TWI327568B

TWI327568B - Process for preparing the antiviral agent [1s-(1 alpha, 3 alpha, 4 beta) ]-2-amino-1, 9-dihydro-9- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) -2-methylenecyclopentyl] -6h-purin-6-one

Info

Publication number: TWI327568B
Application number: TW092135079A
Authority: TW
Inventors: Yadagiri Pendri; Chung-Pin Chen; Sunil S Patel; Jeffrey M Evans; Jing Liang; David R Kronenthal; Gerald L Powers; Siva Josyula Prasad; Jeffrey T Bien; Zhongping Shi; Ramesh N Patel; Amit Banerjee; Yeung Y Chan; Sushil K Rijhwani; Ambarish Singh; Shaopeng Wang; Milan Stojanovic; David J Kucera; Richard P Polniaszek; Charles Lewis
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2002-12-11
Filing date: 2003-12-11
Publication date: 2010-07-21
Also published as: EP1644384B1; CN102675355B; BRPI0317255B8; KR101096830B1; KR100944063B1; CA2735485A1; PT1644384E; IL168691A; JP2006509800A; IN2012DN00606A; US7034152B2; EP1644384A4; IN2012DN00605A; CN101899063B; PL377263A1; EP2433941A1; AU2003300884B2; CN102675355A; US20060106216A1; CA2508811C

Description

1327568 (1) 玖、發明說明【發明所屬之技術領域】製備抗病毒劑安特卡維（entecavir )的方法被揭示。單離及提純安特卡維（entecavir)的樹脂吸附法也被揭示。供製備安特卡維用的各種中間物也被揭示。【先前技術】

安特卡維（entecavir) ，〔^S— (Ια ，3a ’4/S) 〕—2 —胺基—1，9_二氫—9一〔4_羥基—3-(羥甲基 )—2_伸甲基環戊基〕—6H-嘌呤—6—酮，是一種目前被評估供治療B型肝炎病毒感染用的藥物。

安特卡維（entecavir)及其之當作抗病毒劑的用途被描述於美國專利5,206,244號中。（2^“等人），該案被倂入本說明書中以供參考。改良的製備安特卡維（ entecavir)之方法被 Bisacchi等人描述於 W0.98 / 09964，該案也被倂入本說明書中以供參考。

Colonno等人在WO 01 / 6422 1中描述組成物，彼含有低劑量的安特卡維，該劑量係根據治療B型肝炎病毒感染及/或共感染的每日基準。【發明內容】發明梗槪本發明係關於各種製備如在申請專利範圍中所描述的安特卡維（entecavir)之方法。安特卡維（如式21之化合 0 (2)1327568 物）具有如下的結構：

NH2 21 本發明也關於各種在製備安特卡維時可用的中間物及製備這些中間物的方法。本發明也關於供單離及提純安特卡維用的樹脂吸附法

發明之詳述爲易於參考起見，以下的縮寫被用於本申請案中並且具有如下的意義：

Ac =酿基； AP= HPLC面積百分率；

Bn=苄基；

BHT=被丁基取代的羥基甲苯； CHP =異丙苯化過氧氫，或〇；，α —二甲基卡基過氧化物； DCM=二氯甲烷； de==非對映立體異構物過量； DEMA=醋酸二乙氧基甲酯； DIPT =酒石酸（一）一二異丙酯； D MAP = 4，N，N —二甲基胺基吡啶； DMF= N，N—二甲基甲醯胺； -8- (3) 1327568

DiPMA =醋酸二異丙氧基甲酯；〔(iPr - 0 ) 2CHO Ac〕； DMS〇 =二甲亞硬； ee =對掌異構物過量；

Et=乙基；

EtOAc=醋酸乙酯；

Et3N··-三乙胺；

FMSA=氟代甲烷磺酸； HC1 =鹽酸； IP A =異丙醇； K2C03 =碳酸鉀； KF =氟化鉀； KHC03=碳酸氫鉀； KHMDS =二（三甲基甲矽烷基）醯胺鉀； KOH=氫氧化鉀；

KOtBu =叔丁醇鉀； LAH=氫化鋁鋰；

LiOH=氫氧化鋰； m—CPBA =間一全氯苯甲酸；

MeOH =甲醇； M0P=2 —甲氧基一 2_丙氧基_縮醛； MSA=甲烷磺酸； N a B Η 4 =硼氫化鈉；

Na2C03 =碳酸鈉； -9- (4) 1327568

NaC03=碳酸氫鈉；

NaH =氫化鈉；

NaOH =氫氧化鈉； N a 01B u =叔丁醇鈉； NMP=N —甲基一2_吡咯烷酮； TMS =三甲基甲矽烷基氧基；

PPTS = 4 _甲苯磺酸吡啶鎗或對甲苯磺酸吡啶鐵： PTSA=對甲苯磺酸；

Red-Al®或RED-AL® =氫化二（2 —甲氧基乙氧基）鋁鈉； TBAH==正四丁基銨氫氧化物； TBHP =叔丁基化過氧化氫； TEOF=原甲酸三乙酯； TFA=三氟醋酸； THF=四氫呋喃；

Ti ( 0- iPr ) 4=異丙醇鈦（IV );

TiP0F=原甲酸三異丙酯； TM0F=原甲酸三甲酯。定義以下的名詞應該具有（就本申請案之目的而言’包括所附屬的申請專利範圍）在下文中被描述的個別意義。吾人應了解：精於此藝人士可對來自以下出處的各種試劑及製備條件作出適當的選擇：在下面的定義中被提供的，在 -10- (5) (5)1327568 說明書中被描述的，在技藝中的文獻參考資料或知識中所含有的。

''醋酸酐〃表不化合物，彼會與水或溶劑起反應而形成酸，彼包括竣酸酐類（R~ (C=0) — 〇_c(=〇) R -，其中R及係選自烷基或芳基之中，較偏好尺及尺-係選自甲基及乙基之中》 ^被活化的碳酸甲酯試劑〃表示一種試劑，該試劑可與醇製造碳酸甲酯。非限定性的實例包括：三氯甲酸甲醋、焦碳酸二甲酯等。 "烷基"包括：1至12個（較偏好1至8個，最偏好！至 4個）碳原子的直鏈或分枝的烷基，除非另外指定。院基可任意地含有如下所述的非干涉性的取代基。低級烷基表示1至4個碳原子的烷基。烷基中的下標表示烷基中所含碳原子的個數。例如，·"Cm烷基〃表示1至4個碳原子的烷基。被倂入其他基團中的院基部分也是直鏈或分枝的，除非另外指定。 '"烷氧基〃包括如上述的烷基，彼透過氧原子與其他基團連接’即一 0_院基。 "鹼金屬鹽〃表示鹼金屬所形成的鹽，偏好鈉鹽、鋰鹽或鉀鹽。 "烯丙基'表示一 CH2-CH=CH2基團，以及該基團任意地具有非干涉性的取代基。 &芳基〃包括在環部份有6至12個碳原子的單環或二環的芳香基團（即苯基及萘基），以及雜芳基（例如4至7 -11 - (6) (6)1327568 節的單環，7至11節的二環，或10至15節的三環的芳香環系統，彼具有至少1個的雜原子及至少一個的含碳原子的環。示範的單環的雜芳基包括：吡咯基、吡唑基、吡唑啉基 '咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基 '異噻唑基、呋喃基、噻嗯基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基等。示範的二環的雜芳基包括：吲哚基 '苯並噻唑基、苯並二噁唑基、苯迪噁唑基、苯並噻嗯基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基等。 ''芳基〃包括芳基，彼任意地具有非干涉性取代基。 "苄基"包括一 ch2 _苯基，以及苄基中的甲基或苯基基團任意含有非干涉性取代基，除非另外指定。 "苄氧基"表示- 0—苄基，其中苄基基團如同上述 » '"鹵基〃表示氟、氯、溴或碘，偏好氯或碘。 '羥基保護基〃表示基團，彼被精於此藝的人士認爲適合用來保護在烷基或環系統上的- OH取代基，並且可在下列文獻中所描述的去保護條件下被除去：Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis ( John Wily & Sons，New York 1991)。舉例來說，羥基保護基的非限定性實例包括__醚保護基（例如苄基醚、甲矽烷基醚，例如叔丁基二甲基甲矽烷基醚）及酯保護基（例如苯甲酸酯、醋酸酯）。 "酒石酸之同對掌性的二酯"包括酒石酸二乙酯及酒石酸二異丙酯之單一的非對映立體異構體。 -12- (7) (7)1327568 、非干涉性取代基〃表示與本發明之化合物或錯合物鍵結的取代基不會使化合物或錯合物無效。（不管特定化合物或錯合要達到的功能或目標），並且該化合物或錯合物付σ反應順序。追類取代基視被達到的特定的反應階段及功Ht·被精於此藝人士選擇。不範的非干涉性取代基可包括如下的基團：低級烷基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、羥基、Ci-4烷氧基、三氟甲氧基、c3.7環烷基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、NH2、NH ( Cm烷氧基）、 N(Ci·4烷基）2及/或被下列基團之中的—至二個取代的

Cm烷基：鹵素、氰基、硝基、羥基、Cl 4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C3_7環烷基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、NH2、NH (Ch烷基）及/或N (Ci.4烷基）2等〇 '"原甲酸酯衍生物〃表示由連位的二醇部份製造二噁茂院酮、或由在5’ 6—二胺基喃卩定衍生物上的連位的二胺製造咪唑環的場合中有效的試劑。非限定性實例包括：原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯 '原甲酸三異丙酯、醋酸二乙氧基甲酯和醋酸二異丙氧基甲酯。 π苯基〃包括被上述的非干涉性取代基任意取代的苯環。當苯基被當成另一個名詞後面的字尾使用時（例如烷基苯基或烷氧基苯基），表示苯基經由其他基團的雙鍵被連接。所以，烷基苯基包括苄基、苯基乙基等。 w保護基”包括但不限於在下列文獻中被描述的基團 • Greene and Wuts， Protecting Groups in Organic -13- (8) (8)1327568

Synthesis ( John Wily & Sons, New York 1991)，彼被倂入本說明書中以供參考。 ''非親核性強鹼〃表示一種不充當親核試劑的非水性鹼，例如雙三甲基甲矽烷基醯胺鈉或雙三甲基甲矽烷基醯胺鉀、二異丙基醯胺鋰、雙三甲基甲矽烷基醯胺鈉、氫化鉀、氫化鋰、或氫化鈉。 "三級胺鹼〃表示三烷基胺，例如三乙胺、N , N — 二甲基乙胺' 二異丙基乙胺（Huiiig氏鹼）或四甲基二胺 (TMEDA )或含氮的雜環（例如吡啶）。 t三甲基甲矽烷基化劑〃表示可以由醇製備三甲基甲矽烷基醚的試劑。非限定性實例包括氯代三甲基甲矽烷、三氟代甲烷磺酸三甲基甲矽烷酯等。製造方法安特卡維（entecavir )及本發明之中間物可以在下面的反應計劃中被描述的示範方法被製造。這些反應的示範試劑及步驟被描述於上下文中。起始物是商業上可取得的或可以被精於此藝的人士快速製的。溶劑、溫度、壓力，具有所需的基團的起始物及其他的反應條件可以視精於此藝人士的需要被快速選擇° -14- 1327568

方法A 反應計劃1

62 1. RaRb2SiCI 2. CI2CH2C(0)CI 鹼

1. 鹼 2. 還原劑

1. HCA (同對掌性的胺) 2. 分離

本發明之方法A包含如式66之酯，供製造安特卡維21 用的合宜的中間物或起始物的製造。在如式66之酯中’ R 是《^至。的烷基或苄基，偏好甲基；Ra是烯丙基、苯基、 «^至匕的烷基苯基或(^至（：6的烷氧基苯基，較偏好1^是選自下列基團之中：苯基、（^至（：3烷基苯基或（^至（：3烷氧基苯基；Rb是（：,至C6烷基，偏好甲基。酯可以利用任何方法被製造，該方法可製造高的非對映立體異構物及對掌異構物純度。合宜步驟被展示於反應計劃1中，其中環戊二烯鈉62被甲矽烷基化試劑（例如Ra ( Rb ) 2SiCl或苯基二甲基氯代甲矽烷，其中113是苯基，Rb是甲基）處理。反應在溶劑（例如叔丁基甲基醚及/或TFH )中被進行。所得到的甲矽烷基團充當被遮罩的羥基，彼稍後在合成法中可以被去遮罩。甲矽烷化反應的產物可以使用由二氯乙醯氯及合適的鹼（例如三級胺，例如Et3N、NaOH、KOH、 NaHC03、KHCO3、Na2C03、K2C03、TBAH 等）製造如式 63之環丁酮所產生的2+2環加成反應被詳細描述。環丁酮 -15- 1327568 do) 可以被適當的鹼（例如Et3N、NaOH、KOH、NaHC03、 KHC03、Na2C03、K2C03、TBAH 等）開環，所得的中間物被適當的還原劑（例如NaBH4)還原，得如式64之羧酸。羧酸64之對掌異構物的離析可以下列方式被實施：與同對掌性的胺類（HC As )生成鹽，將所得的非對映立體異構物鹽類分離。如式64之羧酸的銨鹽其之非對映立體異搆物混合物偏好使用R，R _ ( — ) — 2 —胺基—〗一（4 _ 硝基苯基）一1，3—丙二醇製造。此藝中的人士普遍會明白其他的銨鹽可被使用將如式64之羧酸的對掌異構物離析。這些胺類包括：（1R，2R) - （ + )-1，2-二苯基乙二胺、（R) — — 1—環己基乙胺、D—蘇—2 — 胺基—1— (4 一硝基苯基）—1，3_丙二醇、（1S，2S) —( + )— 1，2 —二胺基環己烷、脫氫松香基胺、（1R， 2R) — 1，2 —二胺基甲基環己烷、辛可尼丁（ einchonidine)及辛可寧（cinchonine)。分離所得的非對映立體異構物的鹽類可以利用此藝中人士所熟悉的任何分離法（例如層離法或晶析法）。分離非對映立體異構物的鹽類宜利用晶析法。如式6 5 A之富含非對映立體異構物的銨鹽（其中被使用的同對掌性的胺是 R，R— (― ) — 2 —胺基一 1_ (4 —硝基苯基）—1，3 — 丙二醇）可以從乙醇中晶析的方式被單離。被這個方法單離的如式65A之銨鹽可以有98%及98% de的化學純度。將如式65A之銨鹽轉變成如式66之酯（R是烷基）可以利用下列方式：在酸性溶液（例如甲醇及適當的酸（例如硫酸 -16- (11) 1327568 或對甲苯磺酸、或氯化氫之二氯甲烷溶液）中加熱。另外，化合物65 A被轉變成游離酸，該游離酸與醇（例如甲醇 )在PTS A的存在下被酯化（在回流條件下）得化合物66

方法B 反應計劃2

SiRb2Ra lC02R

66

I.氧化源， Ti(OiPr)4 DIPT _SjRb2Ra

OH OH 72

2.還原劑、NH2 ,Li 鹽 28 (X=CI,丨或 BnO) S\Rb2Ra

X (其中x是Cl或])/ \ (其中X是BnO) 丨.原甲酸醋+酸 2. Ac2〇/AcOH/抗氧化劑

3, 酸 X

Ο

1. 原脫甲矽烷基化 2. 氧化

0H- 〇

-17- (12) (12)1327568 方法B包含：將如式72之環氧化物與被取代的鳥嘌呤衍生物偶合得如式73之化合物’碳環的核甙（被表示成化合物21)，製造安特卡維21。方法B的一個體現被描述於反應計劃2中。在此方法中’供如式7 2之環氧化物用的合宜的起始物是如式66之酯（彼可以在反應計劃1中所描述的方式被製造）。如式66之化合物可以被環氧化，該酯基團可以被還原使如式72之環戊烷烷氧化物是具有高的非對映立體異構物純度。如式66之化合物可以擔任非對映立體異構物選擇性的環氧化反應的起始物。在一個體現中，在環氧化及還原階段之後所生成的如式72之環戊烷環氧化物有至少96% de。非對映立體異構物選擇性的環氧化作用是利用酒石酸的同對掌性的二酯、氧化源和過渡金屬觸媒。偏好同對掌性的酯是DIPT、氧化源是TBHP或CHP、過渡金屬觸媒是異丙醇鈦（IV )。偏好反應在惰性溶劑（如無水D CM或甲苯）中被進行。適合觸媒環氧化反應的方法在下列文獻中被描述：美國專利4,471，130 ; 4,594,439及 4,900,847，以上文獻被倂入本說明書中以供參考。接著，粗製的產物宜不被提純即被繼續用於合成中。來自環氧化反應的粗製所產物被還原劑（可將酯基團選擇性還原成醇，例如NaBH4、LAH、硼氫化鋰、氫化二異丁基鋁、氫化雙（2—甲氧基乙氧基鋁）鈉等）處理。在反應中被使用的還原劑是硼氫化鈉之異丙醇溶液。還原後得如式72之環戊烷環氧化物。如式72之環戊烷環氧化物可以與如式28之嘌呤化合物 (13) (13)1327568 的鹼金屬鹽（例如鋰鹽）（其中X是Cl’ I或苄氧基（BnO ))在偶極性的對質子呈惰性的溶劑（如D MF )中被加熱至80°C製造如式73之化合物。2 —胺基— 6-0 —苄氧嘌呤的鋰鹽的製備乃利用鹸（如LiOH或LiH )製造方法。此製造碳環的核甙的偶合反應是有利的，因爲彼可得到高的 N - 9對N - 7比値（例如N— 9: N— 7>20: 1)，容易處理及提純，以及得到有周的如式73之化合物的產率u舉例來說，在水處理之後，將如式28之嘌呤化合物（其中X是 BnO )的偶合反應的粗製的產物與如式72之環戊烷環氧化物從醋酸乙酯-己烷溶液中簡單的晶析提純，得如式73之化合物（產率65% ) ^ 如式73之化合物（其中X是BnO )可以利用將連位的二醇基團轉變爲烯的方式被轉變成如式71之化合物。類似地，如式73之化合物（其中X是C1或I )可以利用將連位的二醇基團轉變成烯的方式被轉變戊如式92之化合物。在一個合宜的體現中，利用二段式步驟將如式73之化合物的連位的二醇轉變成烯（如同在化合物71及92中的）。在第一步中，如式73之化合物在酸（如PPTS或TFA)的存在下被原甲酸酯衍生物（如DEMA、DiPMA、TiPOF、TE0F或 TM0F )處理。反應宜在惰性溶劑（如DCM、甲苯或叔丁基甲基醚）中在室溫下進行足夠的時間，得包含二噁茂烷的非對映立體異構物混合物的產物。在第二步中，將二噁茂烷的非對映立體異構物混合物在醋酸及抗氧化劑（如 BHF)的存在下與醋酸酐加熱得烯。在X是BnO的體現中 (14) 1327568 ’將來自醋酸酐處理的粗製的產物可以與酸（如水性無機酸或水性有機酸，偏好鹽酸或MS A )加熱使6 —爷氧基（以及在醋酸處理中所得的2— N -乙醯基）水解得如式71 之伸甲基化合物或彼之鹽類（例如M S A或鹽酸鹽）。如式 71及92之中間物被酸（鹽酸、MSA、（IS) ~ ( + ) -10 —樟腦磺酸、（R)—氯化丙酸、N—〔（R) — 1一（1_

萘基）乙基〕敌鞍酸' L —酒石酸、二韦：基—l 一酒石酸、L —乳酸' (1 R，3 S ) —樟腦酸、L — 丁胺二酸、（S ) -香茅酸等）處理以鹽的形式被單離。

製備來自化合物7 1的最終的化合物2 1可以利用將甲矽烷部份轉變成羥基部份的方式。此轉變作用可以利用二段式製法被達到，該製法包含：第一步，以酸將甲矽烷基團加以原脫甲矽烷化，接著以氧化劑（如過氧化氫）氧化。第一步可以經由與可用於原脫甲矽烷化的酸（三氟化硼一醋酸錯合物）反應或與在反應計劃6中所描述的氫氧化物反應被達到。另外，原脫甲矽烷化作用的達成可以 Bronsted酸（如TFA ' MSA、FMSA或三氟硼酸之惰性溶劑 (例如DCM )溶液），得如式9 1之被原脫甲矽烷化的中間物。 0

被原脫甲矽烷化的中間物9 1可以被氧化。就被用來原脫甲矽烷化的酸或酸錯合物的觀點來說，氧化劑可以被選 -20- (15) (15)1327568 擇。舉例來說，當三氟化硼-醋酸錯合物被使用來得到如式21的標的化合物時（化合物可以被碳酸氫鉀氧化），以及當布氏（Bronsted )酸被使用時，化合物91可被過氧化氫、碳酸氫鉀及氟化鉀氧化。可使用的其他的酸類及氧化劑類在上文中被陳述，另外將甲矽烷基轉變成羥基的方法在下列文獻中被描述：Fleming, I. ( Chemtracts-Organic Chemistry 1996， 9， 1-64) and Jones, G. R. e t a 1.(

Tetrahedron，1 996, 52，7599-7662 )，以上文獻被倂入本說明書中以供參考。如式21之化合物可以下列方式被進一步提純：從水中晶析及/或以在方法K中所描述的樹脂提純。在方法B的另一個體現中，與環戊烷環氧化物72偶合成化合物73的嘌呤28不是2 -胺基-6-苄氧基嘌呤（例如 2-胺基—6_氯化嘌呤或2 -胺基一 6_碘代嘌呤）。在此體現中，化合物73被原甲酸酯、酸等處理，轉變成化合物 92，彼被原脫甲矽烷化及氧化變成化合物93。在此情況下，2-胺基—6_氯化嘌呤或2 —胺基一 6 —碘化嘌呤被使用，另外以含水的鹼處理將化合物93之鹵素基團轉變成6 -合氧基基團。使用氫氧化鈉水溶液將如式93之化合物轉變成如式2 1之化合物。 -21 - (16) 1327568 方法C 反應計劃3

1.貌苄基k化物 2_ H+，H20

如式66之酯也可以利用方法C被轉變成如式21之化合物。方法C的一個體現被描述於反應計劃3中。相對於方法 B’在酯基團被還原之後’在方法C中的環戊烷被環氧化。在方法C中’如式66之酯的一級醇基團被2 —甲氧基丙烯及催化份量的酸（例如PPTS )在惰性溶劑（例如甲苯）中處理而被保護基（例如MOP )保護，得如式74之化合物。化合物74之羧酸酯基團可以被氫化物試劑（偏好Red-A1 ®或LAH )還原。在一個體現中，在同一反應器中添加適當的鹼（例如三級胺、三乙胺）將化合物74之酯基團還原，得如式75之化合物。在另一個體現中，化合物74之酯基團被氫化物試劑還原。得化合物75。首先如式75之化合物的醇基團被保護基（可耐水解條件，該水解條件後來被 -22- (17) (17)1327568 用來移除MOP基團）保護。例如，式74之化合物的醇基團較佳在溶劑（例如甲苯或THF )中被鹼（例如KOtBu ' KHMDS、NaH、相轉移觸媒條件（使用50%氫氧化鈉））及苄基鹵化物（例如苄基溴化物）處理，將醇基團保護成笮基醚。添加含水的酸（如〗N鹽酸）使MOP縮醛水解’ 得如式76之烯丙醇。在技藝中已知的其他的保護基可在如上之一般定義中所述之中被發現。如式76之烯丙醇擔任供非對映立體異構物選擇性環氧化反應用的起始物，其中產物（如式77之環戊烷環氧化物 )被製得（高非對映立體異構物純度）。舉例來說，使用酒石酸的同對掌性的二酯、氧化源、過渡金屬觸媒可以起環氧化作用。合宜地，同對掌性的酯DIPT、氧化源是 TBHP或CHP、過渡金屬觸媒是Ti(O-iPr) 4。合宜地，反應在惰性溶劑（甲苯、二氯甲烷等）中被進行。在一個體現中，如式77之環戊烷環氧化物被製得（至少96% de) 〇如式77之環戊烷環氧化物可以與如式28之嘌呤化合物的鹼金屬鹽（其中X是氯、碘或BnO)在偶極性對質子呈惰性的溶劑（如DMF)中起反應（在高溫下，偏好8〇°C左右）得如式"78之化合物。合宜地，如式28之嘌呤化合物是 2_胺基_6_节基嘌玲。2 —胺基一 6—节氧基嗓玲是商業上可取得的或可以6—氯代鳥嘌呤及苄基醇的鈉鹽被製造 (例如被氫氧化鈉之苄基醇溶液、甲苯和甲醇處理，或被苄基醇的鈉鹽、苄基醇之乙醇/水溶液處理）。鹼金屬鹽 -23- (18) 1327568 可以利用使2 _胺基_ 6 _ Ο _苄氧基嘌呤與例如氫化鋰或氫氧化鋰起始反應就位被製得。如式7 8之粗製的化合物（其中X是苄氧基）可以被單離及提純。例如，添加IP Α及水將粗製的化合物7 8單離，接著從此藝中熟悉的溶劑或溶劑混合物中晶析加以提純。如式7 8之化合物可以使用各種類似在方法B中的將如式73之化合物轉變成如式2 1之化合物所周的反應順序被轉變成如式2 1之化合物，該方法被描述於下面的反應計劃4 ，5和6中。方法C ( a ) 反應計劃4

反應計劃4描述一種將化合物78 (其中X是OBn )轉變 -24 - (19) (19)1327568

成如式21之化合物的方法。吾人偏好在惰性溶劑（例如甲苯、DCM、TFA等）中（如在反應計劃2中所描述的）在催化分量的PTSA的存在下以原甲酸酯衍生物（例如DEMA 、DiPMA ' TMOF ' TiPOF、TEOF 等）處理化合物 78A，得包含二噁茂烷的非對映立體異構物混合物（例如化合物 101及103)的產物。在抗氧化劑（例如BHT)的存在下將醋酸酐及醋酸與二噁茂烷ί 〇 1及1 03的非對映立體異構物混合物加熱，得如式1 〇 5之烯。接著在合適的溶劑（例如甲醇及水）中將粗製的產物105與酸（例如鹽酸或MSA)加熱，使6 —苄氧基及Ν —乙醯基團水解，得如式79之伸甲基化合物。以下列的酸處理將中間物7 9以鹽的形式加以單離：鹽酸、MSA、（1S) — ( + )— 10 —樟腦磺酸、（R )—氯代丙酸、Ν-〔（R) -1- (1—萘基）乙基〕酞胺酸、L_酒石酸、二苄基—L 一酒石酸、L —乳酸、（1R ，3S)_樟腦酸、L 一丁胺二酸、（S) -香茅酸等。在一個體現中，以再結晶法將中間物79或彼之鹽加以提純，例如在有機溶劑中以氫氧化鈉處理中間物79或彼之鹽，在進行下一個步驟之前加以晶析。以將甲矽烷轉變成羥基的方式由化合物79或彼之鹽製備如式2 1之最終的化合物。以藥劑將甲矽烷加以原脫甲矽烷化達成此轉變，得中間物化合物91，接著氧化。原脫甲矽烷化可以下列藥劑被達成：三氟化硼-醋酸錯合物或布氏（Bronsted )酸之惰性溶劑的溶液（例如MSA之二氯甲烷溶液）。氧化作用可以如在反應計劃2中所描述的方式 -25- (20) 1327568 被進行，氧化作用乃使用氧化劑，以及可使用被適當地選擇的添加劑，（取決於原脫甲矽烷化作用所用的藥劑），在有碳酸氫鉀及氟化鉀的存在下的布氏（Bronsted )酸，過氧化氫的場合中氧化劑可被用來製造化合物2 1。從水中晶析及/或以在下面的方法K中所描述的樹脂提純法可以進行一步提純化合物21。

方法C ( b ) 反應計劃5 R·: 院基,。印。〜垸基

78B

Ac20/HOAc/抗氧化劑

反應計劃5描述另一個製備化合物21的方法，其中反應計劃3的嘌呤28是2-胺基-6-氯代嘌呤或胺基_6 -碘代嘌呤，將其與環戊烷環氧化物77偶合，得化合物 78B (其中X是U或I )。在反應計劃4中，以原甲酸醋衍生 -26- (21) (21)1327568 物處理化合物78B得包含二噁茂烷1〇2及104的非對映立體異構物混合物的產物。在抗氧化劑（例如BHT )的存在下將上述的產物與醋酸酐加熱得烯106。依照在反應計劃4中所描述的方式將烯106與酸（如鹽酸或MSA)加熱使醯基水解，得化合物94 (保有6位置上的X基團）。以在反應計劃4中所描述的原脫甲矽烷化、脫苄基化、氧化、得中間物95。以前述的化合物79的方式以酸處理將化合物94及 9 5以鹽形式單離出。以含水的鹼處理化合物9 5將化合物9 5 的鹵素基團轉變成化合物21的6 —合氧基基團。在方法C( b)中，吾人需要另外的步驟將化合物78轉變成化合物21 (與方法C ( a )作比較）。方法C ( c ) 反應計劃6

反應計劃6展示另一個由化合物79製備化合物21的方法（原方法在反應計劃4中被展示）。與反應計劃4相比較，在反應計劃6中吾人使用不同的酸或鹼來原脫甲矽烷化 -27- (22) (22)1327568 ，以及使用另外的步驟將環戊烷基團加以脫苄基化° &極性對質子呈惰性的溶劑（如D M F、D M S 0或Ν Μ P )中以驗 (如氫氧化物，例如氫氧化鉀或氫氧化鈉）處理’或&酸 (如TF A )處理，在足以轉變成中間物1 1 〇的時間及溫度下加熱。在碳酸氫鉀及氟化鉀的存在下在甲醇中以過氧化氫將中間物1 1 〇氧化，得中間物1 1 4。在溶劑（如D C Μ )中以 BC13、BBr3、MSA、TFMSA、Bronsted酸等處理將中間物1 1 4脫苄基，以鹼（如氫氧化鈉）中和，得化合物2 1。以下面所描述的方式從水中晶析及/或樹脂提純將將化合物21進一步提純。

-28- (23) 1327568 方法D 反應計劃7

H2S04> ROH ^y-C02R X=\/OH

1. HCA 2. 分離 Me0C(0)N(CI)Na NaOH K20s02(0H)4

δ1. F?Rb2SiCI 2. qCH2C(0)CI Ε|Ν 62 —" §iRb2Ra

65A

C02H 'OH HCA

在方法D中，使用不同的合成法將如式66之酯（反應計劃1)轉變成如式21之化合物。在方法D中，將如式66 之酯加以胺基羥基化，得對掌性的如式67之噁唑院酮。經過一連串的合成步驟，製得如式70之化合物（嘧啶碳環核甙）。嘧啶碳環核甙可以被加工成含有嘌呤的化合物，接著如式7〗之伸甲基化合物被在方法B的最後的二個步驟中所描述的氧化步驟轉變成如式21之化合物。方法d的一個 -29- (24) (24)1327568 體現被陳述於反應計劃7中。胺基羥基化條件被用來將如式66之酯轉變成如式67之噁唑烷酮。胺基羥基化步驟類似在下列文獻中所描述的方式：Li，G.; Angert，H.; Sharpless. K.B. Angew. Chem. I nt · E d ·，（ 1 9 9 6 )，at 2 8 1 3。胺基羥基化條件宜包含：以由次氯酸叔丁酯及氫氧化鈉處理胺基甲酸甲酯所得的試劑〔即MeOC ( 0 ) N ( Ci ) Na〕；以及餓酸鉀之惰性溶劑（如D C Μ )的溶液處理。另一種試劑包括：

EtOC ( Ο) N ( Cl) Na 及 BnOC ( Ο) Ν ( Cl) Na。合宜地，對掌性的如式67之噁唑酮以至少96% d.e.的形式被製得〇如式67之噁唑烷酮中的一級醇基團可以被轉變成碘化物。舉例來說，在一個合宜的步驟中，在三級胺鹼（如吡啶）的存在下以三氟甲烷磺酸酐（Tf20)處理如式67之化合物，接著以碘化物鹽（例如碘化鋰）處理。以二步驟法將所得之如式68之碘化物轉變成如式69之伸甲基化合物。在第一步中’以鋅粉及醋酸處理如式68之确化物。在第二步中，以氫化物劑（如二〔2 —甲氧基乙氧基鋁〕氫化鈉 )將中間物的酯部份還原成一級醇，得如式69之胺。接著以被取代的氯代嘧啶使如式69之胺起反應。在回流的正丁醇中在三級胺鹼（偏好三乙胺）的存在下以2-胺基—6—氯代_5 —硝基一 4_ (3H) —嘧啶酮將胺縮合，得如式7 〇之嘧啶化合物。以二步驟法將如式7 0之嘧啶化合物轉變成嘌呤衍生物。在第—步中，以連二亞硫酸鈉將 -30- (25) 1327568 嘧啶的硝基團還原，得三胺基嘧啶中間物。另外可以成功地將硝基還原的條件及還原劑包括：NaBH4 / THF、 NaBH4- BiCl3、Sn/HCl、SnCl2 ' Mg / ( NH4) 2S〇4 / MeOH、CuBrSMe2、TiCl2(Cp) 2/Sm、鐵及鎳催化法。在第二步中，以甲酸、鹽酸及原甲酸衍生物（例如原甲酸三乙酯）將三胺基嘧啶中間物加以環化，得如式 7 1之伸甲基化合物·

以在方法B的最後步驟中所描述的氧化法將如式71之伸甲基化合物轉變成如式21之化合物。

方法E 反應計劃8 CHoOBn R’O//,

16 R’o//,

CH2OBn ^y^c〇2R 氫化物試劑 OH TBHP, Ti(0-iPr)4 (-)-DET

R'H.BrUF^RtSi· - C4戾基,或苯基垸基

hoch2

o

21 nh2 -31 · (26) (26)1327568 方法E包含使用另一種碳環糖的前質，如式16之烯丙醇製造式21之化合物。方法E與方法B及C相似，因爲三個方法皆使用環戊烷環氧化物中間物與鳥嘌呤前質完成偶合反應。在方法E的第一個體現中，將如式16之環戊烷環的二級醇加以保護的保護基是苄基/被取代的苄基醚，然而在第二個體現中甲矽烷基醚保護基（ReRd2Si )將該二級醇加以保護（Re是線型的或分枝的C, - C4烷基、或苯基。 Rd是線型的或分枝的G-C3烷基）。合宜的苄基醚保護基是苄基醚本身，然而合宜的甲矽烷基醚是第三丁基二甲基甲矽烷基醚》在這些保護基中的差異改變供方法E的不同的體現用的中間物的同一性。方法E的特定的體現被陳述於反應計劃8中。在方法E的合宜的體現中，透過如式7之酯的還原作用得到如式16之烯丙醇。以在下面所描述的方法E(a) _E (d )可以製得如式7之酯（其中R及R —如上所述）。以氫化物試劑（可以選擇性地將酯作1，2還原）將如式7之酯還原》在一個合宜的體現中，氫化二異丁基鋁將酯基團還原，得如式16之烯丙醇。如式16之烯丙醇可以被非對映立體異構物選擇地環氧化。例如，使用酒石酸的同對掌性的二酯、氧化劑及過渡金屬觸媒加以環氧化，得如式17之環戊烷環氧化物。偏好同對掌性的二酯是酒石酸（_)-二乙酯〔（一）—DET 〕、氧化劑是第三丁基化過氧氫（TBHP )、過渡金屬觸媒是異丙醇鈦（IV)。偏好反應是在惰性溶劑（如DCM) (27) (27)1327568 中被進行。接著在偶極性對質子呈惰性的溶劑（如二甲基甲醯胺 )中如式17之環氧化物被如式28之嘌呤化合物（其中X是 Cl、I或BnO )的鹼金屬鹽（例如鋰）偶合，得如式18之化合物。偏好如式17之環戊烷環氧化物的偶合作用是以2-胺基- 6-苄氧基嘌呤的鋰鹽處理》從溶劑（如醋酸乙酯及己烷）中晶析將如式1 8之化合物（X是苄氧基）提純。在提純之後的偶合階段的產率一般是75%以上。如式18之化合物的連位的二醇基團可以被轉變成烯基團。利用類似在方法B中所使用的方法將二醇基團轉變成烯。於是，在一個合宜的體現中，在弱酸（例如對甲苯磺酸吡啶鑰）的酸水解作用下以原甲酸酯衍生物（例如原甲酸三甲酯）處理如式18之化合物，得二噁茂烷的混合物。將所得的二噁茂烷混合物（較佳爲粗製的混合物）與醋酸酐及醋酸的混合物加熱，得如式1 9之伸甲基化合物。另外，在BHT的存在下反應可以被進行（如前所述）。在方法 E的第二個體現中（化合物18的二級醇被甲矽烷基醚基團保護），在醋酸酐/醋酸處理階段中甲矽烷基醚保護基同時被水解（即在如式1 9之伸甲基化合物中R >是Η )。在方法Ε的體現中（其中X是OBn)，將如式19之化合物與含水的無機酸（如2 N鹽酸）加熱將6-0—苄氧基水解（以及在醋酸處理階段中由嘌呤的2—胺基基團的乙醯化製得任何的側的2 -乙醯胺基團）得如式2 0之伸甲基化合物。在方法E的體現中（其中X是氯或碘），以氫氧化 -33- (28) 1327568 物水溶液處理將6 -鹵素基團水解。在惰性溶劑（例如 DCM)中以三氯化硼處理將在環戊烷環上的殘留的苄基醚保護基去除，得如式21之化合物。

方法E ( a ) 反應計劃9 CH20Bn CH20Bn CH20Bn ΗΟ/λ.^^,λΟΗ Ac20 Ac〇//,./\,i\OAc 酶 1 2 3

以可製得可稱量的在對掌異構上純的酯的方法製造如式7之酯。在方法E(a)中，由如式1之二醇製造如式7之酯，該如式1之二醇乃依照下列文獻的方式被製造：J· Am. Chem. Soc. 1 989，3456與 J. Am. Chem. 1 996，9526 ° 方法E(a)的一個體現被陳述於反應計劃9中。以醋酸酐及吡啶將如式1之二醇加以乙醯化’得如式2 之二醋酸酯。將二醋酸酯的前對掌性的醋酸酯官能基中的一個作選擇性酶催化水解作用製得如式3在對掌異構上純的一醋酸酯。偏好所使用的酶是水解酶，例如來自洋憩假單胞菌的酯酶PS - 30或胰酶。偏好如式3之一醋酸酯的對掌異構物過量是至少96%ee’較偏好至少98%ee°在一些 -34- (29) (29)1327568 體現中，酶被固定在支撑物（例如聚丙烯）上幫助酶的收集及促進反應。一般在緩衝液及有機溶劑的混合物（偏好緩衝液/有機溶劑的比値爲約3 / 1至2 0 / 1 ’宜爲約9 / 1 )中進行反應。吾人選擇緩衝液的條件是緩衝範圍可以將反應混合物的pH保持在可以支持援酶催化作用的pH範圍內（例如P Η 7)。例如’吾人可以使用2 5 m Μ磷酸鉀緩衝液。在一個合宜的體現中，有機溶劑是甲苯。如式3之一醋酸酯被苯基磺醯硝基甲烷偶合，得如式4 之化合物。以鈀（〇)觸媒（如四（三苯基膦）鈀之THF 溶液）與三胺鹼（如三乙胺）催化偶合作用。以苄基鹵化物及非親核性的強鹼（如氫化鈉）將如式1 4之化合物的二級羥基加以保護，得如式5之二苄基化合物。在DCM及甲醇的混合物中，以過氧一硫酸鉀：四丁基銨將如式5之二苄基化合物氧化。將中間物羧酸與醇（偏好甲醇）與硫酸加熱使羧酸酯化，得如式6之酯（R如前所述）。將雙鍵加以異構化，得如式7之酯。在鹼性條件下加熱如式6之原始酯行異構化作用。鹼性條件宜包含將酯及醇化鈉/醇混合物加熱。在此藝中的人士普遍明白：醇化物及醇混合物被合宜地選擇，使得在異構化期間酯部份的酯基轉移作用被最小化或消除。舉例來說，如果希望甲酯如式7之化合物（即R =甲基），則異構化所選擇的鹼性條件宜是甲醇鈉/甲醇。從溶劑（如己烷及第三丁基甲基醚 )的混合物中晶析將如式7之酯提純。 -35- (30) 1327568 方法E ( b ) 反應計劃1 0 HO/, CH2OBn0.，'〇Η 酶

AcO，,. CH2OBnό.、'〇Η 13 cico2r4 CH2OBnAc0/,xi^ 〇Vor4 14 0 <N〇2 、S02Ph CH2OBn \_J S02Ph CH2OBn HO", N02 S02Ph

NaH 苄基鹵化物

BnO",. CH〇OBn又，〇2 ^^.•'、、〈S02Ph 1. 2KHSO3 KHSO4 K2SO4/TBA 2. H2S04, ROH_

Bn〇/i CH2OBn ^Ay.^C02R 6

NaOR/ROH

CH2OBn Bn〇//». ,/^\^C〇2R 5

R4是h - C6縫，苄基，苯基，雜 Cl _ C6院基或Cl _ C6垸氧基取代的苯基在方法E(b)中，使用另一種合成法製造如式7之酯。方法E(b)的一個體現被描述於反應計劃10中。使用水解酶（如酯酶PS— 30或胰酶）將如式1之二醇加以選擇性地乙醯化，得富含對掌異構物的如式1 3之一醋酸酯化合物

。將酶固定在支撑物上。在有機溶劑（如庚烷：甲基第三丁基醚的混合物）中進行乙醯化反應。如式13之一醋酸酯的對掌異構物過量宜是至少96% ee，較偏好至少98% ee〇以被活化的碳酸烷基酯衍生物（如氯代甲酸甲酯、碳酸二甲酯等）將如式13之一醋酸酯轉變成如式14之碳酸烷基酯（其中R4宜是Cl- C6烷基、苄基、苯基、或被h — C6 烷基取代的苯基）。在惰性溶劑（偏好DCM )中以氯代甲酸甲酯及三級胺鹼（例如吡啶）行轉變作用。如式14之碳酸烷基酯被苯基磺醢硝基甲烷偶合，得如 -36- (31) 1327568 式]5之化合物。在惰性溶劑（例如THF )中以Pd ( Ο )觸媒（例如四（三苯基膦）鈀、三（二伸苄基丙酮）二鈀（ 0 )、二（二伸苄基丙酮）鈀（〇) · CHCh )與三級胺鹼 (如三乙胺）催化偶合作用。以鹼（例如碳酸鉀之甲醇溶液）處理如式15之化合物去除醋酸酯基團，得如式4之化合物。在非親核性強鹼（例如氫化鈉）的存在下以苄基鹵化物（例如苄基溴）使如式4之化合物起反應將二級醇部份保護成苄基醚基團，得如式5之化合物。以在方法E ( a )中所描述的方法將如式5之化合物轉變成如式7之酯。方法E ( c ) 反應計劃1 1 CH2OBn

BnO/#,

LiHMDS CH2〇Bn CH2〇Bn cico2r4

BnO"w

、.、\〇T〇R4 O 9 ,N〇2 CH2OBn ,N02

S02Ph 2KHS03 KHS04 K2SO4/TBA

BnO"··〆

CH2〇Bn 、..、\C〇2H 11

Bn〇/i„ 1. h2so4

ROH

2. NaOR/ROH CH2OBn 另外，使用方法E(c)製備如式7之酯（R"是苄基 )。方法E(c)的一個體現被描述在反應計劃Η中。如式 8之環戊烷環氧化物擔任對掌性的起始物。依照在美國專利5;206,244號中所描述的方法（被併入本說明書中以供參考）製造如式8之環戊烷環氧化物。將如式8之環氧化物 -37- (32) l327568 與非親核性強鹼（例如六甲基乙矽烷疊氮化鋰之THF溶液 )加熱製造如式9之烯丙醇。以水處理，如式9之烯丙醇不被提純即被使用。以被活化的碳酸烷基酯衍生物（如氯代甲酸甲酯、碳酸二甲酯等）將烯丙醇部份轉變成碳酸烷酯基團（…是。—C6烷基、苄基、苯基、或被C】—C6烷基取代的苯基），得如式10之碳酸烷基酯部份。在一個合宜的體現中’在惰性溶劑（例如D C Μ )中將如式9之烯丙醇與氯代甲酸甲酯及三級胺鹼（偏好吡啶）攪拌，得碳酸甲酯。碳酸烷基酯被苯基磺醯硝基甲烷之THF溶液偶合，得如式5之化合物。以鈀（0)觸媒（如四（三苯基膦）鈀之 THF溶液）與三級胺鹼（例如三乙胺）催化碳酸烷基酯化合物的偶合作用。以在方法E(；a)中所描述的方法將如式 5之化合物轉變成如式7之酯。

-38- (33) 1327568 方法E ( d ) H〇//, 反應計劃1 2 (其中 R’ = RcRd2Si·}

1. 三另丁基拥氫化锂 2. N-苯基三氟甲院01面亞胺

CH2OBn R’。//,^^〇Tf CH2〇Bn RO/Λ

80

81 CO, ROH Pd觸媒 CH2〇Bn RO//,

C02R Y=離去基

方法E(d)也可被用來製造如式7之酯（其中是苄基或甲矽烷基）。方法E(d)的體現被陳述於反應計劃 1 2中。在本方法中，在惰性溶劑（偏好DCM )中以氧化劑 (如重鉻酸吡啶鐺（PDC )、氯代鉻酸吡啶鎗、二氧化錳等）將如式9之烯丙醇氧化’得如式80之環戊烯酮。以選擇性的1，4-氫化加成作用的氫化劑將環戊烯酮還原。合適的還原條件包括：以三另丁基硼氫化鋰之THF溶液處理。以被活化的三氟甲烷磺酸衍生物（如N _苯基三氟甲烷磺醯亞胺）捕集來自還原作用的中間物’得如式8 1之三氟甲烷磺酸酯。使用被鈀催化的羰基插入反應將院氧羰基插入環中，得如式7之酯。插入反應宜在二甲基甲醯胺及醇 (偏好甲醇）與過量的三級胺鹼（如三乙胺）的混合物中 -39- (34) (34)1327568 被實施。合宜的催化劑是鈀（〇)觸媒，例如四（三苯基膦）鈀。在方法E(d)的體現中（其中R /是节基或被取代的 ;基）’以方法E(c)中所描述的方式將如式8之環戊院環氧化物製成如式9之烯丙醇。在方法E(d)的體現中（其中是甲矽烷基醚保護基），在二段式方法中將如式3 之一醋酸酯（以方法E( a)中所描述的方式製造）製成烯丙醇。以甲矽烷化劑ReRd2 Si Y (其中Y是合適的離去基，例如氯、三氟甲磺酸酯等）使如式3之一醋酸酯的二級醇基團起反應。在合宜的體現中，在惰性溶劑（如DCM )中在吡啶的存在下使用第三丁基二甲基甲矽烷基氯（TB SCI )將二級醇保護成第三丁基二甲基甲矽烷基醚’得如式22 之化合物。在醇中使用鹼（例如碳酸鉀）將如式22之化合物的乙醯基水解，得如式9之烯丙醇。

-40- (35) 1327568

方法F 反應計劃1 3

Rb

h，28n …S (X = Cl, I, or BnO)

(其中 X 是 Cl 或丨）/ 1.HBF4Et20 2. KF/30% H2〇2. KHCO3 或 (其中 X=OBn>

1. CH3SO3H, ch2ci2 2. H2〇2, KHC〇3, KF NaOH

O 众 H2

H# 21 方法F包括製造被適當取代的如式37之環戊醇，在 Mitsonobu條件下以鳥嘌呤前質（如2 -胺基一6 —碘代嘌呤）將環戊醇偶合，得碳環核甙，如式38之伸甲基化合物。將如式38之伸甲基化合物加工成如式21之化合物。方法 F的一個體現被描述於反應計劃1 3中。在方法F中如式32之環戊烯酮（也被稱爲4一（S) — 經基—2~環戊烯一 1 一酮）擔任起始物。依照在下列文獻 -41 - (36) (36)1327568 中所描述的方法製造環戊烧酮：Khanapure，S.; Najafi, N. ； Manna, S.; Yang, J. ； Rokash. J. J.Org. Chem., 1 995, 6 0, 7448。使用甲矽烷化劑RcRd2Si Y (其中Rc，…及Y如方法E及E(d)中所定義的）將如式32之環戊烯酮的醇基團保護成甲矽烷基醚。在惰性溶劑（如DCM )中使用叔丁基二甲基甲矽烷基（TBSC1)，三級胺鹼（如N，N -二甲基乙胺）及催化份量的4 — N，N —二甲基胺基吡啶將如式 32之環戊烯酮的醇部份保護成叔丁基二甲基甲矽烷基醚，得如式3 3之環戊烯酮。在亞銅鹽（如溴化亞銅二甲基硫化物錯合物）中以格利納試劑（由如式ReRb2SiCH2X '之（鹵代甲基）二烷基苯基甲矽烷（其中113及Rb如方法A中所述的，X /是A，Br或I)及鎂製得）處理如式33之環戊烯酮。在一個合宜的體現中，使用（氯代甲基）一二甲基苯基甲矽烷製造格利納試劑。使用三甲基甲矽烷化劑（如氯代三甲基甲矽烷（TM SCI ))處理中間物烯醇酸酯，得如式34之甲矽烷基烯醇醚。在路易士酸存在下使用甲醛將所得的甲矽烷基烯醇醚加以羥基甲基化，得如式35之化合物，該路易士酸例如：Yb ( OTf) 3、La ( 〇Tf) 3 '

Pr ( OTf) 3、Nd ( OTf) 3 ' Sm ( OTf) 3、Eu ( OTf) 3 '

Eu ( OTf) 3 、 Gd ( OTf) 3 、 Dy ( OTf) 3 、 Ho ( OTf) 3 、或Er ( OTf ) 3之溶液。在三級胺鹼（例如三乙胺）存在下以如式R3S02Cl之擴酿化劑（其中R3是C|— C6院基、三氟甲基、苯基、或被 C, - C6烷基或Ci 一 C6烷氧基取代的苯基）使化合物35起反 -42- (37) (37)1327568 應，接著加入強鹼（偏好丨，8 —重氮二環〔5_4.0〕十一碳—7_烯（DBU))將中間物磺酸酯消去，將如式35之化合物脫水得如式3 6之伸甲基化合物。所使用的磺醯化劑宜爲甲烷磺醯氯。以可選擇性的將羰基加以1 ’ 2-還原的氮化劑將如式36之伸甲基化合物的羯基基團加以還原’得高非對映立體異構選擇性的烯丙醇。這些氫化物試劑包括 :硼氫化鈉、硼氫化鋅 '硼氫鋁鋰、硼氫二異丁基鋁、硼氫化鈉—氯化铈、三乙基硼氫化鋰、9—BBN氫化鋰' 9一 BBN吡啶、硼烷_硫化物錯合物、5，5 —聯苯基一2_甲基—3，4 —丙烷—1，3，2 -氧雜氮雜硼啶（Corey試劑），氫化三第三丁氧基鋁鋰、氰基硼氫化鈉、三另丁基硼氫化鋰（L— Slectride®)、氫化二（2_甲氧基乙氧基）鋁鈉（Red -A1®)、氯化二異丁基鋁及硼烷-四氫呋喃錯合物。以三乙基硼氫化鋰之THF溶液將羰基還原，得如式 37之烯丙醇（產率95%，非對映立體異構物比例8 : 1 )。使用矽膠層離提純粗製的產物將如式37之烯丙醇的非對映立體異構物加以單離。在密索諾布（Mitsonobu )條件下以2 —胺基—6 —碘代嘌呤（如式28之嘌呤化合物，X是I)將如式37之烯丙醇縮合。另外，在縮合作用中使用其他的鳥嘌呤前質（如2 —胺基—6 —氣代嘌啥及2 -胺基一 6— 〇 —爷氧基嘌哈）。合宜的密索諾布（Mitsonobu)條件包括：以約ι_3莫耳當量的三苯基膦 '偶氮羧酸二乙酯（DEAD ) 、2_胺基- 6 -碘代嘌呤之THF溶液處理烯丙醇。密索諾布（ (38) 1327568

Mitsonobu)反應的產物’如式38之伸甲基化合物’可以被矽膠層離提純。

將如式3 8之伸甲基化合物轉變成如式2 1之化合物。在一個合宜的轉變法中’以類以在方法B及C中所使用的氧化法將如式38之伸甲基化合物的二烷基苯基甲矽烷部份轉變成羥基基團。在這些方法中將甲矽烷基醚保護基同時水解。以四氟硼酸-二甲基醚錯合物之DCM溶液處理如式38 之伸甲基化合物。加入碳酸氫鉀及氟化鉀，以過氧化氫將來自本反應的中間物甲矽烷醇加以氧化，得如式3 9之化合物。使用一罐法方便地將二個反應實施。將如式39之化合物與含水鹼（如2N氫氧化鈉溶液）加熱將6 -碘代基團水解。俟中和之後，將含水的溶液與脫色碳加熱，晶析，得如式2 1之經提純的化合物。

-44- (39) 1327568 方法G 反應計劃1 4

RcRd2SiO

RcRd2SiY

33 1. 丨2,吡啶 2. NaBH4

40 CO, ROH Pd觸媒

RcRd2SiO

OH

co2r r^co-y Λ

Rb Ra-Si-CH2MgX· Rb -co2r ，Cui

RcRd2Sia 42

R^SiO

C02R 43 氫化物試劑

RcRd2SiO

OH MPPA 44

45

^SiRb2Ra RcRd2SiO ^SiRb2Ra h2n n

\> , LiH N 28 H

N

R^Sia ^—SiRb2Ra N NH2 、\\—OH 一 OH 46

1. (MeO)3CH, PPTS 2. Ac20, AcOH 3. HCI (其中X是BnO)或 NaOH (其中X是C丨或D Λ"νη n^nh2 47 HO’ 〆〆-SiRb〇Ra

1. HBF4 Et2〇 2. KF/30% H202, KHC03 或 1. CH3S03H，CH2CI2 2. KF, H2〇2. KHCO3

方法G包括：製造如式45之環戊烷環氧化物，以鳥嘌呤前質將環戊烷環氧化物偶合，得碳環的核甙，如式46之化合物。以一連串的合成步驟將如式46之化合物轉變成如式21之化合物。方法G的一個體現被描述於反應計劃14中在方法G中，以碘溶液將如式33之環戊烯酮（以在方法F中所描述的方式被製造）加以碘化。反應溶劑宜是 -45- (40) (40)1327568 DCM及吡啶的混合物。以氫化物試劑（例如硼氫化鈉之甲醇溶液）將碘代環戊烯酮中間物加以還原，得如式40之碘代化合物（> 98% d.e.)。將如式40之碘代化合物施以羰基插入反應。以一氧化碳及醇ROH (其中尺是口-匕烷基或苄基）使如式40之烯丙醇起反應，得如式41之酯。在加壓的密封反應器中在三級胺鹼（例如三乙胺）存在下以一氧化碳及甲醇進行插入反應。以鈀觸媒（例如二氯代二（三苯基膦）鈀）催化反應。快速層離提純來自插入反應的產物，得純的如式4 1之化合物》以如式R2C ( Ο ) — Y之被活化的酸衍生物及鹼（偏好六甲基乙矽烷疊氮化鋰）將如式41之化合物的二級醇加以醯化。當其他的被活化的酸衍生物被用來製造醯基中間物 42(包括烷基及芳基酸衍生物）時，金剛烷羰基氯被使用 (即R2二金鋼烷）。以這些合宜的試劑製得較結晶的中間物，彼較輕易被提純及掌控。在亞銅（I)鹽（如碘化亞銅）的存在下以格利納試劑（由如式RaRb2SiCH2X / (其中1^及Rb如方法A所述的，X —是Cl，Br或I )之（鹵代甲基）二烷基苯基甲矽烷與鎂製得）將如式42之中間物加以烯丙基取代。在一個合宜的體現中，使用（氯代甲基）-二甲基苯基甲矽烷製造格利納試劑。如式43之化合物不被提純即被使用》以氫化物試劑（如氫化二異丁基鋁之甲苯溶液）將如式43之化合物還原，得如式44之烯丙醇。將如式44之烯丙醇加以環氧化，得如式45之環戊烷環氧化物。在一個合宜 -46- (41) (41)1327568 的環氧化法中，以氧化劑（例如單過酞酸鎂（MPPA )之甲醇溶液）處理烯丙醇，得環戊烷環氧化物。使用此方法，如式45之環戊烷環氧化物（足夠的非對映立體異構物純度）不被提純即被使用。在下一個階段中，在偶極性對質子呈惰性的溶劑（例如二甲基甲醯胺）中以鹼金屬鹽（例如2—胺基_6_0 — 苄氧基嘌呤的鋰鹽）將如式45之環戊烷環氧化物縮合成如式46之化合物。以氫化鋰使2 -胺基_6_苄氧基嘌呤起反應得鋰鹽。從合適的溶劑（如甲醇）中晶析提純來自縮合反應的產物，得純的如式4 6之化合物。類似方法B及C，以其他的鳥嘌呤前質的鹼金屬鹽（例如2 -胺基- 6 -氯代嘌呤’ 2_胺基一 6—碘代嘌呤）代替2—胺基_6—苄氧基嘌呤用來使如式45之環戊烷環氧化物偶合。將如式46之化合物的二醇部份轉變成烯。使用二階段法將如式46之化合物轉變成如式47之伸甲基化合物。以原甲酸酯衍生物（偏好原甲酸三甲酯），催化份量的弱鹼（如對甲苯碘酸吡啶鏺（PPTS))處理如式46之化合物。將過量的原甲酸酯加以蒸發，將二噁茂烷的混合物與醋酸酐加熱。將醋酸酐（Ac20)蒸發，以酸處理使6_0_苄氧基水解，得如式47之伸甲基化合物。在方法G的體現中 (中X是C1或I) ’在嘌呤上的6—鹵代基團被氫氧化物溶液（例如氬氧化鈉）水解。以在方法B、C及F中所描述的二步驟法將如式47之伸甲基化合物的苯基二甲基甲矽烷基甲基轉變成羥基甲基。 -47 - (42) 1327568 例如，以四氟硼酸一甲醚錯合物之DC Μ溶液處理如式47之伸甲基化合物，得甲矽烷醇中間物。以碳酸氫鉀、氟化鉀及過氧化氫處理甲矽烷醇中間物，得如式2 1之化合物。方法Η 反應計劃1 5

NaOH (其中X是C1或D

H+ (其中X是Bn〇) 在方法Η中，將如式52之化合物’二環的內酯轉變成如式56之伸甲基化合物。將鳥嘌呤前質’如2 -胺基- 6 - -48- (43) (43)1327568 氯代嘌呤（如式28之嘌呤化合物，X= Cl )與如式56之伸甲基化合物偶合，得如式57之伸甲基化合物，碳環核甙。以去保護及水解步驟將如式57之伸甲基化合物轉變成如式 2 1之化合物。一些方法Η的體現被描述於反應計劃1 5中。以氧雜氮丙啶試劑（1S) —（ + ) — (10 —樟腦磺醯 )氧雜氮丙啶及非親核性強鹼（偏好二〔三甲基甲矽烷基〕醯胺鈉（NaHMDS )之THF溶液）處理如式52之化合物，得如式5 3之化合物。以甲醇鈍化，以合適的氫化物試劑 (如硼氫化鈉之甲醇溶液）將如式5 3之化合物的內酯部份還原，得如式5 3 A之化合物。以氧化劑（如高碘酸鈉、過錳酸鉀、或氧化釕）將如式53A化合物的連位的二醇氧化裂解。以合適的氫化物試劑（例如硼氫化鈉）將所得的含有醛的中間物53B還原，得如式54之二醇。

使用如式R3S02C1之磺醯化劑（其中113是C, — (：6烷基、三氟甲基、苯基、或被C, — C6烷基或Ci-Ce烷氧基取代的苯基）將如式54之二醇的一級醇部份選擇性地轉變成合適的離去基。例如，以對甲苯磺醯氯（TsCl )、三級胺鹼 (如吡啶）、及催化份量的4_N，N —二甲基胺基吡啶處理如式54之二醇將一級醇轉變成甲磺酸酯基團。以醯化劑將二級醇醯化保護成酯。得如式55之化合物。以如式 R2C(=0) -之醯基（其中R2是烷基、芳基、芳烷基，以上各種基團可被取代）將二級醇加以保護。最合宜地， R2是甲基，所以在如式55之化合物中的醯基保護基是乙醯。一種合宜的醯化劑是如式r2c ( 〇 ) Y之醯化劑（其中Y (44) (44)1327568 是離去基）。例如，醯化劑可以是酐、醯基氯等。以碘化物鹽（例如碘化鋰）及強鹼（如重氮二環〔 5.4.0〕十一碳—7—烯（DBU))處理如式55之化合物將中間物碘化物消去。加入甲醇至鹼性的反應混合物中進行醯基的水解作用，得如式56之伸甲基化合物。矽膠層離提純得如式56之伸甲基化合物。如式5 6之俾甲基化合物擔任與鳥嘌呤前質（如式2 8之嘌呤化合物，其中X是Cl，Br或苄氧基）偶合的合適的化合物。舉例來說，在密索諾布（Mitsonobu )條件下以2 — 胺一 6 -氯代嘌呤處理如式5 6之伸甲基化合物，得如式5 7 之伸甲基化合物。密索諾布（Mitsonobu )條件宜包含：以偶氮羧酸二乙酯（DEAD)及三苯基膦處理。矽膠層離提純如式57之伸甲基化合物。將甲矽烷基醚基團去保護及將在嘌呤基團上的6- X 基團水解可以將如式57之伸甲基化合物轉變成如式21之化合物。以氟化物離子（例如氟化四烷基銨試劑，如氟化四丁基銨之THF溶液）將二個甲矽烷基醚基團裂解，得如式 39之化合物。在本方法的體現中（其中嘌呤部份有6 -氯代或碘代基團），將如式3 9之化合物與含水的鹼（例如 2N氫氧化鈉溶液）加熱將6 -鹵代基團水解，得如式2 1之化合物。在本方法之體現中（其中X是6 - Ο氧基基團 )，使用酸性條件（例如2N鹽酸）轉變成6-合氧基基團。矽膠層離提純如21之化合物。在方法Η中，如式49之同對掌性的二環的內酯可被當 (45) (45)1327568 成製造如式5 2之化合物的起始物使用，以及可以在下列文獻中所描述的方式被製造：Corey et al. J. Med_ Chem. ! 993 , 3 6 , 243。以對甲醛之冰醋酸及硫酸混合物的溶液處理如式49之二環的內酯’越過雙鍵將甲醛加入。得如式 5 0之二醋酸酯。將如式50之二醋酸酯與鹼（如碳酸鉀）之醇（例如甲醇）溶液攪拌將醋酸酯部份水解’得如式5 1之二醇。以如式ReRd2SiY之甲矽烷化劑（其中RC ’ ^及Υ如方法E中所描述的）製造方法二醇將如式51之二醇的醇部份保護成甲矽烷基醚基團，得如式52之化合物° 的一個合宜體現中，甲矽烷化劑是叔丁基二甲基氯（ TBSC1)。

-51 - (46)1327568

方法I 反應計劃1 5 r~fΟ·、、。 (+)·對聿異構物 49 (HCHO)x 觸媒.H2S04 AcO‘

AcO 50 h0H RcRd2Si〇/^j2)''V hvl(〇ACRcRdPSi〇· ,ο

RcRd2Si-Y

RcRd2Si(f 52 氫化物試劑

'、〇H

X

RcRd2SiO RcRdzSicf 56

NaOH (其中X=C1,D HCI (其中X=〇Bd)

Hd 51 CH?I RcRd2Sicf 59 H 28N NHz RcRd2Si〇' Ph3P, DEAD RcRd2SiO、 57

與方法H相似，方法I包括由同對掌性的二環內酯中間物（如式5 2之化合物）製造如式5 6之伸甲基化合物。將如式56之伸甲基化合物與鳥嘌呤前質（如式28之嘌呤化合物 )偶合，將所得的碳環的核甙轉變成如式21之化合物的方式乃與在方法Η中所使用的方式類似。然而’以不同於方法Η中所使用的合成法由如式52之化合物製造如式56之伸甲基化合物。方法I的一個體現被描述於反應計劃15中。在方法I中，在被控制的反應條件下將如式5 2之化合物的內酯基團還原，得如式59之乳醇。舉例而言，在25 °C 下以氫化物試劑（例如氫化二異丁基鋁之甲苯溶液處理如式5 2之化合物將其還原成乳醇氧化狀態。在紫外線照射（ -52- (47) (47)1327568 太陽燈）下在DCM中使用氧化劑（如二醋酸碘代苯）將如式5 9之乳醇切斷，得如式60之碘化物化合物。以強鹼（如重氮二環〔5.4.0〕Η---碳一 7—炼（DBU))處理如式 60之碘化物化合物將碘化基團消去’以水處理去除甲酸酯，得如式56之伸甲基化合物。在方法Η中所描述的將如式56之甲基化合物轉變成如式5 7之化合物的反應條件下’將如式56之伸甲基化合物與嘿哈前質(如2 -胺基- 6 -确代嘌哈（如式28之嚷哈化合物，其中X是I)偶合°以如在方法1中所使用的方法將所得的碳環的核式（如式39之化合物）轉變成如式21之化合物。

-53- (48)1327568

方法J 反應計劃1 7 CH2OBn 0,、\〇HRcRd2SiY — -* 82

CH2OBn v、'OSiRd2Rc H2，Pd/C di' ά 83 CH2〇H 、\〇SiRd2RC 84 ch2oso2r3 、.、'OSiRd2Rc 85 KOtBu .,\OSiRd2Rc 86 0 〇 II R-S-CI 0 /Et3N di)

1. Mel，CaC03 2. NaBH4

.，價d2Rc :.R2c(0)-Y/Et3N \_J 2.TBAF/THF

X

Ph3P，DEAD

H(f " 88 X

X=BnO, Cl, I

方法J描述另一種製備如式21之化合物的方法（反應計劃1 7 )。方法J包括：製備如式8 9之伸甲基化合物，接著使用密索諾布（Mitsonobu)條件將鳥嘌呤前質（例如2 -胺基-6-碘代嘌呤）與伸甲基化合物偶合，得碳環的核甙中間物（如式90之伸甲基化合物）。去除如式90之化合物的保護基，將X基團水解，得如式21之化合物。以在美國專利5,206J44號的實施例1中所描述的方式由如式82之環戊烷環氧化物製造如式89之伸甲基化合物。將化合物82的二級醇基團保護成如式ReRd2SiO—之甲矽烷 -54- (49) (49)1327568 基醚（其中Re&Rd如方法E中所述的）。在一個合宜體現中’化合物82的二級醇被保護成第三丁基二甲基甲矽烷基醚。以鈀/碳觸媒將化合物83的苄基加以催化還原將一級醇去保護’得如式84之化合物。以鹼催化的消去法製造如式86之化合物。在第一步中，使用如式r3S〇2C1之碘醯化劑（其中R3如方法F中所述的）將化合物84的一級醇轉變成適當的離去基，得如式8 5之化合物。將強鹼（例如叔丁醇鉀之THF溶液）用來消去烷基或被取代的苯基磺酸，得在如式86之化合物中的環外伸甲基部份。將羥基甲基基團安置在鄰近在化合物86中的環外伸甲基基團的環戊烷環上，得如式87之化合物。適宜地將碳親核試劑局部選擇性地1，2加成於如式8 6之化合物的環氧化物上有效地完成此轉變。合宜地，碳親核試劑是】，3_二噻烷的陰碳離子’例如1，3 -二噻烷的鋰鹽，將該鹽加成至烯丙基位置得如式8 7之化合物。在醚溶劑（如THF )中以非親核性強鹼（例如正丁基鋰、二異丙基醯胺鋰、六甲基甲矽烷疊氮化鋰等）製造1，3-二噻烷的鋰鹽。將螯合劑（如1，4一重氮二環〔2.2.2〕辛烷（DABCO)加入提昇製程的效率。在2 5 °C以下進行反應，偏好在-1 5 °C以下確保高局部選擇性。合宜地，加成的局部選擇性>10: 1 ’較偏好> 1 5 : 1。先後水解反應’還原反應快速地將如式87之化合物的二噻基甲基轉成醇。將如式87之化合物及碳酸鈣及碘代甲烷之乙腈水溶液的混合物攪拌進行水解成中間物醛的反應 -55- (50) (50)1327568 。其他的將二硫縮醛水解的方法在此藝中被熟悉，彼包括在下列文獻中被描述的方法：Greene，T.W.; Wuts，P.G.M· Protecting Groups in Organic Synthesis 2nd Edition; Wiley and Sons: New York, 1991, pp. 1 99 — 201。以適當的氫化物試劑（例如硼氫化鈉）將中間物醛還原，得如式 8 8之化合物。以將醇基團醯化的方法將如式8 8之化合物轉變成適合與被保護的鳥嘌呤衍生物偶合的化合物。如式 R2(C=0)—之醯基基團（其中R2方法Η中所述的）可以擔任保護基。合宜地，R2是甲基，所以醯基是乙醯。使用氟化物離子（例如氟化四丁基銨）將甲矽烷基醚基團切斷，得如式89之伸甲基化合物。將如式89之化合物與適當的鳥嘌呤前質（例如2-胺基- 6 _碘代嘌呤）偶合，得碳環的核甙中間物（如式90 之伸甲基化合物）。在另一個體現中，可以將2 —胺基一 6 -氯代嘌呤或2 -胺基- 6-苄氧基嘌呤當成鳥嘌呤前質使用。以合適的水解法將如式90之伸甲基化合物轉變成如式 2 1之化合物。例如，以鹼金屬醇化合物（例如甲醇鈉）將酯基團裂解，在含水的鹹中加熱將6 -鹵代基團水解。本方法的體現中（其中2—胺基一苄氧基嘌呤被當成鳥嘌呤前質使用）’使用酸（例如鹽酸）將6 -苄氧基水解。方法Κ 樹脂提純 -56- (51) (51)1327568 本發明之另一個方面是將樹脂吸附法用於如式21之化合物的單離及提純。本方法應用有化合物2 1或氧化的混合物的粗製的混合物，該氧化的混合物之製法如下：在氧化的脫甲矽烷化反應中在KF及KHC03存在下以過氧化氫處理化合物21的中間物。將化合物21溶於水中（2.2 mg/mL ))，較偏好低於1.5 mg/mL。當無機鹽通過所指的樹脂時化合物2 1及有關的化合物被吸附在樹脂上。以水沖洗樹脂床將額外的鹽類去除，在以有機溶劑沖洗時從樹脂洗提出化合物21或相關的化合物。在一個合宜的體現中，有機溶劑包含甲醇及水的混合物，偏好40— 60%甲醇：40-60 %水，較偏好50: 50甲醇：3 ，因爲5〇%甲醇提供化合物21或相關化合物的最適的分離，接觸化合物21被濃縮及晶析，得純的化合物。在本說明書中所使用的"純的〃表示化合物之純度大於或等於97%，或較偏好99%。最合宜的是化合物中所有的雜質尖峰皆小於0.1面積百分比（以高效能液相層離分析（HPLC)確定）。適合在本吸附法中使用的樹脂是疏水性樹脂，彼對非極性分子有選擇性。在一個合宜的體現中，樹脂是以苯乙烯爲主的樹脂。較合宜地，以苯乙烯爲主的樹脂被溴化使強度及抗磨蝕性增加。具有這類特性的示範的樹脂包括但不限於SP 207 Sepabeads， SP 700Sepabeads > Diaion HP 20，Diaion SP 70，Diaion SP82 5 > Diaion SP8 50 > Diaion HP2MG甲基丙烯酸酯，AMBERLITE XAD4，AMBERLITE XAD7HP，AMBERLITE XAD16及 AMBERLITE XAD 1 600。 (52) (52)1327568 在一個合宜的體現中，因爲展現出抗磨蝕性，長期循環使用，及抵抗有機溶劑條件，溫度，及pH的極端能力之緣故，SP 207被當成樹脂使用，彼於化合物21及相關化合物的提純中特別有用。下面的實施例進一步將本發明舉例說明，但當然不應以將本發明之範圍加以限制的各種方式被解釋。【實施方式】實施例1

製備〔is— (Ια，3a ，4y9) 〕一 2 -胺基一1，9 —二氫 _9_〔4_羥基一 3—（羥甲基）一2 —伸甲基環戊基〕— 6H —嘌呤_6_酮（21)的方法A及B 製備（Ια ’ 4α ’4α) - 7，7 -二氯代—4-(二甲基苯基甲砂垸基）二環〔3.2.0〕庚—2—嫌—6-酮（63) 將苯基二甲基氯代甲矽烷（153.6 g，〇·9〇 m〇l)及無水ΤΗ F (320 mL)裝入3 L的三頸燒瓶（製備有機械攪拌器，500 mL加藥漏斗，溫度計及氬氣入口）中。冷卻至一 78C。花1小時將環戊二燦鈉（441 mL，2.04 Μ之THF溶液，0.90 mol )加入。將反應混合物攪拌約2小時，花2小時加溫至〇°C左右。假定此時反應完全。加入冷水（〜15〇 mL)使反應鈍化，升溫至15艺左右。以己烷（〜1〇〇 mL )稀釋混合物’移至分液漏斗中。將有機層分開，以已烷 (200 mL )萃取含水層。以鹽水（2〇〇 mL )沖洗複合的有機層’在無水硫酸鎂上乾燥，過濾，在真空中濃縮，得 -58- (53) (53)1327568 暗棕色油體狀粗製的二烯（177 g，產率〜98%)。二燒不進一步被提純即被使用。將二烯（176.5 g，0.88 mol)及己烷（600 mL)裝入 3 L的三頸燒瓶（裝備有機械攪拌器，如5〇〇 mL加藥漏斗，溫度計及氬氣入口）中。冷卻至—10。(：左右，花5分鐘化加入—氯代乙酿氯（173 mL，1.08 mol)。花1小時力口入三乙胺（251 mL> 1.80 moi)之己院（400 mL)溶液中。在- 4 °C下將所得的混合物攪拌約3小時，接著在週遭溫度下攪拌約10小時使反應完全。加入水（400 mL )使反應鈍化。在室溫下攪拌約30分鐘，將溶液移至分液漏斗中，將有機層分開。以己院（300 mL)萃取含水層。以水（ 250 mL)、碳酸氫鈉（5%，250 mL)及水（500 mL)沖洗複合的有機層。在真空中使複合的濾液濃縮。在高度真空下將所得的黑色油體乾燥，得粗製的標題化合物（307 g ) 0

製備反式一 5—(二甲基苯基甲矽烷基）—2—(羥甲基 )—2-環戊烯—1一羧酸（64) 將上面所得的化合物63 (211 g，0.68 mol)、叔丁醇 ( 3 48 g )、水（710mL)、三乙胺（343 g，3.39 mol) 裝入3 L的三頸燒瓶（裝備有機械攪拌器，500 mL加藥漏斗，溫度計及氬氣入口）中。加熱至回流達3小時。冷卻至約10 °C，花30分鐘加入碳酸鉀（300 g，2.17 mol)。經過30分鐘，分數次加入硼氫化鈉（13.6 g，0.359 mol)。 -59- (54) (54)1327568 經過1小時，將冷卻浴除去，徐徐加溫。小心地以水（8〇〇 mL)將反應鈍化。將pH調節成〜3.0，以醋酸乙醋（8〇〇 mL)萃取所得的混合物。在真空中將有機萃提物濃縮。在高度真空下將黑色油體乾燥，得外消旋的標題化合物（ 1 8 5 g )。製備（1R* 5S) — 5—(二甲基苯基甲砂院基）_2〜 (羥甲基）-2 -環戊烯一1一羧酸，（ir，2s) 一 2 —胺基~1一（4_硝基苯基）_1，3 —丙二醇（1:丨）鹽（ 65 A ) 將化合物64 ( 185 g，0.67 mol)、無水乙醇（925 〇〇> )及R，R— (_) — 2 —胺基—1— (4 —硝基苯基） ’ 3 —丙二醇（1〇2 g，0.483 mol)裝入3 L的三頸燒瓶（裝備有機械攪拌器，500 mL加藥漏斗，溫度計及氬氣入p )中’加熱至5〇°C。以鹽6δΑ當溶液之種晶，在4〇艽下放置5小時。在Buchner漏斗上過濾所得的結晶，以乙醇沖洗。以環戊二烯鈉將固體乾燥，得標題化合物（產率〜283 %，94g) » 產物含有 98AP 及 99% ee。製備（1R，5S) —5— （二甲基苯基甲矽烷基）一2〜 (羥基甲基）_2 —環戊烯一 1 一羧酸甲酯（66) 將化合物 65A(390 g，0.8 mol)及甲醇（800 mL) 裝入2 L的三頸圓底燒瓶（裝備有機械攪拌器，加藥漏斗及溫度計）中。冷卻至約〇°C。邊攪拌邊徐徐加入濃硫酸 -60- (55) (55)1327568 (123 g’ 1.2 mol)。在室溫下攪拌約12小時使反應完全。在真空中濃縮去除甲醇（500 mL)。以醋酸乙酯（600 mL)及水（1〇〇〇 mL)將殘渣稀釋。將混合物移至分液漏斗中，將有機層分開。以醋酸乙酯（600 mL )萃取含水層。以飽和碳酸氫鈉（500 mL)、水（500 mL)、鹽水（ 500 mL)沖洗複合的有機層，在真空中濃縮，得棕色油狀標題化合物（2 2 4 g )。製備〔1R— (Ια ，2α ，3冷，5α) 〕一 3— （二甲基苯基甲矽烷基）—6_氧雜二環〔3.1.0〕己烷一1，2 —二甲醇（72 ) 在氬氣氛下將被活化的分子篩（224 g)及及DCM( 100 mL)裝入5 L的三頸圓底燒瓶（裝備有機械攪拌器，加藥漏斗及溫度計）中。冷卻至一 301。加入DIPT (18 g ’ 〇_〇8 mol)，在-30°C下攪拌約20分鐘。加入異丙醇鈦 (IV) (18.2 mL，0.064 mol)。在—30 °C 下攪拌約 20 分鐘。在—30 °C下以注射器將化合物66 (224 g，0.8 mol) 之DCM( 500 mL)溶液力卩入反應混合物中。在一30°C下攪拌約20分鐘。以加藥漏斗加入TBHP( 308 mL，5 M /癸烷’ 1.6 mol)，將溫度保持在一201：至一30。(：之間。在 -20 °C至一 3 0 °C之間攪拌約2小時。俟反應完全，加入硫酸氫鈉水溶液（硫酸氫鈉（250 g)之水（500 mL)溶液 )將過量的過氧化物鈍化β攪拌約30分鐘，以矽藻土（ (56) (56)1327568

Celite Hyflo ®)過濾。將濾液移至分液漏斗中，將含水層分開。先後以飽和的碳酸氫鈉溶液（1〇〇〇 mL )、水（ 500 mL)沖洗有機層。在真空中將有機層濃縮，得油體狀環氧化物（276 g)。在氬氣氛下將上述的環氧化物（276 g，0.8 mol )及 IPA ( 800 mL)裝入3 L的三頸圓底燒瓶（裝備有機械攪拌器及溫度計）中。在冰浴中冷卻至約〇 °C，分數次加入硼氫化鈉固體（6 8 g，1 · 6 m ο 1 )。移走冰浴，攪拌約1 6小時使反應完全。將反應混合物加入飽和氯化銨溶液（2000 mL )中將過量的硼氫化鈉鈍化。以醋酸乙酯（1 200 mL ) 萃取反應混合物。以水（5 00 mL )、鹽水（5 00 mL )沖洗有機層，在真空中濃縮，得淡黃色油體狀標題化合物（ 251 g) 〇製備〔IS- (Ια ，2冷，3α ，4冷）〕一1- 〔2 -胺基 -6—(苯基甲氧基）一9Η—嘌呤一 9 一基〕一4—(二甲基苯基甲矽烷基）—2_羥基一2，3 -環戊烷二甲醇（73 ，X = ΒηΟ) 將2 -胺基一 6 —苄氧基嘌呤（193 g，0.8 mol) '氫氧化鋰單水合物（33.6 g，0.64 mol)及化合物72 (251 g ’ 0.8 mol)之DMF( 800 mL)溶液裝入3 L的三頸圓底燒瓶（裝備有機械攪拌器及溫度計）。加熱至80°C，攪拌約 20小時。俟反應完全，冷卻至室溫，以醋酸乙酯（3 000 mL )萃取。以鹽水（15〇〇 mL )沖洗有機層。以檸檬酸（ -62- (57) (57)1327568 1000 mL)、鹽水（ 1000 mL)沖洗有機層，在真空中濃縮，得濃稠的棕色油體的三醇（330 g)。從醋酸乙醋一己烷中產物析出，得固體結晶狀的標題化合物（〜225 g 製備〔IS— (Ια ，3α ，4召）〕一 2 —胺基一9— 〔4 — (二甲基苯基甲较院基）一 3—(經甲基）_2_伸甲基環戊基〕—1’ 9 —二氫一 6H —曝玲—6 —酮（71) 在氬氣氛下將化合物73 ( 77.5 g，0.1493 mol)、對甲苯磺酸吡啶鐺（ 1.875 g，0.007465 mol)及 DCM( 371 mL)裝入2 L的被烤箱烘過的三頸圓底燒瓶中（裝備有機械攪拌器’加藥漏斗，溫度探針，氬氣入口）。攪拌，冷卻至〇°C ’花約15分鐘徐徐加入醋酸二乙氧基甲酯（122 mL > 0.7465 mol )。花1小時加溫至室溫。俟起始物完全被消耗’徐徐將棕色的反應混合物加入攪拌中的飽和碳酸氫鈉溶液（775 mL)中。以醋酸乙酯（1〇〇〇 mL)萃取。在真空中濃縮有機層，得粘稠的棕色油體狀二噁茂烷的混合物（〜125 g) ’將彼移至2 L的三頸圓底燒瓶中。徐徐將醋酸酐（279 mL，2.96 mol)裝入燒瓶中，在約120 °C 下加熱30小時。俟起始物消耗完全，冷卻至〜65 °C，加入甲醇（7C mL)。將溫度維持在65它達40分鐘，期間加以攪拌。將水（5 - 10 mL)加入，冷卻至約45°C。加入濃鹽酸（220 mL ) ’在65°C下加熱4小時。冷卻至〜2(TC，以己烷—第三丁基甲基醚（9: 1)混合物（1500 mL)萃取 -63- (58) (58)1327568 。在真空中將有機萃取提物濃縮。將殘渣移至3 L的三頸燒瓶中，加熱至5 5 °C，在5 5 °C下加入1 〇 N氫氧化鈉（4 1 3 mL )將pH調整爲約12.8。加熱至75°C下攪拌〜4小時。徐徐加入濃鹽酸（30 mL )將pH調整爲7，花4小時冷卻至20 °C。過濾，先後以冷的甲醇一水混合物（3 : 7 )( 200 mL)、水（800 mL)、第三丁基甲基醚（150 mL) 沖洗濾餅。將淡棕色產物乾燥，得標題化合物（3 7.7 g， 64% ) 〇製備〔IS— (Ια ，3α ，4/5) 〕一2 -胺基一1，9 一二氫一 9—〔4 一羥基_3—（羥基甲基）一 2—伸甲基環戊基 -6Η —嘌呤—6 -酮（21) 將化合物 71 (34.1 g，86.2 mol)、醋酸（40.4 mL， 8當量）及醋酸一三氟化硼錯合物（38 mL)裝入2 L的被烤箱烘烤的三頸圓底燒瓶中（裝備有機械攪拌器，加藥漏斗，溫度探針及氬氣入口）。加熱至9 5 t，攪拌4小時，冷卻至室溫。以甲醇（200 mL )將反應混合物稀釋，以氫氧化鉀水溶液（10 N，〜220 mL)鈍化將pH調整爲約 9.5。先後加入碳酸氫鉀（17.9 g)、過氧化氫水溶液（30 wt%，39 g )。加溫至70°C，攪拌10小時。冷卻至5 - 10 °C。花30分鐘分數次加入硫酸氫鈉（16.2 g)。在真空中將反應混合物濃縮除去大部份的甲醇。將黃色的半固體冷卻至_5°C ’加入濃鹽酸（〜55 mL)將pH調整爲0.15。以EtOAc(5〇0 mL)萃取所得的溶液’加入氫氧化鉀水溶 (59) (59)1327568 液（10 N，〜48 mL)將PH調整爲〜11。攪拌1小時’以鹽酸（4 mL)將PH調整爲〜7。在室溫下攪拌1小時’在〜5°C下攪拌3小時。過滤收集固體’在筒度真空下乾燥16 小時。在90 °C下使固體溶於水（600 mL)中。將澄淸溶液冷卻至〜60 - 55 °C ’以化合物21當種晶。冷卻至室溫達5 小時。過濾收集白色結晶’在5 0 °C的真空下乾燥1 6小時’ 得標題化合物（12.9g)。實施例2

製備如式2 1之化合物的方法C 製備（1R，5S) _5— （二甲基苯基甲矽烷基）一2 — 〔（1_甲氧基一 1—甲基乙氧基）甲基〕_2_環戊烯一1 —甲醇（75 ) 在氬氣氛下將化合物66 (29.6 g，0_1 mol，在實施例 1中所得的）及甲苯（50 mL)裝入1 L的三頸圓底燒瓶中 (裝備有機械攪拌器及溫度計）。在冰浴中冷卻至〜〇°C ’加入2_甲氧基丙烯（95 mL，1.0 mol)。在0°C下加入對甲苯磺酸吡啶鎰（0.5 g，0.002 mol )，攪拌10分鐘。移走冰浴，在室溫下攪拌1 · 5小時。俟反應完全，冷卻至 —78 °C。加入三乙胺（27 mL，0.2 mol)保持鹼性。在— 78°C下加入LAH(1 Μ之THF溶液，0.1 mol)。在30分鐘後移走冰浴，加溫至周圍的溫度。在室溫下攪拌1 - 2小時 °冷卻至〇°C ’加入2 N氫氧化鈉溶液（20 mL)。攪拌30 分鐘’過濾。以DCM ( 400 mL )沖洗該墊。以鹽水（1〇 (60) (60)1327568 mL)沖洗有機過濾液，在真空中濃縮，得淡黃色油體狀標題化合物（3 5 g)。製備（4S，5R) — 4—(二甲基苯基甲矽烷基）- 5- 〔（苯基甲氧基）甲基〕一 1_環戊烯一1_甲醇（76) 在氬氣氛下將化合物75 (35 g，0.1 mol)及THF ( 60 mL)裝入250 mL的三頸圓底燒瓶中（裝備有機械攪拌器及溫度計）。加入NaH(6g，60%，保存在礦物油中， φ 0.15 mol )。在60°C下加熱1小時，冷卻至室溫。加入苄基溴（23.8 mL，0.2 mol)及溴化四丁基銨（10 g，0_03 mol )。在70°C下加熱6小時，冷卻至室溫。加入1，9 一二氮雜二環〔5.4.0〕-( 碳—7 —嫌（45 mL，0_2 mol)，在50 °C下加熱45分鐘。冷卻至室溫，以1 N鹽酸鈍化爲pH 〜1，以醋酸乙酯一己烷混合物（250 mL)萃取。以水（ 500 mL)、鹽水（1〇〇 mL)沖洗有機層，在真空中濃縮，得標棕色油體狀標題化合物（42 g)。 φ 另法製備（4S，5R) — 4_ (二甲基苯基甲矽烷基）一 5—〔（苯基甲氧基）甲基〕一 1—環戊烯一 1_甲醇（76 ) 依序將硫酸氫四丁基銨（TBAHS，2.03 g，5.98 mmol )，化合物75 (20 g’ 59.79 mol)之甲苯（20 mL)溶液，氫氧化鈉水溶液（50 wt% ’ 40 mL)裝入500 mL的三頸圓底燒瓶中（裝備有機械攪拌器及溫度計）。加入苄基氯 -66- (61) (61)1327568 (14.84 g ' 117.2 mmol )，期間將溫度保在< 3 5 °C。在室溫下攪拌6小時。加入1，8 —二氮雜二環〔5.4.0〕十一碳 —7 -烯（5.46 g，35.87 mmol)，在 50 °C 下加熱 3小時。冷卻至室溫，以水（80 mL )稀釋，以甲苯（1 80 mL )萃取。將有機相放入1 L的三頸圓底燒瓶中（裝備有機械攪拌器及溫度計）。加入水（150mL)及THF(27mL)。以鹽酸（6 N，〜100 mL )將pH調整爲0.2 — 0.5，期間將溫度保持在< 3 0 °C。在室溫下攪拌3小時。將各相分開。以水（3x80 mL)沖洗有機相，在真空中蒸發，得棕色油體（26.6 g)，該油體含有化合物76(〜19.1 g，產率96 %)及苄基醚（〜7.5g，副產物）。製備〔1R— (Ια ，2α ，3/9 ，5α) 〕一 3-(二甲基苯基甲矽烷基）一 2—((苯基甲氧基）甲基〕一 6—氧雜 —環〔3.1.0〕己院一1 —甲醇（77) 在氬氣氛下將被活化的分子篩（35 g)及DCM( 160 mL)裝入被烤箱烘過的1 l的三頸圓底燒瓶中（裝備有機械攪拌器’溫度探針，氬氣入口）。冷卻至約- 3(TC。先後加入 DIPT ( 2.34 g，0.01 mol )、異丙醇鈦（IV )( 2.36 mL > 0.008 mol )。在-30 °C下攪拌約20分鐘。加入化合物76(42 g，〜〇.1 mol)之DCM(40 mL)溶液，攪拌約 30 分鐘。在—30〇c 下 tbHP(40 mL，0.2 mol)。在 - 3 0 °C下攪拌約5小時使反應完全。以硫酸氫鈉水溶液（ 2〇 g )將過量的過氧化物鈍化。利用Buchner漏斗（具有 -67- (62)1327568 砂藻液（有機平衡製 —6 -基苯〕環鋰（圓底氛下 DMF ，以檸檬層。。從土墊（Hyflo Celite®))過濾。以飽和碳酸氫鈉溶 100 mL)及鹽水（100 mL)沖洗濾液◊在真空中將相濃縮，得油體狀標題化合物（60 g，> 1 00 %物質 )〇備〔1R- ( 1 a 1 2 a > 3 β > 5 α ) 〕一5- 〔2 -胺基 -(苯基甲氧基）_9Η_嘌呤一9 —基〕一3— （二甲基甲矽烷基）一〗_羥基一2—〔（苯基甲氧基）甲基戊烷甲醇（78A，x=Bn0) 將2 -胺基一 6 —苄氧基嘌呤（24 g，0.1 m〇l)、氫化 0.48 g，0.06 mol)及 DMF (40 mL)裝入 1 L 的三頸燒瓶中（裝備有機械攪拌器及溫度計）。在60°C氬氣加熱約1小時。加入化合物7 7 ( 6 0 g，〇 _ 1 m 〇 1 )之 (20 mL )溶液。在105°C下加熱5小時，冷卻至室溫醋酸乙酯（600 mL)稀釋。以鹽水（300 mL) ,ΙΜ 酸（150 mL)及碳酸氫鈉溶液（100 mL)沖洗有機在真空中將有機層濃縮，得油體標題化合物（60 g) 醋酸乙酯及己烷中析出，得結晶狀標題化合物（23 g 備〔IS— (Ια ，3α ，5y3) 〕一 2 —胺基一9— 〔4 — 甲基苯基甲矽烷基）-2 —伸甲基一3—〔（苯基甲氧甲基〕環戊基〕一 1，9 —二氫—6H - 啥—6 —酮（

製 (二基） 79 ) -68- (63) (63)1327568 在氬氣氛下化合物78A( 12.2 g，0.02 mol)、對甲苯磺酸吡啶鏡（0·25 g，0.001 mol)及 DCM(20 mL)裝入被烤箱烘過的100 mL的三頸圓底燒瓶中（裝備有機械攪拌器加藥漏斗，溫度探針，氬氣入口）。在室溫下攪拌，加 A DEMA ( 16 mL > 0.1 mol )。在室溫下攪拌1小時。俟起始物完全被消耗，以飽和碳酸氫鈉溶液（1 00 mL )鈍化，以醋酸乙酯（1 0 0 m L )萃取。以鹽水（2 X 5 0 mL )沌洗有機層’在真空中濃縮，得粘稠油體的二噁茂烷混合物，將該油體移至25 0 mL的三頸圓底燒瓶中（裝備有機械攪拌器 ’冷凝器’溫度探針，油浴）。加入醋酸酐（20 mL，0.2 mol )’在120 °C下加熱15小時。俟起始物完全消耗，冷卻至〜60°C，加入甲醇（50 mL)。加入鹽酸（50 mL，6 N )’升溫至7〇°C，攪拌6小時。期間加入50%甲醇/水溶液（50mL)。在旋轉式蒸發器上濃縮將過量的甲醇（150 mL)去除。加溫至〜5〇_55 °c。加入氫氧化鈉（1〇 n) 將pH調整爲〜6.5。在〜50— 55 °C下攪拌1小時，花2小時冷卻至28°C。過濾出固體，以1: 2的甲醇/水（80 mL )，水（l〇〇mL)沖洗，乾燥，得標題化合物（7.65g) 另法將化合物78A轉變成化合物79 將化合物78A(5 kg)溶於甲苯（17 L)中，在周圍的溫度下以對甲苯磺酸吡啶鐺（11〇 g，〇.〇5 mol )及 DEMA ( 5·33 kg，4 m〇l )處理，得原酯的非對映立體異 (64) 1327568 構物。以氫氧化鈉水溶液鈍化，期間將PH保持在7 · 5以上。第三丁基甲基醚（70 L)，將各層分開。以共沸蒸餾法將富含產物的有機層乾燥戊含水量在0.1%以下。加入丁基化的羥基甲苯（10 kg)及冰醋酸（0.99 kg，2當量）及醋酸酐（10.9 kg，13.2當量），加熱至120—125 °C達數小時。

在反應終了時將混合物加入甲醇（80 L )及鹽酸（6 N，21.6 L )中，期間將溫度保持在35 °C以下。加熱至 _ 65 °C進行脫苄基化/脫乙醯化作用。冷卻至周圍的溫度，以庚烷（2 X 3 5 L )沖洗，將丁基化的羥基甲苯去除。將各層分開，加熱富含產物的甲醇層至5 5 - 6 5 °C。加入水 (14.2 L)，花2 — 5小時冷卻至周圍的溫度，使化合物79 的鹽酸析出。過濾結晶漿料，以水（2 X 2 0 . 1 L )及庚烷（ 2x30 L)沖洗。將濾餅乾燥至60 - 65 °C，使含水量低於 3.5% ( 3.64 kg，產率 85.6% )。

將上述的化合物79的鹽酸鹽（1.26 kg)懸浮於甲醇 (13 L)中，加熱至55-65 °C使之完全溶解。以1 N氫氧化鈉（約1 .5 L )將pH調整爲5·4— 6.4，期間將溫度保持在50— 65 °C。繼續保持溫度60— 90分鐘，花90 - 120分鐘徐徐冷卻至周圍的溫度。花45 — 60分鐘加入水（約1.5 L )，以1 N鹽酸或氫氧化鈉將pH調整爲5.5至6.4。過濾，先後以1:1的甲醇：水（2.6 L)、水（2.8L)、庚烷（4 L)沖洗》在真空濾中在60- 65 °C下乾燥濾餅至含水量小於 1 % ( 1.03 kg，85% )。 -70- (65) 1327568 從甲苯/庚烷中游離鹼沈澱析出，得高純度的化合物 79 (產率 90— 93%，99% AP，效能百分率99.0+)。另法將化合物78 A轉變成化合物79的甲烷磺酸鹽在氮氣氛及室溫下，將化合物78A( 50.0 g，82.06 mmol) '原甲酸三異丙酯（4 6 · 8 5 g，2 4 6 · 2 mmo丨）及TF A (7.02 g > 6 1 .57 mmol )之甲苯（300 m_l )溶液攪拌 1 小

時。加入丁基化的羥基甲苯（50 g)、醋酸酐（100 ml) 及冰醋酸（4.93 g，82.10 mmol )，加熱至1 2 0 °C。將溫度保持在120°C下12.5小時，將黑色溶液冷卻至室溫，以使溫度保持在5-10 °C的速率將溶液加入冷的（4 °C)甲烷磺酸（ 63.40 g，659.70 mmol)之水（300 ml)溶液中。在5 - 10 °C下攪拌15分鐘，以使溫度保持在5 - 10 °c的速率加入甲醇（600 ml)。在5— 10 °C下攪拌15分鐘，加熱至65 °C，保持在65 °C達12小時。冷卻至室溫，以庚烷（3 00 ml )沖洗，將各層分開。將甲醇（200 ml)加入富含產物的含水層中，以庚烷（300 ml )萃取》加熱至65 °C，加水（ 5 00 ml)。將溫度保持在65— 55 1，使甲烷磺酸鹽開始析出。冷卻至l〇°C，過濾出固體，以水（200 ml )沖洗，在真空及50t下乾燥，得化合物79的甲烷磺酸鹽（39.5 g，含有 AP 99.6%，純度 86.4% )。製備〔1S — （Ια ，3α ，4冷）〕一2 —胺基一l，9 -二氫_9一〔4 一羥基一3_ (羥基甲基）—2 —伸甲基環戊基 -71 - (66) (66)1327568 〕一6H-嘌呤—6 —酮（21) 將化合物79(7.2 g，4.7 mmol)及三氯化硼一醋酸錯合物（12.3 mL，88_2 mmol)裝入500 mL的圓底燒瓶中（裝備磁性攪拌器，氮氣入口，油浴，溫度探針）。在〜70 °C下加熱3.5小時，冷卻至室溫，以甲醇（80 mL ) /水（ 4 mL)稀釋。以氫氧化鉀（1〇 N，〜40 mL)將混合物中和至pH 〜9.6。加入碳酸氫鉀（4.45 g，44_1 mmol)，加溫至〜60 °C。加入過氧化氫（30 wt%水溶液，7.49 g， 73 mmol )，在6 5 °C下加熱1 1小時。冷卻至0 °C，加入硫酸氫鈉（4.42 g)。從混合物中去除甲醇。以水（60 mL )稀釋，以鹽酸酸化爲pH 〜0.5。以甲基第三丁基醚（ 100 mL )沖洗，以氫氧化鈉（10 N )中和至pH 〜6.7。冷卻至室溫，攪拌6小時使產物析出。過濾收集白色結晶，得標題化合物（2.05 g)。另法以甲烷磺酸鹽將化合物7 9轉變成化合物21

將化合物79(30 g，61.77 mmol)之二氯甲烷（90 mL)溶液冷卻，以甲烷磺酸（90 mL)處理。在18-25 °C 下攪拌所得的黑色溶液，直到以HPLC分析反應完全。在 10 - 15 t下將混合物放入45%氫氧化鉀水溶液（155 mL) 及甲醇（1.8 L)的混合物中使反應鈍化》過濾去除所得的甲烷磺酸鹽。將濾液濃縮，以冰醋酸（17 mL)將pH 調整爲7.5 - 8.8，以碳酸氫鉀水溶液（18.6 g之水（8.2 mL)溶液，3當量），氟化鉀水溶液（9.1 g之水（25 mL -72- (67) 1327568 )溶液’ 2.5當量）’及30%過氧化氫（19.8 mL，3.1當量 )處理。將混合物保持在60 - 70 °C直到化合物21生成（利用HPLC分析確定反應完全）*

另法經由化合物1 1 〇及1 1 4將化合物7 9轉變成化合物2 1 製備〔1S- (Ια ，3α ，4点）〕一2 -胺基一ι，9 -二氫一 9—〔4一（二甲基羥基甲矽烷基）一2_伸甲基_3_ 〔（苯基甲氧基甲基）環戊基〕一 6H -嚷哈一 6_嗣（ 110)

將氫氧化鉀水溶液（4 5 wt %，5 · 1 m L )加入化合物 79(4.85 g，10 mmol)之 NMP(49 mL)溶液。在 50°C 下加熱1 2小時。冷卻至室溫。加入水（7 5 m L )，期間將溫度保持在3 5 °C以下。冷卻至5 - 1 0 °C，以鹽酸（6 N，〜1 〇 mL)中和成pH〜7，在0_5°C下攪拌0.5小時。過濾收集固體，以水（3x50 mL)沖洗濕的濾餅。在真空及50 °C下乾燥固體達24小時，得標題化合物110 (3.66 g，產率87 % )。製備〔IS— ( 1 a ' 3 a > 4β ) 〕一2 -胺基—l’9 -二氫一9— 〔4_羥基一2—伸甲基一3— 〔（苯基甲氧基甲基 )環戊基〕—6H—嘌呤—6—酮（114) 在室溫下將氟化鉀（014 g’ 023 mmo1)之甲醇（ 1.4 mL)溶液加入化合物^10(1.0 g，23 mmo〇之甲醇 (8.04 mL)懸浮液中。加入碳酸氣鉀（〇·47 S’ 2.3 mmol -73- (68) 1327568 )。在45 °C下攪拌0.5小時得澄淸溶液，加入過氧化氫水溶液（30 wt%，1.6 mL)。在45 °C下加熱3小時，冷卻至 0 — 5 °C。在0 · 5小時內分數次將硫酸氫鈉水溶液（1 〇 wt %

’ 5,〇 mL)加入。以鹽酸（6N，〜8 mL)徐徐將混合物酸化成pH = 0.45。過濾出固體以氫氧化鈉水溶液（4 N，〜1 0 mL )將濾液中和至p Η 〜8。在0 _ 5 °C下攪拌1小時。過濾攸集固體，在40 °C下真空中乾燥24小時，得標題化合物 114 (0.66 g，產率 77%)。依照在實施例4的最後步驟中所描述的步驟（將化合物20轉變成化合物21 )將化合物1 14轉變成〔IS— ( 1 α， 3 a ' Α β ) 〕一2 -胺基一1，9 —二氫一9- 〔4 -羥基一3 —(羥基甲基）—伸甲基環戊基〕一 6H_嘌呤一 6—酮（ 21 ) 單離及提純化合物21 以樹脂吸附法將化合物2 1單離，其中以水將氧化的混合物稀釋成約2〇倍（約1 mg化合物21/mL被稀釋的混合物），將混合物裝在SP 207樹脂（1 kg )上。以水沖洗樹脂床去除鹽，以50: 50的甲醇：水溶液（約20 L)洗提樹脂中的化合物21。在擦亮濾器之後，在不超過55 °C及真空下以蒸餾法將放流液濃縮成約25 mL批次體積/ g化合物 21。加熱至90 °C得澄淸溶液。徐徐降溫至室溫使化合物21 結晶。在周圍的溫度下乾燥直到產物的含水量是6 - 7 wt %。此方法由化合物79製得平均產率75 %的化合物21， -74 - (69) (69)1327568 }1?1(：面積百分率99.9以上。實施例3

製備如式21之化合物的方法D 製備〔3aS- ( 3 a α ' 5 a ' 6 β > 6a a ) 〕一 5—(二甲基苯基甲矽烷基）六氫一6a—(羥基甲基）—2-合氧基 —2H —環戊噁唑—6—羧酸甲酯（67) 在急氣氛下將胺基甲酸甲醋（4.5 g，60 mmol)及甲醇（40 mL)裝入500 mL的圓底燒瓶中（裝備磁性攪拌器及溫度計）。在冰浴中冷卻至〜〇 °C。加入第三丁基次氯酸鹽（6.52 g，60 mmol)，在0°C下攪拌15分鐘。加入氫氧化鈉之甲醇溶液（氫氧化鈉（2.44 g，60 mmol )、甲醇（4〇 mL))，在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮得白色粉體。加入異丙醇（53 mL )及水（26 mL )。在室溫下攪拌直到混合物變成澄淸溶液。冷卻至〜0 °C，加入化合物66 (5.8 g，20 mmol，以在實施例1中所描述的方式被製造）。攪拌10分鐘，加入餓酸鉀水合物（280 mg)。在〇°C下攪拌1.5小時，接著在室溫下攪拌12小時反應完全。加入硫代硫酸鈉（4 g )將反應鈍化，在室溫下攪拌1小時。以矽藻土床（Celite ® )過濾，以水（1〇〇 mL )稀釋濾液，以醋酸乙酯（3 X 5 0 mL )萃取。以水（3 X 50 mL ) 、鹽水（50 mL)沖洗有機層，在硫酸鎂上乾燥。在真空中將有機層濃縮，得標題化合物（5.9g，產率85%)。 -75- (70) (70)1327568 製備〔3aS— (3aa ，5α ，6召，6aa) 〕一 5—(二甲基苯基甲矽烷基）六氫一 6a—(碘代甲基）一 2—合氧基 -2H —環戊噁唑一6 —羧酸甲酯（68) 在氬氣氛下先後將化合物67 (33.75 g，96.7 mm〇i) ' DCM ( 1 00 mL )、吼 u定（9.4 mL，116 mmol)裝入 5〇〇 mL的三頸圓底燒瓶中（裝備磁性攪拌器及溫度計）。冷卻至〇°C。花1〇分鐘徐徐加入三氟甲烷磺酸酐（19.5 mL， 116 mmol )，將溫度保持在5 °C以下。在相同溫度下攪拌2 小時使反應完全。以鹽酸（1 N，2x50 mL)、水（3x50 mL )沖洗混合物，在硫酸鎂上乾燥，在真空中濃縮，得三氟甲磺酸酯（不提純即被使用）。將上述的三氟甲磺酸酯放入500 mL的圓底燒瓶（內有丙酮100 mL)中，冷卻至〇°C。花30分鐘分數次加入稱化鋰（25 g，193 mmol )。在室溫下攪拌3小時使反應完全。在真空中濃縮去除丙酮。將所得的殘渣溶於DCM ( 100 m L )中。以硫代硫酸鈉溶液（2 X 1 0 0 m L )、水（2 x 1 0 0 mL)沖洗，在硫酸鎂上乾燥。在真空中將有機層濃縮，得油體狀標題化合物（5 1 · 5 g )。製備〔1R— (Ια ，3α ，5冷）〕一3 -胺基一3—(二甲基苯基甲矽烷基）一2—伸甲基一 1-環戊烷甲醇鹽酸鹽 (2:1) ( 69) 將化合物 68 (10.9 g，20.5 mmol)、鋅固體（2.68 g ，2當量，41 mmol )之醋酸（20 mL )溶液放入圓底燒瓶 -76- (71) (71)1327568 中混合。在1 Ο 0 °C下加熱1小時，冷卻至室溫。將混合物與第三丁基甲基醚（30 mL)混合，過濾，在室溫下以第三丁基甲基醚（70 mL)沖洗濾餅。以氫氧化鈉溶液（1 N) 將複合的濾液中和至pH 7。以鹽水（30 mL)沖洗有機層 ’以硫酸鎂乾燥’在真空中濃縮，得淡黃色油體（不提純即被使用）。將油體溶於甲苯（20 mL)中，冷卻至-65 °C。花約2 0分鐘加入氫化二（2 —甲氧基乙氧基）鋁鈉（ Red— A1®，65 wt% ，以甲苯爲溶劑，d = 1.036，12.3 m L )。加溫至—2 0 °C ’在—2 0 °C下攪拌1小時。在〇 °C下以氫氧化鈉（1 N ’ 20 mL )使反應鈍化，加溫至室溫。在室溫下攪拌1.5小時，以矽藻土（Celite®)墊過濾，以第三丁基甲基醚（100 mL)沖洗濾餅。以硫酸鎂乾燥濾液，在室溫下加入氯化氫之乙醇溶液（1 N，22 mL)使鹽酸鹽沈澱。在室溫下攪拌1小時，過濾收集鹽酸鹽，在真空中乾燥，得灰褐色白固體狀標題化合物69 (鹽酸鹽，4.4 g ，3 步驟共7 2 % )。製備〔1S- (Ια ，3α ’4/3) 〕一 2 —胺基一6- 〔〔4 —(二甲基苯基甲矽烷基）_3_ (羥基甲基）一 2 —伸甲基環戊基〕胺基〕—5-硝基-4- (3Η)-嘧啶酮（7〇 ) 將胺 69 ( 1.49 g’ 5 mmol) 、2，4 -二胺基-5-硝

基嘧啶一6— 酮（1.56 g’ 5.35 mmol)及正丁醇（20 mL )裝入5 00 mL的三頸圓底燒瓶中（裝備攪拌器，溫度探針 (72) (72)1327568 ，回流冷凝器）。在4〇_45°C下加熱15分鐘。花2分鐘徐徐加入二乙胺（0.71 mL，5.1 mmol)。在約70 °C下攪伴1 小時。HPLC數據顯示反應幾乎完全。此時，在70 °C下以 25 mL水沖洗5次。最後一次的洗液幾乎是無色的。產物70 之正丁醇溶液不提純即被使用。製備〔1S- (Ια ，3α ，4石）〕一2 —胺基一 9—〔4 — (二甲基苯基甲矽烷基）一3—(羥基甲基）一 2 —伸甲基環戊基〕—1，9 —二氫— 6Η —嘌呤—6 —酮（71) 將Na2S204固體（2 g，12 mmol)裝入燒瓶中（內有化合物70)，花20分鐘加熱至〜60°C。在65°C下花10分鐘徐徐加入甲酸（0.5 mL，250 mmol )。攪拌5分鐘，加熱至〜70°C達1小時。冷卻至25°C，以6 N氫氧化鈉溶液中和使pH =7.04。將含水層分開，以正丁醇（5 mL)萃取。以矽藻土墊過濾複合的有機層，移至50 mL的三頸燒瓶中 (裝備架空的攪拌器，溫度探針及蒸餾頭）。在真空中蒸餾去除水及過量的正丁醇，得嘧啶中間物。將漿液（含有中間物）加熱至40- 5 (TC，花3分鐘加入原甲酸三乙酯（8 mL，48 mmol)，花1分鐘加入濃鹽酸（0.2 mL )。在〜851下加熱3小時。冷卻至室溫，在室溫下攪拌12小時。以氫氧化鈉水溶液中和至pH〜7.2 °在離子交換樹脂管柱上處理粗製的產物，得產物71 ( 1·25 g,產率〜65%)。以在實施例1中所描述的方法（方法A)將如式70之 -78- (73) (73)1327568 化合物轉變成如式2 1之化合物。實施例4

製備如21之化合物（R / = Bn )的方法E 製備（4S，5R) —4一（苯基甲氧基）一5 — 〔（苯基甲氧基）甲基〕一 1—環戊烯_1 一甲醇（16) 將（4S，5R) — 4—(苯甲基氧基）一5— 〔（苯基甲氧基）甲基〕一 1_環戊烯—1_羧酸甲酯7(3·62 g’ 10.2 mmol)之DCM( 40 mL)溶液加入圓底燒瓶中（裝備氬氣入□，磁性攪拌器及冷卻浴）。冷卻至一 78 °C’花1〇分鐘加入氫化二異丁基鋁（1 Μ之甲苯溶液，22· 4 mL ’ 22.4 mmol)。在一 78 °C下攪拌1小時，以飽和酒石酸鈉鉀溶液（Rochelle鹽，50 mL)將反應鈍化，在室溫下攪拌一整夜。以醋酸乙酯稀釋有機層，分開，以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，得無色油體的烯丙醇（3.06 g，80%)。在室溫下靜置，得白色固體的標題化合物。製備〔1R— (Ια ，2α ，3石，5cr) 〕一 3—(苯基甲氧基）一2-〔（苯基甲氧基）甲基〕一 6—氧雜二環〔 3.1.0〕己烷一 1-甲醇（17)

將酒石酸（一)-(D)—二乙酯（188 mg，0.91 mmol)及4 A分子篩（火焰乾燥，1.45 g)之DCM( 1〇 mL )溶液加入被火焰乾燥的圓底燒瓶中（裝備氬氣入□，磁性攪拌器及冷卻浴）。冷卻至-25°C，加入異丙醇欽（IV (74) 1327568 )(0.20 mL 5 0.69 mmol )。在一 25 °C 下攪泮 1小時，加入第三丁基化過氧氫（3 Μ之辛烷溶液’ 1.52 mL，4.5 mmol )。在-25 °C下攪拌1.5小時，花10分鐘加入化合物 16(0.73 g，2.28 mmol，以 4 mL DCM 爲溶劑）。在—25 °C下攪拌3 — 4小時’以氫氧化鈉（5 N ’ 2 m L )鈍化。在室溫下攪拌1小時’以矽藻土墊（Celite ® )過濾。以DCM (2x10 mL )沖洗該墊。以鹽水（20 mL )沖洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，得無色油體（0.76 g，〜100%)。快速管柱層離（2:1至1:1己烷/醋酸乙酯），得淡黃色固體的標題化合物（0.55 g，73%，mp 60 - 6 2〇C )。

製備〔IS — （Ια ，2泠，3α: ，5/S) 〕一5 — 〔2 -胺基 _6 —（苯基甲氧基）_9H —嘌呤一 9 一基〕—1—羥基— 3—(苯基甲氧基）_2—(苯基甲氧基）甲基〕環戊烷甲醇（18，X=BnO) 將2_胺基一 6—0 —卡氧基嘿哈（1.66 g，6.87 mmol )及二甲基甲醯胺（20 mL)加入圓底燒瓶中（裝備氬氣入口，磁性攪拌器及回流冷凝器）。加入氫化鋰（32.7 mg > 4.13 mmol )，攪拌1小時。加入化合物17的溶液（ 2.13 g，以2 mL二甲基甲醯胺爲溶劑，6.25 mmol ) «加熱至120— 130 °C達1小時。以氫氧化鈉（1 N，20 mL)鈍化，以醋酸乙酯（2x150 mL)萃取。以飽和氯化銨溶液 (200 mL)及鹽水（100 mL)沖洗複合的有機層，以硫 -80- (75) (75)1327568 酸鈉乾燥，在真空中濃縮’得淡棕色固體。將固體溶於醋酸乙酯/ DCM中，通過快速矽膠墊（以醋酸乙酯洗提），得淡黃色固體狀的標題化合物（3.1 g，85%)。從醋酸乙酯/己烷中晶析，得非純白色的標題化合物（2.8 1 g，產率〜78% )。製備〔1S- (Ια ，3α ，4«) 〕一2 —胺基一1，9-二氫一9_〔2_伸甲基_4_ (苯基甲氧基）—3—〔（苯基甲氧基）甲基〕環戊基〕一6H —嘌呤一 6_酮（20) 將化合物18 (2.6 g，4.4 mmol)、原甲酸三甲醋（ 2.38 mL* 21.8 mmol)、對甲苯磺酸吼 D定鎗（0.56 g， 2.22 mmol)、及DCM (20 mL)裝入1 L的圓底燒瓶中（裝備氫氣入口，磁性攪拌器）。在室溫下攪拌約1 6小時。俟反應完全，以碳酸氫鈉溶液（50 mL)鈍化。以醋酸乙酯（2x50 mL)萃取，以鹽水（50 mL)沖洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，得原甲酸酯中間物。將圓底燒瓶中的粗製的產物以醋酸/醋酸酐（1.5 mL/ 30 mL )溶解。加熱至回流達約5小時，冷卻至室溫。以真空蒸餾去除醋酸/醋酸酐，得中間物混合物（2.34 g )。將上述的中間物混合物（2.2 g，3.7 mmol )溶於乙腈（60 mL)及2 N鹽酸（30 mL)中，加熱至回流使反應完全。冷卻至室溫，加入三乙胺中和。在真空中濃縮去除大部份的丙酮。加入乙醇，攪拌1小時。過濾收集固體，以乙醇沖洗，在高度真空下乾燥，得標題化合物（1.57 g，產率 (76) (76)1327568 93% )。製備〔IS- (Ια ，3α ，4冷）〕-2—胺基一l，9 -二氫一 9一〔4_羥基—3—（羥基甲基）一 2 -伸甲基環戊基〕一6H —嘌呤-6-酮（21) 將化合物20 (2.7 g，5.9 mmol)及二氯甲烷1〇 mL) 加入圓底燒瓶中（裝備磁性攪拌器及氮氣入口）。冷卻至 —78 °C，加入二氣化砸（1 M’ 35.4 mL，35.4 mmol)使溫度不超過—6 5 °C。在—7 8 °C下攪拌〇 . 5小時，加溫至-20°C。在—20°C下攪拌1小時，冷卻至一78°C，加入甲醇 (30 mL) ’升溫至室溫。在真空中濃縮去除甲醇，得淡黃色油體。將油體溶於甲醇（30 mL)中；加入脫色碳（ 2.7 g) ’在室溫下攪拌0.5小時。以矽藻土墊過濾，以甲醇（10 mL)沖洗濾餅。在真空中將複合的濾液濃縮，得澄淸的油體。將油體溶於水（20 mL)中，以醋酸乙酯（2 x30 mL)萃取。加入氫氧化鈉將含水層中和將pH調整爲〜7,2。過濾收集固體，以水（30 mL)再結晶，得化合物 21 ( 1.36 g)。實施例5 製備（4S，5R) — 4—(苯基甲氧基）一 5_ 〔（苯基甲氧基）甲基〕一 1—環戊烯一羧酸甲酯（7) ( R ^ = Bn) 的方法E ( a ) 製備化合物（la，2y3，3α) — 2—〔（苯基甲氧基） -82- (77) (77)1327568 甲基〕_4 —環戊烯_1，3 —二醇二醋酸酯（2) 將化合物（2.2 g，10 mmol)之醋酸酐（4 mL)及吡啶（2.5 mL )溶液加入圓底燒瓶中（裝備磁性攪拌器）。在室溫下攪拌一整夜，真空蒸餾去除過量的醋酸酐及吡啶 ’將油體層離（矽膠，2:1己烷/醋酸乙酯），得淡黃色油體的化合物2 ( 2.8 g，92% )。製備（+ ) _ (Ια ，2冷，3α) —2-〔（苯基甲氧基 )甲基〕—4 一環戊烯_1，3 —二醇一醋酸酯（3)(沒有酶的固定化作用）使用酶來自洋蔥假單胞菌的胰酶（Pancreatin)或酯酶（Lipase) PS-30進行二醋酸酯2的對掌選擇的不對稱水解作用。反應混合物含有25 mM磷酸鉀緩衝液（36 mL ’ pH 7.0)、甲苯（4 mL)及二醋酸酯 2(2 mg/mL)及醋酶（Lipase) PS — 30 或胰酶（Pancreatin) ( 50 mg/7 mL )。在2 5 °C下進行反應，視需要加入1 N氫氧化鈉將pH 保持在7.00以高壓液相層離分析監測反應的進行。當殘留的酶作用物2的濃度落到0.05 mg/ mL以下時將反應終止。在減壓下濃縮得（+ )-單醋酸酯3。反應16小時’使用酯酶（Lipase) PS-30得到反應產率80 及98%ee。使用胰酶得到反應產率75%及98.5% ee。製備（+ ) — (la ’2y5 ’3<2) — 2—〔（苯基甲氧基 )甲基〕一 4 一環戊烯一 1，3_二醇一醋酸酯（3)(使用 -83- (78) (78)1327568 被固定化的酯酶PS — 30) 使用被固定化的酯酶（Lipase) PS-30進行二醋酸酯 2的對掌選擇性的不對稱水解作用。將粗製的酯酶PS- 30 (來自洋蔥假單胞菌）固定在聚丙烯上（Accurel Systems international Corp.)，使用被固定的酶。反應混合物含有25 mM磷酸鉀緩衝液（1.8 L，pH 7.0)、甲苯（200 mL )'二醋酸酯2(52 g)，被固定化的酯酶PS — 30(180 g )。反應18小時，得（+ )—單醋酸酯3，反應產率80 Μ % (32.5 g)及98% ee。在反應結束時，過濾被固定化的酶，以二倍體積的醋酸乙酯萃取所得的澄淸的上層淸液。在減壓下濃縮有機相，得所需的產物3。製備〔1S— (Ια ，4α ’ 5召）1 — 4-〔硝基（苯基磺醯）甲基〕一 5—〔（苯基甲氧基）甲基〕—2 -環戊烯一 1 -醇（4 ) 在〇C下將化合物3 (0·98 g，3.74 mmol)、苯基擴醯硝基甲烷（0.91 g’ 4.5 mmol)及四〔三苯基膦〕鈀（43 mg’ 0.037 mmol)之THF (7 mL)溶液加入圓底燒瓶中（裝備氬氣入口，磁性攪拌器，加藥漏斗，回流冷凝器）。以氣氣將反應混合物脫氣數分鐘。在〇。(：下花2分鐘加入三乙胺（1.1 g’ 1.6 mL’ 11.4 mmol)。在〇°C 下擾拌 1小時，加溫至室溫。在室溫下攪拌3小時。在〇°c下以1 N鹽酸 (15 mL)鈍化，以己烷/醋酸乙酯（丨__ 1，2 x20 mL) 萃取。以鹽水（30 mL)沖洗複合的有機層，以硫酸鈉乾 -84- (79) (79)1327568 燥’在真空中濃縮，得紅色油質殘渣（2.2 g )。以矽膠墊過濾去除基準物質，得標題化合物91.36 g)。製備〔1R— (Ια ，4α ，5/3)—〔〔硝基〔4_ (苯基甲氧基）一5_ 〔（苯基甲氧基）甲基_2—環戊烯一 1 一基〕甲基〕磺醯〕苯（5) 在0°C下將化合物4(3.0 g，7.43 mmol)之THF溶液加入圓底燒瓶中（裝備氬氣入□，磁性攪拌器及冷卻器）。花1〇分鐘分數次加入氫化鈉（60%，保存在礦物油中， 0.68 g > 17 mmol )，配合攪拌。在0 °C下攪拌3 0分鐘，加溫至室溫，在室溫下攪拌1小時。加入苄基溴（1 .52 g， 1.06 mL > 8.9 1 mmol )，在45 °C下加熱3小時使反應完全。以冷的鹽（1 N，30mL)鈍化，以醋酸乙酯（2x30 mL )萃取。以鹽水（3 0 mL )沖洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，得淡棕色油體的標題化合物（3.98 g)。彼不被提純即被使用。製備（4S，5R) — 4—(苯基甲氧基）_5_〔（苯基甲基）甲基〕一1 一環戊烯_1—羧酸甲酯（7) 在室溫下將化合物5 (2.7 g’ 5.47 mmol)及碳酸鈉（ 2-58 g，46 mmol)之 DCM/ 甲醇（3: 1，10 mL)溶液的混合物加入圓底燒瓶中（裝備氬氣入口，磁性攪拌器，加藥漏斗及回流冷卻器）。將反應混合物加熱至回流，花1〇小時滴狀地加入過氧單硫酸鉀二四丁基銨鹽（2.3%活性 (80) (80)1327568

氧，11 g，以 DCM(15 mL)當溶劑，7.9 mmol)之 DCM 溶液。回流約14小時，冷卻至室溫，以甲醇（50 mL )稀釋。冷卻至- 40°C。加入濃硫酸將反應混合物中和至酸性 pH (使用1 .2 mL )。加溫至室溫，至室溫下攪拌3小時。以水/鹽水（1 : 1，40 mL )鈍化，以己烷/醋酸乙酯 (2: 1，2x200 mL)萃取。以飽和碳酸氫鈉溶液（100 mL )及鹽水（1 〇〇 mL )沌洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，得中間物（1.88 g’ >100%物質平衡），彼不被提純即被使用。在圓底燒瓶中（裝備氬氣入口及磁性攪拌器）將上述的中間物（2.95 g，8.1 mmol)之無水甲醇（1〇 mL)溶液加入。在室溫下加入甲醇鈉之甲醇溶液（25 wt %， 0.34 g> 1.6 mmol)。在室溫下潰拌2小時。反應完全之後，在〇°C下以鹽酸（10 mL)中和，以醋酸乙酯/己烷（1 :1，2x100 mL)萃取。以鹽水沖洗複合的有機層，以從硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，得固體。在—20至—30 °C下從己烷/第三丁基甲基醚（10: 1)中晶析’得淡黃色固體狀標題化合物（1.83 g，64% )。實施例6 製備（4S，5R) — 4-(苯基甲氧基）一5-〔（苯基甲氧基）甲基〕一1—環戊烯一1 一羧酸甲酯（7) (R/ =

Bn)的方法E ( b) 製備（一）一（ία ，2；5 ，3ίϊ) _2—〔（苯基甲氧基 -86- (81) (81)1327568 )甲基〕-4一環戊烯—1，3 -二醇單醋酸醋（13)(沒有酶的固定化作用）使用被固定化的酯酶PS_3〇(來自洋蔥假單胞菌）進行二醇1的對掌選擇性乙醯化作用。反應混合物含有己烷 / 第三丁基甲基醚（l〇/l，v/v，1 L)、二醇 1(5 g) ，被固定化的酯酶PS—30(25 g)、醋酸異丙稀醋（2當量）（當作醯化劑）=在3 3 °C下進行反應。以高壓液相層離分析監測反應的進展。當殘留的酶作用物1的濃度下降至0.1 mg/ mL以下時將反應終止。經過4小時，得（一） -單醋酸酯13 (產率80%，98% ee)。製備〔1R— (Ια ，4α ，5召）〕一碳酸，甲基一4—( 乙醯氧基）一5—〔（苯基甲氧基）甲基〕—2—環戊烯一 1 一基酯將二氯甲烷（5 mL)、化合物 13 (2.62 g，10 mmol )、吡啶（1·18 g ’ 12 mmol )裝入圓底燒瓶中（裝備磁性攪拌器及氮氣入口一出口）混合。冷卻至—5 °C，以反應溫度不超過〇°C的速率加入氯代甲酸甲醒（U34 g，12 mmol)。在0°C下攪拌1小時’加溫至室溫達1小時。在〇 °C下以飽和氯化錢溶液鈍化。以1: 2的醋酸乙醋/己院（ 30 mLx2)卒取。以鹽水（30 mL)沖洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥’在真空中濃縮，在高度真空下乾燥，得淡棕色油體的化合物14 (3·32 g，。彼不被提純即被使用。 -87- (82) (82)1327568 製備〔1R— (Ια ，4α ，5/3)〕一〔〔硝基〔4—(乙醯氧基）_5_ 〔（苯基甲氧基）甲基〕一2—環戊烯_1 一基〕甲基〕磺醯〕苯（15) 將苯基磺醯硝基甲烷（2.41 g，12 mmol )之無水THF (25 mL)溶液加入圓底燒瓶中（裝備磁性攪拌器）。在〇。(：下花5分鐘加入氫化鈉（0.4 6 g，6 0 %…保存於磺物浊中，12 mmol)。加溫至室溫，在室溫下攪拌1小時，花〜 10分鐘加入化合物14(3.3 g，10 mmol，以THF當溶劑）。在室溫下攪拌3 0分鐘，在5 (TC下攪拌1小時。加入飽和氯化銨溶液（30 mL)，以醋酸乙酯（2x40 mL)萃取。以鹽水（3 0 mL )沖洗複合的有機相，以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，得棕色油體的化合物15 (5.12 g，>1〇〇% )，彼不被提純即被使用。製備〔1R— (Ια ，4α ，5冷）〕一〔〔硝基〔4—(經基）—5_ 〔（苯基甲氧基）甲基〕_2 —環戊烯一1—基〕甲基〕磺醯〕苯（4 ) 將化合物15 (5.12 g，10 mmol)之甲醇（25 mL)溶液加入圓底燒瓶中（裝備磁性攪拌器）。在室溫下加入碳酸鉀（140 mg，1 mmol)，攪拌一整夜。在真空中濃縮去除甲醇。以醋酸乙酯（2x3〇 mL)及飽和氯代銨溶液（3〇 mL)萃取。以鹽水（20 mL)沖洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，得淡棕色油體。快速管柱層離（ -88- (83) (83)1327568 1: 2至1:1的醋酸乙酯/己烷），得無色油體的化合物4 (2.92 g，73% )。實施例7 製備（4S，5R) — 4—(苯基甲氧基）—5—〔（苯基甲氧基）甲基〕—2 —環戊燦~1_羧酸甲醋（7)之方法e( c ) 製備〔1R_ (Ια ’4α ’5/9) 〕一 4—(苯基甲氧基） —5—〔（苯基甲氧基）甲基〕—2 —環戊稀—1一醇（9) (R 一 = Β η ) 將〔IS- (Ια ’ 2α ’3召，5α) 〕1-3—(苯基甲氧基）_2- 〔（苯基甲氧基）甲基〕—6 —氧雜二環〔 3.1.0〕己烷8 (20.19 g，65 mmol，以在美國專利 5，2 0 6,2 44號中所描述的方式被製造，該文獻被倂入本說明書中以供參考）之THF (150 mL)溶液裝入圓底燒瓶中 (裝備氬氣入口，磁性攪拌器，冷卻用冷凝器，油浴）。在室溫下加入六甲基乙矽烷疊氮化鋰（1 Μ，以己烷爲溶劑’ 190 mL’ 190 mmol)。在60°C下加熱1.5小時。冷卻至室溫，以甲醇（200 mL)稀釋。在室溫下攪拌20分鐘，以鹽酸（IN，300mL)鈍化，以醋酸乙酯（3x300mL) 萃取。以鹽水（2 x 2 00 mL)沖洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥’在真空中濃縮，得標題化合物（22.7 g， >100 %物質平衡），彼不被提純即被使用。 (84) (84)1327568 製備〔1R_ (Ια ，4α ，5冷）〕-碳酸，甲基-4-( 苯基甲氧基）一 5—〔（苯基甲氧基）甲基〕_2_環戊烯 —1 —基醋（1 0 ) 將化合物 9(12.3 g，39.6 mmol)及吡啶（9.7 mL， 120 mmol)之DCM( 100 mL)溶液裝入圓底燒瓶中（裝備氬氣入口’磁性攪拌器及冷卻浴）。冷卻至-20至-15 °C ，花20分鐘加入氣代甲酸甲酯（4.2 g，3.41 mL，44 mmol )。在—15°C下攪拌0.5小時，徐徐加溫至室溫使反應完全。在〇°C下以鹽酸（2N，i20mL)鈍化，以醋酸乙酯（2x300 mL)萃取。以鹽水（200 mL)沖洗複合的有機層’以硫酸鈉乾燥’在真空中濃縮，在高度真空下乾燥，得棕色油體狀標題化合物，彼不被提純即被使用。製備〔1R— (Ια ，4α ，5 泠）〕_ 〔〔硝基〔4_ (羥基）一5_ 〔（苯基甲氧基）甲基〕-2—環戊烯一 1 一基〕甲基〕磺醯〕苯（5 ) 在〇°C下將化合物10(9.8 g，26.5 mmol)、苯基磺醯硝基甲烷（5.4 g，26.8 mmol)及四（三苯基膦）鈀（0.6 g，0.52 mmol)之THF(80 mL)溶液加入圓底燒瓶中（裝備氬氣入口，磁性攪拌器及冷卻浴）。使用氬氣將混合物脫氣達數分鐘。在〇°C下花10分加入三乙胺（8.4 g， 11.1 mL，79·5 mmol)。在0°(：下攪拌1小時，加溫至室溫。在室溫下攪拌3小時。在〇t：下以2 N鹽酸（1〇〇 mL)鈍化，以己烷/醋酸乙酯（1: 1，2x30 mL)萃取。以鹽水 -90- (85) (85)1327568 (100 mL)沖洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，得紅色油殘渣。使用醋酸乙酯洗提行矽膠墊過濾去除去基物質，得淡棕色油體狀標題化合物（14.2 g， >100%)，彼不被提純即被使用。在實施例5中描述將如式5之化合物轉變成如式7之酯實施例8 製備（4S，5R) — 4_ (苯基甲氧基）—5_ 〔（苯基甲氧基）甲基〕_1_環戊烯_1 一羧酸甲酯（7) ( R ^ =

Bn )的方法E ( d ) 在〇°C下將分子篩（4g)、重鉻酸吡啶鎰（4.16 g’ 20 mmol)及醋酸（0.60 g，10 mmol)之二氯甲烷（25 mL)溶液加入圓底燒瓶中（裝備氬氣入口 ’磁性攪拌器 )，攪拌1小時。花約5分鐘加入烯丙醇9 (3.11 g，10 mmol，依照實施例7被製造）之二氯甲烷（5 mL )溶液。在〇°C下攪拌2.5小時，以矽膠墊過濾’以1 : 3的二氯甲烷 /醋酸乙酯沖洗濾餅。以鹽酸（1 N，40 mL) /醋酸乙酯 (50 mL)萃取濾液。以硫酸鈉乾燥有機層，在真空中濃縮，得棕色油體。以1: 2的醋酸乙酯/己烷將棕色油體層離，得淡黃色油體狀的化合物8〇 ( 2.85 g ’ 92% )。製備（4S，5R)—三氟甲烷磺酸4一（苯基甲氧基）一 5— 〔（苯基甲氧基）甲基〕-1-環戊烯一1-基酯（81 -91 - (86) 1327568 將化合物80(1.7§，5.5 111111〇1)與丁1^(15 1111〇加

入圓底燒瓶中（裝備氬氣入口，磁性攪拌器），冷卻至一 78 °C。在一 78 °C下花〜20分鐘加入三另丁基硼氫化鋰（L -Selectride®) (1 Μ，以 THF 爲溶劑，5.5 mL，5_5 mmol )。在一78 t下攪拌1.5小時，在一78 eC下加入N —苯基三氟甲烷磺醯亞胺（1.98 g，5.5 mmol )。在—781下攪拌1小時，徐徐加溫至室溫，在室溫下攪拌一整夜。以飽和氯化銨溶液（30 mL )處理，以醋酸乙酯（52 mL ) 萃取。以矽藻土墊過濾，以醋酸乙酯（20 mL )沖洗，以硫酸鈉乾燥複合的有機層，在真空中濃縮，得棕色油體（ 3.2 g，100%)。彼不被提純即被使用。製備（4S，5R) — 4—(苯基甲氧基）—5— 〔（苯基甲氧基）甲基〕一1-環戊烯-1—羧酸甲酯（7) 將化合物81(3.2£，5.5!11111〇1)與〇]^?((25 1111〇 '甲醇（10 mL)及三乙胺（1.54 mL，11 mmol)加入圓底燒瓶中（裝備氬氣入口，磁性攪拌器）。加入 P d ( Ph3 ) 4 ( 635 mg > 0.55 mmol )，以一氧化碳氣體脫氣3次。在室溫及1大氣壓的一氧化碳氣體下攪拌2小時。 TLC分析顯示無起始物存在。在室溫下以氫氧化鈉（0.5 N ，100 mL )處理，以醋酸乙酯（2 X 50 mL )萃取。以鹽水 (50 mL)沖洗複合的醋酸乙酯層，以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，得淡黃色油體。快速管柱層離（1: 2的己烷/ -92- (87) 1327568 醋酸乙酯）得化合物7 ( 1.36 g，4個步驟70%)。實施例9 製備（4S，5R) —4— 〔〔（1，1—二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕一 5_ 〔（苯基甲氧基）甲基〕—1—環戊烯一 1 一羧酸甲酯（7) (R〃 =第三丁基二甲基甲矽烷基）的方法E(d)

製備〔1R— ( 1 a > 4 a ' 5 yS ) 〕— 4 —〔〔（1，1—二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕一 5— 〔（苯基甲氧基）甲基〕一 2 —環戊烯—1—醇醋酸酯（22)

將化合物3 (1.85 g’ 7_〇5 mmol)之二氯甲院（10 mL)溶液加入圓底燒瓶中（裝備氬氣入口），冷卻至〇°C 在〇°C 下將二乙胺（1.43 g’ 2 mL，14.1 mmol) ，4— N， N —二甲基胺基吡啶（DM AP，〜100 mg)及第三丁基二甲基氯代甲矽烷（1.17 g，7.75 mmol)加入。加溫至室溫，攪拌一整夜。在10 °C下加入氫氧化鈉溶液（0.5 N, 20 mL)處理，以醋酸乙酯/己烷溶液（1: 2 v/v，2x30 mL)萃取。以鹽水（30 mL)沖洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，得淡色油體的化合物22 » 製備〔IR- ( 1 α * 4α > 50 ) 〕-4- [ 〔（1，1-二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基一5—〔（苯基甲氧基 )甲基〕一 2—環戊烯—1—醇（9) 將上述的化合物22溶於甲醇（30 mL)中，在室溫下 -93- (88) 1327568 加入碳酸鉀（150 mg)。在室溫下攪拌5小時，在真空中濃縮去除甲醇。以醋酸乙酯/己烷（1: 2 v/v, 2x30 mL)及飽和氯化銨溶液（20 mL)萃取。以鹽水（30 mL )沖洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，得淡色油體。快速管層離（己烷/醋酸乙酯8: 1至3: 1)提純，得化合物9 (2.28 g，從化合物3共製得97%)。

製備（4S，5R) — 4— 〔〔（1，1 一二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕一 5—〔（苯基甲氧基）甲基〕_2一環戊烯—1 —酮（80 )

將重絡酸批陡鐵（ 20.24 mg，53.80 mmol)，分子舗 (烤爐乾燥）及DCM(40 mL)加入250 mL的三頸燒瓶中 (烤爐乾燥，裝備機械攪拌器）。冷卻至0°C，加入醋酸 (在分子舖上已被乾燥，1·61 g，26.90 mmol)。在〇°C下攪拌30分鐘。花10分鐘加入化合物9(10 g，29.89 mmol )之DCM ( 10 mL )溶液。在0°C下攪拌紅色溶液2小時。俟反應完全，依序加入醋酸乙酯（100 mL) '乙腈（5 mL)、矽藻土（Celite® ’ 5 g)，攪拌10分鐘。在砂藻土（ Celite ® )墊上過濾，得黑色濾液。先後以5 % NaHS03水溶液（2x250 mL)、水（1〇〇 mL)沖洗濾液》在硫酸鎂乾燥有機層，在真空中濃縮溶劑，得暗色透明的棕色油體狀標題化合物（9.5 g)。製備（4S，5R)—三氟甲烷磺酸4—〔〔（1，1—二甲 -94- (89) (89)1327568 基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕-5一〔（苯基甲氧基 )甲基〕一 1一環戊烯一丨一基酯（81) 將化合物 80 (9.5 g，29.89 mmol)及 THF( 10 mL) 加入25〇mL的三頸圓底燒瓶中（裝備機械攪拌器及氬氣入 □ ) »冷卻I至~~ 78。(：。花20分鐘加入三另丁基硼氫化鋰（ L - SELECTRIDE ® ) ( 1 Μ，6.25 g，3 2.8 8 mmol)之 THF ( 20 mL )溶液。花5分鐘加入n _苯基三氟甲磺醯亞胺（0.45 g’ 29.29 mmol)之 THF( 20 mL)溶液，將溫度保持在一 7 8 °C以下。攪拌—整夜，期間加溫至室溫。加入第三丁基甲基醚（100mL)，先後以飽和碳酸氫鈉水溶液 (2x75 mL) '鹽水（5 mL )沖洗有機層。以硫酸鎂乾燥有機層’在真空中濃縮，得黃色油體狀標題化合物（27 g 製備（4S，5R) — 4— 〔〔（1，1 一二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕_5_〔（苯基甲氧基）甲基〕一1 一環戊烯_1_羧酸基酯（7) 將化合物81 (27.0 g，29.89 mmol)、二甲基甲醯胺 (20 mL)、甲醇（20 mL)及三乙胺（20.74 mL，149.45 mmol)加入25 0 mL的三頸圓底燒瓶中（裝備機械攪拌器 )。以氬氣沖洗3次。加入四（三苯基膦）（1.762 g， 1.49 mmol)。以一氧化碳沖洗3次。在一氧化碳氣氛下在室溫下攪拌18小時。以叔丁基甲基醚（ 20 0 mL)萃取，在矽藻土墊（Cel ite ®)上過濾略紅的混合物。在真空中濃 -95- (90) 1327568 縮濾液，得略黑的油體（3 〇 g) ’彼經管柱層離提純得油體的標題化合物（4·5 g’從化合物23共得4〇%)。實施例1 〇

製備如式21之化合物（R"=第三丁基二甲基甲矽烷基）的方法E 製備（4S，5R) — 4— 〔〔（1，1—二甲基乙基）二甲

基甲矽烷基〕氧基〕一 5—〔（苯基甲氧基）甲基〕一 1 — 環戊烯一 1—甲醇（16) 將（4S，5R) — 4— 〔〔（1，1—二甲基乙基）二甲

基甲矽烷基〕氧基〕一 5—〔（苯基甲氧基）甲基〕-1 — 環戊烯—1—羧酸甲酯（7)(丨〇 g’ 26.55 mmol，以在實施例9中的方式被製造）之DCM( 200 mL)溶液加入500 mL的三頸圓底燒瓶中（裝備氬氣入口，溫度探針及機械攪拌器）。冷卻至一 78 °C，徐徐加入氫化二異丁基鋁（1 Μ，66.9 mL，66.375 mmol，以甲苯當溶劑）。在—78°C 下攪拌2小時使反應完全。將反應混合物倒入飽和酒石酸鈉鉀溶液（4〇〇 mL)中。攪拌2小時。將有機層分開，以正己烷（200 mL)萃取含水層。以水（50 mL)沖洗複合的有機層，以硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得略黃的油體狀標題化合物（9.3 g)。製備〔1R— ( 1 a ' 2 a 5 3 β ’5α) 〕一 3— 〔〔（1, —甲基乙基）一甲基甲砂院基〕氧基〕—2—〔（苯基 -96- (91) 1327568 甲氧基）甲基〕—6—氧雜二環〔3.1.0〕己烷一 1 一甲醇 (17)

將被烤爐乾燥的粉狀分子篩4A° (9.0 g)加入250 mL的被烤爐乾燥的三頸圓底燒瓶中（裝備磁性攪拌器，氬氣入〇，溫度探針）。加入DCM ( 30 mL )，在室溫下攪拌5分鐘。在室溫下加入d —酒石酸二乙酯（2.13 g， 10.32 mmol)之 DCM (18 mL)溶液，冷卻至-30 °C。將溫度保持在--30 °C下，加入異丙醇鈦（IV) ( 2.665 mL ，9.03 mmol)。在-30 °C下攪拌30分鐘，接著在一15 °C 下攪拌15分鐘。冷卻至—30 °C。加入化合物16 (4.5 g， 12.9 mmol)之 DCM ( 18 mL)溶液。在一30 °C 下攪拌30 分鐘，加入第三丁基過氧氫（5.0- 6.0 Μ，9.40 mL，5.176 mmol)。在-30 °C至一20 °C下攪拌3小時使反應完全。加入水（45 mL )鈍化。劇烈攪拌，加溫至室溫（15 — 20eC )。當溫度到達〜1 5 °C時，徐徐加入3 0 %氫氧化鈉溶液（ 10 mL)，得乳白色獎液。將發液加入3.0 L的Erlenmeyer 燒瓶（含有第三丁基甲基醚（1100 mL))中。攪拌30分鐘，在矽藻土墊（Cel ite ®)上過濾。從濾液中分出含有層，丟棄。以1 〇 %硫代硫酸鈉水溶液（1 〇〇 mL )及水（2 xl60mL)沖洗有機層。以水（lOOmL)、鹽水（50mL )沖洗合的有機層，以硫酸鎂乾燥。在真空中濃縮有機層，得油體的標題化合物（定量5.47g)。製備〔1S- (Ια ，2α，4石，5α) 〕一 5—〔2 —胺基 -97- (92) (92)1327568 _6— （苯基甲氧基）—9H —嗓啥—9 —基〕—3—〔〔（ 1，1—二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕_1 一羥基 _2—〔（苯基甲氧基）甲基〕—環戊甲醇（η) 將0_苄氧基鳥嘌呤（1.66 g，6.87 mmol)與DMF( 20 mL)加入圓底燒瓶中（裝備氬氣入口，磁性攪拌器及回流冷凝器）。加入氫化鋰（32.7 mg，4.1 3 mmol ),攪拌1小時。加入化合物1 7 ( 2 , 1 3 g，6 _ 3 5 m m ο 1 )之D M F ( 2 m L )溶液’加熱至1 2 0 - 1 3 0 °C達1小時。以氫氧化鈉（1 Ν’ 20 mL)鈍化’以醋酸乙醋（2x150 mL)萃取。以飽和氯代銨（200 mL)、鹽水（100 mL)沖洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥’在真空中濃縮，得淡黃色固體。將固體溶於醋酸乙酯/二氯甲烷中，以快速矽膠墊過濾（以醋酸乙酯洗提），得淡黃色固體的化合物18 (3.102 g，85 %)。從醋酸乙酯/己烷中晶析，得非純白色固體的化合物 18(2.6 g(第一批 72%) ，0.21 g(第二批 5.8%)) 〇製備〔1S- (Ια ，2泠，4召）〕一4- 〔2 -胺基一6-(苯基甲氧基）一9Η —嘌呤—9 —基〕—3—伸甲基一 2 — 〔（苯基甲氧基）甲基〕環戊醇（19) 將化合物18 (2.6 g，4.4 mmol)、原甲酸三甲酯（ 2.38 mL > 2 1.8 mmol )、對甲苯磺酸毗啶鎗（〇.56 g， 2.22 mmol)及二氯甲烷（20 mL)加入圓底燒瓶中（裝備氬氣入口，磁性攪拌器）。在室溫下攪拌約16小時。俟反應完全’以碳酸氫鈉（50 mL )鈍化。以醋酸乙酯（2 X 5 0 -98- (93) (93)1327568 mL )萃取’以鹽水（50 mL )沖洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥’在真空中濃縮，得原甲酸酯。將產物溶於醋酸/ Ac2〇 ( 1.5 mL / 3 0 mL )中，加熱至回流達約5小時。冷卻至室溫。真空蒸餾去除醋酸/ Ac2〇，得淡棕色油體。矽膠墊過濾提純，得混合物（2.34g)。製備〔IS— ( 1 a > 3 a ，4 β ) 〕— 2 —胺基一1，9 —二氫一 9— 〔4 一羥基一2 —伸甲基—3—〔（苯基甲氧基）甲基〕環戊基〕一6H —嘌呤—6 —酮（20) 將上述的混合物（2.2 g，3.7 mmol)溶於乙腈（60 mL)及2 N鹽酸（30 mL)中’加熱至回流。HPLC分析監測反應混合物。俟反應完全，冷卻至室溫，加入三乙胺中和。在真空中濃縮去除大部份的乙腈。加入乙醇，攪拌1 小時。過濾收集固體。以乙醇沖洗固體，在高度真空下乾燥，得化合物2 0 ( 1 · 5 7 g )。依照在實施例4中所描述的方法（方法e，r〃 = Bn ) 將如式20之化合物轉變成如式21之化合物。實施例1 1

製備如式21之化合物（Re=第三丁基，Rd=二甲基）的方法F 製備（4S) — 4— 〔〔（1，1—二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕一2 —環戊烯_i_酮（33) 先後將（4S) — 4 —羥基—2—環戊烯一 1—酮（32) -99- (94) 1327568 20 g，204 mmol，以在下列文獻中所描述的方 Khanapure, S.; Najafi, N.; Manna, S.; Yang, J. J. Org. Chem. 1 995, 60，7448 )之 DCM ( 200 N，N —二甲基乙基胺（47.7 g，653 mmol)、甲基甲砂院基氯（46_1 g，306 mmol)及催化，：N_二甲基胺基吡啶（1 g)加入1 L的圓底室溫下攪拌24小時。將混合物倒入醋酸乙酯（，以水（200 mL)、鹽酸（IN， 2x100 mL 100 mL)及飽和碳酸氫鈉溶液（loo mL)沖以硫酸鎂乾燥有機層，在真空中濃縮，得標題 g，〜98% )。製備（4S，4S) — 4— 〔〔（1，1—二甲基基甲矽烷基〕氧基〕一3—〔（二甲基苯基甲基〕_1—〔（三甲基甲烷基）氧基〕環戊烷（在室溫下將（氯代甲基）一二甲基苯基甲 g’ 48.5 mmol)加入在1〇〇 mL)的圓底燒瓶中 g’ 48.5 mmol)之 THF(15 mL)懸浮液中。$ ’得格利納試劑。加入溴化亞銅-二甲基硫化 2.13 g > 10.4 mmol)，在室溫下攪拌30分鐘》 —78 °C ’徐徐加入氯代三甲基矽烷（1.2 g，1 ’化合物 33 (2 g，9.4 mmol)之 THF (2 mL) 7 8 °C下攪拌1小時’在〇亡下攪拌3小時使反應應混合物倒入燒瓶中（含有己烷（200 mL)) 式被製造： ;R 〇 k a s h. J. mL )溶液，第三丁基二份量的4 _ N 燒瓶中。在 2 0 0 m L )中 )、鹽水（洗有機層。化合物（4 2 乙基）二甲矽烷基）甲 :34) 矽烷（8.86 的鎂（1.18 I拌〜1小時物錯合物（冷卻至 1 . 3 mmol ) 溶液。在一完全β將反，攪拌10分 -100- (95) 1327568 鐘。以矽藻土墊（Cel ite ®)過濾，在真空中濃縮濾液成乾的，得標題化合物。製備〔3，（3α ，4召）〕一4- 〔〔（1，1-二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕一3—〔（二甲基苯基甲矽烷基）甲基〕_2 —（羥基甲基）環戊酮（35)

將含有化合物34的殘渣溶於THF(80 mL)中，移至 500 mL的圓底燒瓶中。加入三氟甲烷磺酸釔（5.84 g)及甲醛水溶液（18.5 mL，37 wt% )。在室溫下攪拌12小時使反應完全。徐徐加入水（30mL)鈍化，以醋酸乙酯（2 x50 mL)萃取。以鹽水（200 mL)沖洗複合的有機層，硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮成乾的，得標題化合物（2.12 g，57% 產率）。製備（3S，4S) —4- 〔〔（1，1-二甲基乙基）二甲

基甲矽烷基〕氧基〕_3_〔（二甲基苯基甲矽烷基）甲基〕—2 —伸甲基環戊酮（36) 在一（TC下徐徐先後將三乙胺（ 0.5 5 4 mL，3.97 mmol )、甲烷磺醯氯（0.284 mL，3.67 mmol)加入化合物35 (1.2 g，3.06 mmol)之 DCM(20 mL)溶液中。在室溫下攪拌2小時使反應完全’得甲磺酸酯。加入1 ’ 8—重氮二環〔5.4.0〕十一碳—7—稀（0.685 mL’ 4.85 mmol)，

在室溫下攪拌3小時使反應完全。將反應混合物倒入攪拌中的混合物（含有氯化銨水溶液（10%，25 mL)及DMC -101 - (96) ^27568 (25 mL)中。將有機層取出，以水、鹽水沖洗，錶乾燥。在真空中濃縮，得標題化合物（1.1 g，〇製備〔1R- ( 1 a ' 3 β > 4 a ) 〕- 4 - 〔〔（1 甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕一 3— 〔（二基甲矽烷基）甲基〕_2·伸甲基環戊醇〇7) 花15分鐘將三乙基硼氫化鋰（Super hydride® mL’ 24.4 mmol，l.OM THF溶液）加入在 100 mL的瓶中（裝備氬氣入口）的被冷卻（一 78°C)，攪拌物 36(4.8 g，12.81 mmol)之 THF(25 mL)溶液 -7 8 °C下攪拌1小時，徐徐加溫至室溫使反應完全化鈉溶液鈍化（1 0 %，2 5 m L )，以醋酸乙酯（2 X )萃取。將有機層取出，以鹽水（50 mL)沖洗，鎂乾燥。在真空中濃縮，得標題化合物（4.58 g，非對映立體異構物比8 : 1 )。使用矽膠快速層離以酯/己烷（1: 4 v/v)洗提提純標題化合物，得立體異構物（4g，83%)。製備〔1S- (Ια ，3a ，4冷）〕一9- 〔4- 〔 I 1 一二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕一3—〔基苯基甲矽烷基）甲基〕一 2—伸甲基環戊基〕_6 -9H —嘌呤-2-胺（38，X=I) 在-78 °C下先後將三苯基膦（1.49 g，5.7 mir 以硫酸 96% ) ，1 -二甲基苯丨，24.4 圓底燒的化合中。在以氫氧 :2 5 m L 以硫酸 95%，醋酸乙非對映 (二甲 -碘代〇1 )， (97) (97)1327568 碘代鳥嘌呤（1.49 g，5·7 mmol)及偶氮殘酸二乙醋（ 0.91 mL，5.7 mmol)加入在100 mL的圓底燒瓶中的化合物 37 ( 1.6 g，4.24 mmol)之 THF (20 mL)溶液中。在一 7 8 °C下攪拌2小時’花1小時徐徐加溫至室溫，在室溫下攪拌12小時使反應完全。加入飽和氯化銨溶液（50 mL ) 鈍化，以第三丁基甲基醚及己烷（1: 4，2x25 mL)萃取。以硫酸鎂乾燥有機層，在真空中濃縮，得粗製產物，彼被快速矽膠層離提純，得標題化合物（產率71%，1.87 g 製備〔1R- ( 1 a ' 3 a，5 β ) 〕- 3 - (2 -胺基一6-碘代_9H_嘌呤一 9 一基）—5—羥基一2—伸甲基環戊烷甲醇（39) 在室溫下將四氟硼酸—二甲醚錯合物（3.53 mL，29 mmol)加入化合物 38 ( 1.8 g，2.9 mmol)之 DCM( 25 mL )溶液中。攪拌4小時。加入甲醇（25 mL)使混合物成均勻相。徐徐加入碳酸氮绅（4.35 g，43.5 mmol)，在室溫下攪拌1_5小時。先後加入氟化鉀（0_85 g，146 mmol) ，過氧化氫水溶液（30 wt%，3 mL)。在室溫下攪拌4小時。在真空中濃縮成乾的，得殘渣。將DCM(3x25 mL) 與殘渣硏磨。在真空中將複合的有機層濃縮，得固體的標題化合物（0.96 g，產率85%)。製備〔1S— (ία ，3α ，4召）〕一ι，9 —二氫一9—〔 -103- (98) (98)1327568 4 —羥基_3_ (羥甲基）一2—伸甲基環戊基〕一6H —嘌昤一 6 —酮（21 ) 在70°C及氬氣氛下加熱化合物39 (0.5 g，1.29 mmol )之氫氧化鈉（2 N，1 0 mL )混合物1小時使反應完全。冷卻至0 °C，徐徐加入3 N鹽酸中和。加入脫色碳（0 · 5 g )。在〜9 0 °C下加熱1小時。以矽藻土墊（C e 1 i t e ® )過濾熱的混合物。冷卻澄淸的濾液，以化合物2 1當種晶行晶析。過濾收集產物，在真空下乾燥，得白色結晶狀標題化合物（0_21g，產率 60%)。實施例1 2

製備如式21之化合物的方法G 製備（1R，4S) — 4— 〔〔（1，1—二甲基乙基）二甲基甲烷基〕氧基〕一 2—碘代—2 —環戊烯—1-醇（40) 將碘（105 g，414 mmol)之 DCM(100 mL)溶液加入1 L的圓底燒瓶中的化合物33 (40 g，188 mmol，以在實施例11中的方式被製造）之THF(100 mL)溶液中。在〇°C下攪拌。花20分鐘透過加藥漏斗徐徐加入吡啶（36 mL )。在〇°C下攪拌3小時使反應完全。以第三丁基甲基醚（ 300 mL)稀釋，以硫酸氫鈉溶液（600 mL)、鹽酸（0.5 N，500 mL)、鹽水（200 mL)沖洗，以硫酸鎂乾燥《在真空中濃縮有機層成乾的，得黃色油體的中間物碘代酮（ 56 g，產率 80% )。在室溫下將七水氯化铈（30.8 g，82.75 mmol)及甲 -104- (99) (99)1327568 醇（150 mL)加入圓底燒瓶中（裝備氬氣入□，磁性攪拌器），攪拌30分鐘。加入碘代酮（56 g，165.5 mmol)之甲醇（60 mL )溶液，冷卻至—60 °C。分數次加入硼氫化鈉（6.25 g，165.5 mmol)。在—50 °C 下攪拌 20 分鐘，加至—30°C，攪拌30分鐘使反應完全（以TLC分析判斷）。以第三丁基甲醚（400 mL )稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水沖洗。以硫酸鎂乾燥有機層，在多孔漏斗上過濾。在旋轉式蒸發器上濃縮濾液，得黃色油體化合物40 ( 5 1 g，產率91% )。製備（3S，5R) — 3—〔〔（1，1 一二甲基乙基）二甲基矽烷基〕氧基_5 —羥基一 1 一環戊烯_1 一羧酸甲酯（ 41 ) 將三乙胺（36 mL，26.45 mmol)及二氯代二（三苯基鱗）鈀II〔PdCl2(Ph3P) 2〕（2 mol%)加入在被密封的反應器（Parr反應器）中的化合物40 (18 g，52.89 mmol)之甲醇（100 mL)溶液中。以氮氣沖洗約5分鐘。加熱至約50°C，加壓至約15 psi。在50°C及15 psi下攪拌5 小時使反應完全。濃縮，以醋酸乙酯（50 mL)稀釋，過濾。以水、鹽水沖洗有機層，以硫酸鎂乾燥。在真空中濃縮有機層成乾的，得粗製的產物，彼被管柱層離提純，得標題化合物（11.6g，產率〜81%)。製備（3S，5R) — 5_ (苄醯氧基）_4_〔〔（1，1 -105- (100) (100)1327568 ，一二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕一 1—環戊烯一 1 一羧酸甲酯（42 ) 在一78 °C下將六甲基乙矽烷疊氮化鋰（3 mL，1 M， 3 mmol)力口入化合物 41 (0.55 g， 2 mmol)之 THF(2 mL )溶液中’攪拌1小時。加入1 一金剛烷羰基氯（596 mg ' 3 mmol ) ’在_ 7 8 °C下攪拌1 5分鐘，在室溫下攪拌 3 0分鐘使反應完全。以醋酸乙酯（25 mL )稀釋，以碳酸氫鈉溶液、水、鹽水沖洗。在真空中濃縮有機層成乾的，得粗製的產物。從甲醇-水中析出得標題化合物（0.5 7 g ，產率〜75% )。製備（4S，5S) - 4— 〔〔（1，1，一二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕一 5— 〔（二甲基苯基甲矽烷基）甲基〕一 1—環戊烯一1—羧酸甲酯（43) 在室溫下將苯基二甲基氯代甲矽烷（8.86 g，48.5 mmol)加入鎂（1.18 g，48.5 mmol)之 THF( 15 mL)懸浮液中。攪拌約1小時得格利納試劑。加入蛛化亞銅（0.3 g，5%)，在室溫下攪拌30分鐘。冷卻至一 78t：，徐徐加入化合物42 ( 14 g，32.33 mmol)之 THF ( 20 mL)溶液》在—78 °C下攪拌7小時使反應完全。徐徐加入甲醇（1〇 mL )鈍化，加溫至室溫。以醋酸乙酯（300 mL)稀釋，以飽和氯化銨（200 mL)、氯氧化鈉（1 N，2x150 mL)、水 (100 mL)及鹽水（1〇〇 mL)沖洗。以硫酸鎂乾燥有機層’在真空中濃縮，得標題化合物（13 g，產率1〇〇%) -106- (101) (101)1327568 製備（4S，5S)— 4— 〔〔（1，1，一二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕一 5 — 〔（二甲基苯基甲矽烷基）甲基〕一1—環戊烯_1 一甲醇（44) 在一 78 °C下花30分鐘徐徐將氮化二異丁基( 113 mL ，1 1 3.4 m m ο 1，1 N，以己烷當溶劑）加入化合物4 3 ( 1 5 g，37.13 mmol)之己烷（100 mL)溶液中，將溫度保持在- 60°C以下。在-60°C下攪拌2小時，使反應完全。加入氫氧化鈉（2 N，200 mL)鈍化。將有機層取出’以水、鹽水沖洗，以硫酸鎂乾燥。在真空中濃縮成乾的，得標題化合物（13 g，產率100%)。製備（1R，2R,3S，5R) - 3- 〔〔（1，1，一二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕一2—〔（二甲基苯基甲矽烷基）甲基〕一6 —氧雜二環〔3.1.0〕己烷一〗_甲醇 (45 ) 花1小時分6次將單過氧酞酸鎂（MPPA，80%純度， 27.62 g，44.68 mmol)加入被冷卻的（〇°C)，攪拌的化合物44(14 g，37.23 mmol)之甲醇（50 mL)溶液中，將溫度保持在0。(：以下。在〇 °C以下攪拌4小時使反應完全。以醋酸乙酯（300 mL )稀釋，以飽和硫酸氫鈉（200 mL) '氫氧化鈉（〇·5 N，2x150 mL)、鹽水（150mL) 沖洗，以硫酸鎂乾燥。在真空中濃縮有機層成乾的，得標 -107- (102) (102)1327568 題化合物（13.5 g，產率92%)。製備〔（IS- ( 1 a ' 2 β ，3α > 5 β ) 〕-5- 〔2 -胺基一 6—(苄醯氧基）—9Η —嘌呤一 9 —基〕一3_〔〔（ 1，1—二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕一2—〔（二甲基苯基甲矽烷基）甲基〕一1—羥基環戊烷甲醇（46 ，X = BnO) 在室溫下一次將固體氫化鋰（0.4 g，50.4 mmol)加入2 —胺基一 6— Ο —苄氧基嘌呤（20 g’ 84 mmol)之二甲基甲醯胺（50 mL )溶液中。在室溫下攪拌4小時，得澄淸溶液。加入化合物45 ( 13.2 g’ 33.6 mmol)之二甲基甲醯胺（20 mL)溶液。在80t下加熱4小時使反應完全。以醋酸乙酯（200 mL)稀釋，以氫氧化鈉（1 N，200 mL) 、水（100 mL)及鹽水（100 mL)沖洗。將有機層與活性碳（20 g )攪拌1小時，過濾。在真空中濃縮濾液成乾的，得粗製的產物（20.4 g)。從甲醇析出，得白色固體狀標題化合物（8.8 g，產率41%)。製備〔（IS- ( 1 a > 3 α > 4 /3 ) 〕一2 -胺基一9- 〔4 一〔〔（1，1 一二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕一 3-〔（二甲基苯基甲矽烷基）甲基〕_2_伸甲基環戊基〕—9H—嘌呤-6— 酮（47) 在室溫下將化合物46 ( 1.27 g，2 mmol)、原甲酸三甲酯（2.12 g，20 mm〇i)及二氯甲烷加入圓底燒瓶中（ -108- (103) (103)1327568 裝備磁性攪拌器及氬氣入口 /出口）。冷卻至〇°c，加入對甲苯磺酸吡啶（5 mg )。加溫至室溫，攪拌一整夜。在真空中濃縮成乾的，以醋酸乙酯（1〇〇 mL)及飽和碳酸氫鈉溶液（50 mL)萃取。取出有機相，以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，得濃稠的淡黃色油體。將油體與過量的醋酸酐（25 mL )及催化份量的醋酸（2滴）混合，加熱至回流達1 0小時，冷卻至室溫，真空蒸餾去除過量的醋酸酐，將所得的棕色油體與甲醇（30 mL )及4 N鹽酸（10 mL )混合。在氮氣氛下加熱至回流達一整夜。蒸餾去除甲醇，以氫氧化鈉（1〇 N，〜4.5 mL)中和至pH 〜7.2。以二氯甲烷（2x100 mL)萃取。以硫酸鈉乾燥複合的有機層，在真空中濃縮，得濃稠的半固體油體（化合物47)。彼不被提純即被使用。製備〔（IS- ( 1 α ^ 3 α ，4厶）〕—2 —胺基一 1，9 — 二氫_9一〔4 —羥基一3—(羥基甲基）—2-伸甲基環戊基〕一 6 Η _嚷哈一 6 一嗣（2 1 ) 在〇°C下將四氟硼酸一二甲基醚錯合物（0.45 g，3.34 mmol)加入化合物47(1 g，1_67 mmol)之 DCM(l〇 mL )溶液中。在下攪拌2小時’在室溫下攪拌14小時。先後加入碳酸氫鉀（10 g，1〇 mmol)、氟化鉀（0.58g，l〇 mL)及過氧化氫水溶液（30 wt%，1.2 mL，10·6 mmol) 。在室溫下攪拌]4小時。在真空中濃縮。從水中晶析出，得標題化合物（180mg，產率39%)。 -109- (104) (104)1327568 實施例1 3 製備如式21之化合物的方法η 製備〔（3aS— (3aa ，4a ，5/3 ，6aa) 〕一 5—(乙醯氧基）~4一〔（乙醯氧基）甲基〕六氫_2H—環戊〔 b〕咲喃—2 —酮（50) 將（3aS，6aR) - 3，3a，6，6a —四氫—2H -環戊〔b〕呋喃—2 —酮49 ( 3.85 g，31 mmol，以在下列文獻中所描述的方式被製造：Corey et al. J. Med Chem. 1 993, 36, 243) ’對甲醛（3.0 g)、冰醋酸（30 mL)及濃硫酸 (1 mL )加入100 mL的圓底燒瓶中。加熱至74°C達24小時。加入醋酸鈉（4 g)。在真空中濃縮，將殘渣溶於醋酸乙酯（200 mL )中。以飽和碳酸氫鈉溶液沖洗直到無氣體產生。以硫酸鈉乾燥有機相，在真空中濃縮，得粗製的產物（4.1 g)。矽膠管柱層離提純，得標題化合物（3.1 g > 3 9 % )。製備〔（3aS- ( 3aa > 4 a > 5 β ，6aa)〕一六氫一 5 一羥基一 4一（羥基甲基）—2H —環戊〔b〕呋喃一 2—酮 (51 ) 將碳酸鉀（15 g)加入化合物50 ( 10.0 g，39 mmol) 之甲醇（100 mL )溶液中。在室溫下攪拌2小時。加入醋酸乙酯（60 mL)。以砂藻土墊（Celite®)過據、。在真空中濃縮濾液，得粗製的產物。將粗製的產物溶於甲醇（ -110- (105) (105)1327568 15 mL )中，加入二乙醚（100 mL )。在室溫下攪拌2小時。過濾出固體，得標題化合物（3.62g，54%) ^ 製備〔（3aS— ( 3 a α ，4α > 5 β ，6aa) 〕— 5 —〔〔 (1，1 一二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕一 4一〔〔〔（1，1—二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕甲基〕六氫—2H —環戊〔b〕呋喃—2 —酮（52) 將Ν’ N —二異丙基乙胺（9.44 g，71.4 mmol) ，4 — N，N—二甲基胺基吡啶（0.41 g)、第三丁基二甲基甲矽烷基氯（10.8 g，7〗.4 mmol)加入化合物51 (4.1 g，23.8 mmol)之DCM( 40 mL)懸浮液中。在室溫下攪拌14小時。以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉、鹽水沖洗。在真空中濃縮有機溶液，得粗製的產物。在矽膠上以醋酸乙酯/己院 / 2 v/ v)洗提行管柱層離法，得標題化合物（7.8 g , 82 % )。製備〔1R— (Ια ’2泠 ’3α ’5α) 〕一3— 〔〔（1， 1 一二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕一 2—〔〔[( 1，1 一二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕甲基〕__5 —羥基環戊烷甲醇（54 ) 在一 78 °C下將六甲基乙矽烷疊氮化鈉（5 mL，1 M，以THF爲溶劑）加入化合物52 (1.0 g，2.5 mmol)及（is )一（+ )—(〗〇—樟腦磺醯）_氧雜氮丙啶（0.86 g， 7.75 mmol)之THF ( 10 mL)懸浮液中。攪拌1.5小時。在 -111 - (106) (106)1327568 —78°C下以甲醇（15 mL )鈍化，加入硼氫化鈉（0.34 g ’ 9·0 mmol)。加溫至室溫，攪拌1小時。倒入醋酸乙酯 (100 mL )中’以！ ^^氫氧化鈉（3 x50 mL )沖洗，以硫酸鈉乾燥’在真空中濃縮，得三醇中間物5 3 A ( 1 . 1 g )。將53 A溶於甲醇（1〇 mL)及水（5 mL)中，加入高碘酸鈉（2.14 g’ ι〇·〇 mm〇1)，在室溫下攪拌1小時。倒入醋酸乙酯（100 mL)中，以水（50 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥’在真空中濃縮，得醛中間物53 B。將殘渣溶於甲醇（ 10 mL )中’在（TC下加入硼氫化鈉（〇 227 g , 6.0 mmol )°攪拌1小時。在矽膠上以醋酸乙酯/己烷（1/2 v/v )提純行管柱層離，得標題化合物（〇.68g，70%)。製備〔（1R— ( 1 a » 2 α ，3/3 ，4α) 〕一 4— 〔〔（1 ，1_二甲基乙基）二甲基甲矽院基〕氧基〕一 3_ 〔〔〔 (1’ 1—二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕甲基〕一 2-〔〔〔（4 —甲基苯基）磺醯〕氧基〕甲基〕—環戊醇醋酸酯（55 ) 在0°C下將吡啶（1 mL)及對甲苯磺醯氯（0.34 g， 1.79 mmol)加入化合物 54 (0·7 g，1.79 mmol)之 DCM( 3 raL)溶液中。加溫至室溫’攪拌20小時。在室溫下加入吡啶（1 mL)及醋酸酐（1 mL)。攪拌18小時。倒入醋酸乙酯（50 mL)中，以1 N氫氧化鈉（2x20 mL)、鹽水 (20 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，得標題化合物（0.86 g，77% )。 -112- (107) (107)1327568 製備〔（1R- ( 1 a - 3 β -4α) 〕-4- 〔〔（1，1- 二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕一 3_〔〔〔（1， 1—二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕甲基〕一2—伸甲基環戊醇（56 ) 將碘化鋰（〇·236 g，1.76 mmol)及1，8 —重氮二環〔5.4.0〕十一碳一 7 —烯（1〇當量）加入化合物55(0.585 g，0.8 8 mmol )之二甲基甲醯胺（4 mL)溶液中。加熱至 l〇〇°C達2小時。冷卻至室溫，加入甲醇（4 mL )。在室溫下攪拌Η小時。倒入醋酸乙酯（100 mL)中，以1 N鹽酸 (3x20 mL )、鹽水（20 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，在真空中乾燥。在矽膠上以醋酸乙酯/己烷（1: 2，v/v) 提純，得標題化合物（0.18g，52%)。製備〔（IS— ( 1 a ' 3 a > 4 /3 ) 〕一 6 —氯代一9— 〔4 -〔〔（1，1一二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕一 3— 〔〔〔（1，1_二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕甲基〕—2 —伸甲基環戊基_9H_嘿哈一 2 —胺（57) 在-201下將偶氮羧酸二乙酯（Π1 mg，0.64 mmol )力□入化合物56 ( 120 mg，0.32 mmol )、三苯基膦（ 84.5 mg，〇·64 mmol)及 2 —胺基—6—氯代嘿哈（1〇8 mg ，〇_64 mmol)之 THF(10 mL)懸浮液中。在一20°C 下攪拌1小時。倒入DCM(50 mL)中，以0·5 N氫氧化鈉（3x 10 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮。在矽膠上 -113- (108) 1327568 層離提純，得標題化合物（0.11 g，63%)。製備〔（1S — （Ια · 3 α ，4冷）〕一6-氯代一一羥基一 3—(羥基甲基）一2—伸甲基環戊基〕嘌呤一 2 -胺（39 ) 將氟化四丁基銨（1 Μ，以THF爲溶劑，2 mL 化合物 57 ( 180 mg，0.344 mmol)之 THF( 2 mL) 。在室溫下攪拌1小時。倒入DCM ( 50 mL )中， xlO mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，化合物（55 mg，54%)。製備〔（IS- ( 1 a ' 3 a > 4 /3 ) 〕一 2 -胺基- 二氫_9_ 〔4_羥基一3—(羥基甲基）_2 —伸甲基〕_6H_嘌呤_6—酮（21) 以在實施例11中所描述的方式將化合物39轉變物2 1。實施例Μ

製備如式21之化合物的方法J 製備（2 —苄氧基甲基—6〜氧雜—二環〔31〇〕 -基氧基）-第三丁基—二曱基甲矽烷（83) (Rc 丁基，Rd= CH3 ) 在室溫下徐徐將第二丁基二甲基氯代甲砂院（，23.8 mmol))之 DMF ( 10 mL)溶液加入 DMAp 9 -〔 4 -9H - )加入溶液中 L水（3 得標題 1 > 9 - 基環戊成化合己-3 =第三 3.58 g (0.25 -114- (109) 1327568 g’ 2.0 mmol)、咪唑（3.24 g，48 mmol)及 2_ 苄氧基 _ 6- 氧雜一二環〔3.1.〇〕己一醇 82 (3.5 g，15.9 mmol )之DMF ( 20 mL )溶液中。在室溫下攪拌16小時。以水 (50 mL)鈍化，以醋酸乙酯-己烷（1: }，18〇 mL)萃取。取出有機層，以水（80 mL)及半飽和的鹽水（80 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥。濃縮，在矽膠上以層離法提純’得油 83 (4.85 g，91%)。

製備〔3—(第三丁基一二甲基—甲矽烷基氧基）一6_ 氧雜一二環〔3.1.0〕己—2 -基〕—甲醇（84) (Rc =第三丁基，Rd = CH3 ) 在氫氣氛（1 atm)及室溫下攪梓酸83 (2.0 g) ，10 %鈀/活性碳（0.5 g)之甲醇（45 mL)混合物3.5小時。以醋酸乙酯（60mL)處理10分鐘。在矽藻土墊（

Celite ® )上過濾去除觸媒，以醋酸乙酯（400 mL)沖洗

。在真空中下濃縮濾液，在矽膠墊上提純，得油體的醇84 (1 .39 g - 95% )。製備甲苯—4 —磺酸一 3_ (第三丁基—二甲基—甲矽烷基氧基）一 6-氧雜—二環〔3.1.0〕己_2_基〕一甲醇 (85) (Re=第三丁基，Rd=CH3，R3 =對甲基苯基）在室溫下將對甲苯磺醯氯（1.12 g，5.9 mmol)之 DCM( 10 mL)溶液加入醇84，三乙胺（2.1 g，21 mmol )及 DMAP(0.12 g，1.0 mmol)之 DCM(25 mL)溶液中 -115- (110) (110)1327568 。在室溫下攪拌16小時，以己烷（600 mL )處理，以水（ 2 5 mL x3 )及鹽酸（20 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥。濃縮，在矽膠上層離提純，得白色固體的甲磺酸鹽85 (1.91 g ，96% )。製備第三丁基一二甲基（2—伸甲基）一 6_氧雜一二環〔3.1.0〕己一3 -基氧〕一甲醇（84) (Rc=第三丁基， Rd = CH3 ) 在0°C下將叔丁醇鉀（1.9 g，1.56 mmol)加入甲擴酸鹽 85 (5.2 g，13.0 mmol)之 THF(100 mL)溶液中。在〇 °C下攪拌1.5小時，以己烷（200 mL )處理，以水（1〇〇 mL X 2 )及鹽水（80 mL X 2 )沖洗，以硫酸鈉乾燥。濃縮，得油體的烯8 6 ( 2.7 5 g，93% )。製造4—(第三丁基一二甲基一甲矽烷基氧基）一2- 〔1 ，3〕二噻烷—2 —基—3_伸甲基—環戊醇（87) ( Rc = 第三丁基，Rd= CH3 ) 在氮氣氛及〇°C下將丁基鋰溶液（2.5 Μ，以己烷爲溶劑，48 mL，12 mmol)加入 1，3 - 二噻烷（1.5 g，12 mmol)之THF(22 mL)溶液中。在室溫下攪拌1小時，冷卻至0°C。在_30°C下徐徐加入乙烯基環氧化合物86(2·3 g，10 mmol)之 THF(40 mL)溶液中。在一30°c 下攪拌 3 小時，加溫至室溫。加入己烷（800 mL )及5% KH2P〇4 水溶液（70 mL )鈍化。取出有機層，以鹽水（60 mL x2 -116- (111) (111)1327568 )沖洗，以硫酸鈉乾燥。濃縮，在矽膠上層離提純，得白色固體的二噻烷87 ( 3.06 g，88%)。製備4—(第三丁基一二甲基一甲矽烷基氧基）—2—羥基甲基一3 -伸甲基一環戊醇（88) (Re=第三丁基，Rd =CH3 ) 在室溫下將二噻烷87 ( 0.60 g，1.7 mmol )、碳酸鈣 (1.3 g，13 mmol)及碘代甲院（2.4 g，16.4 mmol)之乙腈一水（94 : 6，8 mL)攪拌16小時。加入醋酸乙酯（ 10 mL )及己烷（10 mL )，以硫酸鈉乾燥。過濾去除固體。濃縮濾液，得粗製的醛，將醛溶於乙醇中，冷卻至0 °C。在〇°C下加入硼氫化鈉（120 mg，3.2 mmol)。在〇°C 下攪拌1小時。以飽和KH2P04水溶液（5 mL)及水（5 mL )鈍化。在真空下蒸發去除乙醇。以醋酸乙酯（15 mLx2 )萃取含水層。以硫酸鈉乾燥複合的有機層。濃縮，在矽膠上層離提純，得二醇88 (301 mg，67%) » 製備醋酸2 —乙醯氧基甲基_4 —羥基—3_伸甲基一環戊酯（89) ( R2= CH3) 在氮氣氛及室溫下將醋酸肝（ 250 mg，2.5 mmol)加入二醇 88’ DMAP(10 mg’ 0.08 mm〇l)及三乙胺（360 mg，3.6 mmol)之DCM(5 mL)混合物中。在室溫下經過3小時，以己烷（10 mL) '醋酸乙酯（15 mL)及半飽和的鹽水（10 mL)處理。取出有機層，以半飽和的鹽水 -117- (112) (112)1327568 (10 mL )沖洗，以硫酸鈉乾燥。濃縮，得二醋酸酯，將彼溶於THF (10 mL)中。在室溫下加入氟化四丁基銨（ TBAF· 3H2〇’ 400 mg，1.3 mmol )。經過 1小時，以醋酸乙酯（20 mL)處理，以鹽水（15 mLx2)沖洗。醋酸乙酯（15 mL)回萃取含水層。以硫酸鈉乾燥複合的有機層。濃縮，在矽膠上層離提純，得油體的醇89 (225 mg，96 % )。

製備醋酸2—乙醯氧基甲基一 4— (2—胺基一 6_碘代嘌呤—9 一基）—3—伸甲基_環戊酯（90) (R2=CH3，X =I ) 將醇 89 ( 100 mg，0.44 mmol)、三苯基膦（137 mg ，0.52 mmol)及 6 —蛛代—2 —胺基嘌哈（115 mg，0.44 mmol )之THF混合物冷卻至0°C。徐徐加入DEAD ( 87 mg ，0.5 0脂肪，在0 °C下攪拌3小時，加溫至室溫達1 6小時。以醋酸乙酯（9 mL)處理，在矽藻土墊（Cel ite®)上過濾。濃縮濾液，得殘渣，以醋酸乙酯（3 mL ) 、2 N鹽酸（4 mL)及己烷（6 mL)處理殘渣。取出含水層。以2 N鹽酸（4 mL X 3 )萃取有機層。以K2HP〇4將複合的含水層中和至pH 〜7，以醋酸乙酯（25 mL，10 mL)萃取。以硫酸鈉乾燥複合的有機層，濃縮，得粗製的產物，在矽膠上層離提純，得化合物90 (175 mg，85%，含有一些氧化三苯基膦）。從乙醇中晶析，得所需的化合物90 ( 1 32 mg，64 % )。 -118- (113) (113)1327568 利用鹼金屬醇鹽處理將酯基團水解可以將如式90之化合物轉變成如式21之化合物》依照在實施例11中的製備如式21之化合物所述的方法可以將6 -碘代基團水解成如式 2 1之化合物。在本說明書中所陳述的公告及參考資料（包括但不限於專利及專利申請案）全部被倂入本說明書中以供參考，個別的公告或參考資料被詳細地及個別地指示成被倂入本說明書中以供參考》 · 當本發明被適合的體現強調而被描述時，此藝的人士普遍將明白：可以使用在合適的設備及方法中的變異，以及本發明可被實作（以除了在本說明書中詳細說明的方式以外的方式）。於是，本發明包括被包含在本發明之精神及範圍之中的所有的修飾（如同在下面的申請專利範圍中所定義的）。

-119

Claims

98Π2ΠΓ7- 年月日修正本 1225568—1 公告本拾、申請專利範面附件3 : 第92 1 3 5 079號專利申請案中文申請專利範圍替換本民國98年1 2月7曰修正一種製備安特卡維（entecavir)的方法

1 . 該方法包含： (a)以丙酮的烯醇醚及酸處理如式66的酯將羥基加以保護 SiRb2Ra /N^C02R 66 (其中Ra是烯丙基、苯基，Cl — C6烷基苯基、或Ci— (：6烷氧基苯基；Rb是Cl — C6院基；R是Cl— C4院基或节基），接著以氫化物試劑處理使羧酸酯基團還原，接著以苄基鹵化物將所得的醇加以烷基化，將烯醇醚羥基保護基去除，得如式76之烯丙醇 &Rb2Ra Ο Bn 76； (b)以酒石酸的同對掌性的二酯、氧化劑及過渡金屬觸媒將來自步驟（a)的產物加以環氧化，得如式77的環戊烷環氧化物 1327568 SiRb2Ra WS^OH 0 77; (c)如式28之嘌呤化合物的鹼金屬鹽處理來自步驟（b )的環戊烷環氧化物

Φ (其中X是氯、碘或苄氧基），得如式78之化合物

h2n (其中X是氯或碘）； (d )使如式78之連位的二醇轉變成如式94之伸甲基化兰物

(e)使在化合物94的一級醇上的苄基醚基團水解，得如式9 5之化合物

(f)使化合物95的甲矽烷基團轉變成羥基基團，使氯 -2- 1327568 代或碘代基團X水解，得如式21之化合物；或 ((!< )當X是苄氧基時，使如式78之連位的二醇轉變成如式79之伸甲基化合物 0

(e< )使在化合物79的一級醇上的苄基醚基團水解’ 得如式2 1之化合物；或 (a〃）以酒石酸的同對掌性的二酯、氧化劑及過渡金屬觸媒將如式66之酯環氧化，得如式72之環戊烷環氧化物 SiRD2Ra w^oh72; (b〃：）以如式28之嘌呤化合物的鹼金屬鹽處理來自步驟（）的環戊烷環氧化物，得如式73之化合物

JiRb2Ra

73; (其中X是氯或碘）； (c〃）使如式73之連位的二醇轉變成如式92之伸甲基化合物 92; 1327568

(d")使化合物92的甲矽烷基團轉變成羥基基團，使氯代或碘代基團X水解，得如式21之化合物：或 (c"')當X是苄氧基時，使如式73之連位二醇轉變成如式71之伸甲基化合物

〇

(d”’）使化合物71的甲矽烷基團轉變成羥基基團，得如式2 1之化合物。 2. —種製備如式21之安特卡維（entecavir)的方法 Ο

Λ λ Ν ΝΗ2 21, 該方法包含： (a )將如式66之酯的羥基基團加以保護 SjRb2Ra ^Λ^ΟΗ 66 (其中Ra是烯丙基、苯基、（^-心烷基苯基、或Ci— C6烷氧基苯基；Rb是Ci — C6烷基；尺是C, — C4烷基或苄基），得如式7 4 >之化合物 -4- 74，，1327568 SiRb2Ra /\^C02R ^v/OP' (其中p /是保護基）； (b)以至少一種的還原劑使化合物74 >的羧酸酯基團還原，得如式75 ζ之化合物 SjR^R3

75，;

(c )以保護基P 〃（耐去除P >的條件）將化合物7 5 > 的未被保護的羥基基團加以保護’接著將如式75>之化合物的保護基ρβ去除，得如式76>之烯丙醇

(d)以酒石酸的同對掌性的二酯、還原劑、及過渡金屬觸媒將來自步驟（c)的產物加以環氧化，得如式77> 之環戊烷環氧化物 _SiRb2Ra //NV^^OPe V^〇H 77，； (e)以如式28之嘌呤化合物的鹼金屬鹽處理來自步驟 (d)的環戊烷環氧化物 X

(其中X是氯、碘、或苄氧基），得如式78 β之化合物 -5- 1327568 JjF^R3

(f)當X是苄氧基時，使如式78 /之連位的二如式79 >之伸甲基化合物 0

nh2 79，； (g)將在化合物79的一級醇上的保護基P〃去矽烷基團轉變成羥基基團，得如式21之化合物； (f / )當X是氯或碘時，使如式78 /之連位的成如式94 /之伸甲基化合物

94, g 將在化合物94 >的一級醇上的保護基P 使甲矽烷基團轉變成保護基，得如式95之化合物 X

95; h 使氯代或碘代基團X水解，得如式2 1 如申請專利範圍第2項之製備方法，其中醇轉變成除，使甲或二醇轉變 "去除，之化合物，在步驟 -6- 1327568 (g)中，在化合物79>的一級醇上的保護基p 〃是苄基，該苄基保護基在化合物79的甲矽烷基團的原脫甲矽烷化反應時被去除，接著將甲矽烷基團轉變成羥基》 4. 如申請專利範圍第2項之方法，其中，在步驟（h )中，該在化合物79 /的一級醇上的保護基p 〃在甲矽烷基團被轉變成羥基基團之後去除。 5. 如申請專利範圍第2項之方法，其中在步驟（a) 中’羥基基團被2—甲氧基丙烯及催化份量的弱酸處理被保護成2 —甲氧基—2 —丙氧基一縮醛（MOP )。 6. 如申請專利範圍第2項之方法，其中在步驟（b) 中，化合物74>的羧酸酯部份在鹼的存在下被選自下列的氫化物試劑還原：氫化二（2_甲氧基乙氧基）鋁鈉及氫化鋁鋰。 7. 如申請專利範圍第2項之方法，其中在步驟（c) 中，未被保護的羥基部份在被鹼及苄基鹵化物處理時被保護成苄基醚，其中如式75>之化合物的保護基被去除，得如式76之烯丙醇。

8.如申請專利範圍第7項之方法，其中該鹼係選自下列基團中的一種以上：第三丁醇鉀、氫化鈉、KHMDS、氫氧化鈉水溶液，該苄基鹵化物是苄基溴。 9.如申請專利範圍第2項之方法，其中在步驟（d) 中，酒石酸的同對掌性的二酯是酒石酸（_) 一二異丙酯 1327568 、氧化劑是第三丁基化過氧氫或醚、過渡金屬觸媒是異丙醇鈦（IV)。 10. 如申請專利範圍第2項之方法，其中在步驟（e) 中’來自步驟（d)的環戊烷環氧化物被2_胺基—6—苄氧嘌呤之二氯甲烷溶液處理》 11. 如申請專利範圍第2項之方法，其中X是苄氧基以及在步驟（f)中，化合物78 /被下列方式轉變成如式 # 79 >之伸甲基化合物：（f) ( i )在惰性溶劑中以原甲酸酯衍生物處理化合物78 /，得如式101 β及1〇3 >之二噁茂烷的非對映立體異構物混合物

(其中R22是C丨-4烷基或—C(=0)C丨-4烷基）； (f) (Π)在被丁基取代的羥基甲苯的存在下以醋酸酐處理來自步驟（f) (i)的產物，得如式l〇5#之烯化合物

(f) (iii)以酸處理來自步驟（f) (ii)的產物將6 一苄氧基及N -乙醯基團水解，得如式79 /之化合物。 12:如申請專利範圍第11項之方法，其中在步驟（f )(i)中，原甲酸酯衍生物係選自醋酸二乙氧基甲酯及 -8 - 1327568 醋酸二異丙氧基甲酯之中。 13. 如申請專利範圍第2項之方法，其中X是苄氧基以及在步驟（g)中，化合物79 /被下列方式轉變成如式 21之化合物：（g) (i)以至少一種的脫苄基劑處理將甲矽烷加以原脫甲矽烷化；（g )( Π)以過氧化物氧化。 14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中步驟（g) (i) 中的至少一種的脫苄基劑係選自三氟化硼-醋酸錯合物以及布氏（Bronsted)酸之中。 15. 如申請專利範圍第2項之方法，其中在步驟（g) 中，以氫氧化鉀進行原脫甲矽烷化將甲矽烷基團轉變成羥基，接著將一級醇基團脫去保護，得如式21之化合物。 16. 如申請專利範圍第13項之方法，其中步驟（g) (ii) 的氧化作用是在碳酸氫鉀及氟化鉀的存在下使用過氧化氫而達成。 17. —種製備如式21之安特卡維（entecavir)的方法

該方法包含： (a )以2-甲氧基丙烯及催化份量的弱酸處理如式66之酯

(其中Ra是烯丙基、苯基、C, — (：6烷基苯基、或Cl — C6烷 -9- 1327568 氧基苯基’ R是Ci— C：6院基，尺是^— C4院基或节基）得如式7 4之化合物 SjRb2Ra X\^C02R χ=\^〇Μ〇ρΊΛ. (b)在鹼的存在下以選自氫化二（2 -甲氧基乙氧基）鋁鈉及氫化鋁鋰之中的氫化物試劑將化合物“的殘酸醋基

團還原，得如式7 5之化合物 SiRb2Ra ^^OMOP75; (c)以非親核性強驗及节基鹵化物處理化合物75將化合物75的不被保護的羥基基團加以保護成苄基酸，接著將化合物75的MOP基團去除，得如式76之烯丙醇 SjRb2Ra Η.〇η 7Λ

(d)以酒石酸的同對掌性的二酯（即酒石酸（一）一二異丙酯），還原劑（即第三丁基化過氧氫或對異丙苯化過氧氫）及過渡金屬觸媒（即異丙醇鈦（IV))將來自步驟（c)的產物加以環氧化，得式77之環戊烷環氧化物 SiRb2Ra 〇 77； (e)以如式28之嘌呤化合物的鹼金屬鹽處理來自步驟 (d)的環戊烷環氧化物 -10- 28 X 1327568

Η

(其中X是苄氧基）；得如式78之化合物 SjRb2Ra

(f) (i)在惰性溶劑中以原甲酸酯衍生物（選自醋酸二乙氧基甲酯及醋酸二異丙氧基甲酯之中）處理化合物78 ，得如式101及103的二噁茂烷的非對映立體異構物混合物

(其中R22是一c(=o)乙基或一c(=o)丙基）； (f) (ii)在被丁基取代的羥基甲苯的存在下以醋酸酐處理來自步驟（f) (〇的產物，得如式105之烧化合物

(f) (iii)以酸處理來自步驟（f) (Η)的產物將6 一苄氧基及Ν-乙醯水解，得如式79之化合物〇

79; 1327568 (g )以至少一種的脫甲矽烷基劑處理將化合物79的甲矽烷基團加以原脫甲矽烷化，以過氧化物進行氧化，及脫苄基化，得如式2 1之化合物。 18.如申請專利範圍第17項之方法，其中步驟（g) 包含：以酸（選自三氟化硼-醋酸錯合物及布氏（ Bronsted)酸之中）處理化合物79，其中該原脫甲矽烷化步驟將化合物79的苄基保護基去除，得如式91之化合物

在碳酸氫鉀及氟化鉀的存在下以過氧化氫將化合物91氧化，得化合物2 1。 19·如申請專利範圍第17項之方法，其中步驟（g ) 包含：以氫氧化鉀或三氟醋酸處理化合物79，得如式110 之化合物

在碳酸氫鉀及氟化鉀的存在下以過氧化氫將化合物110氧化，得化合物1 1 4

使化合物1 1 4脫去苄基，得化合物2 1。 -12- 20.1327568 一種製備如式66之酯的方法 SiRb2Ra XN^C02R 66 vv-〇h

(其中Ra是烷基、苯基、Cl _ (：6烷基苯基、或C|_C6烷氧基苯基：Rb是Ci— C6垸基；Ri是Ci— C4院基或节基），該方法包含： (Ο以如式Ra ( Rb) 2Si — Y之甲矽烷化劑（其中γ是離去基）使環戊二烯陰離子起反應 5. y (b)以烯酮使步驟（a)之產物起反應，得如式63之環丁酮

63;

(c)以可以打開環丁酮環的鹼處理來自步驟（b)的產物； (d)以還原劑將來自步驟（C)的產物的還原，得如式 64之外消旋的羧酸

(e)以同對掌性的胺處理，將所得的非對映立體異構的鹽分開使來自步驟（d)的產物離析，得如式65 A之化 -13- 1327568 合物 SjRb2Ra ^\^C02H \_厂 .HCA 65A (其中HCA代表一種同對掌性的胺）； (f)在酸性溶液中加熱來自步驟（e)的產物，得如式 66之酯。 21. 如申請專利範圍第20項之方法，其中在步驟（b )中，從二氯代乙醯氯及鹼中生成烯酮。 22. 如申請專利範圍第20項之方法，其中在步驟（d )中，還原劑是NaBH4。 23. 如申請專利範圍第20項之方法，其中在步驟（e )中，同對掌性的胺係選自下列基團之中：R，R _ ( _ )—2 —胺基_1— (4_硝基苯基）_1’3_丙二醇、（ 1 R > 2R ) - ( + ) -1，2 —二苯基乙二胺、（R)—(-)—1_環己基乙胺、D —蘇_2_胺基一 1— (4_硝基苯基）—1，3 -丙二醇、（1S，2S) — ( + ) — 1，2 -二胺基環己烷、脫氫松香胺、（1R，2R)— 1，2_二胺基甲基環己院、辛可尼丁（ cinchonidine ) 及辛可寧（ cinchonine) ° 24. 如申請專利範圍第20項之方法，其中在步驟（f )中，酸性溶液包含醇（ROH )的溶液（其中尺是^ — C4 烷基或苄基），以及酸。 25. 如申請專利範圍第20項之方法，其中在步驟（b)中，烯酮是由二氯代乙醯氯及鹼製造； -14- -(_ ) — 2 — 1327568 在步驟（d)中，還原劑是NaBH4 ; 在步驟（e)中，同對掌性的胺是R，R 胺基_1_ (4 —硝基苯基）一1，3-丙二酉在步驟（f)中，酸性溶液包含醇（R — 其中尺是^-匕烷基或苄基），以及酸。 2 6 . —種如下式之化合物 SjRb2Ra 其中： Ra是嫌丙基、苯基、Ci — C6院基苯基或C 基； Rb是Ci — C6院基；乂3及Xb是鹵化物。 27. —種如下式之化合物 SiRb2Ra '^OR5 或彼之鹽，其中： 113是烯丙基、苯基、c, — C6烷基苯基或C 基； Rb是Ci — C6垸基； ”是—co2r6或-CH2OR6 ; R5是氫或羥基保護基； R0是氫、Ci—C4烷基、或苄基。 2 8.如申請專利範圍第27項之化合物， -15- [ 0H )的溶液（ 1 _ C 6院氧基苯參 1 一 C 6院氧基苯其中： 1327568 Rm是-C02R6 ; R5及R6皆是氫。 29. 如申請專利範圍第28項之化合物，其中： ^是苯基； Rb是甲基。 30. 如申請專利範圍第27項之化合物與選自下列基團之中的同對掌性的胺所形成的鹽：R，R—（一）一2 -胺鲁基—1-(4 -硝基苯基）-1，3 -丙二醇、（1R，2R) —(+ ) - 1’2 — 一苯基乙—胺、（R) — (― ) — 1—環己基乙胺、D —蘇—2_胺基—1— (4 —硝基苯基）一1， 3-丙二醇、（1S，2S) - ( + ) — 1，2 —二胺基環己烷、脫氫松香胺、（1R’2R)— 1，2 —二胺基甲基環己烷、辛可尼可（cinchonidine)及辛可寧（cinchonine)。 3 1 ·如申請專利範圍第3 0項之化合物，其中： Rm是-C02R6 ; ® R5及R6皆是氫； R2是苯基： R6是甲基；同對掌性的胺是R，R— (-) - 2 —胺基—1— (4 —硝基苯基）一1，3_丙二醇。 32.如申請專利範圍第27項之化合物，其中： Rm是-CH2OR6 ; R5是氫（； R6是苄基。 -16- 1327568 33.如申請專利範圍第32項之化合物，其中： 113是苯基； Rb是甲基。 3 4.如申請專利範圍第27項之化合物其中 …是苯基； Rb 是 Ci — C6 院基； Rra^ - C02R6- CH2〇R6 ； R5是氫或羥基保護基； R6是氫、C, — C4烷基、或苄基，該化合物乃依照如申請專利範圍第20項之方法被製造。 3 5 . —種如式之化合物

其中： 1^3是燦丙基、苯基、Cl — C6院基苯基、或Cl — C6垸氧基苯基； Rb是Ci — C6垸基； r2()是氫或苄基。 36.如申請專利範圍第35項之化合物，其中： 113是苯基； Rb是甲基； R2()是苄基。 -17- 1327568 37. —種如下式之化合物 SiRb2Ra C^V^OR20

或彼之鹽，其中： Ra是烷基、苯基、Ci-Ce烷基苯基、或（^一（：6烷氧基苯 #基； Rb是Ci — C6院基； R2()是氫或苄基； X是氯、碘或苄氧基； …及Rz連接在一起形成伸甲基（=CH2 )、或Ry及…中的一個是OR23，另一個是一 CH2OR24，其中R23及R24皆是氫或結合形成被— OCCi-*烷基）或oc(=o) (q—4烷基）任意取代的二噁茂烷； # R25及R26皆是氫、或R25及R26中的一個是氫，另一個是醯基；或R25及R26連接在一起形成= (^(0(^-4烷基）或 =CH〔 OC ( = O ) C, - 4烷基〕。 3 8 .如申請專利範圍第3 7項之化合物，其中： 113是苯基； …是甲基； X是苄氧基。 3 9.如申請專利範圍第38項之化合物，其中： R2〇是苄基； Ry是 OH，m — CH2OH， -18- 1327568 R25及R26皆是氫。 40. 如申請專利範圍第37項之化合物，其中： Ra是苯基： Rb是甲基； X是苄氧基； 1^及1^中的一個是OR23’另—個是—CH2OR24，其中R23 及R24結合形成被0((：! - 4烷基）任意取代的二噁茂烷； R25及R20皆是氫，或R25及r20連接在—起形成 =CH ( OC, - 4烷基）。 41. 如申請專利範園第37項之化合物’其中： ^•3是苯基， Rb是甲基： X是苄氧基； …及Rz連接在一起形成伸甲基； R25是氫，R26是醯基。 4 2.如申請專利範圍第37項之化合物，彼有下列：

43.—種製備如申請專利範圍第42項之化合物的方法，該方法包含： (a)以2-甲氧基丙烯及催化份量的弱酸處理如式66之酯 19- 1327568 SjRb2Ra V=\^〇h 66 (其中Ra是烯丙基、苯基、Cl— (^烷基苯基、或Cl— 〇6烷氧基苯基；…是匕―C6烷基：尺是^-匕烷基或苄基），得如式74之化合物 SjRb2Ra

^N^C02R '~\^OMOP 74;

(b )以氫化物試劑使化合物74的羧酸酯部份還原如式75之化合物 SiRb2Ra X=VOMOP75· (C )以非親核性強鹼及苄基鹵化物處理化合物75將化合物75的不被保護的羥基保護成苄基醚，接著將化合物75

的MOP基團去除，得如式76之烯丙醇 S|Rb2Ra

(d)以酒石酸的同對等性的二酯、氧化源及過渡金屬觸媒將來自步驟（c)的產物加以環氧化，得如式77之環戊烷環氧化物 SjRb2Ra ^V^^OBn O' 77； (e)以如式28之嘌呤化合物的鹼金屬鹽處理來自步驟 -20- 1327568 (d)的環戊烷氧化物

、N、NH2 28 (其中X是苄氧基、碘或氯），得如式’78之化合物。 44. 一種如下式之化合物

或彼之鹽，其中： Ra是烷基、苯基、Q-C6烷基苯基、或Ci-Cfi烷氧基苯 Rb是Ci — C6院基； R2()是氫或苄基。 4 5.如申請專利範圍第44項之化合物，其中： 1^是苯基； Rb是甲基； R2<)是氫。 46.如申請專利範圍第44項之化合物，其中： R a是苯基； Rb是甲基； R2()是苄基。 4 7. —種如申請專利範圍第46項之化合物的甲烷磺酸 48. —種如下式之化合物 -21 - X 1327568

nh2 或彼之鹽類，其中： X是氯或碘； 1 - C 6院氧基苯 Ra是院基、苯基、Ci — C6院基苯基、或C 基； Rb是Ci — C6院基； R2i)是氫或苄基。 4 9 . 一種如下式之化合物 0

5 1. (其中Rb是Cl — C6垸基；R2()是氫或节基） 50.如申請專利範圍第49項之化合物，一種如下式之化合物，或彼之鹽。其中Rb是甲基 0 ΒπΟ-Α-

νη2 或彼之鹽，其中： a是ch2或鍵； R27是氫、苄基、或SiRd2Re ; -22- 1327568 1^是Ci — c4烷基或苯基；且 Rd是Ci — C3院基；唯其先決條件是排除具有A爲鍵且R27爲氫或苄基之化合物 —種製備如式21之安特卡維（entecavir)的方法

52.

該方法包含 (a )在胺基羥基化條件下將如式66之酯 SjRD2Ra 0：Γ 66

(其中R是Ci— c4烷基、或苄基；1^是烯丙基、苯基、c, —C6院基苯基或Cl — C6院氧基苯基’ Rb是Cl — C6院基）轉變成如式67之噁唑烷酮 SiRb2Ra >/Vssy^C〇2R i—OH HNY° 〇 67; (b )以碘鹽將如式67之噁唑烷酮的醇基團轉變成如式 6 8之碘化物 -23- 1327568 SiRb2Ra

(c) 以鋅及醋酸處理如式68之碘化物； (d) 以氫化物試劑處理步驟（c)的產物，將酯還原成得如式69之伸甲基化合物 SiRb2Ra

或彼之鹽； (e)在鹼的存在下以6_氯代—2 —胺基一 5 —硝基一 4 (3H) _嘧啶酮使如式69之伸甲基化合物起反應，得如式70之嘧啶化合物 Ο

㈣〆 70; (f )以還原劑處理如式7 0之嘧啶化合物，將硝基還原成胺； (g)以原甲酸酯衍生物及酸使步驟（f)的產物形成環，得如式7 1之伸甲基化合物 Ο

(h)將如式71之化合物的甲矽烷轉變成羥基，得如式 -24- 1327568 2 1之化合物" 53. -種製備如式21之安特卡維（entecavir)的方法

該方法包含： (a)以如式RcRd2SiY的甲砂院劑（其中Rt^Cl_C4院基或苯基、C3烷基、γ是離去基）及三院基胺驗處理4_ (s) _羥基一 2 -環戊烯—1 一酮’得如式33之化合物

(b )以格利納試劑（其由如式RaRb2SiCH2X /之（鹵化甲基）甲矽烷試劑（其中Ra是烯丙基、苯基、C|— C6院基苯基或Cl — C6院氧基苯基； Rb是Ci-C6烷基；χ /是氯基、溴基、或碘基）製得）處理來自步驟（a)的產物，接著以三甲基甲矽烷化劑處理，得如式34之化合物

(c )將如式34之化合物加以甲醯化，得如式35之化合 1327568

(d) 以如式R3S02C1的磺醯化劑（其中…是^-匕烷基、三氟甲基、苯基或被Cl_c6烷基或Cl—c6烷氧基取代的苯基）處理如式35之化合物： (e) 以強鹼使步驟（d)之產物起反應，消去磺酸鹽基團，得如式3 6之伸甲基化合物 0

•/SiRD2Ra 36; RcRd2SiO (f )以氫化物試劑使如式3 6之伸甲基化合物選擇性地還原，得如式37之烯丙醇 RcRd2SiO OH

.^SiRD2Ra 37； (g)在密索諾布（Mitsonobu)條件下以如式28之嘌玲化合物將如式37之烯丙醇縮合 Λ, (其中X是氯、碘、或苄氧基），得如式38之伸甲基化合物 X

38; 1327568 (h)將如式38之化合物轉變成如式21之化合物。 54.—種製備如式21之安特卡維（entecavir)的方法 0

該方法包含： )以碘使如式33之化合物起反應 0 A

RcRd2SiO 33 (其中烷基、或苯基，“是^— C3烷基）； (b)將來自步驟（a)的產物的羰基還原，得如式40之碘代化合物 OH RcRd,SiO 40;

c)將如式40之碘代化合物轉變成如式41之化合物 OH -O〇2R 41 RcRd2SiO (其中R是Ci~C4烷基、或苄基）； (d)以如式R2C(〇) — Y的醯化劑將如式41之化合物醯化（其中R2是C, _ C6烷基、芳基烷基或芳基’ Y是離去基），得如式42之化合物 -27- 42;1327568 ο co2r YJ RcRd〇SiO (e )以格利納試劑（其由如式RaRb2SiCH2X '之（鹵代甲基）甲矽烷試劑（其中113是烯丙基、苯基、Cl — C6烷基苯基或烷氧基苯基；Rb是C, - C6烷基；X -是氯、漠、或碘）製得）處理步驟（d)的產物，/^y^C〇2R -SiRb2Ra 得如式4 3之酯 RcRd2SiO 43; )以氫化物試劑將如式43之酯還原，得如式44之烯丙醇

ΌΗ RcRd2SiO’ \，SiRb2RS 44; (g )以氧化劑將如式4 4之烯丙醇加以環氧化，得如式 45之環戊烷環氧化物 Ο

OH RcRd2SiO’ 、，SiRb2Ra 45; (h)以如式28之嘌呤化合物的鹼金屬鹽使如式45之環戊烷環氧化物起反應 X

H2N N N 28 (其中是X是氯、碘或苄氧基），得如式46之化合物 -28- 1327568

y^XN^NH2

~ 、一OH OH RcRd2SiO ◊SiRb2Ra 45. (〇將如式46之化合物轉變成如式47之伸甲基化合物

(j) 以可將甲矽烷基加以原脫甲矽烷化的酸處理如式 4 7之化合物； (k) 以過氧化物將步驟（j)的產物氧化，得如式21之化合物。 55. —種製備如式21之安特卡維（entecavir)的方法

該方法包含： (a)以對甲醛、醋酸及硫酸處理如式49之同對掌性的二環的內酯

得如式50之二醋酸酯 50:1327568 i AcO^'V^N Ac。、、' (b)以鹼之醇溶液處理步驟（a)的二醋酸酯產物’去除醋酸酯保護基，得如式51之化合物

(c )以如式ReRd2SiY的甲矽烷化劑（RC是線型的或分枝的Ci— C4院基、或本基’ R是線型的或分枝的Ci 一 C3院基，Y是離去基）處理步驟（b )的產物，得如式52之化合物

52; (d )以非親核性強鹼及（1 S ) — ( + ) _ (丨〇 _樟腦磺醯）氧雜氮丙啶處理步驟（c)的產物，得如式53之化合物 RcRd2SiO^ RcRd2S\0

S3; (e)以氫化物試劑將來自步驟（d)的產物的內醋還原得如式5 3 A之化合物 -30- 1327568

(f)以氧化劑將來自步驟（e)的產物裂解’得如式 5 3 B之化合物 RcRa2Si〇· RcRd〇Sicf

53B;

(g)以氫化物試劑將來自步驟（f)的產物還原，得如式54之二醇 C.H20H

RcRd2Si(^ 54; (h)以如式R3S02C1之試劑（。是匕一C4烷基、三氟甲基、苯基、或被Ci-Ce烷基或Ci—Ce烷氧基取代的苯基）將來自步驟（g)的產物的一級醇加以選擇性地磺醯化； (i )以如式R2C ( Ο ) — Y之醯化劑（112是C, - C6烷基、芳烷基或芳基，Y是離去基）將步驟（h)的產物的二級醇基團加以醯化，得如式5 5之化合物 gH20S02R3 Ο RcRd2Sic/*^2}’ Y 55;

RcRd2Si(i (j)以強鹼處理來自步驟（i)的產物將羧酸酯消去及水解，得如式5 6之化合物 -31 - 56;1327568 RcRd2Si〇· RcRd2Sid

(k) 在密索諾布（Mits〇n〇bu)條件以如式28之嘌玲化合物將來自步驟（j)的產物縮合 X N</ N Η •(其中X是氯'碘或苄氧基） RcRd2ac/*^ RcRd2SiCf' (l) 將如式57之伸甲基化合物的甲矽烷基醚保護基去除； (m) 將6—X基團水解，得如式21之化合物。

得如式5 7之 .N X

57: 56.—種製備如式21之安特卡維（entecavir)的方法 0

伸甲基化合物該方法包含： (a)將如式52之化合物還原

得如式5 9之乳醇 -32- 1327568 OH

型的或分枝的山―c3烷基）； (b)以自由基氧化法將步驟（a)的乳醇產物加以碘化 ’得如式60之碘化物化合物 CH2I 、、OCHO

RcRd2SiO V—/ RcRd2SiCf 60; (c)以強鹼處理來自步驟（b)的產物’得如式56之伸甲基化合物",〇H

RcRd2SiO RcRd2Sicf 56； (d)在密索諾布（Mitsonobu)條件下以如式28之嘌呤化合物將來自步驟（c)的產物縮合 Μ入八h2 28 (其中X是氯、碘或苄氧基），得如式57之伸甲基化合物 ,Ν X

RcRd2SiO' RcRd2SiCf'

57; e)將如式57之伸甲基化合物的甲矽烷基醚保護基去除； (f)將6-X基團水解，得如式21之化合物 -33- 1327568 0

57·—種製備如式21之安特卡維（entecavir)的方法該方法包含： (a)以如式ReRd2SiY之化合物（Re是線型的或分枝的 C, — CU烷基或苯基，Rd是線型的分枝的C, 一 C3烷基，γ是離去基）將如式82之化合物加以甲矽烷化 CH2OBn 0.λΟΗ 82 得如式8 3之化合物 CH2OBn •'OSiRd2Rc 83: (b) 在可以去除〒基保護基的條件下將來自步驟（a) 的產物還原，得如式84之化合物 CH2〇H /\.,\〇SiRd2Rc C$V_7 84; (c) 將來自步驟（b)的產物的醇部份轉變成如式 S〇2R3之擴酸醋（R3是Ci — CU院基、三氣甲基、或被— ce烷基或Ci - C6烷氧基取代的苯基），得如式85之化合物 ch2oso2r3 /\.*\OSiRd2Rc 85; )的產物，將r3so3h消 (d)以強鹼處理來自步驟去，得如式8 6之伸甲基化合物 -34- 1327568 0.,\OSiRd2Rc 86; (e)以1，3—二噻烷的鋰鹽處理來自步驟（d)的產物得如式8 7之化合物 Z^gA^“'OSiRd2Rc 87;

f) 將如式8 7之化合物的二硫縮醛部份加以水解； g) 以氫化物處理步驟（f)的產物，得如式88之化合物 H0

.“OSiRd2Rc 88; (h)以如式R2C ( Ο) — Y之化合物（Y是離去基，R2是 G - C6烷基或芳基）將如式88之化合物加以醯化，得如式 8 9之化合物

...OH ά·

° 89; (i)在密索諾布（Mitsonobu)條件下以如式28之嘿玲化合物將來自步驟（h)的產物縮合

28 (其中X是氯、碘或苄氧基）’得如式90之伸甲基化合物 -35- 1327568 90; (j )將如式90之伸甲基化合物的醯基酯保護基去除； (k )將X基團加以水解，得如式2 1之化合物。 58.—種製備如式21之安特卡維（entecavir)的方法

該方法包含： (a )以氫化物將如式7之酯加以還原 CH2OBn R，〇ll,<^jj^c〇zR (尺是<^— C4烷基、或苄基，是苄基，在苯基部份被 Ci-Ce烷基或烷氧基取代的苄基，或ReRd2Si (其中Re是線型的或分枝的C!- C4烷基或苯基，Rd是線型的或分枝的Cl 一 C3院基））， (b) 以酒石酸的同對掌性的二酯、氧化劑及過渡金屬觸媒將來自步驟（a )的產物加以不對稱地環氧化’得如式17之環戊烷環氧化物 CH2〇Bn R 〇^Ι'\\^'ΟΗ '~l\t〇 π; (c) 以如式28之嘌呤化合物的鹼金屬鹽處理步驟（b) -36- 1327568 的產物

(其中X是氯、碘或Bn〇)，得如式I8之化合物

(d)將步驟（c)的連位的二醇產物轉變成烯，得如式 1 9之伸甲基化合物

(e )將如式1 9之化合物的X基團加以水解，得如式2丨之

(f)將苄基醚保護基去除，得如式21之化合物。 59. —種製備如式7之酯的方法 CH2〇Bn BnO/,..^^CQ2R (其中尺是Ci - c4烷基或苄基）， -37- 1327568 該方法包含： (a )以酐將如式1之二醇加以乙醯化 CH2OBn Η〇/λ./\.,\〇Η 得如式2之二醋酸酯 CH2OBn Ac〇/i,. .»\OAc 2；得如式 (b)以水解酶將自步驟（c )的產物加以水解 3之化合物 CH2〇Bn 3， (C)以苯基磺醯硝基甲烷將來自步驟（b)的產物偶合，得如式4之化合物 CH2〇Bn Ν〇2 S02Ph 4; (d )以苄基鹵化物將來自步驟（c )的產物加以烷化得如式5之化合物 CH,OBn BnO" Ono^DII Ν〇2 SO,Ph 5； e)將來自步驟（d)的產物轉變成如式6之酯 CH2OBn Bn〇/ii.//^v,»\\C〇2R ^ 6; f )在鹼性條件下將如式6之酯加以異構化’得如式之酯 60. —種製備如式7之酯的方法 38- 1327568 CH2OBn BnOz/t.^^^^-COgR (尺是Ci — c4烷基或苄基），該方法包含： (a)以醋酸C6酯及水解酶將如式1之二醇加以不對稱地乙醯化， H0" ‘ CH2〇Bn

得如式1 3之化合物 AcO".. CH2OBn0·，、〇Η 13; (b)將來自步驟（a)的產物醯化，得如式Μ之碳酸烷酯 CH2〇Bn AcO//,fAv'\\0 丫 OR4 Ο 14 (其中114是Ci - c6烷基、苄基、苯基、或被Cl—c6烷基或

c,— C6烷氧基取代的苯基）； (C)以苯基磺醯硝基甲烷將來自步驟，得如式15之化合物 (b)的產物偶合 AcO/"· CHoOBnA..<N〇2 、_7 S02Ph 15； (d)以鹼將來自步驟（c)的產物水解，得如式4之化合物 -39- 4； 1327568 HO", CH2〇Bnό·^ N〇2 S02Ph (e)在非親核性強鹼的存在下以苄基鹵化物將來自步驟（d)的產物烷化，得如式5之化合物 BnO/i CH2OBn·ό·、< ,Ν〇2 、S02Ph 5: (f)將來自步驟（e)的產物轉變成如式6之酯

CH2〇Bn BnO/". ，、'C〇2R (g )在鹼性條件下將如式6之酯加以異構化，得如式 7之酯。 61. —種製備如式7之酯的方法 CH2OBn BnO/ii.^^^^COgR (其中R是Ci — C4烷基或苄基）， Φ該方法包含： (a )以非親核性強鹼使如式8之環戊烷環氧化物起反應 CH,OBn ΒηΟ/ι,.

8 得如式9之烯丙醇 CH2〇Bn ΒηΟ/#,.>/χ..Λ〇Η 9， (b)將來自步驟（a)的產物加以醯化，得如式10之碳酸烷酯 -40- 101327568 CH2OBn BnO",· 、m〇T〇R4 O (其中R/是C, - C6烷基、苄基、苯基、或被c6烷基或 (^一 C6烷氧基取代的苯基）； (c)以苯基磺醯硝基甲烷使步驟（b)之產物偶合’得如式5之化合物 CH2OBn 0^N〇2

s〇2Phs. (d) 將來自步驟（c)的產物轉變成如式11之酸 CH2OBn BnO//,^y'\C〇2H 11； (e) 將來自步驟（d)的產物轉變成如式6之酯 CH2OBn ,»\\C〇2R ^ 6； (f) 在鹼性條件下將來自步驟（e)的產物加以異構化

，得如式7之酯。 62. —種製備如式7之酯的方法 CH2OBn R’0",^^/co2R (其中尺是匕-C4烷基或苄基；是苄基或在苯基部份被Ci — c6烷基或Q-C6烷氧基取代的苄基，或RCRd2Si( 其中^是^-匕烷基或苯基，烷基）；該方法包含： (a )以氧化劑將如式9之烯丙醇加以氧化 -41 - 1327568 CHoOBn

得如式80之環戊烯酮 CHoOBn

(b )以三另丁基硼氫化鋰將如式80之三環戊烯酮還原

(c )以三氟甲磺酸化劑將步驟（b )的產物加以磺醯化，得如式8 1之化合物 CH2〇Bn

81； (d)將如式81之化合物的三氟甲磺酸酯部份轉變成烷氧羰基，得如式7之酯。 63.—種如式69之化合物 SiRb2Ra

(其中以是烯丙基、苯基、C, — C6烷基苯基或Ci—Ce烷氧基苯基；…是C, — C6烷基）；或彼之鹽。 64.—種如式16之化合物 CH20Bn R，0//,\/T—0H ^ 16 (其中R'是苄基或ReRd2Si-，^是匕-匕烷基或苯基， “是匕―C3烷基）；或彼之鹽。 6 5 .—種如式3 7之化合物 -42- 1327568 OH

(其中R/是嫌丙基、苯基、Ci—C6院基苯基或Ci— C4院氧基苯基； RbMCi — C6 院基；是Ci — C4院基或苯基；

Rd是Ci— C3院基）；或彼之鹽。 6 6. —種如式44之化合物 RcRd2SiO 、SiRb2Ra 44 (其中113是燒丙基、苯基、Ci — C6院基苯基或Ci — C4院氧基苯基；以是^ — C6院基； 1^是（1；1— C4院基或苯基；

…是^-^烷基）；或彼之鹽。 67. —種如下式之化合物 ζι"^Λαζ3 ζΐ 其中 Z,&Z2皆是ReRd2SiO—且Z3是羥基：或乙1及22皆是羥基且Z3是ReRd2SiO-; Re是Ci — C4院基或苯基； 1^是〇1— C3垸基。 -43-