物71和92中的烯。在第一步中，式73化合物用原甲酸酯衍生物(例如DEMA，DiPMA，TiPOF，TEOF或TMOF)在酸(如PPTS或TFA)存在下处理。该反应优选在惰性溶剂例如DCM、甲苯和叔丁基甲基醚中于室温下处理足够的时间，以便形成含有二氧杂环戊烷的非对映混合物的产物。在第二步中，将二氧杂环戊烷非对映体混合物与乙酸酐一起，优选在乙酸和一种抗氧化剂(例如BHT)存在下加热，形成烯。在其中X是BnO的实施方案中，由乙酸酐处理得到的粗产物随后可与酸，例如无机酸水溶液或有机酸水溶液，如HCl或MSA，一起加热，以便将6-苄氧基(以及在乙酸酐处理中形成的2-N-乙酰基)水解，形成式71的亚甲基化合物或其盐(例如MSA或HCl盐)。式71和92中间体可以通过用酸处理以盐的形式分离，这些酸的实例包括HCl，MSA，(15)-(+)-10-樟脑磺酸，(R)-氯丙酸，N[(R)-1-(1-萘基)乙基]邻氨甲酰苯甲酸，L-酒石酸，二苄基-L-酒石酸，L-乳酸，(1R，3S)-樟脑酸，L-天冬氨酸，(S)-香茅酸等。
由化合物71制备最终化合物21可以通过将硅烷部分转化成羟基部分来完成。由转化可以通过将硅烷部分脱甲硅基化，随后用氧化源(例如过氧化氢)氧化来实现。脱甲硅基化步骤可利用与三氟化硼-乙酸络合物，或与Bronsted酸如TFA、MSA、FMSA，或在惰性溶剂(如DCM)中与三氟硼酸反应来完成。或者是，可以如以上方案6中所述地用碱或酸实现脱甲硅基化。在脱苄基化(在某些实施方案中，这可以在脱甲硅基化步骤中完成，例如在使用MSA或FMSA的情形)后，形成式91的脱甲硅基化的中间体
Figure BSA00000693741900141
随后可以将脱甲硅基化的中间体91氧化。氧化剂可以根据用来进行脱甲基化的试剂来选择。例如，当使用三氟化硼-乙酸络合物时，该化合物可以用过氧化氢和KHCO3氧化，以形成目标化合物21；而当使用的是Bronsted酸时，化合物91可以用过氧化氢、KHCO3和KF氧化。上面提到的其它的酸和氧化剂也可以使用。或者是，甲硅烷基转化成羟基可以如下面方案6中所述来完成，可用于将甲硅烷基转化成羟基的其它方法在Fleming，I(Chemtracts-OrganicChemistry 1996，9，1-64)和Jones，G.R等(Tetrahedron，1996，52，7599-7662)中有描述，该二文献在这里引用作为参考。式21化合物可以进一步纯化，例如自水中重结晶，和/或按以下方法K中所述利用树脂纯化。
在方法B的另一实施方案中，与环氧化环戊烷72偶合得到化合物73的嘌呤28不是2-氨基-6-苄氧基嘌呤，例如2-氨基-6-氯嘌呤或2-氨基-6-碘嘌呤。在此实施方案中，化合物73在用原甲酸酯、酸等处理时，转化成化合物92，它在脱甲硅基化和氧化时转化成化合物93。在此情形中使用2-氨基-6-氯嘌呤或2-氨基-6-碘嘌呤，可以用碱或酸水溶液(优选碱水溶液)另行处理以便将化合物93的卤基转化成6-氧基。例如，NaOH水溶液可以用来将式93化合物转化成式21化合物。
方法C
方案3
Figure BSA00000693741900151
式66的酯也可以用方法C的方法转化成式21化合物。一项实施方案示于方案3。与方法B不同，方法C中环戊烷的环氧化反应是在酯部分已被还原后进行的。在方法C中，式66的酯(R＝烷基)的伯醇部分通过用2-甲氧基丙烯和催化数量的酸(例如PPTS)在惰性溶剂(如甲苯)中处理而被保护基团(例如MOP)保护，生成式74化合物。化合物74的羧酸酯部分可以用氢化物试剂(优选Red-Al
Figure BSA00000693741900161
或LAH)还原。在一项实施方案中，化合物74的酯部分被还原，优选在加入适当的碱(例如叔胺碱，如Et3N)之后在同一反应容器中还原，得到式75化合物。在另一实施方案中，74的酯部分在后处理之后用氢化物还原，得到化合物75。所形成的式75的醇部分先用能耐受为除去MOP基团所使用的水解条件的保护基团保护。例如，式74化合物的醇部分可以用碱(例如KOtBu，KHMDS，NaH，使用50％NaOH的相转移催化剂条件)和苄基卤(例如苄基溴或苄基氯)优选在溶剂如甲苯中处理，以便将醇部分以苄基醚形式保护。然后可以通过加入酸水溶液(例如1N HCl)将MOP缩醛水解，得到式76的烯丙型醇。本领域已知的其它保护基团可以在前面一般定义中提到的文献，例如Greene和Wuts的文献中查到。
式76的烯丙型醇作为非对映选择性的氧化反应的起始物起作用，该反应以高的非对映体纯度形成产物式77环氧化环戊烷。例如，该环氧化反应可以用酒石酸的纯手性二酯、氢过氧化物和金属催化剂(例如过渡金属催化剂)进行。或者是，非对映选择性环氧化可以用过酸(例如MPPA)如方案14和实施例12中所述地进行。优选用纯手性酯DIPT，氢过氧化物TBHP或CHP，以及金属催化剂Ti(O-iPr)4进行非对映环氧化反应。该反应优选在惰性溶剂如甲苯、二氯甲烷等中进行。在一项实施方案中，以至少96％de形成式77的环氧化环戊烷。
式77的环氧化环戊烷随后可以与其中X是Cl、I或BnO的式28的嘌呤化合物的碱金属盐在极性非质子溶剂(例如DMF)中反应(例如在高温下，优选在约80℃下)，制得式78化合物。优选地，式28的嘌呤化合物是2-氨基-6-苄氧基嘌呤。该2-氨基-6-苄氧基嘌呤是市售商品或者可以从6-氯鸟嘌呤和苯甲醇的钠盐制备(例如，在苯甲醇、甲苯和MeOH中用NaOH处理，或在EtOH/水中用苯甲醇的钠盐、苯甲醇处理)。碱金属盐可以通过2-氨基-6-O-苄氧基嘌呤与例如LiH或LiOH反应原位产生。其中X是苄氧基的式78粗制化合物可以被分离和纯化。例如，粗制化合物78可以通过加入IPA和水被分离，然后用本领域已知的溶剂或溶剂混合物重结晶纯化。
式78化合物随后可以用与方法B中将式73化合物转化成式21化合物使用的类似反应序列，转化成式21化合物，这将在下面的方案4、5和6中进一步说明。
方法C(a)
方案4
Figure BSA00000693741900171
方案4描述了化合物78A(其中X是OBn的化合物78)转化成式21化合物的方法。化合物78A可以用原甲酸酯衍生物(例如DEMA、DiPMA、TMOF、TiPOF、TEOF等)在惰性溶剂(如甲苯、DCM、MTBE等)中，如方案2中所述地在催化量的酸(如TFA或PTSA)或酸催化剂(如PPTS等)存在下处理，形成含有二氧杂环戊烷非对映体混合物的产物，例如化合物101和103。二氧杂环戊烷101和103的非对映体混合物可以与乙酸酐一起加热，优选有乙酸和抗氧化剂(如BHT)存在，形成式105的烯。粗产物105随后可与酸(例如盐酸或MSA)在合适的溶剂(如MeOH和水)中加热，使6-苄氧基和N-乙酰基水解，得到式79的亚甲基化合物。中间体79可以通过用酸处理以盐的形式分离，这些酸包括HCl，MSA，(15)-(+)-10-樟脑磺酸，(R)-氯丙酸，N-[(R)-1-(1-萘基)乙基]邻氨甲酰苯甲酸、L-酒石酸、二苄基-L-酒石酸、L-乳酸、(1R，3S)-樟脑酸，L-天冬氨酸、(S)-香茅酸等。在一项实施方案中，中间体79或其盐通过重结晶进一步纯化，例如，用NaOH在有机溶剂中处理中间体79的盐并结晶，然后进行下一步骤。
随后可通过将硅烷部分转化成羟基部分，完成由化合物79或其盐制备最终的式21化合物。此转化反应可以通过用选定的试剂将硅烷部分脱甲硅基化以得到中间体化合物91，再进行氧化来实现。脱甲硅基化可以用三氟化硼-乙酸络合物或Bronsted酸在惰性溶剂中(例如MSA在二氯甲烷中)完成。氧化可以如方案2中所述进行，使用氧化剂和适当选择的添加剂(即，根据用来脱甲硅基的试剂和氧化剂选定)进行，例如，在Bronsted酸的情形，可以在KHCO3和KF存在下使用过氧化氢，以得到化合物21。化合物21可以进一步利用从水中重结晶和/或利用下面方法K中所述的树脂纯化法进一步纯化。
方法C(b)
方案5
Figure BSA00000693741900191
方案5描述了另一种制备化合物21的方法，其中方案3的嘌呤28是2-氨基-6-氯嘌呤或2-氨基-6-碘嘌呤，与环氧化环戊烷77偶合，生成化合物78B(其中X是Cl或I的化合物78)。如方案4中所示，化合物78B可以用原甲酸酯衍生物处理，形成含有二氧杂环戊烷102和104的非对映体混合物的产物，它可以与乙酸酐一起加热，优选有乙酸和抗氧化剂(例如BHT)存在，形成烯106。产物106随后如方案4中所述，与酸(如HCl或MSA)一起加热，使酰基水解并形成化合物94或其盐，留下6-位的X基团。如方案4中所述地进行脱甲硅基化，脱苄基化和氧化，得到中间体化合物95。化合物94和95可以如先前对化合物79所述地那样用酸处理，以其盐的形式被分离。化合物95随后可以用碱或酸的水溶液(优选碱水溶液)处理，将化合物95的卤基转化成化合物21的6-氧基。可以理解，与方法C(a)相比，方法C(b)可以用一附加步骤将化合物78转化成21。
方法C(c)
方案6
Figure BSA00000693741900201
方案6描述了由方案4中所示的式79化合物制备化合物21的另一方法。与方案4相比，此方案中使用了不同的碱或酸实现脱甲硅基化，随后将化合物79氧化和去苄基化，转化成化合物21。化合物79用碱，例如NaOH或KOH，或醇盐如KotBu，在极性非质子溶剂例如DMF、DMSO或NMP中处理，或用强酸如TFA处理，并以足以使中间体110转化的温度和时间加热。化合物110随后可用过氧化氢在KHCO3和KF存在下于溶剂(如MeOH)中氧化，得到中间体114。中间体114可以用Lewis酸(如BCl3，BBr3等)或Bronsted酸(如MSA，TFMSA等)在溶剂(如DCM)中处理去苄基化，反应混合物可以用碱例如NaOH中和以得到化合物21。化合物21可以通过自水中重结晶和/或下述的树脂纯化进一步纯化。
方法D
方案7
Figure BSA00000693741900211
在本发明的方法D中，式66的酯(方案1)可以用不同的合成方法转化成式21化合物。在方法D中，式66的酯被氨基羟基化，形成式67的手性
Figure BSA00000693741900212
唑烷酮。在一系列合成步骤之后，制得式70化合物嘧啶碳环核苷。该嘧啶碳环核苷可进一步加工成含嘌呤的化合物，即式71的亚甲基化合物，它随后利用方法B和C的最后步骤中所述的氧化步骤转化成化合物21。方法D的一项实施方案示于方案7。使用氨基羟基化条件将式66的酯转化成式67的
Figure BSA00000693741900221
唑烷酮。氨基羟基化步骤与Li，G；Angert，H；Sharpless，K.B.Angew.Chem.Int.Ed.，(1996)，2813中所述的相似。该氨基羟基化条件优选包括用以下试剂处理：由用次氯酸叔丁酯和氢氧化钠处理氨基甲酸甲酯得到的试剂[即，MeOC(O)N(Cl)Na]；和在惰性溶剂如DCM中的锇酸钾。其它的试剂包括EtOC(O)N(Cl)Na和BnOC(O)N(Cl)Na。该式67的手性唑烷酮优选以至少96％de形成。
式67的
Figure BSA00000693741900223
唑烷的伯醇部分随后可转化成碘化物。例如，在一个优选的程序中，式67化合物在叔胺碱(例如吡啶)存在下用三氟甲磺酸酐(Tf2O)处理，随后用碘盐例如碘化锂处理。形成的式68的碘化物可以用一个两步程序转化成式69的亚甲基化合物。在第一步中，将式68的碘化物用锌粉和乙酸处理。形成的中间体的酯部分随后可以在第二步中用氢化物试剂如氢化二[2-甲氧乙氧基铝]钠还原成伯醇，得到式69的胺。
式69的胺随后与取代的氯嘧啶反应。该胺可以与例如2-氨基-6-氯-5-硝基-4-(3H)-嘧啶酮在叔胺碱(优选三乙胺)存在下于回流的正丁醇中缩合，得到式70的嘧啶化合物。式70的嘧啶化合物随后可用一个两步程序转化成嘌呤衍生物。在第一步中，嘧啶的硝基部分用例如连二硫酸钠还原，得到三氨基嘧啶中间体。也可以使用其它的还原剂和条件成功地将硝基还原，这包括NaBH4/THF，NaBH4-BiCl3，Sn/HCl，SnCl2，Mg/(NH4)2SO4/MeOH，CuBr·SMe2，TiCl2(Cp)2/Sm，铁和镍催化的方法。在第二步中，用甲酸、盐酸和原甲酸酯衍生物(例如原甲酸三乙酯)处理三氨基嘧啶中间体，进行环化并得到式71的亚甲基化合物。式71的亚甲基化合物可利用方法B和C的最终步骤中描述的氧化步骤转化成式21化合物。
方法E
方案8
Figure BSA00000693741900231
本发明的方法E包括使用另一种碳环糖前体，一种式16的烯丙型醇，来制备式21化合物。方法E与方法B和C相似，因为所有这三种方法都使用环氧化环戊烷中间体实现与鸟嘌呤前体的偶合反应。在方法E的第一实施方案中，用来保护化合物16的环戊烷环的仲醇的保护基团是一个苄基/取代的苄基醚，而在第二实施方案中，一个甲硅烷基醚保护基(RcRd 2Si)保护同一仲醇(在此情形，Rc是直链或支链的C1-C4烷基，或苯基，Rd是直链或支链的C1-C3烷基)。一种优选的苄基醚保护基团是苄基醚本身，而优选的甲硅烷基醚是叔丁基二甲基甲硅烷基醚。这些保护基团的差别改变了用于方法E的不同实施方案的中间体的个性。方法E的某些实施方案示于方案8中。
在方法E的一项实施方案中，式16的烯丙型醇通过将式7的酯还原得到。其中R和R′定义同上的式7的酯可以利用下述的方法E(a)-E(d)得到。式7的酯可以用选择性进行酯的1，2-还原的氢化物试剂还原。例如，在一项实施方案中，氢化二异丁基铝将酯基还原，形成式16的烯丙型醇。
式16的烯丙型醇随后可以非对映选择性地环氧化。例如，可以用酒石酸的纯手性二酯、一种氢过氧化物和一种金属催化剂(例如过渡金属催化剂)完成环氧化，得到式17的环氧化环戊烷。在一项实施方案中，该纯手性二酯是(-)酒石酸二酯[(-)-DET]，氢过氧化物是TBHP或CHP，金属催化剂是异丙醇钛(IV)。反应优选在惰性溶剂如DCM中进行。
式17的环氧化物随后可以与式28的嘌呤化合物(其中X是Cl、I或BnO)的碱金属盐(如锂盐)在极性非质子溶剂如DMF中偶合，得到式18化合物。式17的环氧化环戊烷的偶合优选与2-氨基-6-苄氧基嘌呤的锂盐进行。其中X是苄氧基的式18化合物可以通过自溶剂(例如乙酸乙酯和己烷)中重结晶来纯化。偶合步骤的产率在纯化后至少为75％。
式18化合物的连位二醇随后可转化成烯部分。例如，该二醇部分可以用与方法B和C中使用的类似方法转化成烯。因此，在一项实施方案中，式18化合物可以用原甲酸酯衍生物例如原甲酸三甲酯在催化数量的酸(例如TFA或PTSA)或酸性催化剂(如PPTS)存在下处理。形成的二氧杂环戊烷混合物(优选以粗制混合物的形式)与乙酸酐以及任选使用的乙酸的混合物一起加热，得到式19的亚甲基化合物。或者是，此反应可以在抗氧化剂如BHT存在下如前所述地进行。在方法E的第二实施方案中(其中化合物18的仲醇被甲硅烷基醚基保护)，甲硅烷基醚保护基团在乙酸酐/乙酸处理步骤中同时被水解(即，式19亚甲基化合物中R′是H)。
在其中X是OBn的方法E的实施方案中，6-O-苄氧基可以通过将式19化合物与无机酸水溶液(例如2N HCl)一起加热被水解(以及通过该嘌呤的2-氨基在乙酸酐处理步骤中乙酰化形成的任何侧基2-乙酰氨基)，得到式20的亚甲基化合物。在其中X是Cl或I的方法E的实施方案中，该6-卤基团可以通过用酸或碱水溶液(例如氢氧化物水溶液)处理来水解。除掉环戊烷环上保留的苄基醚保护基，例如利用三氯化硼在惰性溶剂(例如DCM)中去除，得到式21化合物。
方法E(a)
方案9
Figure BSA00000693741900251
式7的酯可以用产生规模数量非对映的纯酯的方法制备。在方法E(a)中，式7的酯可以从式1的二醇制备。在方法E(a)中，式7的酯可以从式1的二醇制备，该二醇按照J.Am.Chem.Soc.1989，3456和J.Am.Chem.Soc.1996，9526中所述步骤制备。方法E(a)的一项实施方案示于方案9。
式1的二醇可以用例如乙酸酐和吡啶进行乙酰化，得到式2的二乙酸酯。该二乙酸酯的前手性乙酸官能基之一的选择性酶促水解形成对映体纯的式3的单乙酸酯。优选所用的酶是水解酶，例如得自Pseudomonas cepacia或Pancreatin的脂酶PS-30。优选式3的单乙酸酯产物的对映体过量至少为96％ee，更优选为至少98％ee。在某些实施方案中，该酶被固定在载体例如聚丙烯上，以有助于酶的回收和使反应后处理变容易。该反应通常在缓冲剂和有机溶剂的混合物中进行，优选缓冲剂/有机溶剂比例约为3∶1至约20∶1，优选为约9∶1。选择缓冲剂使缓冲范围能保持反应混合物的pH处在对于载体酶的催化作用有效的范围，例如在约pH＝7。例如，可以使用25mM的磷酸钾缓冲液。在一项实施方案中，有机溶剂是甲苯。
式3的单乙酸酯可以偶合到苯基磺酰硝基甲烷上以形成式4化合物。此偶合反应优选用钯(0)催化剂例如四(三苯膦)合钯在含叔胺(如三乙胺)的THF中进行催化。式4化合物的仲羟基用苄基卤和一种非亲核性强碱(例如氢化钠)保护，以得到式5的二苄基化合物。式5的二苄基化合物可以被氧化，例如用过氧一硫酸钾∶四丁铵氧化，优选在DCM和MeOH的溶剂混合物中进行。该中间体羧酸可以通过例如与醇(ROH)，优选MeOH，和硫酸在同一反应容器中直接加热而被酯化，得到式6的酯。
双键的异构化形成所要的式7的酯。该异构化可通过将式6的粗品酯在碱性条件下加热来完成。该碱性条件优选包括将酯与醇钠/醇混合物一起加热。正如对于本领域普通技术人员显而易见的，最好是选择醇盐和醇的混合物，使得异构化期间酯基的酯交换反应减至最小或不发生。例如，如果对于式7化合物希望是甲酯(即，R＝甲基)，则对于异构化选择的碱性条件优选是甲醇钠/MeOH。式7的酯可通过从溶剂混合物(例如己烷和叔丁基甲基醚)中重结晶进行纯化。
方法E(b)
方案10
Figure BSA00000693741900271
在方法E(b)中，式7的酯用另一种合成方法制备。方法E(b)的一种实施方案示于方案10。将式1的二醇用一种水解酶(例如脂酶或胰酶制剂)选择性乙酰化，生成式13的对映体富集的单乙酸酯化合物。这里的酶同样可以固定在载体上。乙酰化反应可以在有机溶剂例如庚烷∶甲基叔丁基醚混合物中进行。该产物式13的单乙酸酯的对映体过量优选至少为96％ee，更优选至少为98％ee。
式13的单乙酸酯可以通过用活性烷基碳酸衍生物(例如氯甲酸甲酯，碳酸二甲酯等)处理，转化成式14的碳酸烷基酯，其中R4优选为C1至C6烷基、苄基、苯基或是被C1-C6烷基取代的苯基。转化反应优选用氯甲酸甲酯和叔胺碱(例如吡啶)在惰性溶剂(优选DCM)中进行。
式14的碳酸烷基酯随后可以与苯基磺酰基硝基甲烷偶合，得到式15化合物。该偶合反应优选用Pd(O)催化剂催化，例如，四(三苯膦)合钯，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)，双(二亚苄基丙酮)合钯(O)·CHCl3，在含有叔胺碱(例如三乙胺)的溶剂(例如THF)中进行。式15的化合物用碱(例如碳酸钾)在MeOH中处理，以除去乙酸酯基并形成式4化合物。仲醇部分可以通过式4化合物与苄基卤(例如苄基溴)反应，以苄基醚基团形式被保护，该反应优选在非亲核性强碱(例如氢化钠)存在下进行，得到式5化合物。式5化合物可以利用方法E(a)中已经描述的方法转化成式7的酯。
方法E(c)
方案11
Figure BSA00000693741900281
或者是，可以利用方法E(c)来制备式7的酯(其中R″是苄基)。方法E(c)的一项实施方案示于方案11。式8的环氧化环戊烷作为手性起始物。该式8的环氧化环戊烷可以根据美国专利5,206,244中所述的方法制备，其内容如同这里充分阐明地被引用作为参考。式9的烯丙型醇通过将式8的环氧化物与一种非亲核的强碱(例如六甲基二硅杂氮化锂)在THF中加热制备。在水溶液加工处理后，式9的烯丙型醇可不作进一步纯化直接使用。这里，该烯丙型醇部分同样可以通过用活性碳酸烷基酯衍生物(例如氯甲酸甲酯、碳酸二甲酯等)处理，转化成碳酸烷基酯基团，其中R4优选为C1-C6烷基、苄基、苯基或者被C1-C6烷基取代的苯基，从而得到式10的碳酸烷基酯。在一项实施方案中，式9的烯丙型醇与氯甲酸甲酯和一种叔胺碱(优选吡啶)在惰性溶剂(例如DCM)中一起搅拌，形成碳酸甲酯。该碳酸烷基酯粗品可以直接与苯基磺酰基硝基甲烷在THF中偶合，形成式5化合物。碳酸烷基酯化合物的偶合反应优选用钯(0)催化剂(例如四(三苯膦)合钯)在含叔胺碱(例如三乙胺)的THF中催化。式5化合物可以利用方法E(a)中描述的方法转化成式7的酯。
方法E(d)
方案12
Figure BSA00000693741900291
方法E(d)也可用来制备式7的酯，其中R′是苄基或甲硅烷基。方法E(d)的实施方案示于方案12。在该方法中，式9的烯丙型醇用氧化剂(例如重铬酸吡啶
Figure BSA00000693741900292
(PDC)，氯铬酸吡啶
Figure BSA00000693741900293
二氧化锰等)在惰性溶剂(优选DCM)中氧化，得到式80的环戊烯酮。该环戊烯酮用选择性进行1，4-氢化物加成的氢化物试剂还原。合适的还原条件包括，例如，在THF中用三仲丁基硼氢化锂处理。还原得到的中间体用活性三氟甲磺酸衍生物(例如N-苯基三氟甲磺酰亚胺)捕集，形成式81的三氟甲磺酸酯。然后利用例如钯催化的羰基插入反应，在环上插入一个烷氧羰基，制得式7的酯。该插入反应优选在DMF和醇(优选MeOH)的混合物中用过量的叔胺碱(例如三乙胺)进行。此反应的一种优选的催化剂是钯(0)催化剂，例如四(三苯膦)钯。
在其中R′是苄基或取代的苄基的方法E(d)的实施方案中，烯丙型醇9可以如方法E(c)中所述地从式8的环氧化环戊烷制备。在其中R′是甲硅烷基醚保护基团的方法E(d)的实施方案中，该烯丙型醇可以从式3的单乙酸酯(它可如方法E(a)中所述地制备)用两步法制备。式3的单乙酸酯的仲醇部分与甲硅烷基化试剂RcRd 2SiY反应，其中Y是合适的离去基团，例如氯、三氟甲磺酸酯等。在一项实施方案中，该仲醇用叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)在吡啶存在下于惰性溶剂(例如DCM)中保护，得到式22化合物。式22化合物的乙酰基团用碱(例如碳酸钾)在醇溶剂中水解，得到式9的烯丙型醇。
方法F
方案13
本发明的方法F包括制备适当取代的式37的环戊醇，并使该环戊醇与一种鸟嘌呤前体，例如2-氨基-6-碘代鸟嘌呤，在Mitsonobu条件下偶合，形成碳环核苷，式38的亚甲基化合物。式38的亚甲基化合物随后可以进一步加工成式21化合物。方法F的一项实施方案示于方案13。
式32的环戊烯酮(也称作4-(S)-羟基-2-环戊烯-1-酮)作为方法F的起始物。该环戊烯酮可以按照Khanapure，S；Najafi，N；Manna，S；Yang，J；Rokash.J.在J.Org.Chem.，1995，60，7448中所述的步骤得到。式32的环戊烯酮的醇部分可以用甲硅烷基化试剂RcRd 2SiY(其中Rc、Rd和Y如同方法E和E(d)中的定义)以甲硅烷基醚的形式被保护。例如，式32的环戊烯酮的醇部分可以利用叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)、叔胺碱(例如N，N-二甲基乙胺)和催化数量的4-N，N-二甲基氨基吡啶在惰性溶剂(例如DCM)中以叔丁基二甲基甲硅烷基醚的形式被保护，得到式33的环戊烯酮。式33的环戊烯酮随后可以用格利雅试剂在铜(I)盐(例如溴化铜(I)二甲基硫醚络合物)存在下处理，该格利雅试剂由式RaRb 2SiCH2X′(其中Ra、Rb如同以上对方法A的定义，X′是Cl、Br或I)的(卤甲基)二烷基苯基硅烷和镁制备。在一项实施方案中，使用(氯甲基)二甲基苯基硅烷制备该格利雅试剂。可以使用三甲基甲硅烷基化试剂，例如三甲基氯硅烷(TMSCl)，处理该中间体烯醇化物，形成式34的甲硅烷基烯醇醚。将所形成的甲硅烷基烯醇醚用例如甲醛水溶液在THF中于Lewis酸存在下羟甲基化，得到式35化合物，所述Lewis酸的实例包括Yb(OTf)3、La(OTf)3、Pr(OTf)3、Nd(OTf)3、Sm(OTf)3、Eu(OTf)3、Gd(OTf)3、Dy(OTf)3、HO(OTf)3或Er(OTf)3。
式35化合物可以通过与式R3SO2Cl的磺酰化试剂在叔胺碱(例如三乙胺)存在下反应，随后加入强碱，优选DBU，去掉中间体磺酸酯，得到式36的亚甲基化合物，其中在式R3SO2Cl中，R3是C1-C6烷基、三氟甲基、苯基或取代的苯基(被C1-C6烷基和/或C1-C6烷氧基取代)。所用的磺酰化试剂优选是甲磺酰氯。式36的亚甲基化合物的羰基部分可以用选择性进行羰基1，2-还原的氢化物试剂还原，以高的非对映选择性得到烯丙型醇。这些氢化物试剂包括硼氢化钠、硼氢化锌、氢化铝锂、氢化二异丁基铝、硼氢化钠-氯化铈、三乙基硼氢化锂、9-BBN氢化物、9-BBN吡啶、硼烷-硫醚络合物、5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙-1，3，2-氧氮硼杂环戊烷(Corey试剂)、三叔丁氧基氢化铝、氰基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride
Figure BSA00000693741900321
)、氢化二(2-甲氧乙氧基)铝钠(Red-Al
Figure BSA00000693741900322
)、氯化二异丁基铝和硼烷-四氢呋喃络合物。该羰基可以在THF中用例如三乙基硼氢化锂还原，得到粗制的式37烯丙型醇，产率95％，非对映体比例8∶1。该粗产物用例如硅胶色谱法纯化，分离出所要的式37烯丙型醇的非对映体。
式37的烯丙型醇与2-氨基-6-碘嘌呤(其中X是I的式28嘌呤化合物)在Mitsonobu条件下缩合。或者是，在该缩合中可以使用其它的鸟嘌呤前体，例如2-氨基-6-氯嘌呤和2-氨基-6-O-苄氧基嘌呤。优选的Mitsonobu条件包括用各约1.3摩尔当量的三苯膦、DEAD和2-氨基-6-碘嘌呤在THF中处理该烯丙型醇。Mitsonobu反应的产物—式38的亚甲基化合物可以利用例如硅胶色谱法作进一步纯化。
式38的亚甲基化合物可以转化成式21化合物。在一种转化方法中，式38的亚甲基化合物的二烷基苯基硅烷部分可以利用与方法B和C中使用的相似的氧化步骤，转化成羟基部分。甲硅烷基醚保护基团在此步骤中同时被水解。例如，式38的亚甲基化合物可以用三氟硼酸-二甲醚络合物在DCM中处理。加入碳酸氢钾和氟化钾之后，将此反应生成的中间体硅烷醇用过氧化氢氧化，得到式39化合物。这两个反应可以方便地用单釜法完成。6-碘代基团可以通过将式39化合物与碱水溶液(例如2N氢氧化钠溶液)加热水解。中和之后，水溶液可以与脱色碳一起加热，以便能结晶得到纯化的式21化合物。
方法G
方案14
Figure BSA00000693741900341
方法G包括制备式45的环氧化环戊烷，并用鸟嘌呤前体与该环氧化环戊烷偶合，得到碳环核苷，即式46化合物。式46化合物随后可以通过一系列合成步骤转化成式21化合物。方法G的一项实施方案示于方案14。
在方法G中，式33的环戊烯酮(按方法F中所述制备)可以通过用碘溶液处理进行碘化。反应溶剂优选是DCM和吡啶的混合物。形成的碘代环戊烯酮中间体用氢化物试剂(例如在MeOH中用硼氢化钠)还原，形成＞98％de的式40的碘代化合物。式40的碘代化合物随后可进行羰基插入反应。例如，式40的烯丙型醇与一氧化碳及醇ROH(其中R是C1-C4烷基或苄基)反应，形成式41的酯。该插入反应优选用一氧化碳和MeOH在叔胺碱(例如三乙胺)存在下于密封的加压反应容器内进行。反应优选用钯催化剂例如二氯·二(三苯膦)合钯进行催化。插入反应的粗产物可以用柱色谱法纯化以得到纯的式41化合物。
式41化合物的仲醇通过用式R2C(O)-Y的活性酸衍生物和碱(优选六甲基二硅氮化锂)处理而被酰化。也可以使用其它的活性酸衍生物(包括烷基和芳基酸衍生物)来形成酰基中间体42，但优选使用金刚烷碳酰氮(即，R2＝金刚烷)。利用这种优选的试剂，得到了晶化更好的中间体，它容易纯化和处理。将式42中间体用格利雅试剂在铜(I)盐和碘化铜(I)存在下处理，进行烯丙位取代，该格利雅试剂由式RaRb 2SiCH2X′(其中Ra和Rb同以上对方法A的定义，X′是Cl、Br或I)和镁制备。在一项实施方案中，使用(氯甲基)二甲基苯基硅烷制备该格利雅试剂。反应产物式43化合物可不经进一步纯化直接用于下一合成步骤。
式43化合物可以用氢化物试剂如氢化二异丁基铝在甲苯中还原，生成式44的烯丙型醇。式44的粗制烯丙醇在环氧化后形成式45的环氧化环戊烷。例如，在一种环氧化方法中，该烯丙型醇用过酸(例如一过氧邻苯二甲酸镁(MPPA))在MeOH中处理，制得该环氧化环戊烷。利用这种方法，式45的环氧化环戊烷具有足够的非对映体纯度，可不经进一步纯化用于下一合成步骤。
在方法G的下一步骤中，式45的环氧化环戊烷通过在极性非质子溶剂如DMF中与2-氨基-6-O-苄氧基嘌呤的碱金属盐(例如锂盐)缩合，转化成式46化合物。该锂盐可以通过2-氨基-6-苄氧基嘌呤与氢化锂反应生成。缩合反应的粗产物可以利用从合适的溶剂如MeOH中重结晶来纯化，形成纯的式46化合物。与方法B和C相似，可以用其它鸟嘌呤前体的碱金属盐，例如2-氨基-6-氯嘌呤、2-氨基-6-碘嘌呤，代表2-氨基-6-苄氧基嘌呤与式45的环氧化环戊烷偶合。
式46化合物的二醇部分随后可转化成烯。例如，转化成式47的亚甲基化合物可以用两步法完成。将式46化合物用一种原甲酸酯衍生物(优选原甲酸三甲酯)和催化数量的酸(如TFA或PTSA)或酸性催化剂如PPTS处理。将多余的原甲酸酯试剂蒸发，形成的二氧杂环戊烷混合物与乙酸酐一起加热。在蒸走乙酸酐和进行酸后处理之后，得到式47的亚甲基化合物，这一处理还使6-O-苄氧基水解。在其中X是Cl或I的方法G的实施方案中，嘌呤上的6-卤基团可以用氢氧化物溶液如NaOH水解掉。
式47亚甲基化合物的苯基二甲基甲硅烷基甲基可以利用方法B、C和F中描述的步骤转化成一个羟甲基部分。例如，在一项实施方案中，式47的亚甲基化合物可以用四氟硼酸-二甲醚络合物在DCM中处理，得到硅烷醇中间体。将该硅烷醇中间体用碳酸氢钾、氟化钾和过氧化氢处理，得到式21化合物。
方法H
方案15
Figure BSA00000693741900371
在本发明的方法H中，将一种双环内酯式52化合物转化成式56的亚甲基化合物。式56的亚甲基化合物与鸟嘌呤前体如2-氨基-6-氯嘌呤(式28的嘌呤化合物，X＝Cl)偶合，得到碳环核苷—式57的亚甲基化合物。式57的亚甲基化合物随即通过去保护和水解步骤转化成式21化合物。方法H的实施方案示于方案15。
式52化合物可以用氧氮杂环丙烷试剂(例如(1S)-(+)-(10-樟脑磺酰基)氧氮杂环丙烷)和一种非亲核性强碱，优选二[三甲基甲硅烷基]氨基化钠(NaHMD)，在THF中处理，生成式53化合物。在用例如MeOH猝灭反应之后，式53化合物可通过在MeOH中用适当的氢化物试剂(例如硼氢化钠)处理，直接还原其内酯部分，生成式53A化合物。式53A化合物的连位二醇可以通过用氧化剂例如高碘酸钠、高锰酸钾或氧化钌处理被氧化裂解。生成的含醛中间体53B可以随后用合适的氢化物试剂(例如硼氢化钠)还原，生成式54的二醇。
式54的二醇的伯醇部分可以选择性地转化成合适的离去基团，这优选使用式R3SO2Cl的磺酰化试剂，其中R3是C1-C6烷基、三氟甲基、苯基或取代的苯基(被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代)。例如，将式54的二醇用对甲苯磺酰氯(TsCl)、一种叔胺碱(例如吡啶)和催化数量的4-N，N-二甲基氨基吡啶处理，将伯醇转化成甲苯磺酸酯基。该仲醇用酰化剂酰化，以酯的形式被保护，生成式55化合物。优选该仲醇用式R2C(＝O)的酰基保护，其中R2是烷基、芳基、芳烷基，它们均可被取代。更优选R2是甲基，于是式55化合物中的酰基保护基团是乙酰基。一种优选的酰化剂是式R2C(O)Y酰化剂，其中Y是一个离去基团。例如，该酰化剂可以是一种酸酐、酰基氯等。
将式55化合物用一种碘化物盐(例如碘化锂)和强碱(例如DBU)处理，进行中间体碘化物的消除反应。向碱性的反应混合物中直接加入MeOH进行酰基酯的水解，形成式56的亚甲基化合物。式56的亚甲基化合物可以利用例如硅胶色谱法被进一步纯化。
式56的亚甲基化合物作为合适的化合物用于和鸟嘌呤前体(式28的嘌呤化合物，其中X是Cl、Br或苄氧基)偶合。例如，式56的亚甲基化合物在Mitsonobu条件下用2-氨基-6-氯嘌呤处理，得到式57的亚甲基化合物。优选Mitsonobu条件包括用DEAD和三苯膦处理。式57的亚甲基化合物可以利用例如硅胶色谱法进一步纯化。
式57的亚甲基化合物向式21化合物的转化可以通过甲硅烷基醚部分的去保护和嘌呤部分上的6-X基团的水解来完成。通过用氟化物离子(例如氟化四烷基铵试剂，如氟化四丁铵在THF中)处理将两个甲硅烷基醚部分裂解，得到式39化合物。在其中嘌呤部分有6-氯或碘基团的该方法的实施方案中，该6-卤基团通过将式39化合物用碱或酸的水溶液(优选碱水溶液，例如2N氢氧化钠溶液)处理而被水解，得到式21化合物。在其中X是6-O-苄氧基的该方法的实施方案中，6-氧基团的转化可以采用酸性条件，例如2N HCl来进行。式21化合物可以利用例如硅胶色谱法进一步纯化。
在方法H中，可以使用纯手性的式49双环内酯作为制备式52化合物的起始物，它可以按照Corey等，J.Med.Chem.1993，36，243中所述制备。式49的双环内酯可以用低聚甲醛在水乙酸和硫酸混合物中处理，在双键上加上甲醛。这一处理形成了式50的二乙酸酯。式50的二乙酸酯随后与碱(例如碳酸钾)在醇溶剂(例如MeOH)中搅拌，水解乙酸酯部分，形成式51的二醇。式51的二醇的醇部分可以通过用式RcRd 2SiY(其中Rc、Rd和Y同以上在方法E中的说明)的甲硅烷基试剂处理该二醇而以甲硅烷基醚基团的形式被保护，形成式52化合物。在方法H的一项实施方案中，该甲硅烷基化试剂是叔丁基二甲基氯(TBSCl)。
方法I
方案16
与本发明的方法H相似，本发明的方法I包括由纯手性双环内酯中间体(式52化合物)制备式56的亚甲基化合物。式56的亚甲基化合物与鸟嘌呤前体(式28的嘌呤化合物)的偶合和随后将所形成的碳环核苷转化成式21化合物也与方法H中使用的方法相似。然而，由式22化合物制备式56的亚甲基化合物是利用与方法H中使用的不同的合成方法完成的。方法I的一项实施方案示于方案16。
在方法I中，式52化合物的内酯部分在受控的反应条件下被还原，生成式59的内酯。例如，式52化合物可以用氢化物试剂(例如氢化二异丁基铝)在25℃处理，还原成内半缩醛氧化态。该还原产物式59的内半缩醛随后用氧化剂裂解，例如在紫外照射(日光灯)下在DCM中用氧化剂例如碘苯二乙酸酯裂解，得到式60的碘化物。式60的碘化合物可以用强碱例如DBU处理，进行碘化物部分的消除反应，同时在水处理加工时除去甲酸酯，形成式56的亚甲基化合物。
式56的亚甲基化合物可以在例如以上方法H中对式56亚甲基化合物转化成式57化合物所述的条件下，与鸟嘌呤前体如2-氨基-6-碘嘌呤(式28的嘌呤化合物，其中X是I)偶合。形成的碳环核苷(化合物39)可以利用例如方法H中的方法转化成式21化合物。
方法J
方案17
Figure BSA00000693741900411
本发明的方法J描述了制备式21化合物的另一方法(方案17)。方法J包括形成式89的亚甲基化合物，随后使该亚甲基化合物与一种鸟嘌呤前体(例如2-氨基-6-碘嘌呤)在Mitsonobu条件下偶合，产生碳环核苷中间体式90亚甲基化合物。除去化合物90的保护基团并将X基团水解，得到式21化合物。
式89的亚甲基化合物由按照美国专利5,206,244的实施例1中所述制备的式82环氧化环戊烷制备。将化合物82的仲醇部分以式RcRd 2SiO-的甲硅烷基醚的形式保护，其中Rc和Rd如以上方法E中所述。在一项实施方案中，式82化合物的仲醇部分以叔丁基二甲基甲硅烷基醚的形式被保护。该伯醇通过用钯/碳将83的苄基催化还原而去保护，得到化合物84。式86化合物通过一个碱催化的消除反应制备。在该程序的第一步中，式84的伯醇利用式R3SO2Cl(其中R3如以上方法F中所述)的磺化剂转化成合适的离去基团，得到式85化合物。然后利用强碱，例如叔丁醇钾，在合适的溶剂(例如THF)中进行烷基或(取代的)苯磺酸的消除反应，得到式86化合物中的环外亚甲基部分。
然后将羟甲基部分置于和式86化合物的环外亚甲基部分相邻的环戊烷环上，形成式87化合物。为有效地进行此转化反应，优选进行碳亲核体与式86化合物的环氧化物的区域选择性1，2-加成。最好是，该碳亲核体是1，3-二噻烷的碳负离子，例如1，3-二噻烷的锂盐，它加合到烯丙位，生成式87化合物。1，3-二噻烷的锂盐可以利用亲核的强碱，例如正丁基锂、二异丙基氨基化锂、六甲基二硅氮化锂等，在醚类溶剂如THF中形成。优选加入一种螯合剂如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)以增强此过程的效率。该反应优选在25℃以下，更优选在约-15℃以下进行，以确保高的区域选择性。此加成反应的区域选择性优选＞10∶1，更优选＞15∶1。
式87化合物的二噻烷基甲基容易利用水解反应后进行还原而转化成醇。水解成中间体醛是通过将式87化合物与碳酸钙和碘甲烷的混合物在乙腈水溶液中搅拌进行的。二硫缩醛的其它水解方法是本领域公知的，包括在Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protecting Groups inOrganic Synthesis，2nd Edition；Wiley and Sons：New York，1991，pp.199-201中所述的方法。该中间体醛可以用合适的氢化物试剂例如硼氢化钠还原，得到式88化合物。
式88化合物通过醇基团的酰化转化成适合与被保护的鸟嘌呤衍生物偶合的化合物。式R2C(＝O)-的酰基(其中R2如以上对方法H所述)可以作为保护基起作用。R2优选是甲基，于是酰基为乙酰基。然后用氟化物离子如氟化四丁铵将甲硅烷基醚基裂解，得到式89的亚甲基化合物。
式89化合物与合适的鸟嘌呤前体(例如2-氨基-6-碘嘌呤)偶合，得到碳环核苷中间体式90亚甲基化合物。在另一实施方案中，2-氨基-6-氯嘌呤或2-氨基-6-苄氧基嘌呤可以作为鸟嘌呤前体使用。式90的亚甲基化合物可以通过合适的水解方法转化成式21化合物。例如，酯基可以通过用碱金属醇盐(例如甲醇钠)处理被裂解，6-卤基可以通过在碱水溶液中加热被水解。在本方法的其中使用2-氨基苄氧基嘌呤作为鸟嘌呤前体的实施方案中，6-苄氧基用酸例如HCl水解。
方法K
树脂纯化
本发明的另一方面是使用树脂吸附法分离和纯化式21化合物或其中间体。此方法使用含化合物21的粗混合物或含有恩替卡韦中间体及其它试剂的混合物，例如，由在氧化性脱甲硅基化反应中于KF和KHCO3存在下用过氧化氢处理化合物21的中间体形成的氧化混合物。式21化合物以2.2mg/mL、优选以1.5mg/mL溶于水中。化合物21和相关化合物被特异地吸附在树脂上，而无机盐则通过树脂。然后用水洗树脂床以除去任何额外的盐，化合物21或与其相关的化合物(例如中间体或前体)则通过用有机溶剂冲洗而从树脂上洗脱。在一项实施方案中，该有机溶剂我括MeOH和水的混合物，优选40-60％MeOH∶40-60％水，更优选45-55％MeOH∶45-55％水，最好是50∶50的MeOH和水，因为50％MeOH能提供化合物21或其相关化合物的最佳分离，它随后被浓缩和结晶以得到纯化合物。这里所说的“纯”意味着化合物的纯度大于或等于97％，更优选99％。最好是，用高效液体色谱(HPLC)法测定的所有杂质的峰小于0.1％面积。
适合用于此吸附方法的树脂是对非极性分子有选择性的疏水性树脂。在一项实施方案中，该树脂是苯乙烯树脂。更优选的是，将苯乙烯基树脂溴化以具有更大的强度和耐磨蚀性。具有这样的性质的树脂实例包括但不限于：
SP207 Sepabeads，SP700 Sepabeads，Diaion HP20，Diaion SP70，DiaionSP825，Diaion SP850，Diaion HP2MG甲基丙烯酸酯，AMBERLITE XAD4，AMBERLITE XAD7HP，AMBERLITE XAD16，和AMBERLITE XAD1600。
在一项优选的实施方案中，使用SP 207作为树脂，因为该树脂具有耐磨蚀性，可长期循环使用，并且能耐受极端的有机溶剂条件、温度和pH，特别适用于纯化化合物21和与其相关的化合物。
以下实施例进一步说明了本发明，但是当然不应认为以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
制备[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3(羟 甲基)2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(21)的方法
(1α，4α，5α)-7，7-二氯-4-(二甲基苯基甲硅烷基)双环并 [3.2.0]庚-2-烯-6-酮(63)的制备
向装有机械搅拌器、500mL加液漏斗、温度计和氩气入口的3升三口烧瓶中装入苯基二甲基氯硅烷(153.6g，0.90mol)和无水THF(320mL)。将烧瓶冷却至-78℃，在搅拌下于1小时内加入环戊二烯钠(441mL，2.04M THF溶液，0.90mol)。将反应混合物搅拌约2小时，然后于2小时内温热至约0℃。此时假定反应已完全。加入冷水(～150mL)使反应猝灭，温热至～15℃。将混合物用己烷(～100mL)稀释，转移到分液漏斗中。分离出有机层，水层用己烷(200mL)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到深棕色油状的二烯粗品(177g，～98％产率)。该二烯粗品不经纯化直接用于下一反应。
在装有机械搅拌器、500mL加液漏斗、温度计和氩气入口的3升三口烧瓶中装入以上反应的二烯(176.5g，0.88mol)和己烷(600mL)。将该混合物汽却至约-10℃，于5分钟内加入二氯乙酰氯(173mL，1.80mol)。向此搅拌的混合物中于1小时内加入Et3N(251mL，1.80mol)的己烷(400mL)溶液。形成的混合物在0-4℃搅拌约3小时，然后在室温下搅拌约10小时以完成反应。加入水(400mL)使反应猝灭。室温下搅拌约30分钟后，将溶液转移至分液漏斗，分离出有机层。水层用己烷(300mL)萃取。合并的有机层用水(250mL)、碳酸氢钠(5％，250mL)和水(500mL)洗。将合并的滤液减压浓缩。形成的深色油在高真空下进一步干燥，得到307g粗制的标题化合物。
反-5-(二甲基苯基甲硅烷基)-2-(羟甲基)-2-环戊烯 -1-羧酸(64)的制备
在装有机械搅拌器、500mL加液漏斗、温度计和氩气入口的3升三口烧瓶中装入以上得到的化合物63(211g，0.68mol)、叔丁醇(348g)、水(710ml)和Et3N(343g，3.39mol)。将反应混合物加热回流3小时，冷却至～10℃，于30分钟内加入碳酸钾(300g，2.17mol)。30分钟后分批加入硼氢化钠(13.6g，0.359mol)。1小时后撤除冷却浴，缓慢温热反应混合物。将反应混合物小心地用水(800mL)猝灭，调节pH至～3.0，形成的混合物用EtOAc(800mL)萃取。将有机萃取液减压浓缩。形成的深色油在高真空下进一步干燥，得到185g外消旋的标题化合物。
(1R，5S)-5-(二甲基苯基甲硅烷基)-2-(羟甲基)-2 -环戊烯-1-羧酸，(1R，2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3 -丙二醇(1∶1)盐(65A)的制备
在装有机械搅拌器、加液漏斗、温度计和氩气入口的3升三口烧瓶中加入化合物64(185g，0.65mol)、无水乙醇(925g)和R，R-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇(102g，0.483mol)，加热至50℃。向溶液中加入盐65A晶种，在40℃放置5小时。得到的晶体在布氏漏斗上过滤，用乙醇洗。将固体干燥，得到标题化合物，自环戊二烯钠算起产率为～28.3％(94g)。该产物具有98％AP和99％ee的纯度。
(1R，5S)-5-(二甲基苯基甲硅烷基)-2-(羟甲基)-2 -环戊烯-1-羧酸甲酯(66)的制备
向装有机械搅拌器、加液漏斗和温度计的2升三口烧瓶中装入65A(390g，0.8mol)和MeOH(800mL)。将反应混合物冷却至约0℃。在搅拌下向反应瓶中缓慢加入浓硫酸(123g，1.2mol)。加完酸后，将反应混合物在室温下搅拌约12小时以完成反应。待反应完全后，将反应混合物减压浓缩以除去约500mL MeOH。残余物用EtOAc(600mL)和水(1000mL)稀释。将该混合物转移到分液漏斗中，分离出有机层。水层用EtOAc(600mL)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠(500mL)、水(500mL)、盐水(500mL)洗，减压浓缩，得到棕色油状的标题化合物(224g)。
[1R-(1α，2α，3β，5α)]-3-(二甲基苯基甲硅烷基)-6-氧杂 双环[3.1.0]己烷-1，2-二甲醇(72)的制备
在氩气氛下向装有机械搅拌器、加液漏斗和温度计的5升三口烧瓶中加入活化的分子筛(224g)和DCM(1000mL)。将溶液冷却至约-30℃。加入DIPT(18g，0.08mol)，将混合物在-30℃搅拌约20分钟。然后向反应混合物中加入异丙醇钛(IV)(18.2mL，0.064mol)。将反应混合物在-30℃搅拌约20分钟。
在-30℃下经注射器向反应混合物中加入DCM(500mL)中的化合物66(224g，0.8摩尔)。将反应混合物在-30℃搅拌约20分钟。利用加液漏斗向反应混合物中加入TBHP(308mL，5M/癸烷，1.6mol)，并保持反应温度在-20℃至-30℃之间。加完TBHP之后，将反应混合物在-20℃至-30℃之间搅拌约2小时。反应完全后，加入亚硫酸氢钠(250g亚硫酸氢钠在500mL水中)水溶液猝灭过量的过氧化物。加完亚硫酸氢钠后，将混合物搅拌30分钟，经硅落土垫层(CeliteHyflo
Figure BSA00000693741900461
)过滤。将滤液转移至分液漏斗中，分离出水层。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(1000mL)洗，然后用水(500mL)洗。将有机层减压浓缩，得到油状的环氧化物粗品(276g)。
在氩气下向装有机械搅拌器和温度计的3升三口圆底烧瓶中加入上面得到的环氧化物(276g，0.8mol)和IPA(800mL)。将形成的溶液在冰浴中冷却至约0℃，向其中分批加入固体硼氢化钠(68g，1.6mol)。加完后撤除水浴，将反应混合物搅拌约16小时以便完成反应。待反应完成后，向反应混合物中加入饱和氯化铵溶液(2000mL)以猝灭过剩的硼氢化物。在硼氢化物完全猝灭后，用EtOAc(1200mL)萃取反应混合物。有机层用水(500mL)、盐水(500mL)洗，减压浓缩得到浅黄色标题化合物(251g)。
[1S-(1α，2β，3α，4β)]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H -嘌呤-6-基]-4-(二甲基苯基甲硅烷基)-2-羟基-2，3-环戊 烷二甲醇(73，X＝BnO)的制备
向装有机械搅拌器和温度计的3L三口圆底烧瓶中加入2-氨基-6-苄氧基嘌呤(193g，0.8mol)、氢氧化锂-水合物(33.6g，0.64mol)和在DMF(800mL)中的化合物72(251g，0.8mol)。将混合物加热至80℃，搅拌约20小时。反应完全后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(3000mL)萃取。有机萃取液用盐水(1500mL)洗。将有机层用柠檬酸(1000mL)、盐水(1000mL)洗，减压浓缩，得到三元醇粗品(330g)，为粘稠的棕色油。将该产物自EtOAc-己烷中重结晶，得到标题化合物(～225g)，为晶状固体。
[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-9-[4-(二甲基苯基甲硅烷基) -3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H嘌呤-6-酮 (71)的制备
在氩气氛下向装有机械搅拌器、分液漏斗、温度探头和氩气入口的一只在烘箱干燥过的2.0升三口烧瓶中加入化合物73(77.5g，0.1493mol)、对甲苯磺酸吡啶
Figure BSA00000693741900471
(1.875g，0.007465mol)和DCM(371mL)。将形成的浆体搅拌并冷却至0℃。在约15分钟内缓慢加入乙酸二乙氧基甲酯(122mL，0.7465mol)。在一小时内将反应混合物温热至室温。待起始物消耗完全后，将得到的棕色反应混合物在搅拌下慢慢加到碳酸氢钠饱和溶液(775mL)中。形成的混合物用EtOAc(1000mL)萃取。将有机层减压浓缩，得到粘稠棕色油状的二氧杂环戊烷混合物(～125g)，将其转移到一只2升的三口圆底烧瓶中。该烧瓶还加入乙酸酐(279mL，2.96mol)，在120℃加热30分钟。在起始物完全耗尽后，将反应混合物冷却至～65℃，加入甲醇(745mL)。在保持温度为65℃下搅拌反应混合物40分钟。向反应混合物中加入(5-10mL)，冷却至约45℃，加入浓盐酸(220mL)，将反应混合物重新在65℃加热4小时。将混合物冷却至～20℃，用己烷-叔丁基甲基醚(9∶1)混合物(1500mL)萃取。有机萃取液减压浓缩。残余物转移至一只3升三口烧瓶中并加热至55℃，在此温度下加入10N NaOH(413mL)将溶液的pH调节至约12.8。将反应混合物加热至75℃，在此温度下搅拌～4小时。向反应混合物中慢慢加入浓盐酸(30mL)，调节至pH为7，并将反应混合物于4小时内冷却至20℃。将该浆体过滤，滤饼依次用冷MeOH-水(3∶7)混合物(200mL)、水(800mL)和叔丁基甲基醚(150mL)洗。将浅棕色的粗产物干燥，得到标题化合物(37.3g，64％)。
[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-6-[4-羟基-3-(羟 甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(21)的制备
在一只烘箱干燥过并装有机械搅拌器、加液漏斗、温度探头和氩气入口的2升三口圆底烧瓶中，加入化合物71(34.1g，86.2mol)、乙酸(40.4mL，8当量)和乙酸-三氟化硼络合物(38mL)。将反应混合物加热至95℃，搅拌4小时，然后冷却至室温。反应混合物用MeOH(200mL)稀释，用KOH(10N，～220mL)水溶液猝灭反应并将pH调至约9.5。向溶液中依次加入碳酸氢钾(17.9g)和过氧化氢水溶液(30％重量，39g)。将形成的溶液温热至70℃并搅拌10小时。将反应混合物冷却至5-10℃，于30分钟内分批加入亚硫酸氢钠(16.2g)。将反应混合物减压浓缩以除去大部分MeOH。得到的黄色半固体被冷却至-5℃，加浓盐酸(～55mL)调节pH至0.15。形成的溶液用乙酸乙酯(500mL)萃取并加入KOH水溶液(10N，～48mL)以便调节pH至～11。将溶液搅拌1小时，用HCl(4mL)调节pH至～7。将反应混合物在室温搅拌1小时，～5℃下搅拌3小时。过滤上集固体，高真空下干燥16小时。将该固体重新溶于90℃的水(600mL)中。将该透明溶液冷却至约55-60℃，加入化合物21的晶种。令溶液冷却至室温放置5小时。过滤收集形成的白色晶体，在50℃真空干燥16小时以得到标题化合物(12.9g)。
实施例2
制备[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-6-[4-羟基-3-(羟 甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(21)的方法
(1R，5S)-5-(二甲基苯基甲硅烷基)-2-[(1-甲氧基- 1-甲基乙氧基)甲基]-2-环戊烯-1-甲醇(75)的制备
在氩气氛下向一只装有机械搅拌器和温度计的1升三口圆底烧瓶中加入化合物66(29.6g，0.1mol，按实施例1中所述得到)和甲苯(50mL)。将形成的溶液在冰浴中冷却至～0℃，加入2-甲氧基丙烯(95mL，1.0mol)。在0℃下加入对甲苯磺酸吡啶
Figure BSA00000693741900481
(0.5g，2.002mol)，形成的混合物在0℃搅拌10分钟。撤除冷却浴，将反应混合物在室温搅拌1.5小时。待反应完全后，将反应混合物冷却至-78℃。加入三乙胺(27mL，0.2mol)以保持反应混合物为碱性环境。在-78℃下加入LAN(1M的THF溶液，0.1mol)。30分钟后撤除冷却浴，令反应混合物温热至室温。将反应混合物在室温下搅拌1-2小时，冷却至0℃，加入2N NaOH(20mL)。加完后将反应混合物搅拌30分钟并过滤。用DCM(400mL)洗过滤垫。有机滤液用盐水(100mL)洗，减压浓缩，得到浅黄色油状标题化合物(35g)。
(4S，5R)-4-(二甲基苯基甲硅烷基)-5-[(苯基甲氧基) 甲基]-1-环戊烯-1-甲醇(76)的制备
在氩气氛下向装有机械搅拌器和温度计的250mL三口圆底烧瓶中加入化合物75(35g，0.1mol)和THF(60mL)。向溶液中加入NaH(6g，60％，矿物油悬浮液，0.15mol)。将该混合物在60℃加热一小时，然后冷却至室温。向悬浮液中加入苄基溴(23.8mL，0.2mol)和溴化四丁铵(10g，0.03mol)。将反应混合物在70℃加热6小时，然后冷却至室温。加入1，9-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(45mL，0.2mol)，在50℃加热45分钟。将反应混合物冷却至室温，用1N HCl调节至pH～1以猝灭反应，用EtOAc-己烷混合物(250mL)萃取。有机层用水(500mL)、盐水(100mL)洗，减压浓缩，得到棕色油状标题化合物(42g)。
[1R-(1α，2α，3，5α)]-3-(二甲基苯基甲硅烷基)-2-[(苯 基甲氧基)甲基]-6-氧杂双环[3.1.0]己烷-1-甲醇的制备
在氩气氛下向烘箱干燥过的一只装有机械搅拌器、温度探头和氩气入口的1升三口圆底烧瓶中加入活性分子筛(35g)和DCM(160mL)。将该溶液冷却至约-30℃。向反应混合物中依次加入DIPT(2.34g，0.01mol)和异丙醇钛(IV)(2.36mL，0.008mol)。将反应混合物在-30℃搅拌约20分钟。加入在DCM(40mL)中的粗制的化合物76(42g，～0.1mol)，搅拌约30分钟。在-30℃向反应混合物中加入TBHP(40mL，0.2mol)。加完TBHP后，将反应混合物在-30℃搅拌约5小时以完成反应。加入亚硫酸氢钠(20g)水溶液以猝灭多余的过氧化物。将混合物经过带有硅藻土(HyfloCelite
Figure BSA00000693741900491
)垫的布氏漏斗过滤。滤夜用NaHCO3饱和溶液(100mL)和盐水(100mL)洗。将有机层减压浓缩，得到油状的标题化合物粗品(60g，＞100％物料平衡)。
[1R-(1α，2α，3β，5α)]-5-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H -嘌呤-6-基]-3-(二甲基苯基甲硅烷基)-1-羟基-2-[(苯 基甲氧基)甲基]环戊烷甲醇(78A，X＝BnO)的制备
向装有机械搅拌器和温度计的一只1升三口圆底烧瓶中加入2-氨基-6-苄氧基嘌呤(24g，0.1mol)、氢化锂(0.48g，0.06mol)和DMF(40mL)。将混合物于氩气氛下在60℃加热约1小时。加入在20mL DMF中的化合物77(60g，0.1mol)。将反应混合物在105℃加热5小时，冷却至室温并用EtOAc(600mL)稀释。有机层用盐水(300mL)洗、1M柠檬酸(150mL)和NaHCO3溶液(100mL)洗。将有机层减压浓缩，得到油状的粗制标题产物(60g)。将其自EtOAc和己烷中结晶，得到23g标题化合物，为晶状固体。
[1S-(1α，3α，5β)]-2-氨基-9-[4-(二甲基苯基甲硅烷基) -2-亚甲基-3-[(苯基甲氧基)甲基]环戊基]-1，9-二氢-6H- 嘌呤-6-酮(79)的制备
在氩气氛下，向一只装有机械搅拌器、加液漏斗、温度探头和氩气入口的经烘箱干燥的100mL三口圆底烧瓶中，加入化合物78A(12.2g，0.02mol)、对甲苯磺酸吡啶(0.25g，0.001mol)和DCM(20mL)。将形成的溶液在室温下搅拌，加入DEMA(16mL，0.1mol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。待起始物完全耗尽后，用NaHCO3饱和溶液(100mL)猝灭形成的反应混合物，用EtOAc(100mL)萃取。有机层用盐水(2×50mL)洗，减压浓缩，得到粘稠油状的二氧杂环戊烷混合物，将其转移到一只装有机械搅拌器、冷凝管、温度探头和油浴的250mL三口圆底烧瓶中。向此烧瓶中加入乙酸酐(20mL，0.2mol)，形成的混合物在120℃加热15小时。待起始物耗尽后，将反应混合物冷却至约60℃，加入MeOH(50mL)。向反应混合物中加入盐酸溶液(50mL，6N)，温度升至70℃，搅拌6小时。在此期间加入一份50％MeOH水溶液(50mL)。将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩以除去多余的MeOH(150mL MeOH)。将得到的混合物温热至～50-55℃。加入NaOH(10N)将溶液的pH调节至～6.5。形成的悬浮液在约50℃下搅拌1小时，然后在2小时内冷却至28℃。滤出固体，用1∶2的MeOH/水(80mL)、水(100mL)洗，干燥，得到标题化合物(7.65g)。
78A向78B转化的另一方法
将化合物78A(5kg)溶于甲苯(17L)中，用甲苯磺酸吡啶
Figure BSA00000693741900511
(110g，0.05mol)和DEMA(5.33kg，4mol)在室温下处理，得到原酸酯的非对映体混合物。用NaOH水溶液猝灭反应，同时保持pH高于7.5。加入叔丁基甲基醚(70L)，分离两层。将富含产物的有机层通过共沸蒸馏干燥至水含量低于0.1％。向该甲苯相反应混合物中加入丁基化羟基甲苯(10kg)和冰乙酸(0.99kg，2当量)及乙酸酐(10.9kg，13.2当量)，将该混合物在120-125℃加热几小时。
在此烯化反应结束时，将反应混合物加到MeOH(80L)和盐酸(6N，21.6L)中，同时保持温度低于35℃。将反应混合物加热至60-65℃实现去苄基化/去乙酰基化。将反应混合物冷却至室温并用庚烷(2×35L)洗，以除去丁基化羟基甲苯。分离两层，将富产物的含水甲醇层加热至55-65℃。加水(14.2L)后于2-5小时内冷却至室温，以进行化合物79的盐酸盐的晶化。将该晶体浆过滤，用水(2×20.2L)和庚烷(2×30L)洗。将滤并在60-65℃干燥至水份少于3.5％(3.64kg，85.6％产率)。
将以上的式79化合物的盐酸盐(1.26kg)悬浮在MeOH(13L)中，加热至55-65℃使其完全溶解。用1N NaOH(约1.5L)将溶液的表观pH调节到5.4-6.4，同时保持温度为50至65℃。将该游离碱浆体在50-65℃再保持60-90分钟，然后缓慢地于90-120分钟内冷却至室温。在45-60分钟内再加水(约1.5L)，用1N HcL或NaOH将pH重新调节至5.5至6.4。将该晶体浆过滤，依次用1∶1的MeOH∶水(2.6L)、水(2.8L)和庚烷(4L)洗。将滤饼在真空烘箱中于60-65℃干燥至水份含量低于1％(1.03kg，85％)。
该游离碱可以从甲苯/庚烷中重新沉淀，以90-93％的产率得到高度纯化的79化合物，99％AP，效价＞99.0％。
化合物78A向化合物79的甲磺酸盐转化的另一方法
在氮气下将78A(50.0g，82.06mmol)、原甲酸三异丙酯(46.85g，246.2mmol)和TFA(7.02g，61.57mmol)在甲苯(300mL)中的溶液于室温下搅拌1小时。向此溶液中加入丁基化羟基甲苯(50g)、乙酸酐(100mL)和冰乙酸(4.93g，82.10mmol)，将溶液加热至120℃。将反应溶液在120℃保持12.5小时后，将该深色溶液冷却至室温，以保持温度为5-10℃的加料速度加到甲磺酸(63.40g，659.70mmol)在水(300mL)中的冷(4℃)溶液中。在5-10℃下搅拌该反应混合物15分钟，以保持温度在5-10℃的加料速度加入MeOH(600mL)。在5-10℃下搅拌15分钟，将反应混合物加热至65℃并保持12小时。冷却至室温后，粗制的反应混合物用庚烷(300mL)洗，分离两层。向富产物的水层中加入额外的MeOH(200mL)，再用庚烷(300mL)萃取。将反应混合物加热至65℃，加水(500mL)，保持温度在55-65℃以诱发甲磺酸盐结晶。将反应混合物冷却至10℃，滤出固体，用水(200mL)洗，在50℃真空干燥，得到39.5g式79化合物的甲磺酸盐，AP 99.6％，纯度86.4％。
[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟 甲基)-2-亚甲环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(21)的制备
向装有磁搅拌器、氮气入口、油浴和温度探针的500mL圆底烧瓶中加入式79化合物(7.2g，4.7mmol)和三氟化硼-乙酸络合物(12.3mL，88.2mmol)。将反应混合物在～70℃加热3.5小时，冷却至室温，用MeOH(80mL)/H2O(4mL)稀释。将混合物用KOH(10N，～40mL)稀释。将混合物用KOH(10N，～40mL)中和至pH～9.6。向溶液中加入碳酸氢钾(4.45g，44.1mmol)，将形成的悬浮液温热至最高约60℃。加入过氧化氢(30％重量的水溶液，7.49g，73mmol)，然后将反应混合物在65℃加热11小时。将形成的混合物冷却至0℃，加入亚硫酸氢钠(4.42g)。从反应混合物中除去MeOH，形成的混合物用水(50mL)稀释，用HCl酸化至pH～0.5。该混合物用甲基叔丁基醚(100mL)洗，用NaOH(10N)中和至pH～6.7。将得到的溶液冷却至室温并搅拌6小时使产物结晶。过滤收集白色的晶状固体，得到2.05g标题化合物。
利用甲磺酸盐将化合物79转化成21的另一方法
将化合物79(30g，61.77mmol)在二氯甲烷(90mL)中的溶液冷却并用甲磺酸(90mL)处理。形成的深色溶液在18-25℃搅拌，直至HPLC分析表明反应已完全。然后将反应混合物加到45％KOH水溶液(155mL)和MeOH(1.8L)的10-15℃混合物中猝灭反应。过滤除去所形成的甲磺酸钾盐。将滤液浓缩，用冰乙酸(17mL)调节pH至7.5-8.8，然后用KHCO3水溶液(18.6g在82mL水中，3当量)、KF水溶液(9.1g在25mL水中，2.5当量)和30％过氧化氢水溶液(19.8mL，3.1当量)处理。将反应混合物保持在60-70℃直至用HPLC分析确定化合物21形成完全。
化合物79经由化合物110和114转化成化合物21的另一方法 [1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-(二 甲基羟基甲硅烷基)-2-亚甲基-3-[(苯基甲氧基甲基)]环戊基] -6H-嘌呤-6-酮(110)的制备
向化合物79(4.85g，10mmol)在NMP(49mL)中的溶液加入KOH水溶液(45％重量，5.1mL)。将混合物在50℃加热12小时后冷却至室温。加水(75mL)并保持反应温度低于35℃。将反应混合物冷却至5-10℃，用盐酸(6N，～10mL)中和至pH～7，然后在0-5℃搅拌0.5小时。过滤收集固体，湿的滤饼用水(3×50mL)洗。将固体真空干燥(50℃)24小时以得到标题化合物110(3.66g，产率87％)。
[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基 -2-亚甲基-3-[(苯基甲氧基甲基)环戊基]6-H-嘌呤-6-酮 (114)的制备]
在室温下将KF(0.14g，0.23mmol)在MeOH(1.4mL)中的溶液加到化合物110(1.0g，2.3mmol)在MeOH(8.4mL)中的悬浮液里。向形成的悬浮液中加入碳酸氢钾(0.47g，2.3mmol)。将该混合物在45℃搅拌0.5小时以形成透明溶液，加入过氧化氢水溶液(30％重量，1.6mL)。将反应混合物在45℃加热3小时，冷却至0-5℃。在半小时内分批加入亚硫酸氢钠水溶液(10％重量，5.0mL)。用盐酸(6N，～8mL)将混合物慢慢酸化至pH＝0.45。滤出形成的固体，滤液用NaOH水溶液(4N，～10mL)中和至pH～8。将混合物在0-5℃搅拌1小时。过滤收集固体，在40℃下真空干燥24小时，得到标题化合物114(0.66g，产率77％)。
[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基 -3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(21)的制 备
在约30分钟内，将冷却至-20℃的化合物114(2.0g，5.44mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液加到三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M溶液，22mL，22mmol，4.04当量)中。在加料期间保持温度为-19至-23℃。在-20℃再搅拌3小时后，加入甲醇(14mL)以猝灭反应。搅拌反应混合物，直到HPLC显示没有硼烷酯(～4小时)。加入MTBE(30mL)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将得到的固体过滤，用MTBE(～5mL)洗，在室温下真空干燥，得到1.66g化合物21的盐酸盐。将该盐酸盐(0.72g，2.29mmol)置于约13mL水中，加热至约40℃。用2N NaOH调节pH至～7。将得到的稀薄浆体加热至80-85℃，并用活性碳(0.12g)处理。回流30分钟后，该热混合物在小的Hyflo过滤垫上过滤。将滤液在3小时内冷却至室温，在0℃再搅拌2小时。过滤得到的晶体，用水洗，真空干燥，得到式21化合物(0.32g，自114起总产率44％)。
化合物21的分离和纯化
化合物21的分离用树脂吸附法完成，其中将氧化混合物用水稀释大约20倍(每mL稀释液流中约1mg化合物21)，装载在SP207树脂(1kg)上。该树脂床先用水洗以除去盐，用50∶50的MeOH∶水溶液(约20升)将式21化合物自树脂洗出。洗脱液经过净化过滤器，在低于或等于55℃的温度下减压蒸馏浓缩，至批料体积约为25mL/每克化合物21。将形成的浆体加热至90℃以形成透明的溶液。随后使透明溶液慢慢冷至室温使化合物21结晶。在室温下搅拌该浆体几小时后，滤出化合物21，在室温下真空干燥，直至产物的水分含量为6-7％重量。此方法以平均产率(自化合物79起)75％得到化合物21，HPLC面积％大于99.9。
实施例3
制备[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基 -3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(21)的方 法
[3aS-(3aα，5α，6β，6aα)]-5-(二甲基苯基甲硅烷基)六 氢-6a-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并
Figure BSA00000693741900541
唑-6-羧酸甲酯(67) 的制备
在氩气氛下向装有磁搅拌器和温度计的500mL圆底烧瓶中加入氨基甲酸甲酯(4.5g，60mmol)和MeOH(40mL)。将得到的溶液在冰浴中冷却至～0℃。加入次氯酸叔丁酯(6.52g，60mmol)，将形成的混合物在0℃搅拌15分钟。向此溶液中加入氢氯化钠的甲醇溶液(2.44g氢氧化钠(60mmol)在40mL MeOH中)，得到的混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物在真空下直接浓缩，得到白色粉状试剂。向此试剂中加入异丙醇(53mL)和水(26mL)。形成的混合物在室温下搅拌，直至成为透明溶液。将混合物冷却至～0℃，然后加入化合物66(5.8g，20mmol，按实施例1中所述制备)。将混合物搅拌10分钟，然后加入锇酸钾水合物(280mg)。将该混合物在0℃搅拌1.5小时，然后在室温搅拌12小时以完成反应。加入硫代硫酸钠(4g)使反应猝灭，室温下搅拌1小时。将混合物经由硅藻土床(Celite
Figure BSA00000693741900551
)过滤，滤液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机层用水(3×50mL)、盐水(50mL)洗，用硫酸镁干燥。将有机层减压浓缩，得到标题化合物(5.9g，产率85％)。
[3aS-(3aα，5α，6β，6aα)]-5-(二甲基苯基甲硅烷基)六 氢-6a-(碘甲基)-2-氧基-2H-环戊并 唑-6-羧酸甲酯(68) 的制备
在氩气氛下向装有磁搅拌器和温度计的500mL三口圆底烧瓶中依次加入化合物67(33.75g，96.7mmol)，DCM(100mL)和吡啶(9.4mL，116mmol)。将形成的混合物冷却至0℃。在搅拌下于10分钟内向混合物中慢慢加入三氟甲磺酸酐(19.5mL，116mmol)，并保持温度低于5℃。将混合物在同一温度下搅动2小时以完成反应。用HCl(1N，2×50mL)和水(3×50mL)洗混合物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到三氟甲磺酸酯，它在用于下一步骤前不作进一步纯化。
将以上的三氟甲磺酸酯置于装有丙酮(100mL)的500mL圆底烧瓶中，然后冷却至0℃。在30分钟内向此溶液中分批加入碘化锂(25g，193mmol)。室温下搅拌该混合物3小时以完成反应。将反应混合物直接减压浓缩以除去丙酮。形成的残余物溶在DCM(100mL)中。该溶液依次用硫代硫酸钠水溶液(2×100mL)和水(2×100mL)洗，用硫酸镁干燥。将有机层减压浓缩，得到油状的标题化合物(51.5g)。
[1R-(1α，3α，5β)]-3-氨基-3-(二甲基苯基甲硅烷 基)-2-亚甲基-1-环戊烷甲醇盐酸盐(2∶1)(69)的制备
在一只圆底烧瓶中将化合物68粗品(10.9g，20.5mmol)和锌固体(2.68g，2当量，41mmol)在乙酸(20mL)中混合。将反应混合物在100℃加热1小时，然后冷却至室温。将粗制的混合物与叔丁基甲基醚(30mL)混合并过滤，滤饼在室温下用叔丁基甲基醚(70mL)冲洗。合并的滤液用NaOH溶液(1N)中和至pH7。有机层用盐水(30mL)洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到浅黄色的粗制油状物。此粗制油用于下一步骤前不作进一步的纯化。将此粗制油溶于甲苯(20mL)并冷却至-65℃。于约20分钟内加入二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al
Figure BSA00000693741900561
，65％重量，在甲苯中，d＝1.036，12.3mL)。将反应混合物温热至最高-20℃，并在-20℃搅拌1小时。在0℃下用NaOH(1N，20mL)猝灭反应并温热至室温。室温下搅拌1.5小时后，将混合物经硅藻土垫过滤(Celite
Figure BSA00000693741900562
)，滤饼用叔丁基甲基醚(100mL)洗。将滤液干燥(MgSO4)，室温下加入HCl的乙醚溶液(1N，22mL)使盐酸盐沉淀。室温下搅拌1小时后，过滤收集HCl盐，真空干燥，得到化合物69(HCl盐，4.4g，三步产率为72％)，为米黄色固体。
[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-6-[[4-(二甲基苯基甲 硅烷基)-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]氨基]-5-硝基-4(3H) -嘧啶酮(70)的制备
在一只装有搅拌器、温度探头和回流冷凝管的500mL三口圆底烧瓶中加入胺69(1.49g，5mmol)，2，4-二氨基-5-硝基吡啶-6-酮(1.56g，5.35mmol)和正丁醇(20mL)。将得到的稀浆体在15分钟内加热至40-45℃。于2分钟内慢慢加入三乙胺(0.71mL，5.1mmol)。将反应混合物在约70℃搅拌1小时。HPLC数据表明反应几乎完全。此时在70℃下将反应混合物用水洗5次，每次用25mL。最后一次的洗液几乎无色。此粗产物70在用于下一步反应之前不作进一步纯化。
[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-9-[4-(二甲基苯基甲硅 烷基)-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌 呤-6-酮(71)的制备
在装有粗制化合物70的烧瓶中加入固体Na2S2O4(2g，12mmol)，并将形成的浆体在20分钟内加热至～60℃。在65℃下于10分钟内慢慢加入甲酸(9.5mL，250mmol)。形成的混合物搅拌5分钟并在～70℃加热1小时。将该混合物冷却至25℃，用6N NaOH溶液中和至pH＝7.04。分离出水层，用正丁醇(5mL)萃取。合并的有机层经硅藻土垫过滤后，转移到装有顶置搅拌器、温度探头和蒸馏头的50mL三口反应瓶中。将该溶液真空蒸馏以除去水和多余的正丁醇，得到嘧啶中间体。
将形成的含中间体的浆体加热至40-50℃，于3分钟内加入原甲酸三乙酯(8mL，48mmol)，随后在1分钟内加入浓HCl(0.2mL)。将该反应混合物在～85℃加热3小时。冷却至室温，并在室温下搅拌12小时。用NaOH溶液将反应混合物中和至pH～7.2。形成的粗产物经离子交换柱处理，以约65％的产率得到产物71(1.25g)。
随后可以将式70化合物如实施例1中所述地转化成式21化合物。
实施例4
制备[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基 -3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(21)的方 法
(4S，5R)-4-(苯基甲氧基)-5-[(苯基甲氧基)甲基]- 1-环戊烯-1-甲醇(16)的制备
向装有氩气入口、磁搅拌器和冷却浴的圆底烧瓶中加入溶在DCM(40mL)中的(4S，5R)-4-(苯基甲氧基)-5-[(苯基甲氧基)甲基]-1-环戊烯-1-羧酸甲酯(化合物7，3.62g，10.2mmol)。将溶液冷却至-78℃，于10分钟内加入氢化二异丁基铝(1M甲苯溶液，22.4mL，22.4mmol)。在-78℃下搅拌1小时后，用酒石酸钠钾饱和溶液(Rochelle盐，50mL)猝灭反应并在室温下搅拌过夜。有机层用乙酸乙酯稀释，分离，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到粗制的烯丙型醇，为无色油状物(3.06g，90％)。室温下放置后，标题化合物以白色固体形式结晶出来。
[1R-(1α，2α，3β，5α)]-3-(苯基甲氧基)-2-[(苯 基甲氧基)甲基]-6-氧杂双环[3.1.0]己烷-1-甲醇(17)的制备
向一只装有氮气入口、磁搅拌器和冷却浴的火焰干燥的圆底烧瓶中加入在DCM(10mL)中的(-)-(D)-酒石酸二乙酯(188mg，0.91mmol)和4A分子筛(火焰干燥，1.45g)。将该悬浮液冷却至-25℃，加入异丙醇钛(IV)(0.20mL，0.69mmol)。将反应混合物在-25℃搅拌1小时，然后加入过氧化氢叔丁基(3M辛烷溶液，1.52mL，4.5mmol)。在-25℃搅拌该混合物约1.5小时后，于10分钟内向溶液中加入化合物16(0.73g，2.28mmol在4mL DCM中)。将反应混合物在-25℃搅拌3-4小时，用氢氧化钠(5N，2mL)萃灭反应。将混合物在室温下搅拌1小时，经硅藻土(Celite
Figure BSA00000693741900581
)床过滤。用DCM(2×10mL)洗该滤床。合并的有机层用盐水(20mL)洗，干燥(硫酸钠)，减压浓缩，得到无色油状物(0.76g，～100％)。快速柱色谱法(2∶1至1∶1的己烷/乙酸乙酯)得到0.55g标题化合物(73％)，为浅黄色固体(mp60-62℃)。
[1S-(1α，2β，3α，5β)]-5-[2-氨基-6-(苯基甲氧 基)-9H-嘌呤-9-基]-1-羟基-3-(苯基甲氧基)-2-(苯 基甲氧基)甲基]环戊烷甲醇(18，X＝BnO)的制备
向装有氩气入口、磁搅拌器和回流冷凝管的圆底烧瓶中加入2-氨基-6-O-苄氧基嘌呤(1.66g，6.87mmol)和二甲基甲酰胺(20mL)。向该悬浮液中加入氢化锂(32.7mg，4.13mmol)，将形成的混合物搅拌1小时。向溶液中加入化合物17的溶液(2.13g在2mL二甲基甲酰胺中，6.25mmol)。将该溶液在120-130℃加热1小时。得到的溶液用氢氧化钠(1N，20mL)猝灭反应，用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化铵溶液(200mL)和盐水(100mL)洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到浅棕色固体。将该固体溶于乙酸乙酯/DCM中，流过快速硅胶垫(用乙酸乙酯洗脱)，得到3.1标题化合物(85％)，为浅黄色固体。重结晶(乙酸乙酯/己烷)得到2.81g标题化合物，产率～78％，为灰白色固体。
[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[2-亚甲 基-4-(苯基甲氧基)-3-[(苯基甲氧基)甲基]环戊基]-6H- 嘌呤-6-酮(20)的制备
在一只装有氩气入口和磁搅拌器的1升圆底烧瓶中加入化合物18(2.6g，4.4mmol)，原甲酸三甲酯(2.38mL，21.8mmol)，对甲苯磺酸吡啶
Figure BSA00000693741900582
(0.56g，2.22mmol)和DCM(20mL)。室温下搅拌反应混合物约16小时。反应完成后，用碳酸氢钠溶液(50mL)萃灭反应。形成的混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并的有机层用盐水(50mL)洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到原甲酸酯中间体。将粗制产物在圆底烧瓶中溶于乙酸/乙酸酐(1.5mL/30mL)。将溶液加热回流约5小时，然后冷却至室温。真空蒸馏除去乙酸/乙酸酐，得到中间体混合物(2.34g)。将以上中间体混合物(22g，3.7mmol)溶于乙腈(60mL)和2N HCl(30mL)中，然后加热回流以完成反应。将混合物冷却至室温，加三乙胺中和。将该混合物直接减压浓缩以除去大部分乙腈。向形成的固体残余物中加入乙醇，将悬浮液搅拌1小时。过滤收集固体，用乙醇洗，在高真空下干燥，以93％的产率得到1.57g标题化合物。
[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基 -3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(21)的制 备
在一只装有磁搅拌器和氮气入口的圆底烧瓶中将化合物20(2.7g，5.9mmol)和CH2Cl2(10mL)混合。将混合物冷却至-78℃，加入BCl3(1M，35.4mL，35.4mmol)，其加入速度使反应温度不超过-65℃。将反应混合物在-78℃搅拌0.5小时，然后温热至-20℃。在-20℃下搅拌1小时后，将反应混合物重新冷却至-78℃，加入MeOH(30mL)并温热至室温。将反应混合物减压浓缩以除去MeOH，得到浅黄色油状物。将其溶于MeOH(30mL)中，加入脱色碳(2.7g)并在室温下搅拌0.5小时。该悬浮液经硅藻土过滤，滤饼用MeOH(10mL)冲洗。合并的滤液减压浓缩，得到透明油状物。将该油溶于水(20mL)中，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。水层通过加入NaOH中和至pH～7.2。过滤收集悬浮液中的固体，自水(30mL)中重结晶，得到1.36g化合物21。
实施例5
制备[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基 -3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(21)的方 法
化合物(1α，2β，3α)-2-[(苯基甲氧基)甲基]-4-环戊 烯-1，3-二醇二乙酸酯(2)的制备
在一只装有磁搅拌器的圆底烧瓶中将化合物1(2.2g，10mmol)溶于乙酸酐(4mL)和吡啶(2.5mL)。室温下搅拌过夜后，真空蒸馏除去多余的乙酸酐和吡啶，将粗制的油状物色谱分离(硅胶，2∶1己烷/EtOAc)，得到浅黄色油状的2.8g(92％)化合物2。
(+)-(1α，2β，3α)-2-[(苯基甲氧基)甲基]-4-环 戊烯-1，3-二醇单乙酸酯(3)的制备(不将酶固定)
利用胰酶制剂或得自洋葱假单胞菌的脂酶PS-30进行二乙酸酯的对映选择性不对称水解。反应混合物中含有25mM磷酸钾缓冲液(36mL，pH7.0)，甲苯(4mL)，二乙酸酯2(2mg/mL)和脂酶PS-30或胰酶制剂(50mg/mL)。反应在25℃下进行，根据需要加入1N NaOH以保持pH为7.0。用高压液相色谱法监测反应进程。当剩余的底物2的浓度降至0.05mg/mL时终止反应。将反应混合物减压浓缩，得到(+)-单乙酸酯3。反应16小时后，用脂酶PS-30得到的反应产率为80M％，ee为98％。用胰酶制剂得到的反应产率为75％，ee为98.5％。
(+)-(1α，2β，3α)-2-[(苯基甲氧基)甲基]-4-环 戊烯-1，3-二醇单乙酸酯(3)的制备(利用固定化的脂酶PS-30)
利用固定化的脂酶PS-30进行二乙酸酯2的对映选择性不对称水解。将得自洋葱假单胞菌的脂酶PS-30粗品固定在聚丙烯(AccurelSystems International Corp.)上，使用固定化酶。该反应包含25mM磷酸钾缓冲液(1.8L，pH7.0)、甲苯(200mL)、二乙酸酯2(52g)和固定化脂酶PS-30(180g)。反应18小时后，对于(+)单乙酸酯3产率为80M％(32.5g)，ee为98％。在反应结束时，将固定化酶滤出，得到的上清液用两倍体积的乙酸乙酯萃取。分离出的有机相减压浓缩，得到所要的产物3。
[1S-(1α，4α，5β)]1-4-[硝基(苯磺酰)甲基]-5-[(苯 基甲氧基)甲基]-2-环戊烯-1-醇(4)的制备
在0℃下向装有氩气入口、磁搅拌器、加液漏斗和回流冷凝管的圆底烧瓶中加入化合物3(0.98g，3.74mmol)、苯磺酰硝基甲烷(0.91g，4.5mmol)和在THF(7mL)中的四[三苯膦]合钯(43mg，0.037mmol)。将反应混合物用氩气脱气几分钟。在0℃下于2分钟内向反应混合物中加入三乙胺(1.1g，1.6mL，11.4mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，温热至室温。然后在室温下搅拌3小时。用1N HCl(15mL)在0℃下猝灭反应，用己烷/乙酸乙酯(1∶1；2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗，干燥(硫酸钠)，减压浓缩，得到红色的油质残余物(2.2g)。利用经硅胶垫过滤除去基线物质，得到标题化合物(1.36g)。
[1R-(1α，4α，5β)]-[硝基[4-(苯基甲氧基)-5-[(苯 基甲氧基)甲基-2-环戊烯-1-基]甲基]磺酰基]苯(5)的制备
在0℃下向装有氩气入口、磁搅拌器和冷却浴的圆底烧瓶中加入在THF中的化合物4(3.0g，7.43mmol)。在搅拌下于10分钟内向反应混合物中分批加入氢化钠(矿物油中60％悬浮液，0.68g，17mmol)。形成的悬浮液在0℃搅拌30分钟，温热至室温，室温下搅拌1小时。加入苄基溴(1.52g，1.06mL，8.91mmol)，将反应混合物在45℃加热3小时以完成反应。加入冷HCl(1N，30mL)以猝灭反应，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗，干燥(硫酸钠)，减压浓缩，得到浅棕色油状标题化合物(3.98g)。该粗产物在用于下一步骤前不作进一步纯化。
(4S，5R)-4-(苯基甲氧基)-5-[(苯基甲氧基)甲基]- 1-环戊烯-1-羧酸甲酯(7)的制备
室温下向装有氩气入口、磁搅拌器、加液漏斗和回流冷凝管的圆底烧瓶中加入在DCM/MeOH混合物(3∶1，10mL)中的化合物5(2.7g，5.47mmol)和碳酸钠(2.58g，46mmol)。将反应混合物加热回流，于10小时内逐滴加入过氧一硫酸钾∶四丁铵盐在DCM中的溶液(2.3％活性氧，11g在15mL DCM中，7.9mmol)。回流约14小时后，将反应混合物冷却至室温，用MeOH(50mL)稀释。将得到的混合物冷却至-40℃。加入浓硫酸中和反应介质至酸性pH(使用1.2mL)。将反应混合物温热至室温，在室温下搅拌3小时。用水/盐水(1∶1，40mL)猝灭反应，用己烷/乙酸乙酯(2∶1，2×200mL)萃取。合并的有机层用碳酸氢钠饱和溶液(100mL)和盐水(100mL)洗，干燥(硫酸钠)，减压浓缩，得到粗制的中间体(1.88g，＞100％物料平衡)，它在用于下一步骤前不作进一步纯化。
在装有氩气入口和磁搅拌器的圆底烧瓶中将以上得到的中间体(2.95g，8.1mmol)溶于无水甲醇(10mL)中。室温下加入甲醇钠的甲醇溶液(25％重量，0.34g，1.6mmol)，搅拌2小时。随后将反应混合物在0℃下用HCl(10mL)中和，用乙酸乙酯/己烷(1∶1，2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗，干燥(硫酸钠)，减压浓缩成固体。用己烷/叔丁基甲基醚(10∶1)在-20℃至-30℃重结晶，得到浅黄色固体标题化合物，产率64％。
实施例6
制备[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基 -3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(21)的方 法
(-)-(1α，2β，3α)-2-[(苯基甲氧基)甲基]-4-环 戊烯-1，3-二醇单乙酸酯(13)的制备(使用固定化酶)
利用得自洋葱假单胞菌的固定化脂酶PS-30进行二醇1的对映选择性乙酰化。将含有庚烷/叔丁基甲基醚(10/1体积比，1升)、二醇1(5g)、固定化脂酶PS-30(25g)和乙酸异丙烯基酯(2当量)的反应混合物作为酰化剂。反应在33℃进行。反应的进程用高压液相色谱法监测。当余下的底物1的浓度降至0.1mg/mL以下时终止反应。4小时后对于(-)单乙酸酯13的反应产率为80％，ee为98％。
[1R-(1α，4α，5β)]碳酸，甲基4-(乙酰氧基)-5-[(苯 基甲氧基)甲基]-2-环戊烯-1-基酯(10)的制备
在装有磁搅拌器和氮气出入口的圆底烧瓶中将化合物13(2.62g，10mmol)、吡啶(1.18g，12mmol)和CH2Cl2(5mL)混合。将混合物冷却至-5℃，以保持反应温度不超过0℃的加料速度向反应悬浮液中加入氯甲酸甲酯(1.134g，12mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，温热至室温1小时。形成的混合物在0℃用氯化铵饱和溶液猝灭反应，然后用1∶2的乙酸乙酯/己烷萃取(30mL×2)。合并的有机层用盐水(30mL)洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，在高真空下干燥，得到粗制的化合物14(3.32g，100％)，为浅棕色油。它在用于下一步骤前不作进一步纯化。
[1R-(1α，4α，5β)]-[[硝基[4-(乙酰氧基)-5-[(苯 基甲氧基)甲基]-2-环戊烯-1-基]甲基]磺酰]苯(15)的制备
在装有磁搅拌器的圆底烧瓶中将苯磺酰硝基甲烷(2.41g，12mmol)溶于无水THF(25mL)中。在0℃下于5分钟内加入氢化钠(0.46g，60％矿物油分散体，12mmol)。温热至室温后，在室温下搅拌1小时，于约10分钟内加入粗制的化合物14(3.3g，10mmol在5mL THF中)。将反应混合物在室温下搅拌30分，50℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化钠溶液(30mL)并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取，进行后处理。合并的有机相用盐水(30mL)洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到化合物15，为粗制的棕色油(5.12g，＞100％)，它在用于下一步骤前不再纯化。
[1R-(1α，4α，5β)]-[[硝基[4-(羟基)-5-[(苯基甲 氧基)甲基]-2-环戊烯-1-基]甲基]碘酰]苯(4)的制备
在装有磁搅拌器的圆底烧瓶中将粗制的化合物15(5.12g，10mmol)溶于25mL MeOH中。室温下向烧瓶中加入碳酸钾(140mg，1mmol)，将形成的混合物搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩以除去MeOH。该浓缩物用乙酸乙酯(2×30mL)和氯化铵饱和溶液(30mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到浅棕色油状物。快速柱色谱(1∶2至1∶1乙酸乙酯/己烷)分离得到2.92g化合物4(73％)，为无色油状物。
实施例7
制备[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，-9-二氢-9-[4-羟基 -3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(21)的方 法
[1R-(1α，4α，5β)]-4-(苯基甲氧基)-5-[(苯基甲 氧基)甲基]-2-环戊烯-1-醇(9)(R′＝Bn)的制备
在装有氩气入口、磁搅拌器、冷凝管和油浴的圆底烧瓶中加入[1S-(1α，2α，3β，5α)]1-3-(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)甲基]-6-氧杂双环[3.1.0]己烷(化合物8，20.19g，65mmol，按美国专利5,206,244方法制备，该专利引用作为参考)和THF(150mL)。室温下向该溶液中加入六甲基二硅氮化锂(1M己烷溶液，190mL，190mmol)将反应混合物在60℃加热1.5小时，形成的溶液冷却至室温，用MeOH(200mL)稀释。室温下搅拌20分钟后，将反应混合物用HCl(1N，300mL)猝灭反应，用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×200mL)洗，干燥(硫酸钠)，减压浓缩，得到22.7g标题化合物(＞100％物料平衡)，它在用于下一步骤前不作进一步纯化。
[1R-(1α，4α，5β)]碳酸，甲基4-(苯基甲氧基)-5-[(苯 基甲氧基)甲基]-2-环戊烯-1-基酯(10)的制备
在装有氩气入口、磁搅拌器和冷却浴的圆底烧瓶中加入在DCM(100mL)中的粗制化合物9(12.3g，39.6mmol)和吡啶(9.7mL，120mmol)。将溶液冷却至-20℃至-15℃，于20分钟内加入氯甲酸甲酯(4.2g，3.41mL，44mmol)。将反应混合物在-15℃搅拌0.5小时，然后慢慢加热至室温以完成反应。形成的混合物在0℃下用HCl(2N，120mL)猝灭反应，用乙酸乙酯萃取(2×300mL)。合并的有机层用盐水(200mL)洗，干燥(硫酸钠)，减压蒸馏，高真空下干燥，以得到粗制的标题化合物，为棕色油，它不作进一步纯化直接用于下一步骤。
[1R-(1α，4α，5β)]-[[硝基[4-(苯基甲氧基)-5-[(苯 基甲氧基)甲基]-2-环戊烯-1-基]甲基]碘酰基]苯(5)的制备
有装有氩气入口、磁搅拌器和冷却浴的圆底烧瓶中将粗制的化合物10(9.8g，26.5mmol)、苯磺酰硝基甲烷(5.4g，26.8mmol)和四(三苯膦)合钯(0.6g，0.52mmol)溶于0℃的四氢呋喃(80mL)中。用氩气将反应混合物脱气几分钟。在0℃下于10分钟内向反应混合物中加入三乙胺(8.4g，11.1mL，79.5mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，温热至室温，在室温下搅拌3小时。然后用2N HCl(100mL)在0℃下猝灭反应，用己烷/乙酸乙酯萃取(1∶1，2×30mL)。合并的有机层用盐水(100mL)洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到红色的油质残余物。使用乙酸乙酯进行硅胶垫分离，以除去基线材料，得到标题化合物(14.2g粗品，＞100％)，为浅棕色油状物，它不经进一步纯化，直接用于下一步骤。
式5化合物向式7的酯的转化在实施例5描述。
实施例8
制备[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基1，9-二氢-9-[4-羟基-3 -(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(21)的方法
(4S，5R)-4-(苯基甲氧基)-5-[(苯基甲氧基)甲基]- 2-环戊烯-1-酮(80)的制备
在0℃下向装有氩气入口和磁搅拌器的园底烧瓶中加入分子筛(4g)、重铬酸吡啶
Figure BSA00000693741900641
(4.16g，20mmol)、HOAC(0.60g 10mmol)和CH2Cl2(25mL)，并搅拌1小时。于5分钟内向烧瓶中加入在CH2Cl2(5mL)中的烧丙型醇9(3.11g，10mmol，按实施例7制备)。在0℃下搅拌2.5小时后，将反应混合物经硅胶垫过滤，滤饼用1∶3的CH2Cl2/EtOAc洗，得到的滤液用HCl(1N，40mL)/EtoAc(50mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到棕色油状物。该棕色油用1∶2的EtOAc/己烷色谱分离，得到浅黄色油状化合物80(2.85g，92％)。
(4S，5R)-三氟甲磺酸4-(苯基甲氧基)-5-[(苯基甲氧 基)甲基]-1-环戊-1-基酯(81)的制备
在装有氩气入口、磁搅拌器的园底烧瓶中将化合物80(1.7g，5.5mmol)与THF(15mL)混合并冷却至-78℃。在约20分钟内在-78℃下加入三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride
Figure BSA00000693741900651
)(1M THF溶液，5.5mL，5.5mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1.5小时，然后在-78℃下加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(1.98g，5.5mmol)。在-78℃搅拌1小时后，将反应混合物缓慢地温热至室温，在室温下搅拌过夜。形成的混合物用饱和NH4Cl溶液(30mL)处理，用EtOAc(52mL)萃取。该乳状液经硅藻土垫过滤，用EtOAC(20mL)洗，合并的有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩后得到棕色油(3.2g，100％)。此棕色油用于下一步骤，不作进一步纯化。
(4S，5R)-4-(苯基甲氧基)-5-[(苯基甲氧基)甲基]1 -环戊烯-1-羧酸甲酯(7)的制备
在装有氩气进口、磁搅拌器的圆底烧瓶中将化合物81粗品(3.2g，5.5mol)、DMF(25mL)、MeOH(10mL)及三乙胺(1.54mL，11mmol)混合。向该溶液中加入Pd(ph3)4(635mg，0.55mmol)，形成的混合物用CO气脱气3次。将反应混合物在1大气压CO气氛下于室温搅拌2小时。TLC显示起始物不再存在。反应混合物在室温下用NaOH(0.5N，100mL)处理，用ETOAc(2×50mL)萃取。合并的EtOAc层用盐水(50mL)洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到浅黄色油状物。快速柱色谱法(1∶2己烷/EtOAc)给出化合物7(1.36g，4步产率70％)。
实施例9
制备[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基 -3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(21)的方 法
[1R-(1α，4α，5β)]-4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲 硅烷基]氧基]-S-[(苯基甲氧基)甲基]-2-环戊烯-1-醇乙酸酯 (22)的制备
在装有氮气入口的圆底烧瓶中将化合物3(1.85g，7.05mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，将形成的溶液冷却至0℃。在0℃下向反应混合物中加入三乙胺(1.43g，2mL，14.1mmol)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP，～100mg)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.17g，7.75mmol)。将形成的混合物温热至室温并搅拌过夜。形成的混合物在10℃加入NaOH溶液(0.5N，20mL)处理，用乙酸乙酯/己烷(1∶2v/v，2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到粗制的化合物22，为浅色油状物。
[1R-(1α，4α，5β)]-4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲 硅烷基]氧]-5-[(苯基甲氧基)甲基]-2-环戊烯-1-醇(9)的制 备
将以上得到的化合物22溶于MeOH(30mL)，室温下加入碳酸钾(150mg)。室温下搅拌5小时后，将反应混合物减压浓缩除去MeOH。形成的混合物用乙酸乙酯/己烷(1∶2v/v，2×30mL)和饱和NH4Cl熔液(20mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到浅黄色油。该油用快速色谱法(己烷/乙酸乙酯8∶1至3∶1)进一步纯化，得到化合物9(2.28g，自化合物3算起总产率97％)。
(4S，5R)-4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]-5 -[(苯基甲氧基)甲基]-2-环戊烯-1-酮(80)的制备
向一只装有机械搅拌器的经烘箱干燥的250mL三口烧瓶中加入重铬酸吡啶
Figure BSA00000693741900661
(20.24g，53.80mmol)、分子筛(烘箱干燥)和DCM(40mL)。将形成的浆体冷却至0℃，加入乙酸(经分子筛干燥，1.61g，26.90mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌30分钟，于10分钟内加入化合物9(10g，29.89mmol)在DCM(10mL)中的溶液。在0℃下搅拌所形成的浅红色反应混合物2小时。反应完全后，依次加入乙酸乙酯(100mL)、乙腈(5mL)和硅藻土(Cleite
Figure BSA00000693741900662
，5g)，将形成的混合物搅拌10分钟。将该浆体在硅藻土床(Cleite
Figure BSA00000693741900663
)上过滤，得到深色的滤液。将该滤液依次用5％NaHSO3水溶液(2×250mL)和水(100mL)洗。有机层用硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到9.5g标题化合物，为深棕色的透明油状物。
(4S，5R)-三氟甲磺酸4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅 烷基]氧]-5-[(苯基甲氧基)甲基]-1-环戊烯-1-基酯(81)的 制备
在一只装有机械搅拌器和氩气入口的经烘箱干燥的250mL三口圆底烧瓶中加入化合物80(9.5g，29.89mmol)和THF(10mL)。将形成的混合物冷却至-78℃。于20分钟内加入三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride)(1M，6.25g，32.88mmol)的THF(20mL)溶液。于5分钟内向此反应混合物中加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(10.46g，29.29mmol)在THF(20mL)中的溶液，保持反应温度低于-78℃。将反应混合物搅拌过夜，同时温热至室温。加入叔丁基甲基醚(100mL)，形成的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2×75mL)洗，随后用盐水(5mL)洗。有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到黄色油状标题化合物(27g)。
(4S，5R)-4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]-5 -[(苯基甲氧基)甲基]-1-环戊烯-1-羧酸甲酯(7)的制备
在装有机械搅拌器的250mL三口圆底烧瓶中加入化合物81(27.0g，29.89mmol)、二甲基甲酰胺(20mL)、MeOH(20mL)和三乙胺(20.74mL，149.45mmol)。用氩气吹洗反应混合物三次。向该混合物中加入四(三苯膦)(1.762g，1.49mmol)。反应混合物用一氧化碳吹洗三次。在一大气压的一氧化碳下将反应混合物在室温下搅拌18小时。用叔丁基甲基醚(200mL)萃取反应混合物，将浅红色的混合物在硅藻土(Cleite
Figure BSA00000693741900672
)床上过滤。将滤液减压浓缩，得到30g浅黑色油状物，它经柱色谱法纯化后得到油状的标题化保物(4.5g，自23起的总产率为40％)。
实施例10
制备[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基1，9-二氢-9-[4-羟基- 3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(21)的方法
化合物(4S，5R)-4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基] 氧]-5-[(苯基甲氧基)甲基]-1-环戊烯-1-甲醇(16)的制备
在装有氩气入口、温度探头、机械搅拌器的500mL三口圆底烧瓶中加入(4S，R)-4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]-5-[(苯基甲氧基)甲基]-1-环戊烯-1-羧酸甲酯(7)(10g，26.55mmol，按实施例9制备)和DCM(200mL)。将溶液冷却至-78℃，慢慢向其中加入氢化二异丁基铝(1M，66.39mL，66.375mmol，在甲苯中)。将反应混合物在-78℃搅拌2小时以完成反应。将反应混合物倒入酒石酸钠钾饱和溶液(400mL)中，搅拌该混合物2小时。将有机层分离，水层用正己烷(200mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)洗，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到浅黄色油状标题化合物(9.3g)。
[1R-(1α，2α，3β，5α)]-3-[[(1，1-二甲基乙基)二 甲基甲硅烷基]氧]-2-[(苯基甲氧基)甲基]-6-氧杂双环[3.1.0]己 烷-1-甲醇(17)的制备
在一只装有磁搅拌器、氩气入口和温度探头的经烘箱干燥的250mL三口圆底烧瓶中加入烘干过的粉状分子筛
Figure BSA00000693741900681
(9.0g)。向烧瓶中加入DCM(30mL)，形成的悬浮液在室温下搅拌5分钟。在室温下加入在DCM(18mL)中的D-酒石酸二乙酯(2.13g，10.32mmol)，将该混合物冷却至-30℃。保持温度在约-30℃，加入异丙醇钛(2.665mL，9.03mmol)。将反应混合物在-30℃搅拌30分钟，然后在-15℃搅拌15分钟。将混合物冷却至-30℃，向其中加入化合物16(45g，12.9mmol)在DCM(18mL)中的溶液。将该混合物在-30℃搅拌30分，随后加入过氧化氢叔丁基(5.0-6.0M，9.40mL，5.176mmol)。将反应混合物在-30℃至-20℃之间搅拌3小时以完成反应。加入水(45mL)猝灭反应。将反应混合物激烈搅拌并令其温热至室温(15-20℃)。当温度达到～15℃时，缓慢加入30％氢氧化钠溶液(10mL)，得到奶白色浆体。将该浆体加到装有1100mL叔丁基甲基醚的3升锥形瓶中。将混合物搅拌30分钟，然后在硅藻土(Cleite
Figure BSA00000693741900682
)床上过滤。将滤液中的水层分出后倒掉。有机层用10％硫代硫酸钠水溶液(100mL)和水(2×160mL)洗。合并的有机层用水(100mL)、盐水(50mL)洗，用硫酸镁干燥。将有机层减压浓缩，以定量产率得到油状的标题化合物(5.47g)。
化合物[1S-(1α，2α，4β，5α)]-5-[2-氨基-6-(苯基 甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲 硅烷基]氧]-1-羟基-2-[(苯基甲氧基)甲基]环戊烷甲醇(18)的 制备
在装有氩气入口、磁搅拌器和回流冷凝管的圆底烧瓶中加入O-苄氧基鸟嘌呤(1.66g，6.87mmol)和DMF(20mL)。向该悬浮液中加入LiH(32.7mg，4.13mmol)，搅拌1小时。向溶液中加入化合物17的溶液(2.13g在2mL DMF中，6.25mmol)，在120-130℃加热1小时。得到的溶液利用NaOH(1N，20mL)猝灭反应并用EtOAc(2×150mL)萃取，进行后处理。将合并的有机层用饱和NH4Cl溶液(200mL)、盐水(100mL)洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到浅棕色固体。将该固体溶于EtOAc/CH2Cl2中，流过快速硅胶垫(用EtOAc洗脱)，得到3.102g化合物18(85％)，为浅黄色固体。重结晶(EtOAc/己烷)后得到2.6g(一步收率72％)和0.21g(二步收率5.8％)化合物18，为灰白色固体。
[1S-(1α，2β，4β)]-4-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)- 9H-嘌呤-9-基]-3-亚甲基-2-[(苯基甲氧基)甲基]环戊醇(19) 的制备
在装有氩气入口和磁搅拌器的圆底烧瓶中加入化合物18(2.6g，4.4mmol)、原甲酸三甲酯(2.38mL，21.8mmol)、对甲苯碘酸吡啶
Figure BSA00000693741900691
(0.56g，2.22mmol)和CH2Cl2(20mL)。将反应混合物在室温下搅拌约16小时。反应完成后，用NaHCO3(50mL)猝灭反应。得到的混合物用EtOAc(2×50mL)萃取，合并的有机层用盐水(50mL)洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到原甲酸酯。将该粗产物在圆底烧瓶中用HOAc/AC2O(1.5mL/30mL)溶解，加热回流约5小时。然后将该混合物冷却至室温。真空蒸馏除去HOAc/Ac2O，得到浅棕色油状物。该粗产物用硅胶垫过滤纯化，得到2.34g混合物。
[1S-(1α，3β，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基 -2-亚甲基-3-[(苯基甲氧基)甲基]环戊基]-6H-嘌呤-6-酮 (20)的制备
将以上混合物(2.2g，3.7mmol)溶于CH3CN(60mL)和2N HCl(30mL)中，将形成的溶液加热回流。用HPLC监测该反应混合物。在反应完全后，将混合物冷却至室温，加入三乙胺中和。将混合物直接减压浓缩以除去大部分CH3CN。向形成的固体残余物中加入乙醇，将该悬浮液搅拌1小时。过滤收集形成的固体。将该固体用EtOH冲洗，高真空下干燥，得到1.57g化合物20。
然后按照实施例4中所述步骤将式20化合物转化成式21化合物。
实施例11
制备[1S-(1α，3β，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基 -3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(21)的方 法
(4S-4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]2-环戊烯 -1-酮(33)的制备
在一只1升圆底烧瓶中加入(4S)-4-羟基-2-环戊烯-1-酮(32)(20g，204mmol，按照Khanapure，S；Najafi，N；Manna，S.；Yang，J.；Rokash.J.，J.Org，Chem.，1995，60，7448制备)和DCM(200mL)，随后加入N，N-二甲基乙胺(47.7g，653mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(46.1g，306mmol)和催化数量的4-N，N-二甲基氨基吡啶(1g)。将该混合物在室温下搅拌24小时，然后倒入乙酸乙酯(200mL)中，有机层用水(200mL)、盐酸(1N，2×100mL)、盐水(100mL)和碳酸氢钠饱和溶液(100mL)洗。有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物粗产物(42g，～98％产率)。
(3S，4S)-4[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷]氧]-3-[(二 甲基苯甲硅烷基)甲基]-1-[(三甲基甲硅烷基)氧]环戊烷(34)的 制备
室温下向100mL圆底烧瓶中的镁(1.18g，48.5mmol)在THF(15mL)中的悬浮液加入(氯甲基)二甲基苯基硅烷(8.86g，48.5mmol)。将形成的混合物搅拌约一小时以形成格利雅试剂。向此溶液中加入溴化铜(I)-二甲基硫醚络合物(2.13g，10.4mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。将形成的溶液冷却至-78℃，向其中慢慢加入三甲基氯硅烷(1.2g，11.3mmol)，随后加入化合物33(2g，9.4mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，0℃搅拌3小时，使反应完全。将反应混合物倒入装有己烷(200mL)的烧瓶中，搅拌10分钟。混合物经硅藻土(Celite
Figure BSA00000693741900701
)垫过滤，得到的滤液减压浓缩至干，得到标题化合物粗品。
[3S-(3α，4β)]-4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷 基]氧]-3-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲基]-2-(羟甲基)环戊烷酮 (35)的制备
将含化合物34的残余物溶于THF(80mL)中，转移到一只500mL圆底烧瓶内。向此溶液加入三氟甲磺酸钇(5.84g)和甲醛水溶液(18.5mL，37％重量溶液)。形成的混合物在室温搅拌12小时以完成反应。慢慢加水(30mL)使反应猝灭，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗，用硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得到粗制的标题化合物(212g，产率57％)。
(3S，4S)-4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]-3 -[(二甲基苯基甲硅烷)甲基]-2-亚甲基环戊烷酮[36]的制备
在0℃向化合物35(1.2g，3.06mmol)在DCM(20mL)中的溶液慢慢加入三乙胺(0.554mL，3.97mmol)，随后加入甲磺酰氯(0.284mL，3.67mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌2小时以完成反应并形成甲磺酸盐。向反应混合物中加入1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.685mL，4.58mmol)，室温下搅拌3小时以完成反应。将反应混合物在搅拌下倒入含氯化铵水溶液(10％，25mL)和DCM(25mL)的混合物中。分离出有机层，用水、盐水洗，用硫酸镁干燥。将有机层减压浓缩，得到粗制的标题化合物1，1g，产率96％。
[1R-(1α，3β，4α)]-4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲 硅烷基]氧]-3-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲基]-2-亚甲基环戊醇 (37)的制备
将装在配有氩气入口的100mL圆底烧瓶内的化合物36(4.8g，12.81mmol)在THF(25mL)中的溶液冷却至-78℃，搅拌下于15分钟内加入三乙基硼氢化锂(Super hydride，24.4mL，24.4mmol，1.0M THF溶液)。将反应混合物在同一温度搅拌1小时，并缓慢温热至室温以完成反应。用氢氧化钠溶液(10％，25mL)猝灭反应，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。分离有机层，用盐水(50mL)洗，用硫酸镁干燥。将有机层减压浓缩，得到4.58g标题化合物粗品，产率95％，非对映体比8∶1。利用硅胶快速色谱法(乙酸乙酯/己烷，1∶4v/v)将该标题化合物纯化，得到所要的非对映体4g，产率83％。
[1S-(1α，3β，4α)]-9-[4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲 基甲硅烷基]氧]-3-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲基]-2-亚甲基环戊 基]-6-碘9H-嘌呤-2-胺(38，X＝I)的制备
在-78℃下向100mL圆底烧瓶中的化合物37(1.6g，4.24mmol)在THF(20mL)中的溶液依次加入三苯膦(1.49g，5.7mmol)、磺代鸟嘌呤(1.49g，5.7mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.91mL，5.7mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物2小时，然后于1小时内慢慢温热至室温，在室温下搅拌12小时以完成反应。加入饱和氯化铵溶液(50mL)使反应猝灭，形成的混合物用叔丁基甲基醚和庚烷(1∶4，2×25mL)萃取。将有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗产物，用硅胶色谱法将其纯化，得到标题化合物1.87g(产率71％)。
[1R-(1α，3α，5β)]-3-(2-氨基-6-碘代-9H-嘌呤 -9-基)-5-羟基-2-亚甲基环戊烷甲醇(39)的制备
室温下向化合物38(1.8g，2.9mmol)在DCM(25mL)中的溶液加入四氟硼酸-二甲醚络合物(3.53mL，29mmol)。将形成的混合物搅拌4小时。向反应混合物中加入MeOH(25mL)使其变均匀。慢慢加入碳酸氢钾固体(4.35g，43.5mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌1.5小时。依次加入氟化钾(0.85g，14.6mmol)和过氧化氢水溶液(30％重量溶液，3mL)。室温下搅拌反应混合物4小时。将反应混合物减压浓缩至干，得到残余物。将其用DCM(3×25mL)研制。合并的有机层减压浓缩，得到标题化合物固体(0.96g，产率85％)。
[1S(1α，3α，4β)]-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲 基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(21)的制备
将化合物39(0.5g，1.29mmol)在氢氧化钠(2N，10mL)中的混合物于氩气氛下在70℃加热1小时以完成反应。将反应混合物冷却至0℃，慢慢加入3N HCl进行中和。加入脱色碳(0.5g)。将混合物在约90℃加热1小时，趁热经硅藻土(Celite
Figure BSA00000693741900721
)床过滤。将得到的透明滤液冷却，加入化合物21的晶种以进行结晶。过滤收集产物，真空干燥，得到标题化合物，为白色晶状固体(0.21g，60％产率)。
实施例12
制备[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基 -3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(21)的方 法
(1R，4S)-4-[[1，1-二甲基乙基]二甲基甲硅烷基]氧]-2- 碘代-2-环戊烯-1-醇(40)的制备
在1升圆底烧瓶中向化合物33(40g，188mmol，按实施例11制备)在THF(100mL)中的溶液加入碘(105g，414mmol)的DCM(100mL)溶液。将形成的溶液在0℃搅拌。经由滴液漏斗于20分钟内向该溶液中慢慢加入吡啶(36mL)。然后在同一温度搅拌该混合物3小时以完成反应。将反应混合物用叔丁基甲基醚(300mL)稀释，用亚硫酸钠溶液(600mL)、HCl(0.5N，500mL)、盐水(200mL)洗，用硫酸镁干燥。将有机层砬压浓缩至干，得到黄色油状的中间体碘代酮(56g)，产率89％。
向装有氩气入口和磁搅拌器的圆底烧瓶中加入七水合氯化铈(30.8g，82.75mmol)和MeOH(150mL)，在室温下搅拌30分钟。在搅拌下向此溶液中加入碘代酮(56g，165.5mmol)的MeOH(60mL)溶液，并冷却至-60℃。向此冷却的溶液中分批加入硼氢化钠(6.25g，165.5mmol)。在-50℃搅拌反应混合物20分钟后，将反应混合物温热至-30℃，再搅拌30分钟，用TLC判断反应完全。将反应混合物用叔丁基甲基醚(400mL)稀释，用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗。将有机层用硫酸镁干燥，经玻璃砂漏斗过滤。将滤液在旋转蒸发仪上蒸发，得到所要的产物40，为黄色油状物(51g，产率91％)。
(3S，5R)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]-5 -羟基-1-环戊烯-1-羧酸甲酯(41)的制备
向装在密封反应器(Parr反应器)内的化合物40(18g，52.89mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入三乙胺(36mL，264.5mmol)和二氯·二(三苯膦)合钯(II)[PdCl2(Ph3P)2](2摩尔％)。用氮气吹洗反应器约5分钟，将反应器加热至约50℃，加压至约15psi。在同一压力和温度下，于搅拌下继续反应5小时以完成反应。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释后过滤。有机层用水、盐水洗，用硫酸镁干燥。将有机层减压浓缩至干，得到粗产物，将其用柱色谱法纯化，得到标题化合物(11.6g)，产率约81％。
(3S，5R)-5-(苯甲酰氧基)-4-[[(1，1-二甲基乙基) 二甲基甲硅烷基]氧]-1-环戊烯-1-羧酸甲酯(42)的制备
在-78℃向化合物41(0.55g，2mmol)在THF(2mL)中的溶液加入六甲基二硅氮化锂(3mL，1M，3mmol)，将形成的溶液搅拌1小时，向该溶液中加入1-金刚烷碳酰氯(596mg，3mmol)，将形成的溶液在-78℃搅拌15分钟，接着在室温下搅拌30分钟以完成反应。将反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，用碳酸氢钠溶液、水和盐水洗。将有机层减压浓缩至干，得到粗产物。粗产物自MeOH-水中结晶，得到标题化合物(0.57g)，产率约75％。
(4S，5S)-4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]-5 -[(二甲基苯基甲硅烷基)甲基]-1-环戊烯-1-羧酸甲酯(43) 的制备
在室温下向镁(1.18g，48.5mmol)在THF(15mL)中的悬浮液里加入苯基二甲基氯硅烷(8.86g，48.5mmol)。将形成的混合物搅拌约1小时以形成格利雅试剂。向此溶液中加入碘化铜(I)(0.3g，5％)，形成的溶液在室温下搅拌30分。将其冷却至-78℃，慢慢加入化合物42(14g，32.33mmol)在THF(20L)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌7小时以完成反应。慢慢加入MeOH(10mL)使反应猝灭并温热至室温。将该混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(200mL)、氢氧化钠(1N，2×150mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗。有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗制的标题化合物13g，产率100％。
(4S，5S)-4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]-5 -[(二甲基苯基甲硅烷基)甲基]-1-环戊烯-1-甲醇(44)的制 备
在-78℃于30分钟内向化合物43(15g，37.13mmol)的己烷(100mL)溶液慢慢加入氢化二异丁基铝(113mL，113.4mmol，1N己烷中)。保持温度低于-60℃。形成的混合物在同一温度下搅拌2小时以完成反应。加入氢氧化钠(2N，200mL)猝灭反应。分离出有机层，用水、盐水洗，用硫酸镁干燥。将有机层减压浓缩至干，得到粗制的标题化合物(13g，产率100％)。
(1R，2R，3S，5R)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅 烷基]氧]-2-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲基]-6-氧杂双环[3.1.0]己 烷-1-甲醇(45)的制备
在一小时内向冷却至0℃的化合物44(14g，37.23mmol)的MeOH(50mL)溶液于搅拌下分6批加入一过氧化邻苯二甲酸镁(MPPA，80％纯度，27.62g，44.68mmol)，保持温度低于0℃。将反应混合物在同一温度搅拌4小时以完成反应。反应混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用饱和亚硫酸氢钠溶液(200mL)、氢氧化钠(0.5N，2×150mL)、盐水(150mL)洗，用硫酸镁干燥。将有机层减压浓缩，得到标题化合物粗品(13.5g，92％)。
[1S-(1α，2β，3α，5β)]-5-[2-氨基-6-(苯甲酰氧基) -9H-嘌呤-9-基]-3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基] 氧]-2-[(二甲基苯基甲硅烷基)甲基]-1-羟基环戊烷甲醇(46， X＝BnO)的制备
在室温下向2-氨基-6-O-苄氧基嘌呤(20g，84mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液以固体形式一次加入氢化锂(0.4g，50.4mmol)。室温下搅拌该悬浮波4小时，此时观察到透明的溶液。向此溶液中加入化合物45(13.2g，33.6mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。将反应混合物在80℃加热4小时以完成反应。反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用氢氧化钠(1N，200mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗。将有机层与活性炭(20g)一起搅拌1小时后过滤。滤液减压浓缩至干，得到粗产物(20.4g)。该粗产物自MeOH中重结晶，得到白色固体标题化合物(8.8g，产率41％)。
[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-9-[[(1，1-二甲基乙基) 二甲基甲硅烷基]氧]-3-[[(二甲基苯基甲硅烷基)甲基]-2-亚甲 基环戊基]-9H-嘌呤-6-酮(47)的制备
在室温下向装有磁搅拌器和氮气出入口的圆底烧瓶中加入化合物46(1.27g，2mmol)、原甲酸三甲酯(2.12g，20mmol)和CH2Cl2。将反应混合物冷却至0℃，向溶液中加入对甲苯磺酸吡啶
Figure BSA00000693741900751
(5mg)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。减压浓缩反应混合物至干，形成的浓缩物用乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)萃取。分离出有机层，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到稠厚的浅黄色油。将该油与过量的乙酸酐(25mL)和催化数量的乙酸(2滴)混合，形成的混合物加热回流10小时。冷却至室温后，真空蒸饱除去多余的乙酸酐，形成的棕色油与MeOH(30mL)和4NHCl溶液(10mL)混合。将该溶液在氮气氛下加热回流过夜。蒸馏除去MeOH，用NaOH(10N，-4.5mL)中和至pH约7.2。形成的悬浮液用CH2Cl2(2×100mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粘稠的半固态油(化合物47)。粗产物47可不作进一步纯化，直接用于下一步反应。
[1S-(1α，3α，4β)1-2氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基- 3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(21)的制备
在0℃下向化合物47(1g，1.67mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入三氟硼酸-二甲醚络合物(0.45g，3.34mmol)。将该溶液在0℃搅拌2小时，随后室温下搅拌14小时。向溶液中依次加入碳酸氢钾(10g，10mmol)、氟化钾(0.58g，10mmol)和过氧化氢水溶液(30％重量溶液，1.2mL，10.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14小时后减压浓缩。残余物自水中重结晶，得到标题化合物(180mg，产率39％)。
实施例13
制备[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基 -3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤酮(21)的方法
[3aS-(3aα，4α，5β，6aα)]-5-(乙酰氧基)-4-[(乙 酰氧基)甲基]六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮(50)的制备
在100mL圆底烧瓶中装入(3aS，6aR)-3，3a，6，6a-四氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮(3.85g，31mmol，按照Corey等，J.Med，Chem.，1993，36，243中所述制备)、低聚甲醛(3.0g)、冰乙酸(30mL)和浓硫酸(1mL)。将混合物加热至74℃24小时。向其中加入乙酸钠(4g)。将该容液减压浓缩，残余物溶在乙酸乙酯(200mL)中。溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗，直到观察不到气体放出。将有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩以得到粗产物(4.1g)。该粗产物用凝胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(3.1g，39％)。
[3aS-(3aα，4α，5β，6aα)]-六氢-5-羟基-4-(羟甲 基)-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮(51)的制备
向化合物50(10.0g，39mmol)在MeOH(100mL)中的溶液加入碳酸钾(15g)。室温下搅拌悬浮液3小时。向该悬浮液中加入乙酸乙酯(60mL)，形成的悬浮液经硅藻土(Celite
Figure BSA00000693741900761
)垫过滤。将滤液减压浓缩得到粗产物。将粗产物溶在MeOH(15mL)中，加入乙醚(100mL)。室温下搅拌所形成的悬浮液2小时。滤出固体，得到标题化合物(3.62g，54％)。
(3aS-(3aα，4α，5β，6aα)-5-[((1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅 烷基]氧]-4-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]甲基]六氢- 2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮(52)的制备
向化合物51(4.1g，23.8mmol)在DCM(40mL)中的悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(9.44g，71.4mmol)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.41g)和叔丁基二甲基氯硅烷(10.8g，71.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14小时。通过用1.0N HCl、1.0N氢氧化钠和盐水洗，对反应混合物进行后处理。有机溶液减压浓缩得到粗产物。在硅胶柱上色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2，v/v)洗脱，得到标题化合物(7.8g，82％)。
[1R-(1α，2β，3α，5α)]-3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷 基]氧]-2-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]甲基]-5-羟基 环戊烷甲醇(54)的制备
在-78℃向化合物52(1.0g，2.5mmol)和(1S)-(+)-(10-樟脑磺酰)氧氮杂环丙烷(0.86g，7.75mmol)在THF(10mL)中的悬浮液中加入六甲基二硅氮化锂(5mL，1M THF溶液)。将反应混合物搅拌1.5小时.然后在-78℃用MeOH(15mL)猝灭反应，向混合物中加入硼氢化钠(0.34g，9.0mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。将其倒入乙酸乙酯(100mL)中，用1.0N氢氧化钠(3×50)洗，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗制的三元醇中间体53A(1.1g)。将中间体53A溶于MeOH(10mL)和水(5mL)中，向其中加入高碘酸钠(2.14g，10.0mmol)，室温下搅拌所形成的混合物1小时。将该混合物倒入乙酸乙酯(100mL)中，用水(50mL)洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗制的醛中间体53B。将该残余物溶在MeOH(10mL)中，在0℃下向其中加入硼氢化钠(0.227g，6.0mmol)。将反应混合物搅拌1小时。粗产物在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷(1∶2，v/v)纯化，得到标题化合物0.68g，70％)。
[1R-(1α，2α，3β，4α)]-4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷 基]氧]-3-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]甲基]-2-[[[(4 -甲基苯基)磺酰]氧]甲基]环戊醇乙酸酯(55)的制备
在0℃下向化合物54(0.7g，1.79mmol)在DCM(3mL)中的溶液加入吡啶(1mL)和对甲苯磺酰氯(0.34g，1.79mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌20小时。室温下向反应混合物中加吡啶(1mL)和乙酸酐(1mL)。将其搅拌18小时后倒入乙酸乙酯(50mL)中，用1.0N氢氧化钠(2×20mL)和盐水(20mL)洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(0.86g，77％)。
[1R-(1α，3β，4α)]-4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基] 氧]-3-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]甲基]-2-亚甲基 环戊醇(56)的制备
向化合物55(0.585g，0.88mmol)在二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液加入碘化锂(0.236g，1.76mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]+-碳-7-烯(10当量)。将形成的混合物在100℃加热2小时，冷却至室温，向其中加入MeoH(4mL)。将该混合物在室温下搅拌14小时。然后倒入乙酸乙酯(100mL)中，用1.0N HCl(3×20mL)、盐水(20mL)洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩。经硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶2，v/v)洗脱，得到标题化合物(0.18g，52％)。
[1S-(1α，3α，4β)]-6-氯-9-[4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基 甲硅烷基]氧]-3-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]甲基]-2 -亚甲基环戊基]-9H-嘌呤-2-胺(76)的制备
在-20℃向化合物56(120mg，0.32mmol)、三苯膦(84.5mg，0.64mmol)和2-氨基-6-氯嘌呤(108mg，0.64mmol)在THF(10mL)中的悬浮液加入偶氮二甲酸二乙酯(111mg，0.64mmol)。将反应混合物在-20℃搅拌1小时，倒入DCM(50mL)中，用0.5N氢氧化钠(3×10mL)洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩。经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(0.11g，63％)。
[1S-(1α，3α，4β)]-6-氯-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2 -亚甲基环戊基]-9H-嘌呤-2-胺(39)的制备
向化合物57(180mg，0.344mmol)在THF(2mL)中的溶液加入氟化四丁铵(2mL的1M THF溶液)。室温下搅拌反应混合物1小时，然后倒入DCM(50mL)中，用水(3×10mL)洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(55mg，54％)。
[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟 甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(21)的制备
利用实施例11中所述步骤将化合物39转化成化合物21。
实施例14
制备[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3- (羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(21)的方法
(2-苄氧甲基-6-氧杂双环[3.1.0]己-3-基氧)叔丁基二甲基 硅烷(83)(R c ＝叔丁基，R d ＝CH 3 )的制备
在室温下将叔丁基二甲基氯硅烷(3.58g，23.8mmol)在DMF(10mL)中的溶液慢慢加到DMAP(0.25g，2.0mmol)、咪唑(3.24g，48mmol)和2-苄氧基-6-氧杂双环[3.1.0]己-3-醇(化合物82，3.5g，15.9mmol)在DMF(20mL)中的溶液里。将该混合物在室温下搅拌16小时。加水(50mL)猝灭反应，用乙酸乙酯-己烷(1∶1，180mL)萃取。分离出有机层，用水(80mL)和半饱和的盐水(80mL)洗，用Na2SO4干燥。浓缩后用硅胶色谱法纯化，得到4.85g(91％)所要的产物83，为油状物。
[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-6-氧杂双环[3.1.0]己-2-基]甲 醇(84)(R c ＝叔丁基，R d ＝CH 2 )的制备
将醚83(2.0g)和10％pd/c(0.5g)在MeOH(45mL)中的混合物于室温在氢气(1气压)下搅拌3.5小时。该混合物和乙酸乙酯(60mL)处理10分钟。在硅藻土(Celite
Figure BSA00000693741900791
)上过滤除去催化剂，用乙酸乙酯(40mL)洗。减压浓缩后在硅胶垫上纯化，得到1.39g(95％)的醇84，为油状物。
甲苯-4-磺酸3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-6-氧杂双环[3.1.0] 己-2-基甲基酯(85)(R c ＝叔丁基，R d ＝CH 3 ，R 3 ＝对甲基苯基)的 制备
在室温下将对甲苯磺酰氯(1.12g，5.9mmol)在DCM(10mL)中的溶液慢慢加到醇84、三乙胺(2.1g，21mmol)和DMAP(0.12g，10mmol)在DCM(25mL)中的溶液里。将混合物在室温下搅拌16小时，用己浣(60mL)处理，用水(25mL×3)和盐水(20mL)洗，干燥(Na2SO4)。将溶液浓缩后用硅胶色谱法纯化，得到1.91g(96％)甲苯磺酸酯85，为白色固体。
叔丁基二甲基-(2-亚甲基-6-氧杂双环[3.1.0]己-3-基氧) 硅烷(86)(R c ＝叔丁基，R d ＝CH 3 )的制备
在0℃下向甲苯磺酸酯85(5.2g，13.0mmol)在THF(100mL)中的溶液加入叔丁醇钾(1.9g，15.6mmol)。在0℃下搅拌1.5小时后，将混合物用己烷(200mL)处理，用水(100mL×2)和盐水(80mL×2)洗，干燥(Na2SO4)。溶液浓缩后得到2.75g(93％)烯烃86，为油状物。
4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-[1，3]二噻烷-2-基-3-亚 甲基环戊醇(87)(R c ＝叔丁基，R d ＝CH 3 )的制备
在0℃于氮气下，向1，3-二噻烷(1.5g，12mmol)在THF(22mL)中的溶液加入丁基锂溶液(2.5M，己烷中，4.8mL，12mmol)。室温下搅拌该混合物1小时，然后冷却至0℃。将以上溶液慢慢加到乙烯基环氧化物86(2.3g，10mmol)在THF(40mL)中的-30℃溶液中。在-30℃下搅拌该混合物3小时，然后温热至室温。加入己烷(80mL)与5％KH2PO4水溶液(70mL)猝灭反应。将有机层分离，用盐水(60mL×2)洗，干燥(Na2SO4)。溶液浓缩后用硅胶色谱法纯化，得到3.06g(88％)二噻烷87，为白色固体。
4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-羟甲基-3-亚甲基环戊醇 (88)(R c ＝叔丁基，R d ＝CH 3 )的制备
将二噻烷87(0.60g，1.7mmol)、碳酸钙(1.3g，13mmol)和碘甲烷(2.4g，16.4mmol)在乙腈-水(94∶6，8mL)中的混合物于室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(10mL)和己烷(10mL)，然后用硫酸钠干燥。过滤除去固体。将滤液浓缩，得到粗制的醛，将其溶于乙醇中并冷却到0℃。在0℃下加入硼氢化钠(120mg，3.2mmol)。在0℃搅拌该混合物1小时。用KH2PO4饱和水溶液(5mL)和水(5mL)猝灭反应。减压蒸发除去乙醇。水层用乙酸酯(15mL×2)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥。将该溶液浓缩后用硅胶色谱法纯化，得到301mg(67％)二醇88。
乙酸2-乙酰氧基甲基-4-羟基-3-亚甲基环戊基酯(89) (R 2 ＝CH 3 )的制备
在氮气和室温下将乙酸酐(250mg，2.5mmol)加到二醇88、DMAP(10mg，0.08mmol)和三乙胺(360mg，3.6mmol)在DCM(5mL)中的混合物里。室温下3小时后，该反应混合物用己烷(10mL)、乙酸乙酯(5mL)和半饱和的盐水(10mL)处理。分离出有机层，用半饱和盐水(10mL)洗，干燥(Na2SO4)。将溶液浓缩，得到粗制的二乙酸酯，将其溶在THF(10mL)中。室温下向该溶液中加入氟化四丁铵(TBAF·3H2O，400mg，1.3mmol)。1小时后该反应混合物用乙酸乙酯(20mL)处理，然后用盐水(15mL×2)洗。用乙酸乙酯(15mL)对水层反萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥。将溶液浓缩后用硅胶色谱法纯化，得到225mg(96％)所要的醇89，为油状物。
乙酸2-乙酰氧甲基-4-(2-氨基-6-碘嘌呤-9-基)-3-亚 甲基环戊基酯(90)(R 2 ＝CH 3 ，α＝I)的制备
将醇89(100mg，0.44mol)、三苯膦(137mg，0.52mmol)和6-碘-2-氨基嘌呤(115mg，0.44mmol)在THF中的混合物冷却至0℃，向其中缓慢加入DEAD(87mg，0.50mmol)，将混合物在0℃搅拌3小时，然后温热至室温，保持16小时。将混合物用乙酸乙酯(9ml)处理，经硅藻土(Celite
Figure BSA00000693741900811
)过滤。将滤液浓缩得到残余物，将其用乙酸乙酯(3mL)、2N HCl(4mL)和己烷(6mL)处理。分离出水层，有机层用2N HCl(4mL×3)萃取。合并的水层用K2HPO4中和至约pH7，用乙酸乙酯(25mL，10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物，经硅胶色谱法纯化，得到175mg(85％)含一些氧化三苯膦的化合物90。将该粗产物自己醇中结晶，得到132mg(64％)所要的化合物90。
式90化合物可通过将酯基水解转化成式21化合物，例如用碱金属醇盐处理。6-碘代基团可以按照实施例11中对于式21化合物的制备所述的步骤被水解，生成式21化合物。
本说明书中在前面列举的出版物和参考文献，包括但不限于专利和专利申请，如同各个出版物或参考文献被具体地和逐个地指出在本申请中引用作为参考一样，其被提到的整个部分都在本申请中全文引用作为参考。
虽然已经着重优选的实施方案对本发明作了说明，但是对于本领域的普通技术人员显然可以采用优选装置和方法的各种变型，而且本发明可以用不同于这里具体描述的方式实施。因此，本发明将把涵盖在下面权利要求所定义的本发明的精神和范围之内的所有变动都包括在内。例如，应该清楚，在所附权利要求中陈述的反应步骤不必以它们出现的次序进行，本领域技术人员可以改变反应步骤的次序。另外，某些反应序列可以同时进行，例如，脱甲硅基化和脱苄基化反应，或者这些反应可以在分别的步骤中进行，而不偏离本发明的精神和范围。所有这些变动都打算包括在所附权利要求的范围之内。

Claims (32)

1.一种制备式66的酯的方法
Figure FSA00000693741800011
其中Ra是烷基，苯基，C1-C6烷基苯基或C1-C6烷氧基苯基；Rb是C1-C6烷基；R是C1-C4烷基或苄基，该方法包括：
(a)使环戊二烯钠
Figure FSA00000693741800012
与式Ra(Rb)2Si-Y的甲硅烷基化试剂反应，其中Y是一个离去基团；和
(b)步骤(a)的产物与1，1-二氯乙烯酮反应，得到式63的环丁酮
Figure FSA00000693741800013
(c)用能打开环丁酮环的碱处理步骤(b)的产物；
(d)用还原剂将步骤(c)的产物还原，得到式64的外消旋羧酸
Figure FSA00000693741800014
(e)用手性胺处理步骤(d)的产物并将形成的非对映的盐分离，拆分步骤(d)产物，得到式65A化合物
Figure FSA00000693741800021
其中CA代表手性胺；
(f)将步骤(e)的产物在酸性溶液中加热，得到式66的酯产物。
2.权利要求1的方法，其中在步骤(b)由二氯乙酰氯和碱形成该乙烯酮。
3.权利要求1的方法，其中在步骤(c)中的碱是在叔丁醇中的碳酸钠。
4.权利要求1的方法，其中步骤(d)中还原剂是NaBH4。
5.权利要求1的方法，其中步骤(e)中的手性胺是选自：R，R-(-)-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇，(1R，2R)-(+)-1，2-二苯基乙二胺，R-(-)-1-环己基乙胺，D-苏-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇，(1S，2S)-(+)-1，2-二氨基环己烷，脱氢枞胺，(1R，2R)-1，2-二氨基甲基环己烷，辛可尼定和辛可宁。
6.权利要求1的方法，其中在步骤(f)中，该酸性溶液包括一种醇R-OH(其中R是C1-C4烷基或苄基)和一种酸的溶液。
7.权利要求1的方法，其中，
在步骤(b)中，乙烯酮是由二氯乙酰氯和碱形成；
在步骤(c)中，该碱是在叔丁醇中的碳酸钾；
在步骤(d)中，该还原剂是NaBH4；
在步骤(e)中，该手性胺是R，R-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇；和
在步骤(f)中，该酸性溶液包括一种醇R-OH(其中R是C1-C4烷基或苄基)和一种酸的溶液。
8.下式化合物
Figure FSA00000693741800022
其中：
Ra是烷基，苯基，C1-C6烷基苯基或C1-C6烷氧基苯基；
Rb是C1-C6苯基；和
R20是氢或苄基。
9.权利要求8的化合物，其中
Ra是苯基；
Rb是甲基；和
R20是苄基。
10.一种从稀混合物中分离恩替卡韦或恩替卡韦中间体的方法，该稀混合物含有恩替卡韦和水或含恩替卡韦中间体及其它加工试剂的混合物，所述方法包括：
(a)将该稀混合物吸附在疏水性树脂床上；
(b)用水洗该树脂床以除去盐；和
(c)用有机溶剂从树脂床中洗出恩替卡韦或恩替卡韦中间体。
11.权利要求10的方法，其中疏水性树脂是溴化的苯乙烯基树脂。
12.一种下式化合物
Figure FSA00000693741800031
其中：
Ra是烯丙基，苯基，C1-C6烷基苯基或C1-C6烷氧基苯基；
Rb是C1-C6烷基；和
Xa和Xb是卤原子。
13.下式化合物或其盐
Figure FSA00000693741800032
其中：
X是Cl或I；
Ra是烷基，苯基，C1-C6烷基苯基，或C1-C6烷氧基苯基；
Rb是C1-C6烷基；和
R20是氢或苄基。
14.下式化合物或其盐
Figure FSA00000693741800041
其中Rb是C1-C6烷基；R20是氢或苄基。
15.权利要求14的化合物，其中Rb是甲基。
16.下式化合物或其盐
Figure FSA00000693741800042
其中：
A是CH2或一个键；
R27是氢，苄基或SiRd 2Rc；
Rc是C1-C4烷基或苯基；和
Rd是C1-C3烷基。
17.权利要求16的化合物，其中A是一个键，R27是氢。
18.一种制备式21化合物的方法
Figure FSA00000693741800043
其中包括：
(a)用一种式RcRd 2SiY的甲硅烷基化试剂和一种三乙胺碱处理4-(S)-羟基-2-环戊烯-1-酮，其中Rc是C1-C4烷基或苯基，Rd是C1-C3烷基，Y是一个离去基团，得到式33化合物
Figure FSA00000693741800051
(b)由式RaRb 2SiCH2X′的(卤甲基)硅烷试剂制备格利雅试剂，其中Ra是烯丙基、苯基、C1-C6烷基苯基或C1-C6烷氧基苯基，Rb是C1-C6烷基，X′是氯、溴或碘；用该格利雅试剂处理步骤(a)产物，随后用三甲基甲硅烷基化试剂处理，得到式34化合物
Figure FSA00000693741800052
(c)将式34化合物甲酰化，得到式35化合物
Figure FSA00000693741800053
(d)用式R3SO2Cl的磺酰化试剂处理式35化合物，其中R3是C1-C4烷基、三氟甲基、苯基或被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基；
(e)步骤(d)产物与强碱反应以消去磺酸酯基，得到式36的亚甲基化合物
Figure FSA00000693741800054
(f)用氢化物试剂将式36的亚甲基化合物选择性还原，生成式37的烯丙型醇
(g)式37的烯丙型醇在Mitsonobu条件下与式28的嘌呤化合物缩合
Figure FSA00000693741800062
其中X是Cl，I或苄氧基，生成式38的亚甲基化合物
Figure FSA00000693741800063
(h)将式38化合物转化成式21化合物。
19.制备式21的恩替卡韦的方法
Figure FSA00000693741800064
其中包括：
(a)式33的环戊烯酮与碘反应
Figure FSA00000693741800071
其中Rc是C1-C4烷基或苯基，Rd是C1-C3烷基；
(b)将步骤(a)产物的羰基还原，形成式40的碘代化合物
(c)将式40的碘代化合物转化成式41化合物
其中R是C1-C4烷基或苄基；
(d)用式R2C(O)-Y的活性酰化剂将式41化合物酰化，其中R2是C1-C6烷基、芳烷基或芳基，Y是一个离去基团，得到式42化合物
Figure FSA00000693741800074
(e)用式RaRb 2SiCH2X1的(卤甲基)硅烷试剂制备格利雅试剂，其中R2是烯丙基、苯基、C1-C6烷基苯基或C1-C6烷氧基苯基，R6是C1-C6烷基，X1是氯、溴或碘；用该格利雅试剂处理步骤(d)产物，得到式43的酯
Figure FSA00000693741800075
(f)用氢化物试剂还原式43的酯，得到式44的烯丙型醇
Figure FSA00000693741800081
(g)用氧化剂将式44的烯丙型醇环氧化，得到式45的环氧化环戊烷
(h)用式28的嘌呤化合物的碱金属盐与式45的环氧化环戊烷反应
Figure FSA00000693741800083
其中X是Cl、I或苄氧基，得到式46化合物
Figure FSA00000693741800084
(i)将式46化合物转化成式47化合物
Figure FSA00000693741800085
(j)用能将甲硅烷基部分脱甲硅基化的酸或碱处理式47化合物；和
(k)将步骤(j)的产物氧化，生成式21化合物。
20.制备式21的恩替卡韦的方法
Figure FSA00000693741800091
其中包括：
(a)用低聚甲醛、乙酸和硫酸处理式49的纯手性双环内酯
Figure FSA00000693741800092
得到式50的二乙酸酯
Figure FSA00000693741800093
(b)用碱在醇溶剂中处理步骤(a)的二乙酸酯产物以除去乙酸酯保护基，得到式51化合物
(c)用式RcRd 2SiY的甲硅烷基化试剂处理步骤(b)产物，式中Rc是直链或支链的C1-C4烷基或苯基，Rd是直链或支链的C1-C3烷基，
Y是离去基团，得到式52化合物
Figure FSA00000693741800101
(d)步骤(c)产物用非亲核性强碱和(IS)-(+)-(10-樟脑磺酰基)氧氮杂环丙烷处理，得到式53化合物
Figure FSA00000693741800102
(e)将步骤(d)产物的内酯部分用氢化物试剂还原，得到式53A化合物
(f)用氧化剂将步骤(e)产物裂解，得到式53B化合物
Figure FSA00000693741800104
(g)用氢化物试剂将步骤(f)的产物还原，得到式54的二醇
Figure FSA00000693741800105
(h)步骤(g)产物的伯醇用式R3SO2Cl的试剂选择性磺酰化，其中R3是C1-C4烷基、三氟甲基、苯基或被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基；
(i)用式R2C(O)-Y的酰化剂将步骤(h)的产物的仲醇酰化，其中R2是C1-C6烷基、芳烷基或芳基，Y是离去基团，得到式55化合物
Figure FSA00000693741800111
(j)用强碱处理步骤(i)的产物，进行羧酸酯的消去和水解反应，得到式56化合物
Figure FSA00000693741800112
(k)步骤(j)产物与式28的嘌呤化合物在Mitsonobu条件下缩合
Figure FSA00000693741800113
其中X是Cl、I或苄氧基，得到式57的亚甲基化合物
Figure FSA00000693741800114
(l)除去式57的亚甲基化合物的甲硅烷基醚保护基；和
(m)将6-X基团水解，得到式21化合物。
21.一种制备式21的恩替卡韦的方法
Figure FSA00000693741800121
包括：
(a)将式52化合物
Figure FSA00000693741800122
还原成式59的内半缩醛
Figure FSA00000693741800123
其中Rc是直链或支链的C1-C4烷基或苯基，Rd是直链或支链的C1-C3烷基；
(b)利用自由基氧化反应，将步骤(a)的内半缩醛产物碘化，得到式60的碘化物
Figure FSA00000693741800124
(c)用强碱处理步骤(b)的产物，得到式56的亚甲基化合物
Figure FSA00000693741800131
(d)步骤(c)产物与式28的嘌呤化合物在Mitsonobu条件下缩合
Figure FSA00000693741800132
其中X是C1、I或苄氧基，得到式57的亚甲基化合物
Figure FSA00000693741800133
(e)除掉式57的亚甲基化合物的甲硅烷基醚保护基团；和
(f)将6-X基团水解，得到式21化合物。
22.一种制备式21的恩替卡韦的方法
Figure FSA00000693741800134
其中包括：
(a)式82化合物
Figure FSA00000693741800135
用式RcRd 2SiY化合物甲硅烷基化，其中Rc是直链或支链的C1-C4烷基或苯基，Rd是直链或支链的C1-C3烷基，Y是一个离去基团，得到式83化合物
Figure FSA00000693741800141
(b)将步骤(a)的产物在足以除去苄基保护基团的条件下还原，得到式84化合物
Figure FSA00000693741800142
(c)将步骤(b)的产物的醇部分转化成式SO2R3的磺酸酯，其中R3是C1-C4烷基、三氟甲基或被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基，得到式85化合物
Figure FSA00000693741800143
(d)用强碱处理步骤(c)的产物进行R3SO3H的消去反应，得到式86的亚甲基化合物
Figure FSA00000693741800144
(e)用1，3-二噻烷的锂盐处理步骤(d)的产物，得到式87化合物
Figure FSA00000693741800145
(f)将式87化合物的二硫缩醛部分水解；和
(g)用氢化物试剂处理步骤(f)的产物，得到式88化合物
Figure FSA00000693741800151
(h)将式88化合物用式R2C(O)-Y化合物酰化，其中Y是离去基团，R2是C1-C6烷基或苄基，得到式89化合物
Figure FSA00000693741800152
(i)步骤(h)的产物与式28的嘌呤化合物在Mitsonobu条件下缩合
Figure FSA00000693741800153
得到式90的亚甲基化合物
Figure FSA00000693741800154
(j)除去式90亚甲基化合物中的酰基酯保护基团；和
(k)将X基团水解，得到式21化合物。
23.一种制备式21的恩替卡韦的方法
Figure FSA00000693741800155
其中包括：
(a)用氢化物试剂还原式7的酯
Figure FSA00000693741800161
其中R是C1-C4烷基或苄基；R’是苄基，在苯基部分上被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苄基，或RcRd 2Si，其中Rc是直链或支链的C1-C4烷基或苯基；Rd是直链或支链的C1-C3烷基；
(b)步骤(a)的产物用纯手性的酒石酸二酯、氢过氧化物和金属催化剂不对称地环氧化，得到式17的环氧化环丙烷
Figure FSA00000693741800162
(c)步骤(b)的产物用式28的嘌呤化合物的碱金属盐处理
Figure FSA00000693741800163
其中X是Cl、I或BnO，得到式18化合物
(d)将步骤(c)的连位二醇产物转化成烯烃，得到式19的亚甲基化合物
Figure FSA00000693741800171
(e)将式19化合物的X基团水解，形成式20的亚甲基化合物
Figure FSA00000693741800172
(f)除去苄基醚保护基团，得到式21化合物。
24.一种制备式7的酯的方法
Figure FSA00000693741800173
其中R是C1-C4烷基或苄基，该方法包括
(a)用酸酐将式1的二醇乙酰化
Figure FSA00000693741800174
得到式2的二乙酸酯
Figure FSA00000693741800175
(b)步骤(c)的产物用水解酶水解，得到式3化合物
Figure FSA00000693741800176
(c)步骤(b)的产物与苯磺酰硝基甲烷偶合，得到式4化合物
Figure FSA00000693741800181
(d)将步骤(c)的产物用苄基卤烷基化，得到式5化合物
(e)将步骤(d)的产物转化成式6的酯
(f)式6化合物在碱性条件下异构化，得到式7的酯。
25.一种制备式7的酯的方法
Figure FSA00000693741800184
其中R是C1至C4烷基或苄基，该方法包括
(a)用C1-C6烷基乙酸酯和水解酶将式1的二醇不对称乙酰化
Figure FSA00000693741800185
得到式13化合物
Figure FSA00000693741800186
(b)将步骤(a)的产物酰化，得到式14的碳酸烷基酯
Figure FSA00000693741800191
其中R4是C1-C6烷基、苄基、苯基或被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基；
(c)将步骤(b)产物与苯磺酰硝基甲烷偶合，得到式15化合物
Figure FSA00000693741800192
(d)将步骤(c)产物用碱水解，得到式4化合物
Figure FSA00000693741800193
(e)将步骤(d)产物用苄基卤在非亲核性强碱存在下烷基化，得到式5化合物
(f)将步骤(e)产物转化成式6的酯
Figure FSA00000693741800195
(g)将式6的酯在碱性条件下异构化，得到式7的酯。
26.一种制备式7的酯的方法
其中R是C1至C4烷基或苄基，该方法包括
(a)式8的环氧化环戊烷
Figure FSA00000693741800201
与一种非亲核性强碱反应，形成式9的烯丙型醇
Figure FSA00000693741800202
(b)将步骤(a)的产物酰化，得到式10的烷基碳酸酯
Figure FSA00000693741800203
其中R4是C1-C6烷基，苄基，苯基，或被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基；
(c)步骤(b)的产物与苯磺酰硝基甲烷偶合，得到式5的化合物
Figure FSA00000693741800204
(d)将步骤(c)的产物转化成式II的酸
Figure FSA00000693741800205
(e)将步骤(d)的产物转化为式6的酯
(f)将步骤(e)的产物在碱性条件下异构化，得到式7的酯。
27.一种制备式7的酯的方法
Figure FSA00000693741800211
其中R是C1-C4烷基或苄基；R’是苄基，或是在苯基部分上被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苄基，或是RcRd 2Si，其中Rc是C1-C4烷基或苯基，Rd是C1-C3烷基；该方法包括：
(a)将式9的烯丙型醇用氧化剂氧化
Figure FSA00000693741800212
得到式80的环戊烯酮
Figure FSA00000693741800213
(b)式80的环戊烯酮用三仲丁基硼氢化锂还原；
(c)将步骤(b)的产物用三氟甲磺酸化试剂磺酰化，得到式81化合物
(d)将式81化合物的三氟甲磺酸酯部分转化成烷氧羰基部分，得到式7的酯。
28.式69化合物或其盐
其中Ra是烯丙基，苯基，C1-C6烷基苯基或C1-C6烷氧基苯基；Rb是C1-C6烷基。
29.式16化合物或其盐
Figure FSA00000693741800221
其中R1是苄基或RcRd 2Si-，Rc是C1-C4烷基或苯基，Rd是C1-C3烷基。
30.式37化合物或其盐
Figure FSA00000693741800222
其中：
Ra是烯丙基，苯基，C1-C6烷基苯基或C1-C6烷氧基苯基；
Rb是C1-C6烷基；
Rc是C1-C4烷基或苯基；和
Rd是C1-C3烷基。
31.式44化合物或其盐
Figure FSA00000693741800223
其中：
Ra是烯丙基，苯基，C1-C6烷基苯基或C1-C6烷氧基苯基；
Rb是C1-C6烷基；
Rc是C1-C4烷基或苯基；和
Rd是C1-C3烷基。
32.下式化合物
Figure FSA00000693741800224
其中：
Z1和Z2均为RcRd 2SiO-，Z3为羟基；或者Z1和Z2均为羟基，Z3是RcRd 2SiO-；
Rc是C1-C4烷基或苯基；和
Rd是C1-C3烷基。
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