MXPA05005971A - Proceso para preparar le agente antiviral [1s-(1alfa, 3 alfa, 4 beta)]-2- amino-1, 9-dihidro- 9-[4-hidroxi- 3-hidroximetil)- 2-metilenciclopentil] -6h- purin-6 -ona. - Google Patents

Proceso para preparar le agente antiviral [1s-(1alfa, 3 alfa, 4 beta)]-2- amino-1, 9-dihidro- 9-[4-hidroxi- 3-hidroximetil)- 2-metilenciclopentil] -6h- purin-6 -ona.

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Abstract

Se describen procesos para la preparacion del agente antiviral entecavir. Tambien se describe un proceso de adsorcion de resinas para el aislamiento y purificacion de entecavir. Tambien se describen diversos intermediarios utiles en la preparacion de entecavir.

Description

Published: For two-lener codes and other abbreviations. refer to the "Cuid- — without intemational search repon and to be republished ance Notes on Codes and Abbreviations" appearing ax the begin- pon receipt of that repon ning ofeach regular issue ofthe PCT Gazette.
PROCESO PARA PREPARAR EL AGENTE ANTIVIRAL [1S- (1ALFA, 3 ALFA, 4 BETA)] -2- AMINO-l#9-DIHIDRO-9-[4-HIDROXI-3-(HIDROXIMETIL)- 2-METILENCICLOPENTIL] -6H- PURIN-6-ONA Antecedentes de la Invención El entecavir [1S-(1(X, 3a, 4ß) ] -2-Amino-l, 9-dihidro-9- [4-hidroxi-3- (hidroximetil) -2-metilenciclopentil] -6H-purin-6-ona, se evalúa actualmente como un fármaco para su uso en el tratamiento de infecciones virales por la hepatitis B. El entecavir y su uso como un agente antiviral se describen en la patente de E.U.A 5,206,244 a Zahler et al., cedida al presente cesionario. Los procesos mejorados para la preparación de entecavir se describen por Bisacchi et al., en O 98/09964, también para el presente cesionario. Colonno, et al. en WO 01/64221 describe composiciones que contienen una dosis baja de entecavir administrado en una base diaria para tratar la infección por el virus del hepatitis B y/o co-infecciones .
Breve Descripción de la Invención Esta invención se dirige a diversos métodos para la preparación de entecavir como se menciona en las reivindicaciones anexas. El entecavir (el compuesto de fórmula 21) tiene la fórmula estructural que se muestra a continuación. REF: 164158 Esta invención también se dirige a diversos intermediarios útiles en la preparación de entecavir y métodos para la preparación de tales intermediarios. Esta invención también se dirige a un proceso de adsorción de resina para el aislamiento y purificación de entecavir e intermediarios de los mismos.
Descripción Detallada de la Invención Abreviaturas Para facilidad de referencia, se usan las siguientes abreviaturas en esta solicitud y tienen los significados que se dan a continuación. Ac = acilo; AP = porcentaje de área CLAR; Bn = bencilo; BHT = 2 , 6-di-tert-butil-4-metilfenol; CHP = hidroperóxido de eumeno, o a, - dimetilbencilhidroperóxido; DCM = diclorometano; de = exceso diastereómetrico; DBU = 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno; DEAD = dietilazodicarboxilato; DEMA = acetato de dietoximetilo ; DIPT = ( - ) -diisopropil tartrato; DMAP = 4-N,N-dimetilaminopiridina; D F = N,N-dimetilformamida; DiPMA = acetato de di-isopropiloximetilo; [ (iPr- 0) 2CHOAc] ; DMSO = sulfóxido de dimetilo; ee = exceso enantiomérico; Et = etilo; EtOAc = acetato de etilo; Et3N = trietilamina; FMSA = ácido fluorometano sulfónico; HCl = ácido clorhídrico; IPA = isopropanol; 2C03 = carbonato de potasio ; KF = fluoruro de potasio; HCO3 = bicarbonato de potasio; KHMDS = hexametildisilazida de potasio o bis (trimetilsilil) amida de potasio,- KOH = hidróxido de potasio; KOtBu= tert-butóxido de potasio; LAH = hidruro de litio aluminio;' LiOH = hidróxido de litio; m-CPBA= ácido meta-cloroperbenzoico; eOH = metanol; MOP = 2-metoxi-2-propoxi-acetal ; SA = ácido metansulfónico; MTBE = éter tert-butilo de metilo; NaBH4= borohidruro de sodio; Na2C03 = carbonato de sodio; NaHC03 = bicarbonato de sodio; NaH = hidruro de sodio; NaOH = hidróxido de sodio; NaOtBu = tert-butóxido de sodio; P = N-metil-2-pirrolidinona; TMS = trimetilsililo; PPTS = 4-toluensulfonato de piridinio o p-toluensulfonato de piridinio; PTSA = cido para-tolueno sulfónico; Red-Al® o RED-AL® = hidruro de sodio bis (2-metoxietoxi) aluminio; . TBAH = hidróxido de n-tetrabutil amonio; TBHP = tert-butilhidroperóxido; TEOF = tri-etilortoformato; TFA = ácido trifluoroacético-; THE = tetrahidrofurano; Ti (0-iPr)4 = isopropóxido de titanio (IV); TiPOF = trisopropilortoformiato; TMOF = trimetilortoformiato .
DEFINICIONES Los siguientes términos tendrán para los propósitos de esta solicitud incluyendo las reivindicaciones anexas a ella los significados respectivos que se establecen a continuación. Se deberá entender que cuando se hace referencia en la presente a un término en general tal como un ácido, base, agente oxidante etc, alguien experto en el campo puede hacer selecciones adecuadas para tales reactivos a partir de aquellas que se dan en las definiciones a continuación, asi como reactivos adicionales mencionados en la especificación que sigue o de aquellas que se encuentran en referencias de la literatura en el campo. "Anhídrido" se refiere generalmente a compuestos que reaccionarán con agua o un solvente para formar un ácido, por ejemplo, incluyendo anhídridos de ácido carboxílico que tienen la fórmula R-C (=0) -0-C (=0) ' , en donde R y R' se seleccionan de los grupos alquilo o arilo como se definen a continuación, más preferiblemente en donde R y R' se seleccionan de metilo y etilo. "Acido" se refiere a cualquier compuesto que contiene hidrógeno y disocia en agua o en un solvente para producir iones hidrógeno positivos, así como ácidos Lewis que incluyen pero no se limitan a ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trihaloacético (por ejemplo, TFA) , bromuro de hidrógeno, ácido maleico, ácidos sulfónicos tales como ácidos toluensulfónicos , y ácidos camforsulfónicos , ácidos propiónicos tales como el ácido (R) -cloropropiónico, ácidos ftalámicos tales como ácido N[(R)-l-(l-naftilo) etil] ftalámico, ácidos tartáricos tales como el ácido L-tartárico y ácido dibencil-L-tartárico , ácidos lácticos, ácidos camfórieos, ácidos aspárticos, ácidos citronélicos , BC13, BBr3 y así sucesivamente. Así, el término incluye ácidos débiles tales como el ácido etanoico y el sulfuro de hidrógeno, ácidos orgánicos fuertes tales como el ácido metansulfónico, ácido trifluoroacético etc.; y así sucesivamente . "Reactivo de ácido carbónico de metilo activado" significa un reactivo efectivo para preparar un éster de carbonato de metilo a partir de un alcohol. Los ejemplos no limitativos incluyen cloroformiato de metilo, pirocarbonato de dimetilo y similares. "Alquilo" como se usa en la presente, incluye grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a doce átomos de carbono, más preferiblemente de uno a ocho átomos de carbono, y más preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono a menos que se describa específicamente de otra manera. El término alquilo incluye grupos tales que tienen opcionalmente hasta cuatro (más preferiblemente de cero a dos) , substituyentes seleccionados del grupo que consiste de substituyentes que no interfieren abajo mencionados. El término alquilo inferior se refiere a grupos alquilo que tienen de uno a cuatro átomos de carbono. Cuando se usa un subíndice con referencia a un alquilo u otro grupo, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo puede contener. Por ejemplo, el término "Ci_4 alquilo" se refiere a los grupos alquilo de 1 a 4 átomos. Las porciones alquilo incorporadas en otros radicales también son lineales o ramificadas a -menos que se describa específicamente de otra manera. Cuando el término alquilo se usa como un prefijo en conjunto con otro grupo como en alquil arilo, esto significa que el alquilo como se define arriba está presente como una porción bivalente (esto es alquileno) que crea una ligadura con otro grupo nombrado. Así, alquil arilo incluye bencilo y similares. "Alcoxi" como se usa en la presente incluye grupos alquilo como se definen arriba, unidos a través de un átomo de oxígeno, esto es, -O-alquilo. "Sal de metal alcalino" se refiere a sales formadas con sales de metales alcalinos preferiblemente sales de sodio, litio o potasio. "Alilo" se refiere al grupo -CH2-CH=CH2, así como a grupos tales que tienen opcionalmente uno o más (preferiblemente 0 a 1) substituyentes que no interfieren como se definen a continuación.
"Anta -oxidante" se refiere a un compuesto químico o complejo que es efectivo para hacer más lenta o inhibir la velocidad de una reacción de oxidación. Los antioxidantes ejemplares pueden incluir sin limitación ß-caroteno, Zr02 , ácido ascórbico, aminas aromáticas, fenoles, quinonas incluyendo BHT, ácido cítrico, ácido ascórbico, vitamina E, ácido benzoico, ácido fosfórico y así sucesivamente. "Arilo" incluye grupos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, esto es, fenilo y naftilo así como grupos heteroarilo por ejemplo, sistemas de anillo aromáticos monocíclicos de 4 a 7 miembros, bicíclicos de 7 a 11 miembros, o tricíclicos de 10 a 15 miembros, que tienen al menos un heteroátomo o al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Los grupos heteroarilo monocíclicos ejemplares incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares. Los grupos heteroarilo bicíclicos ejemplares incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxaxolilo, benzotienilo, quinolilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo y similares. El término "arilo" incluye grupos arilo que tienen opcionalmente hasta 4 (preferiblemente O a 2) substituyentes que no interfieren. "Base" cuando se usa en la presente, incluye hidróxidos o alcóxidos, hidruros o compuestos tales como amoniaco que aceptan protones en agua o solventes. Así, las bases ejemplares incluyen pero no se limitan a hidróxidos o alcóxidos de metales alcalinos (esto es MOR, en donde M es un metal alcalino tal como potasio, litio o sodio y R es hidrógeno o alquilo como se define arriba, más preferiblemente en donde R es un Cx-5 alquilo de cadena lineal o ramificada incluyendo así sin limitación, hidróxido de potasio, tert-butóxido de potasio, tert-pentóxido de potasio, hidróxido de sodio, tert-butóxido de sodio, hidróxido de litio, etc.) ; otros hidróxidos tales como, hidróxido de magnesio (Mg(0H)2) , o hidróxido de calcio (Ca(OH)2) , hidróxido de . bario (Ba(0H.)2)-f hidruros de metal alcalino (esto es, MH, en donde M es como se define arriba, incluyendo así sin limitación hidruros de sodio, potasio y litio) ; disilazidas alquiladas tales como por ejemplo, hexametildisilazida de potasio y hexametildisilazida de litio; carbonatos tales como carbonato de potasio (K2C03) , carbonato de sodio (Na2C03) , bicarbonato de potasio (KHC03)y bicarbonato de sodio (NaHC03) , hidróxidos de amonio de alquilo tales como n-tetrabutil hidróxido de amonio (TBAH) ; y así sucesivamente.
"Bencilo" incluye el grupo fenilo -C¾- así como grupos tales que contieneN opcionalmente substituyentes que no interfieren en las porciones metilo o fenilo del bencilo a menos que se indique de otra manera. "halogenuro de bencilo" se refiere a un grupo bencilo que tiene un substituyente halogenuro en la porción de alquilo del grupo bencilo esto es Ph-CH2-X en donde X es halogenuro y Ph denota un anillo de fenilo como se define a continuación. "Benciloxi" se refiere al grupo -0-bencilo en donde la porción de bencilo es como se describe inmediatamente arriba.
"Resina basada en estireno bromado" se refiere a una o más resinas basadas en estireno que tienen uno o más substituyentes de bromo e incluyen sin limitación SP207 Sepabeads, SP700 Sepabeads, Diaion HP20, Diaion SP70, Diaion SP825, Diaion SP850, Diaion HP2MG metacrilato, AMBERLITE XAD4 , AMBERLITE XAD7HP, AMBERLITE XAD16, y AMBERLITE XAD1600.
"Amina Quiral" o "CA" como se usa en la presente, se refiere a una amina o mezcla de aminas que es ópticamente activa que incluye formas dextrorotatorias o levorotatorias de amina. Preferiblemente, la amina quiral comprende una forma pura o substancialmente pura de un isómero óptico pero también se contemplan mezclas ópticamente activas (esto es, mezclas que no son equimolares) . Si se hace referencia en la presente a una amina homoquiral se pretende que abarque el concepto más amplio de amina quiral también. Por ejemplo estas aminas incluyen sin limitación (IR, 2R) - (+) -1, 2-difeniletilendiamina, (R) - (-) -1-ciclohexiletilamina, D-treo-2-amino-l- (4-nitrofenil) -1, 3 -propanodiol , (1S,2S) - (+) -1,2-diaminociclohexano, dehidroabietilamina, (1R,2S)-1,2-diaminometilciclohexano, cinconidina y cinconina. "Epoxidacion diastereoselectiva" se refiere a una reacción en donde se forma preferentemente un epóxido diastereomérico . El término "epoxidacion diastereoselectiva" incluye así epoxidaciones "Sharpless" en donde la epoxidacion de un alcohol alilico da preferiblemente un enantiómero. Sin embargo el término epoxidacion diastereoselectiva como se usa en la presente también cubre más ampliamente la epoxidacion de un compuesto diastereomérico, o la epoxidacion de un compuesto de otra forma no racémico. El término "epoxidacion diastereoselectiva" pretende incluir la oxidación enantioselectiva de olefinas como se describe en "A Critical Outlook And Comparison of Enantioselective Oxidation Methodologies of Olefins" , Tetrahedron, Vol . 58 (2002) en pp. 4981-5021, incorporada aquí como referencia. "Halogenuro" o "Halo" se refiere a F, Cl, Br o I preferiblemente Cl o I . "Reactivo de hidruro" se refiere a reactivos que pueden suministrar iones H. Los reactivos de hidruro ejemplares incluyen pero no se limitan a hidruro de litio y aluminio (LiAlH) borohidru.ro de sodio (MaBH4) , Red-Al® (sodio bis[2-metoxietoxialuminio] hidruro) , borohidruro de zinc, hidruro de diisobutilaluminio, borohidruro de sodio y cloruro de cerio, trietilborohidruro de litio, hidruro de litio 9-BBN, 9-BBN piridina, complejo borano-sulfuro, 5 , 5 , -difenil-2 -metil-3 , 4-propan-1 , 2 , 3 -oxazaborolidina (reactivo Corey) , hidruro de litio tri-tert-butoxialuminio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de litio tri-sec-butilo (L-Selectride®) , cloruro de diisobutilalumino, complejo de borano-tetrahidrofurano y similares. "Hidroperóxido" significa un compuesto o un complejo que comprende la porción de hidroperóxido H02- , tal como los compuestos que tienen la fórmula (RpOOH) , en donde Rp puede ser hidrógeno (por ejemplo, peróxido de hidrógeno H202) , o pueden ser un alquilo, alquilo substituido, arilo, alquilarilo, arilo substituido o alquilarilo substituido u otra porción (que incluye sin limitación compuestos en donde la porción metilo del grupo bencilo está opcionalmente sustituida). Los hidroperóxidos incluyen así a,a-dimetilbencilhidroperóxido, tert-butilhidroperóxido, y similares . "Los grupos protectores hidroxi" significan aquellos grupos que alguien experto en el campo reconocería por ser adecuados para proteger el substituyente -OH sobre un sistema de alquilo o de anillos como se describe en la presente y que se pueden eliminar bajo condiciones de desprotección conocidas para aquellos expertos en el campo como se establece por ejemplo, en la última edición de Gree'ne and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, que se incorpora en la presente. Como una ilustración los ejemplos no limitativos de los grupos protectores hidroxi incluyen grupos protectores de éter (por ejemplo, éteres de bencilo, éteres de sililo tales como éter de tert-butildimetilsililo) esteres (por ejemplo, acetato, benzoato) , y acétales (por ejemplo, MOP) . "Diéster homoquiral del ácido tartárico" como se usa en la presente, incluye diastereomeros sencillos de tartratos de alquilo que incluyen, tartratos de dietilo y tartratos de diisopropilo . "Catalizador de metal" se refiere a compuestos y complejos que incluyen elementos metálicos que son efectivos como catalizadores y abarcan sin limitación "catalizadores de metales de transición" . Los catalizadores de metal incluyen sin limitación isopropoxido de titanio (IV) , sales de paladio tales como el catalizador de paladio (0) por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina) paladio, cobre (I) triflato, rodio (II) acetato, Rh6(CO)i6 y asi sucesivamente. "Substituyente que no interfiere" se refiere a un substituyente que se enlaza a un complejo o compuesto identificado en la presente, que no produce el compuesto o complejo inoperable con respecto a la funcionalidad u objeto a lograrse con el compuesto o complejo en particular, y que es compatible con las secuencias de reacción aquí detalladas. Tales substituyentes se pueden seleccionar por alguien experto en el campo dependiendo de la etapa de reacción en particular y la función a alcanzarse. Los substituyentes ejemplares que no interfieren pueden incluir sin limitación grupos tales como alquilo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi , -0R, -SR, -C(=0)R, -C02R, arilo, alquilarilo, C3.7cicloalquilo, -NRR'2, -NRC(=0)R', SO(q)R", -NRSO(g)R", -SO(q)R", -C(=0)NRR', y similares; y grupos alquilo substituidos con uno a cuatro (preferiblemente 1 a 2) de halógeno ciano, nitro, trifluorometil , trifluorometoxi, -OR, -SR, -C(=0)R, -C02R, arilo, alquilarilo, C3-7cicloalquilo, - RR' 2 , -NRC(=0)R', -SO(q)R", -NRSO(q)R"., -SO(q>R", -C(=0)NRR' y similares, en donde R y R' son hidrógeno, alquilo, bencilo, o' arilo como se define arriba, R" es alquilo, bencilo o arilo como se define arriba y q es 1, 2, 6 3. "Los derivados de ortoformiato" significan reactivos efectivos para la preparación de dioxolanos a partir de porciones vecinales de diol o para la preparación de -anillos de imidazol a partir de diaminas vecinales en por ejemplo, derivados de 5 , 6-diaminopirimidina . Los ejemplos no limitativos incluyen trietilortoformiato, trimetilortoformiato, triisopropilortoformiato, dietoximetil acetato, y di-isopropiloximetilacetato . "Agente oxidante" o "fuente oxidante" se refiere a cualquier compuesto o complejo que se conoce en el campo por sus efectos en la conversión de un grupo funcional en una molécula, a partir de un estado de oxidación inferior a un estado de oxidación superior. Por ejemplo, los agentes oxidantes pueden incluirse sin limitación m-CPBA, peróxido de hidrógeno, AcOOH en AcOH, peroxomonosulfato de potasio, peryodato de sodio, percarbonato de sodio, permanganato de potasio, óxido de rutenio y similares. Los agentes oxidantes se pueden usar en presencia de uno o más aditivos tales como KF, KHC03, Net3, AcONa, y similares. Como lo apreciará alguien experto en el campo, se pueden seleccionar aditivos dependiendo de los agentes oxidantes en particular utilizados y las condiciones de reacción. "Per-ácido" como se usa en la presente incluye sin limitación el monoperoxiftalato de magnesio (MPPA) , ácidos perbenzoicos, y ácido peracético. "Fenilo" incluye anillos de fenilo substituidos opcionalmente con hasta cuatro (preferiblemente 0 a 2) substituyentes que no interfieren como se definen arriba. Cuando se usa el término fenilo como un sufijo "que sigue a otro término como el alquilfenilo o alcoxi fenilo, esto significa que el grupo fenilo se conecta por medio de una porción divalente del otro grupo nombrado específicamente.
Así, alquilfenilo, incluye bencilo, feniletilo y similares. "Grupo protector" incluye sin limitación grupos tales como los que se establecen por ejemplo, en la última edición de Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, que se incorpora aquí como referencia. "Reactivo reductor" se refiere a cualquier compuesto o complejo que se conoce en el campo por sus efectos en la conversión de un grupo funcional en una molécula desde un estado de oxidación hasta un estado de oxidación inferior. Los reactivos reductores ejemplares incluyen sin limitación NaBH, LAH, borohidruro de litio, hidruro de diisobutilalumino, sodio bis (2-metoxietoxialuminio) hidruro y similares . El término "reactivo reductor" incluirán "reactivos de hidruro." como se mencionan arriba. "Una base no nucleofílica fuerte" significa una base no acuosa que no actúa como un nucleófilo tal como bistrimetilsililamida de sodio o potasio, diisopropilamida de litio, bistrimetilsililamida de sodio, hidruro de potasio, litio o sodio. "Base de amina terciaria" significa una trialquilamina, tal como - trietilamina, ?,?-drmetiletilamina, diisopropiletilamina (base Hunig) o tetrametilendiamina (TMEDA) , o un heterociclo que contiene nitrógeno tal como piridina . "Reactivo de trimetilsilación" significa reactivo para preparar un éter de trimetilsililo a partir de un alcohol. Los ejemplos no limitativos incluyen clorotrimetilsilano, trimetilsililo, trifluorometansulfonato y similares. Adicionalmente, se debe entender en los métodos de preparación y en las reivindicaciones en la presente, que el pronombre "un" cuando se usa para referirse a un reactivo tal como "una base" "un catalizador de metal" "un hidroperóxido" y así sucesivamente pretende significar "al menos uno" y así incluir en donde sea adecuado reactivos sencillos así como mezclas de reactivos. Así por ejemplo una etapa de reacción que involucra el uso de una base o por ejemplo, que involucra una base seleccionada de uno de hidróxido de potasio, tert-butóxido de potasio, tert-pentóxido de potasio, hidróxido de sodio, tert-butóxido de sodio, hidróxido de litio", abarca el uso del hidróxido de potasio como una base o en donde es adecuado, mezclas de hidróxido de potasio más una o más bases adicionales establecidas en el grupo para el cual se puede hacer una selección. Alguien experto en el campo puede hacer selecciones adecuadas dadas las etapas y condiciones de reacción y el resultado a lograrse.
Métodos de preparación El compuesto entecavir e intermediarios novedosos del mismo se pueden preparar por procesos ejemplares descritos en los siguientes esquemas de reacción. Los reactivos y procedimientos ejemplares para estas reacciones aparecen a continuación o se describen arriba. Están comercialícente disponibles materiales de partida o se pueden preparar fácilmente por alguien con experiencia ordinaria en la técnica. Los solventes, temperaturas, presiones, materiales de partida que tienen los grupos deseados y otras condiciones de reacción se pueden seleccionar fácilmente como sea adecuado por alguien con experiencia ordinaria en la técnica.
Proceso A Esquema de reacción 1 El proceso A de la invención comprende la preparación del éster de fórmula 66, un intermediario preferido o material de partida para preparar entecavir 21. En el éster de la fórmula 66, es un alquilo Cx a C4 o bencilo preferiblemente metilo; Ra es alilo, fenilo, alquilfenilo Cx a C6 o alcoxifenilo Ci a Cs, más preferiblemente Ra es seleccionado del fenilo, alquilfenilo C a C3 y alcoxifenilo Cx a C3 y Rb es alquilo Ci a C6, preferiblemente metilo. El éster se puede preparar por cualquier método que proporcione al éster en una pureza elevada diastereomérica o enantiomérica . Un procedimiento preferido se mezcla en el esquema de reacción 1 en donde el ciclopentadxenuro de sodio 62 se trata con un reactivo de sililación por ejemplo, Ra(Rb)2SiY en donde Y es un grupo de partida, por ejemplo, fenildimetilclorosilano en donde Ra es fenilo, Rb es metilo y ? es Cl . La reacción se puede efectuar en un solvente tal como MTBE y/o THF. La porción resultante de silano sirve como un grupo hidroxi oculto que se puede descubrir después en un proceso sintético. El producto de reacción de sililación se puede luego elaborar usando una reacción de 2+2 cicloadición con ceteno por ejemplo, generada a partir de cloruruo de dicloroacetilo y una base adecuada (por ejemplo, Et3N, NaOH, KOH, NaHC03, HC03, Na2C03, K2C03, TBAH, etc.), para dar la ciclobutanona de fórmula 63. Luego se puede abrir _ la ciclobutanona con una base adecuada (por ejemplo, Et3N, NaOH, KOH, NaHC03, KHC03, K2C03, TBAH, etc.) y el intermediario resultante reducirse con un agente de reducción adecuado por ejemplo, NaBH4 para proporcionar el ácido carboxílico de fórmula 64. La resolución de los enantiómeros del ácido carboxílico 64 se puede lograr con la formación de sales con aminas quirales (CAs) y la separación de las sales diastereoméricas resultantes. Una mezcla diastereomérica de las sales de amonio del ácido carboxílico de fórmula 64 se prepara preferiblemente usando R,R- (-) -2-amino-l- (4-nitrofenil) -1; 3-propanodiol . Aquellos de experiencia ordinaria en la técnica apreciarán que se pueden usar otras aminas quirales para lograr la resolución de los enantiómeros del ácido carboxílico de fórmula 64. Estas aminas incluyen por ejemplo, (IR, 2S) - (+) -1, 2-difeniletilendiamina, (R) - (-) -1-ciclohexiletilamina, D-treo-2-amino-l- (4-nitrofenil) -1, 3-propanodiol, (IR, 2S) - (+) -1,2-diaminocilohexano, dehidroabietilamina, (IR, 2R) -1, 2-diaminometilciclohexano, cinconidina y cinconina. La separación de las sales resultantes diastereoméricas se puede lograr por cualquier procedimiento de separación conocido por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica tal como cromatografía o cristalización. La separación de las sales diastereoméricas se efectúa preferiblemente por cristalización. Por ejemplo la sal de amonio enriquecida diastereoméricamente de fórmula 65A (en donde la amina quiral usada es R,R, - (-) -2-amino-l- (4-nitrofenil) -1, 3-propanodiol) se puede aislar por cristalización de EtOH. La sal de amonio de la fórmula 65A aislada por este procedimiento puede tener una pureza química de 98% y 98% de. La conversión de la sal de amonio de la fórmula 65A al éster de la fórmula 66 (R es alquilo) se puede integrar por calentamiento en una solución ácida por ejemplo, MeOH y un ácido adecuado tal como el ácido sulfúrico o el ácido p-toluensulfónico o HC1 en cloruro de metileno. Alternativamente, el compuesto 65A se puede convertir a un ácido libre que se somete a esterificación con alcohol por ejemplo, MeOH en presencia de PTSA a condiciones de reflujo para proporcionar el compuesto 66. Proceso B (X=CI, 1 or BnO) (en dondeX-es CI o I) (en donde X es BnO) 1. Ortoformato 2. AczO (AcOH/anti-oxidante) El proceso B de la invención comprende preparar entecavir 21, por medio de acoplamiento de un epóxido de fórmula 72 con un derivado substituido de guanina para preparar un nucleósido carboxilico, el compuesto de fórmula 73 que luego se elabora del compuesto 21. Una modalidad del proceso B se detalla en el esquema de reacción 2. En este proceso un material de partida preferido para el epóxido de fórmula 72 es un éster de la fórmula 66 (que se puede preparar como se describe en el esquema de reacción 1) . El compuesto de la fórmula 66 se puede epoxidar y el grupo éster se puede reducir para preparar el epóxido de ciclopentano de la fórmula 72 en una pureza alta diastereomérica . Por ejemplo el compuesto de fórmula 66 puede servir como un material de partida como una reacción de epoxidación diastereoselectiva . En una modalidad el epóxido de ciclopentano de fórmula 72 se forma después de las etapas de epoxidación y reducción en al menos el 96% de. La epoxidación diastereoselectiva se efectúa como un diéster homoquiral de ácido tartárico, un hidroperóxido y un catalizador de metal que es un catalizador de transición. Preferiblemente el éster homoquiral es DIPT, el hidroperóxido es TBHP o CHP, y el catalizador de metal es isopropóxido de titanio (IV) . Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en un solvente inerte tal como DCM o tolueno . Los métodos adecuados para efectuar las reacciones catalíticas de epoxidación se describen en la patente de Estados Unidos Nos. 4,471,130; 4,594,439; y 4,900,847, que se incorporan en la presente como referencia. Después de la preparación el producto crudo se puede llevar a la síntesis sin purificación adicional. El producto crudo de la reacción de epoxidación se trata con un reactivo reductor que reduce selectivamente al grupo éster a un alcohol tal como por ejemplo, NaBH4, LAH, borohidruro de litio, hidruro de diisobutilalumino, hidruro de bis (2-metoxietoxialumino) de sodio, y similares. En una modalidad, el agente reductor usado en la reacción es NaBH4 en IPA. La reducción proporciona en epóxido de ciclopentano que tiene la fórmula 72. El epóxido de ciclopentano de fórmula 72 luego puede calentarse por ejemplo, hasta alrededor de 80°C con una sal de metal alcalino por ejemplo, una sal de litio de compuesto de purina de la fórmula 28 en donde X es Cl, I, o benciloxi (BnO) en un solvente aprótico dipolar tal como DMF para preparar el compuesto de la fórmula 73. Por ejemplo, la sal de litio de 2-amino-6-0-benciloxipurina se prepara por tratamiento con una base tal como LiOH o LiH. Esta reacción de acoplamiento para preparar el nucleósido carbocíclico es ventajosa en que proporciona una relación elevada de N-9 a N-7 (por ejemplo, N-9: N-7>20:1), que permite procedimientos de purificación y preparación convenientes y proporciona rendimientos útiles del compuesto de fórmula 73. Por ejemplo, después de la preparación de agua, el producto crudo de la reacción de acoplamiento del compuesto de purina de la fórmula 28 en donde X es BnO, y el epóxido de ciclopentano de fórmula 72 se pueden purificar por una recristalización sencilla a partir de una solución de EtOAc-hexanos para preparar el compuesto de la fórmula 73 con un rendimiento de 65%. El compuesto de fórmula 73 en donde X es BnO, luego se puede convertir al compuesto' de fórmula 71 al convertir la conversión vecinal de diol a un alqueno. De forma análoga el compuesto de fórmula 73 en donde X es Cl o I se puede convertir al compuesto 92 al convertir la porción vecinal de diol a un alqueno. En una modalidad, el diol vecinal de compuesto 73 se convierte en un alqueno como los compuestos 71 y 92, como un procedimiento de dos etapas. En la primera etapa, el compuesto de fórmulas 73 se trata con un derivado de ortoformiato tal como DEMA., DiPMA, TiPOF, TEOF, o TMOF, en presencia de un ácido tal como PPTS o TFA. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un solvente inerte tal como DCM tolueno o tert-butil metil éter, a temperatura ambiente por una cantidad de tiempo suficiente para formar un producto que comprende una mezcla diastereomérica de dioxolano. En la segunda etapa la mezcla diastereomérica de dioxolano se calienta con anhídrido acético preferiblemente en presencia de ácido acético y un antioxidante, por ejemplo, BHT para formar el alqueno. En modalidades en donde X es BnO, el producto crudo del tratamiento con anhídrido acético luego se puede calentar con ácido tal como ácido mineral acuoso o ácido orgánico acuoso por ejemplo, HCl o MSA para hidrolizar el grupo 6-benciloxi (así como un grupo 2-N-acetilo formado en el tratamiento con anhídrido acético) para proporcionar el compuesto de metileno de fórmula 71 o sus sales (por ejemplo, sales de MSA o HCl) . Los intermediarios de las fórmulas 71 y 92 se pueden aislar en forma de una sal por tratamiento con un ácido tal como el HCl, MSA, ácido (1S) - (+) -10-camforsulfónico, ácido (R) -cloropropiónico, ácido N-[(R)-1- (1-naftilo) etil] ftalámico, ácido L-tartárico, ácido dibencilo-L-tartárico, ácido L-láctico, ácido (1R,3S)-camfórico, ácido L-aspártico, ácido (S) -citronélico, etc. La preparación del compuesto final 21 del compuesto 71 luego se puede lograr al convertir la porción de silano a una porción hidroxi . Esta conversión se puede lograr por la protodesililación de la porción silano seguida por la oxidación por una fuente oxidante tal como por ejemplo, peróxido de hidrógeno. La protodesililación se puede lograr mediante la reacción con un complejo de ácido acético y trifluoruro de boro o un ácido Bronsted tal como TFA, MSA, FMSA, o un ácido tetrafluoroborónico en un solvente inerte por ejemplo, DCM. Alternativamente, se puede lograr la protodesililación con una base o ácido como se describe a continuación en el esquema 6. Con la desbencilación (que puede en algunas modalidades lograrse por la etapa de protodesililación (por ejemplo, cuando MSA o FMSA se usan) se suministra por intermediario protodesililado de la fórmula Luego se puede oxidar el intermediario protodesililado 91. Los agentes oxidantes se puede seleccionar en vista del reactivo usado para lograr la protodesililación. Por ejemplo, cuando se usa un complejo de trifluoruro- de horo y ácido acético el compuesto se puede oxidar con peróxido de hidrógeno y KHC03 para proporcionar el compuesto objetivo de fórmula 21 y cuando se usa un ácido Bronsted, se puede oxidar el compuesto 91 con peróxido de. hidrógeno, KHC03 y KF . Otros ácidos y agentes oxidantes que .pueden ser útiles se puede mencionar arriba. Alternativamente, la conversión de la porción sililo a un grupo hidroxi se puede lograr como se describe en el esquema 6 a continuación y métodos adicionales que pueden ser útiles para la transformación del grupo sililo al grupo hidroxi como se describe en Fleming, I. (Chemtracts-Organic Chemistry 1996, 9, 1-64) y Jones, G.R.et al. (Tetrahedron, 1996, 52, 7599-7662), ambos de los cuales se incorporan en la presente como referencia. El compuesto de fórmula 21 se puede además purificar por ejemplo, por recristalización con agua y/o por medio de purificación con resinas como se describe abajo en el proceso K. En modalidades alternativas del proceso B, la purina 28 acoplada con el epóxido de ciclopentano 72 para dar el compuesto 73 es diferente a 2 -amino- 6 -benciloxipurina tal como 2 -amino- 6 - cloropurina o 2 -amino-6-yodopurina . En esta modalidad el compuesto 73 está en tratamiento con el ortoformiato , ácido etc., convertido al compuesto 92 que con la protodesililacion y oxidación se convierte al compuesto 93. En este ejemplo en donde se usa 2-amino- 6 - cloropurina o 2-amino-6-yodopurina se puede utilizar un tratamiento adicional con una base o ácido acuoso preferiblemente base acuosa para convertir el grupo halo del compuesto 93 de la porción 6-oxo. Por ejemplo, se puede usar una solución acuosa de NaOH para convertir el compuesto de fórmula 93 al compuesto de fórmula 21.
Proceso C Esquema de reacción 3 El éster de fórmula 66 también se puede convertir al compuesto de fórmula 21 por los métodos del proceso C. Una modalidad del proceso se detalla en el esquema de reacción 3. En contraste con el proceso B, la reacción de epoxidacion de ciclopentano en el proceso C se lleva a cabo después de que se ha reducido la porción de éster. En el proceso C la porción de alcohol primario del éster de la fórmula 66 (R=alquilo) se protege con un grupo protector tal como MOP por tratamiento con 2-metoxipropeno y una cantidad catalítica de un ácido tal como PPTS, en un solvente inerte tal como tolueno para producir el compuesto de fórmula 74. La porción de éster carboxílico de 74 se puede reducir con un reactivo de hidruro preferiblemente Red-Al® o LAH. En una modalidad se reduce la porción de éster de 74 preferiblemente después de la adición de una base adecuada tal como con una base de amina terciaria por ejemplo, Et3N, en el mismo recipiente de reacción para dar el compuesto de fórmula 75. En otra modalidad, se reduce la porción de éster de 74 con un reactivo de hidruro después de la preparación para dar el compuesto 75. La porción de alcohol resultante del compuesto de fórmula 75 se protege primero con un grupo protector que es resistente a las condiciones de hidrólisis que son luego usadas para eliminar el grupo MOP. Por ejemplo, la porción de alcohol del compuesto de fórmula 74 se puede tratar con un base (por ejemplo, KotBu, HMDS, NaH, condiciones de catalizador de transferencia de fases usando 50% NaOH) , y un halogenuro de bencilo por ejemplo, bromuro de bencilo o cloruro de bencilo, preferiblemente en un solvente tal como tolueno o TH-F para proteger la porción como un éter de bencilo. El acetal MOP luego se puede hidrolizar por adición de una ácido acuoso tal como HCl 1N para dar el alcohol alílico de fórmula 76. Se pueden encontrar otros grupos protectores conocidos en el campo en la literatura tal como Greene and Wuts, arriba mencionada en las definiciones generales en la presente.
El alcohol alílico de fórmula 76 sirve como material de partida para una reacción de epoxidación diastereoselectiva en donde el producto epóxido de ciclopentano de fórmula 77 se forma en una pureza alta diastereoméric . Por ejemplo, se puede efectuar la epoxidación usando una diester homoquiral de ácido tartárico, un hidroperóxido y un catalizador de metal tal como un catalizador de un metal de transición. Alternativamente, la epoxidación diastereoselectiva se puede efectuar con un peróxido tal como MPPA, como se describe en el esquema de reacción 14 y el ejemplo 12. Preferiblemente, la diastereoepoxidación se lleva a cabo con un éster homoquiral DIPT, el hidroperóxido TBHP o CH , y el catalizador de metal Ti(0-iPr)4. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en un solvente inerte tal como tolueno, cloruro de metileno etc. En una modalidad, el epóxido de ciclopentano de fórmula 77 se forma en al menos 96% de. El epóxido de ciclopentano de fórmula 77 luego puede reaccionar (por ejemplo, a temperatura elevada, por ejemplo, preferiblemente a alrededor de 80°C) con una sal de metal alcalino de un compuesto de purina de fórmula 28 en donde X es Cl, l o BrO en un solvente aprótico dipolar tal como DMF para preparar el compuesto de fórmula 78. Preferiblemente, el compuesto de purina de fórmula 28 es 2-amino-6-benciloxipurina . La 2 - amino- 6 -benciloxipurina está comercialmente disponible o se puede preparar a partir de 6 - cloroguanina y sal de sodio de alcohol de bencilo (por ejemplo, con el tratamiento- con NaOH en alcohol bencílico, tolueno, y MeOH o con el tratamiento con la sal de sodio de alcohol bencílico, alcohol bencílico de EtOH/agua) . La sal de metal alcalino se puede generar in situ por la reacción de 2 -amino- 6-0-benciloxipurina con por ejemplo, LiH o LiOH. El compuesto crudo de fórmula 78 en donde X es benciloxi se puede aislar y purificar. Por ejemplo, el compuesto crudo 78 se puede aislar con la adición de IPA y agua, luego purificarse por recristalización con solventes o mezclas de solventes conocidas en el campo . El compuesto de fórmula 78 luego se puede convertir al compuesto de fórmula 21 usando diversas secuencias de reacción análogas con aquellas usadas para convertir el compuesto de la fórmula 73 al compuesto de fórmula 21 en el proceso B que se describe además en los esquemas de reacción 4, 5 y 6 a continuación.
Proceso C(a) Esquema de reacción 4 Protodesililación El Esquema de reacción 4 describe un proceso para la conversión del compuesto 78A (compuesto 78 en donde es X es OBn) , al compuesto de fórmula 21. El compuesto 78A se puede tratar con un derivado de ortoformiato tal como DEMA, DiPMA, TMOF, TiPOF, TEOF, etc., preferiblemente en un solvente inerte tal como tolueno, DCM, MTBE etc, como se describe en el esquema de reacción 2 , en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como TFA O PTSA, o un catalizador ácido tal como PPTS etc . , para formar un producto que comprende una mezcla diastereomérica de dioxolanos por ejemplo los compuestos 101 y 103. La mezcla diastereomérica de los dioxolanos 101 y 103 se puede calentar con un anhídrido acético preferiblemente en presencia de ácido acético y un antioxidante tal como BHT para formar una alqueno que tiene la fórmula 105. El producto crudo 105 luego se puede calentar con ácido tal como con HCl acuoso o MSA en un solvente adecuado tal como eOH y agua, para hidrolizar los grupos 6-benciloxi y N-acetil y proporcionar el compuesto de metileno de fórmula 79. El intermediario 79 se puede aislar en forma de una sal con tratamiento con ácido tal como HCl, MSA, ácido (1S) - (+) -lOcamforsulfónico, ácido (R) -cloropropiónico, ácido N- [ (R) -1- (1-naftilo) etilo] ftalámico, ácido L-tartárico, ácido dibencilo-L-tartárico, ácido L-láctico, ácido (IR, 3S) -camfórico, ácido L-aspártico, ácido (S) -citronélico etc. En una modalidad, las sales del intermediario 79 o sales del mismo se tratan con NaOH en un solvente orgánico y se cristalizan antes de avanzar a la siguiente etapa. La preparación del compuesto final de fórmula 21 a partir del compuesto 79 o sales del mismo, luego se puede lograr al convertir la porción silano a una porción hidroxi . Esta conversión se puede lograr por la protodesililación de la porción silano- con reactivos seleccionados para proporcionar el compuesto intermediario 91 seguido por oxidación. La protodesililación se puede lograr con un complejo de trifluoruro de boro y ácido acético o un ácido Bronsted en un solvente inerte por ejemplo, MSA en cloruro de metileno. La oxidación se puede llevar a cabo como se describe en el esquema de reacción 2 usando agentes oxidantes y aditivos adecuadamente seleccionados, esto es dependiendo del reactivo usado para la protodesililación y el agente oxidante por ejemplo, en el caso de un ácido Bronsted, peróxido de hidrógeno en presencia de KHC03 y KF se pueden usar para proporcionar el compuesto 21. El compuesto 21 luego se puede purificar además por ejemplo, por recristalización del agua y/o por medio de purificación de resina como se describe a continuación en el proceso K.
Proceso C(b) Esquema de reacción 5 R' = alquilo o,-* . alquilo ante) El esquema de reacción 5 describe un proceso alternativo para la elaboración de un compuesto 21, en donde la purina 28 del esquema de reacción 3 es 2-amino-6-cloropurina o 2-amino-6-yodopurina tal que el acoplamiento con el epóxido de cilcopentano 77 produce el compuesto 78B (compuesto 78 en donde X es Cl o I) . Como en el esquema de reacción 4, el compuesto 78B se puede tratar con un derivado de ortoformiato para formar un producto que comprende una mezcla de diastereomérica de los dioxolanos 102 y 104 que se puede calentar con anhídrido acético preferiblemente el presencia de ácido acético y de un antioxidante por ejemplo, BHT para formar alqueno 106. El producto 106 luego se puede calentar con ácido tal como HC1 o MSA como se describe en el esquema de reacción 4, para hidrolizar el grupo acilo y proporcionar el compuesto 94 o sales del mismo que conservan el grupo X en la posición 6. La protodesililación, desbencilización y oxidación como se describe en el esquema de reacción 4, proporciona el compuesto intermediario 95. Los compuestos 94 y 95 se pueden aislar en forma de sus sales por tratamiento con ácidos como se describe previamente para el compuesto 79. El compuesto 95 luego se puede tratar con una base o ácido acuoso (preferiblemente una base acuosa) para convertir el grupo halo del compuesto 95 en la porción 6-oxo del compuesto 21. Como se puede apreciar con el proceso C(b) se puede usar una etapa adicional para la conversión del compuesto 78 a 21 en comparación con el proceso C(a) Proceso C(c) Esquema de reacción 6 El esquema de reacción 6 muestra un proceso alternativo para la preparación del compuesto 21 a partir del compuesto de fórmula 79 que se muestra en el esquema de reacción 4. En comparación con el esquema de reacción 4, en este esquema se usa una base o ácido diferente para lograr la protodesililacion, seguido por oxidación y desbencilación para convertir el compuesto 79 al compuesto 21. El compuesto 79 se trata con una base tal como hidróxido por ejemplo, NaOH o KOH, o alcóxido tal como KOtBu, en un solvente polar aprótico tal como D F, D SO, o NMP o con ácido fuerte tal como TEA, y se calienta a un tiempo y temperatura suficientes para lograr la conversión del intermediario 110. El compuesto 110 luego se puede oxidar con peróxido de hidrógeno en presencia de KHC03 y KF en un solvente tal como MeOH, para proporcionar el intermediario 114. El intermediario 114 se puede desbencilar con el tratamiento con un ácido Le is tal como BCI3, BBr3 etc. , o un ácido Bronsted tal como MSA, TF SA, etc., en un solvente tal como DC , y la mezcla de reacción se puede neutralizar con una base como NaOH, para proporcionar el compuesto 21. El compuesto 21 se puede además purificar por recristalización a partir de agua y/o purificación de resina como se describe a continuación.
Proceso D Esquema de reacción 7 En el proceso D de la invención el éster de fórmula 66 (esquema de reacción 1) se puede convertir a la fórmula del compuesto 21 usando diferentes métodos sintéticos. En el proceso D el éster de fórmula 66 es aminohidroxilado para proporcionar una oxazol idinona quiral de la fórmula 67. Después de una serie de etapas sintéticas, se prepara un nucleósido carbocíclico de piridina, el compuesto de fórmula 70. El nucleósido carbocíclico de piridina se puede elaborar para un compuesto que contiene purina, el compuesto de metileno de fórmula 71 que se convierte posteriormente al compuesto de fórmula 21 mediante por ejemplo, el procedimiento de oxidación descrito en las etapas finales de los procesos B y C. Una modalidad del proceso D se detalla en el esquema de reacción 7. Se usan condiciones de aminohidroxilación para convertir el éster en la fórmula 66 a la oxazolidinona de la fórmula 67. Los procedimientos de aminohidroxilación son análogos a aquellos descritos en Li, G,; Angert, H . ; Sharpless, K.B. Angew. Chem. Int. Rd . , (1996), en 2813.
Preferiblemente, las condiciones de aminohidroxilación comprenden tratamiento con el reactivo preparado a partir del tratamiento con carbamato de metilo con hipoclorito de tert-butilo e hidróxido de sodio [i.e., MeOC ( O ) ( Cl ) a] ; y osmiato de potasio en un solvente inerte tal como DCM. Los reactivos alternativos incluyen EtOC (O) (Cl ) a y BnOC(0)Na. Preferiblemente la oxazolidinona quiral de formula 67 se forma en al menos 96% de. La porción de alcohol primario de la oxazolidinona de fórmula 67 luego se puede convertir a un yoduro. Por ejemplo en un procedimiento preferido, el compuesto de fórmula 67 se trata con un anhídrido trifluorometanosulfónico (Tf20) en presencia de una base de amina terciaria tal como piridina y posteriormente tratado en una sal de yoduro por ejemplo yoduro de litio. El yoduro resultante de fórmula 68 luego se puede convertir a un compuesto de metileno de fórmula 69 por una procedimiento de dos etapas. En la primera etapa el yoduro de fórmula 68 se trata con polvo de zinc y ácido acético. La porción de éster del intermediario resultante luego se puede reducir a un alcohol primario en la segunda etapa por un reactivo de hidruro tal como hidruro de sodio bis [2 -metoxietoxialuminio] hidruro para dar la amida de fórmula 69. La amina de fórmula 69 reacciona posteriormente con una cloropirimidina substituida. La amina se puede condensar por ejemplo, con 2 - amino- 6 - cloro- 5 -nitro-4 - ( 3H) -pirimidinona en presencia de una base de amina terciaria preferiblemente trietilamina , con n-butanol a reflujo para dar un compuesto de pirimidina de fórmula 70. El compuesto de pirimidina de fórmula 70 luego se puede convertir a un derivado de purina por un procedimiento de dos etapas. En la primera etapa la porción nitro de la pirimidina se reduce con por ejemplo, ditionito de sodio para dar un intermediario de triaminopirimidina . Los agentes alternativos reductores y condiciones que también pueden reducir exitosamente el grupo nitro incluyen NaBHd/THF , a4 -B1CI3 , Sn/HCl , SnCl2, g/ (NH4) 2S04/MeOH, CuBr.SMe2/ TiCl2 (Cp) 2/Sm, procedimientos catalizados con hierro y níquel. En la segunda etapa, el tratamiento del intermediario de tri.aminopirimidina con ácido fórmico, ácido clorhídrico y derivado de ortoformiato por ejemplo, trietiloroformiato, efectúa la ciclización y proporciona el compuesto de metileno de fórmula 71. El compuesto de metileno de fórmula 71 se puede convertir al compuesto de fórmula 21 por el procedimiento de oxidación descrito en las etapas finales de los procesos B y C.
Proceso E Esquema de reacción 8 El proceso E de la invención comprende el uso de un precursor alternativo carbocíclico de azúcar, un alcohol alílico de la fórmula 16, para preparar el compuesto de fórmula 21. El proceso E es similar a los procesos B y C ya qué todos los tres procesos usan intermediario de epóxido de ciclopentano para lograr una reacción de acoplamiento con un precursor de guanina. En una primera modalidad del proceso E, el grupo protector que sirve para proteger el alcohol secundario del anillo de ciclopentano de 16 es un éter de bencilo substituido/bencilo mientras que en una segunda modalidad un grupo protector del éter de sililo (RcRd2Si) protege al mismo alcohol secundario. (En este caso, R° es lineal o ramificada Cx a C alquilo, o pentil, y Rd es lineal o ramificado ¾. a C3 alquilo) . Un grupo protector preferido de éter de bencilo es el éter de bencilo per se mientras que un éter de sililo preferido es un tert-butildimetil sililo éter. La diferencia en estos grupos protectores cambia la identidad de los intermediarios para las diferentes modalidades del proceso E. Ciertas modalidades del proceso E se detallan en el esquema de reacción 8. En una modalidad del proceso E, el alcohol alílico de fórmula 16 se obtiene mediante una reducción del éster de fórmula 7. El éster de fórmula 7, en donde R y R' son como se definen arriba, .se puede obtener por los procesos E (a) -E (d) que se describen a continuación. El éster de fórmula 7 se puede reducir con reactivos de hidruro que efectúan selectivamente la reducción 1, 2 del éster. Por ejemplo en una modalidad, el hidruro de disobutilaluminio reduce el grupo éster y proporciona el alcohol alilico de la fórmula 16. El alcohol alílico de la fórmula 16 luego se puede epoxidar diastereoselectivamente . Por ejemplo, la epoxidación se _ puede lograr usando un diéster homoquiral de ácido tartárico, un hidroperóxido y un catalizador de metal tal como un catalizador de un metal de transición para producir un epóxido de ciclopentano de la fórmula 17. En una modalidad, el diéster homoquiral es (-)-dietil tartrato [(-)-DET] , el hidroperóxido es TBHP o CHP, y el catalizador de metal es titanio (IV) isopropóxido . Preferiblemente la reacción se lleva a cabo en un solvente inerte tal como DCM.
El epóxido de fórmula 17 se puede acoplarse posteriormente a una sal de metal alcalino (por ejemplo, litio) de un compuesto de purina de fórmula 28 en donde X es Cl, I ó BnO, en un solvente aprótico bipolar tal como DMF para producir el compuesto de fórmula 18. Preferiblemente, el acoplamiento del epóxido de ciclopentano de fórmula 17 se lleva a cabo con la sal de litio de 2-amino-6-benciloxipurina . El compuesto de fórmula 18, en donde X es benciloxi, se puede purificar por la cristalización de solventes tales como acetato de etilo y hexano. Típicamente, el rendimiento de la etapa de acoplamiento después de la purificación es de al menos 75%. La porción vecinal de diol del compuesto de ,fórmula 18 luego se puede convertir a una porción de alqueno. Por ejemplo, la porción diol se puede convertir a un alqueno por procedimientos que son análogos a aquellos usados en los procesos B y C. De esta manera en una modalidad, el compuesto de fórmula 18 se puede tratar con un derivado de ortoformiato por ejemplo, trimetil ortoformiato, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como TFA o PTSA, ó un catalizador ácido tal como PPTS . La mezcla resultante de dioxolanos (preferiblemente como una mezcla cruda) se calienta con una mezcla de anhídrido acético y opcionalmente ácido acético para proporcionar el compuesto de metileno de fórmula 19. Alternativamente, esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de un antioxidante tal como BHT como se describe previamente . En el caso de la segunda modalidad del proceso E (en donde el alcohol secundario de 18 se protege por un grupo de éter de sililo) , el grupo protector de éter de sililo se hidroliza simultáneamente durante la etapa de tratamiento de anhídrido acético/ácido acético (esto es, R' es H en el compuesto de metileno de fórmula 19) . En las modalidades del proceso E en donde X es OBn, el grupo 6-O-benciloxi se puede hidrolizar (así como cualquier grupo colgante 2-acetamida formado de la acetilación del grupo 2-amino de la purina durante la etapa de tratamiento con anhídrido acético) por calentamiento del compuesto de fórmula 19 con un ácido mineral acuoso tal como HC1 2N para dar el compuesto de metileno de fórmula 20. En modalidades del proceso E, en donde X es Cl ó I , el grupo 6-halo se puede hidrolizar con tratamiento con un ácido o base acuoso (por ejemplo, solución acuosa de hidróxido) . La eliminación de los grupos protectores restantes de éter de bencilo en el anillo de ciclopentano por tratamiento con tricloruro de boro en un solvente inerte por ejemplo, DC , proporciona el compuesto de formula 21. Proceso E(a) Esquema de reacción 9 El éster de fórmula 7 se puede preparar por los métodos que producen cantidades escalables de un éster enantioméricamente puro. En el proceso E(a) el éster- de fórmula 7 se puede preparar a partir de un diol de fórmula 1, que se prepara de acuerdo a los procedimientos descritos en J. Am. Chem. Soc. 1989, 3456 y J. Am. Chem, Soc. 1996, 9526. Una modalidad del proceso E(a) se detallan en el esquema de reacción 9. El diol de fórmula 1 se puede acetilar con por ejemplo anhídrido acético piridina para proporcionar un diacetato de la fórmula 2. La hidrólisis enzimática selectiva de una de la funciones de acetato proquirales del diacetato proporciona un monoacetato enantioméricamente puro de la fórmula 3. Preferiblemente la enzima usada es una hidrolasa tal como Lipase PS-30 de Pseudomonas cepacia o Pancreatin. Preferiblemente el exceso enantiomérico del monoacetato de producto de fórmula 3 es de al menos 96% ee, más preferiblemente al menos 98% ee. En algunas modalidades la enzima se inmoviliza en un soporte por ejemplo, polipropileno para ayudar en la recuperación de la enzima y facilitar la preparación de la reacción. La reacción se lleva a cabo típicamente en una mezcla de solución amortiguadora y un solvente orgánico preferiblemente que tiene una relación de solvente orgánico .y solución amortiguadora de alrededor de 3/1 alrededor de 20/1, preferiblemente alrededor de 9:1. La solución amortiguadora se selecciona para tener un intervalo de amortiguamiento efectivo para mantener el pH de mezcla de reacción en un intervalo efectivo para soportar la catálisis de enzimas tal como alrededor de pH=7. Por ejemplo, se puede usar una solución amortiguadora de fosfato de potasio 25 mM. En una modalidad el solvente orgánico es tolueno. El monoacetato de fórmula 3 se puede acoplar al fenilsulfonilnitrometano para proporcionar un compuesto de fórmula 4. El acoplamiento se cataliza preferiblemente por un catalizador de paladio 0 tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio en THF con una base de amina terciaria tal como trietilamina . El grupo hidroxilo secundario del compuesto de fórmula 4 se protege usando un halogenuro de bencilo y una base fuerte no nucleofílica tal como hidruro de sodio para dar el compuesto de dibencilo de la fórmula 5. El compuesto de dibencilo de la fórmula 5 se puede oxidar tal como con peroximonosulfato de potasio: tetrabutil amonio, preferiblemente en una mezcla del solvente de DCM y MeOH. El ácido carboxílico intermediario se puede esterificar por ejemplo, al calentar directamente con un alcohol (ROH) , preferiblemente MeOH, y ácido sulfúrico en el mismo recipiente de reacción para producir el éster de fórmula 6. La isomerización del doble enlace proporciona el éster deseado de fórmula 7. La isomerización se puede alcanzar al calentar el éster crudo de fórmula 6 bajo condiciones básicas.- Preferiblemente las condiciones básicas comprenden el calentamiento del. éster con una mezcla de alcóxido/alcohol de sodio. Como será evidente por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica, la mezcla de alcóxido y alcohol se seleccionan preferiblemente de manera que la transesterificacion . de la porción éster durante la isomerización se minimice o se elimine. A manera de ejemplo, si se desea un éster de metilo para el compuesto de fórmula 7 (por ejemplo, R=metilo) entonces las condiciones básicas elegidas para la isomerización son preferiblemente metóxido de sodio/MeOH. El éster de fórmula 7 se puede purificar por recristalizacion a partir de una mezcla de solventes tales como hexanos y tert-butil metil éter. Proceso E (b) Esquema de reacción 10 a <¾ En el proceso E (b) , el éster de la Fórmula 7 se prepara usando métodos sintéticos alternativos. Una modalidad del proceso E"{b) se describe en el esquema de reacción 10. El diol de la Fórmula 1 se acetila selectivamente usando una enzima de hidrolasa, tal como la Lipasa PS-30 o Pancreatina para generar un compuesto de monoacetato enantiómericamente enriquecido de la Fórmula 13. Aquí nuevamente, la enzima puede inmovilizarse en un soporte. La reacción de acetilación puede llevarse a cabo en un solvente orgánico tal como una mezcla de heptano: éter de metil tert-butilo.
Preferiblemente, el exceso del producto enantiómerico, el monoacetato de la Fórmula 13, es de al menos 96%, más preferiblemente al menos 98%. El monoacetato de la Fórmula 13 puede convertirse al carbonato de alquilo de la Fórmula 13, en donde R4 es preferiblemente alquilo Ci hasta Cs, bencilo, fenilo, o fenilo substituido por Cx hasta C6, por ejemplo, por el tratamiento con un derivado de ácido alquil carbónico activado, tal como cloroformiato de metilo, carbonato de dimetilo, etc. Preferiblemente, la conversión se realiza con el cloroformiato de metilo y una base de amina terciaria, por ejemplo piridina, en un solvente inerte, preferiblemente DCM.
El carbonato de alquilo de la Fórmula 14 puede entonces acoplarse con fenilsulfonilnitrometano para proporcionar el compuesto de la Fórmula 15. El acoplamiento se cataliza preferiblemente por un catalizador de Pd(0) por ejemplo, tetraquis (trifenilfosfina) paladio, tris (dibencilidenacetato) dipaladio (0) , bis (dibencilidenacetona) -paladio (0) -CHC13, en un solvente, por ejemplo THF, con una base de amina terciaria tal como trietilamina . El compuesto de la Fórmula 15 se trata con una base, por ejemplo, carbonato de potasio en MeOH para remover el grupo acetato y proporcionar el compuesto de la Fórmula 4. La porción de alcohol secundaria puede protegerse con un grupo de éter bencilo al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula 4 con un haluro de bencilo, por ejemplo, bromuro de bencilo, preferiblemente en presencia de una base no nucleofílica fuerte, por ejemplo hidruro de sodio, para dar el compuesto de la Fórmula 5. El compuesto de la Fórmula 5 puede convertirse al éster de la Fórmula 7 por los métodos ya descritos por el proceso E(a) Proceso E (C) Esquema de reacción 11 Alternativamente, el proceso E (c) puede usarse para preparar el éster de la Fórmula 7 (donde R es bencilo) . Una modalidad del proceso E(c) se describe en el esquema de reacción 11. Un epóxido de ciclopentano de la fórmula 8 sirve como el material de partida quiral . El epóxido de ciclopentano de la fórmula 8 puede prepararse de conformidad con el procedimiento descrito en la patente de los Estados Unidos No. 5,206,244, la descripción de la cual se incorpora como referencia completamente en la presente . Un alcohol alilico de la fórmula 9 se prepara al calentar el epóxido de la fórmula 8 con una base no nucleofílica fuerte, por ejemplo, hexametildisilazida de litio en THF. Después del trabajo acuoso, el alcohol alilico de la fórmula 9 puede usarse sin purificación adicional. Aguí nuevamente, la porción de alcohol alilico puede convertirse al grupo de carbonato de alquilo, en donde R4 preferiblemente es alquilo d hasta C6, bencilo, fenilo o fenilo substituido por alquilo Cx hasta C6, por ejemplo, por el tratamiento de un derivado de ácido alquil carbónico activado, tal como formiato de metilo, carbonato de dimetilo, etc. para dar el carbonato de alquilo de la Fórmula 10. En una modalidad, el alcohol alilico de la fórmula 9 se agita con cloroformiato de metilo y una base de amina terciaria, preferiblemente piridina, en un solvente inerte, por ejemplo DCM, para dar el carbonato de metilo. El carbonato de metilo crudo, puede acoplarse directamente al fenilsulfonilnit ometano en THF para proporcionar el compuesto de la fórmula 5. El acoplamiento del compuesto de carbonato de alquilo se cataliza preferiblemente por un catalizador de paladio (0) tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio en THF con una base de amina terciaria, por ejemplo trietilamina . El compuesto de la fórmula 5 puede convertirse al éster de la fórmula 7 por los métodos descritos en el proceso E (a) .
Proceso E (d) Esquema de reacción 12 (donde ' = cRd2S¡-) El proceso E (d) también puede usarse para preparar el éster de la fórmula 7 en donde R' es bencilo o sililo. Las modalidades del proceso E (d) se describen en el esquema de reacción 12. En el proceso el alcohol alílico de la fórmula 9- se oxida con un reactivo oxidante tal como dicromato de piridinio (PDC) , clorocromato de piridinio, dióxido de manganeso, y similares, en un solvente inerte, preferiblemente DCM para proporcionar la ciclopentenona de la fórmula 80. La ciclopentenona se reduce con reactivos de hidruro que efectúan selectivamente -una adición de 1,4 hidruros. Las condiciones de reducción apropiadas incluyen, por ejemplo tratamiento con tri-sec-butilborohidruro de litio en THF. El intermediario de la reducción se atrapa con un derivado de ácido trifluorometansulfónico activado tal como N-feniltriflimida para proporcionar el triflato de la fórmula 81. un grupo alquiloxicarbonilo se inserta entonces en el anillo usando, por ejemplo, una reacción de inserción de carbonilo catalizada por paladio para preparar el éster de la fórmula 7. Preferiblemente, la reacción de inserción se realiza en una mezcla de DMF y un alcohol, preferiblemente MeOH, con una cantidad en exceso de una base de amina terciaria, tal como trietilamina. Un catalizador preferido para la reacción es el catalizador de paladio (0) , por ejemplo, tetraquis (trifenilfosfina)paladio. En modalidades del proceso E (d) en donde R' es bencilo o un grupo bencilo substituido, el alcohol alílico 9 puede prepararse como se describe en el proceso E (c) del epóxido de cilopentano de la fórmula 8. En modalidades del proceso E (d) en donde R' es un grupo protegido por éter de sililo, el alcohol alílico puede prepararse en un procedimiento de 2 etapas a partir del monoacetato de la fórmula 3 (que puede prepararse como se describe en el proceso E(a)). La porción de alcohol secundaria del monoacetato de la fórmula 3. se hace reaccionar con un reactivo sililante RcRd2SiY, en donde ? es un grupo de partida apropiado, por ejemplo, cloruro, triflato, y similares. En una modalidad, el alcohol secundario se protege como un éster de tert-butildimetilsililo usando cloruro de tert-butildimetilsililo (TBSCI) en presencia de piridina en un solvente inerte tal como DCM para dar el compuesto de la fórmula 22. El grupo acetilo del compuesto de la fórmula 22 se hidroliza al usar una base por ejemplo, carbonato de potasio en un solvente de alcohol, para dar el alcohol alilico de la fórmula 9. Proceso F Esquema de reacción 13 El proceso F de la invención incluye la preparación de un ciclopentanol apropiadamente substituido de la fórmula 37, y acoplar el ciclopentanol con un precursor de guanina tal como 2-amino-6-yodopurina bajo condiciones Mitsonobu para dar el nucleósido carbocíclico, el compuesto metileno de la fórmula 38. El compuesto de metileno de la fórmula 38 puede entonces elaborarse para el compuesto de la fórmula 21. Una modalidad del proceso F se describe en el esquema de reacción 13. La ciclopentanona de la fórmula 32 (también conocida como 4- (S) - idroxi-2-ciclopenten-l-ona) sirve como el material de partida para el proceso F. La ciclopentanona puede obtenerse de conformidad con los procedimientos descritos en Khanapure, S.; Najafi, N. ; Manna, S . ; Yang, J. ; Rokash. J. J. Org. Chem. , 1995, 60, 7448. La porción de alcohol dé la ciclopentanona de la fórmula 32 puede protegerse como un éter de sililo usando el reactivo sililante de la fórmula RcRd2SiY (en donde Rc, Rd e ? son como se define en el proceso E y E (d) ) . Por ejemplo, la porción alcohol de la ciclopentanona de la fórmula 32 puede protegerse como un éter de tert-butildimetilsililo usando cloruro de tert-butildimetilsililo (TBSC) , una base de amina terciaria, tal como ?,?-dimetiletilamina y una cantidad catalítica de 4-N,N-dimetilaminopiridina en un solvente inerte tal como DCM para dar la ciclopentenona de la fórmula 33. La ciclopentenona de la fórmula 33 puede entonces tratarse como un reactivo Grignard preparado a partir de (halometil) dialquilfenilsilano de la fórmula RaRb2SiCH2X' (en donde Ra y Rb son como se describen arriba por el Proceso A, y X' es Cl, Br, o í) y magnesio, en presencia de una sal de cobre (I) tal como complejo de dimetilsulfuro de bromuro Cu(I) . En una modalidad, el (clorometil) -dimetilfenilsilano se usa para preparar el reactivo Grignard. Un reactivo trimetilsililante tal como clorotrimetilsilano (TMSCI) puede usarse para tratar el enolato intermediario para formar el éter de enol silil de la fórmula 34. El éter de silil enol resultante se hidroximetila, por ejemplo, al usar formaldehído acuoso en presencia de un ácido Lewis, por ejemplo, Yb(Otf)3, La(Otf)3, Pr(Otf)3, Nd(Otf)3, Sm(Otf)3, Eu(Otf)3, Eu(OTf)3, Gd(OTf)3, Dy(OTf)3, Ho(OTf)3, o Er(OTf)3 en THf para dar el compuesto de la fórmula 35. El compuesto de la fórmula 35 puede deshidratarse al hacer reaccionar el compuesto con un agente sulfonilante de la fórmula R3S02C1, en donde R3 es alquilo d hasta Ce, trifluorometilo, fenilo, o fenilo substituido (substituido por alquilo Cx hasta Ce y/o alcoxi Cx hasta Cs) en presencia de una base de amina terciaria, por ejemplo, trietilamina, y luego eliminar el sulfonato intermediario por la adición de una base fuerte, preferiblemente DBU, para dar el compuesto de metileno de la fórmula 36. Preferiblemente, el agente otros precursores de guanina tales como 2-amino-S-cloropurina y 2-amino-6-0-benciloxipurina pueden usarse en la condensación. Las condiciones Mitsonobu preferidas incluyen el tratamiento del alcohol alílico con alrededor de 1.3 equivalente molares de cada uno de trifenilfosfina, DEAD, y 2-amino-6-yodopurina en THF. El producto de la reacción Mitsonobu, el compuesto de metileno de la fórmula 38, puede purificarse además, por ejemplo, por cromatografía en gel de sílice.. El compuesto de metileno de la fórmula 38 puede convertirse al compuesto de la fórmula 21. En un método de conversión, la porción de dialquilfenilsilano del compuesto de metileno de la fórmula 38 puede convertirse a una porción hidroxi por los procedimientos de oxidación análogos a aquellos usados en los procesos B y C. El grupo protector de éter de sililo se hidroliza simultáneamente durante estos procedimientos. Por ejemplo, el compuesto de metileno de la fórmula 38 puede tratarse con el complejo de ácido tetrafluoroborónico - éter de dimetilo en DCM. Después de la adición de bicarbonato de potasio y el fluoruro de potasio, el silanol intermediario de. esta reacción se oxida con peróxido de hidrógeno para proporcionar el compuesto de la fórmula 39. Las 2 reacciones pueden realizarse convenientemente usando un procedimiento de un lote . El grupo 6-yodo puede hidrolizarse al calentarse el compuesto de la sulfonilante usado es cloruro de metansulfonilo . La porción carbonilo del compuesto de metileno de la formula 36 puede reducirse por reactivos de idruro que efectúan selectivamente la reducción 1,2 del grupo carbonilo y proporciona el alcohol alílico con una diastereoselectividad alta. Estos reactivos de hidruro incluyen borohidruro de sodio, borohidruro de zinc, hidruro de aluminio litio, hidruro de diisobutilaluminio, borohidruro de sodio-cloruro de cerio, trietilborohidruro de litio, hidruro de litio 9-BBN, piridina 9-BBN, complejo borano-sulfuro, 5 , 5-difenil-2-metil-3 , 4-propan-l , 3 , 2-oxazaborolidina (reactivo Corey) , hidruro de tri-tert-butoxialuminio de litio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de tri-sec-butil litio (L-Selectride®) , hidruro bis (2 -metoxietoxi) aluminio de sodio (Red-AL®) , cloruro de diisobutilaluminio y complejo borano-tetrahidrofurano . El grupo carbonilo puede reducirse, por ejemplo, con trietilborohidruro de litio en THF para dar el alcohol alílico crudo de la fórmula 37 en un 95% de rendimiento en un relación diastereomérica 8:1. El producto puro se purifica, por ejemplo, usando cromatografía en gel de sílice para aislar el diastereómero deseado del alcohol alílico de la fórmula 37. El alcohol alílico de la fórmula 37 se condensa con 2- amino-6-yodopurina (compuesto de purina de la fórmula 28, en donde X es I) , bajo condiciones Mitsonobu. Alternativamente, fórmula 39 con una base acuosa tal como una solución de hidróxido de sodio 2N. Después de la neutralización, la solución acuosa puede calentarse con carbonato descolorado y permitir que se cristalice para proporcionar el compuesto purificado de la fórmula 21.
Proceso G Esquema de reacción 14 El proceso G incluye la preparación de un epóxido de ciclopentano de la fórmula 45, y acoplar el epóxido de ciclopentano con un precursor de guanina para dar el nucleósido carbocíclico, el compuesto de la fórmula 46. El compuesto de la fórmula 46 puede entonces convertirse por una serie de etapas sintéticas al compuesto de la fórmula 21. Una modalidad del proceso G se describe en el esquema de reacción 14. En el proceso G, la ciclopentanona de la fórmula 33 (preparada como se describe en el proceso F) puede yodarse, por ejemplo, por el tratamiento de una solución de yodo. Preferiblemente, el solvente de reacción es una mezcla de DCM y piridina. El intermediario de yodo ciclopentanona resultante se reduce, con un reactivo de hidruro, por ejemplo, borohidruro de -sodio en MeOH, para formar el compuesto yodo de la .fórmula 40 en 98%. El compuesto yodo de la fórmula 49 puede entonces someterse a una reacción de inserción de carbonilo. Por ejemplo, el alcohol alílico de la fórmula 40 se hace reaccionar con un monóxido de carbono y un alcohol ROH en donde R es alquilo Cx hasta C4 o bencilo para formar el éster de la fórmula 41. Preferiblemente, la reacción de inserción se conduce con un monóxido de carbono y MeOH en presencia de una base de amina terciaria, por ejemplo, trietilamina, en un recipiente de reacción sellado presurizado. La reacción se cataliza preferiblemente con un catalizador de paladio, por ejemplo, dicloro bis (trifenilfosfina) paladio . El producto crudo de la reacción de inserción puede purificarse con cromatografía de columna para proporcionar el compuesto puro de la fórmula 41. El alcohol secundario del compuesto de la fórmula 41 se acila por el tratamiento con un derivado ácido activado de la fórmula R2C(0)-Y y una base, preferiblemente hexametildisilazida de litio. Aunque otros derivados de ácido activados pueden usarse (incluyendo derivados de ácido alquilo y arilo) para formar el intermediario de acilo 42, el cloruro de adamantano carbonilo se usa preferiblemente (esto es R2=adamantano) . Con este reactivo preferido se obtiene un intermediario más cristalino que es más fácilmente purificable y manejable. El intermediario de la fórmula 42 se somete a un desplazamiento alílico por el tratamiento con el reactivo Grignard preparado a partir de un halometildialquilfenilsilano de la fórmula RaRb2SiCH2X' (en donde Ra y R son como se describen arriba por el proceso A, y X' es Cl, Br o í) y magnesio, en presencia de una sal de cobre (I) tal como yoduro de Cu(I) . En una modalidad, el (clorometil) -dimetilfenilsilano se usa para preparar el reactivo Grignard. El producto de reacción, el compuesto de la fórmula 43, puede usarse en la siguiente etapa sintética sin purificación adicional.
El compuesto de la fórmula 43 puede entonces reducirse con un reactivo de hidruro tal como hidruro de diisobutilaluminio en tolueno, para proporcionar el alcohol alílico de la fórmula 44. La epoxidación del alcohol alílico crudo de la fórmula 44 proporciona el epóxido de ciclopentano que tiene la fórmula 45. Por ejemplo, en un método de epoxidación, el alcohol alílico se trata con el perácido, por ejemplo, monoperoxiftalato de magnesio ( PPA) en MeOH, para preparar el epóxido de ciclopentano. Usando este método, el epóxido de ciclopentano de la fórmula 45 es de una pureza diastereomérica suficiente para usarse en la siguiente etapa sin purificación adicional. En la siguiente etapa del proceso G, el epóxido de ciclopentano de la fórmula 45 se convierte al compuesto de la fórmula 46 por condensación con una sal de metal alcalino, por ejemplo, sal de litio de 2 -amino-6-0-benciloxipurina en un solvente aprótico dipolar, por ejemplo, DMF. La sal de litio, por ejemplo, puede generarse por la reacción de 2-amino-6-benciloxipurina de hidruro de litio. El producto crudo de la reacción de condensación puede purificarse por recristalización a partir de un solvente apropiado, por ejemplo, MeOH, para proporcionar el compuesto puro de la fórmula 46. Aquí nuevamente, de" forma similar a los procesos B y C, las sales de metal alcalino de otros precursores de guanina, por ejemplo, 2-amino-6-cloropurina, 2-amino-6- yodopurina, pueden usarse en lugar de 2-amino-6-benciloxipurina para acoplarse con el epóxido cloropentano de la fórmula 45. La porción diol del compuesto de la fórmula 46 es convierte entonces a un alqueno . Por ejemplo, la conversión al compuesto de metilo de la fórmula 47 puede realizarse usando un procedimiento de 2 etapas . El compuesto de la fórmula 46 se trata con un derivado de ortoformiato, preferiblemente trietilortoformiato, y una cantidad catalítica de un ácido tal como TFA o PTSA, o un catalizador ácido tal como PST. El reactivo de ortoformiato en exceso se evapora y la mezcla resultante de dioxolano se calienta con anhídrido acético. El compuesto de metileno de la fórmula 47 se obtiene después de la evaporación del anhídrido acético y el trabajo ácido, que trata también de hidrolizar el grupo 6-O-benciloxi . En modalidades del proceso G, en donde X es Cl o I, el grupo 6-halo en la purina puede hidrolizarse usando solución de hidróxido, por ejemplo, NaOH. El grupo fenildimetilsililmetilo del compuesto de metileno de la fórmula 47 puede convertirse en una porción de hidroximetilo, por ejemplo, por el procedimiento descrito en los procesos B, C y F. Por ejemplo, en una modalidad, el compuesto de metileno de la fórmula 47 puede tratarse con un complejo de ácido tetrafluoroboronico -éter de dimetilo en DCM para proporcionar el intermediario de silanol. El tratamiento del intermediario de silanol con bicarbonato de potasio, fluoruro de potasio y peróxido de hidrógeno proporciona el compuesto de la fórmula 21.
Proceso H Esquema de reacción 15 (+)-enantiómero En el proceso H de la invención una lactona bicíclica, el compuesto de la fórmula 52, se convierte a un compuesto de metileno de la fórmula 56. El compuesto de metileno de la fórmula 56 se acopla con un precursor de guanina tal como 2-amino-6-cloropurina (compuesto de purina de la fórmula 28, X=C1) para dar el nucleósido carbocíclico, el compuesto de metileno de la fórmula 57. El compuesto de metileno de la fórmula 57, posteriormente se convierte al compuesto de la fórmula 21 por etapas de desprotección e hidrólisis. Las modalidades del Proceso H se describen en el esquema de reacción 15. El compuesto de la fórmula 52 puede tratarse con un reactivo de oxaziridina, por ejemplo, (1S) - (+) - (10-camforsulfonil) oxaziridina, y una base no nucleofílica fuerte, preferiblemente bis [trimetilsilil] amida de sodio (NaHMDS) en THF,- para generar el compuesto de la fórmula 53. Después de apagar la reacción con, por ejemplo, MeOH, el compuesto de la fórmula 53 puede reducirse directamente por el tratamiento con un reactivo de hidruro apropiado tal como borohidruro de sodio en MeOH, para reducir la porción lactona y proporcionar el compuesto de la f rmula "53?.- El diol vecinal del compuesto de la fórmula 53A puede desdoblarse oxidativamente por el tratamiento de un agente oxidante tal como peryodato de sodio, permanganato de potasio, u óxido de rutenio. El aldehido resultante que contiene el intermediario 53B puede' entonces reducirse con un reactivo de hidruro apropiado, por ejemplo, borohidruro de sodio, para generar el diol de la fórmula 54. La porción de alcohol primaria del diol de la fórmula 54 puede convertirse selectivamente a un grupo de partida apropiado, preferiblemente usando un reactivo sulfonilante que tiene la fórmula R3S02C1, en donde R3 es alquilo Cl hasta C6, trifluorometilo, fenilo o fenilo substituido (substituido por alquilo Ci hasta C6 o alcoxi Cx hasta C6) . Por ejemplo, el diol de la fórmula 54 se trata con cloruro de p-toluensulfonilo (TsCl) , una base de amina terciaria tal como piridina, y una cantidad catalítica de 4-N,N-dimetilaminopiridina para convertir el alcohol primario a un grupo tosilato. El alcohol secundario se protege con un éster por la acilación con un agente acilante para proporcionar el compuesto de la fórmula 55. Preferiblemente, el alcohol secundario se protege por un grupo acilo de la fórmula R2C(=0), en donde R2 es alquilo, arilo, arilalquilo, cualquiera de los cuales puede substituirse. Más preferiblemente, R2 es metilo de manera que el grupo protegido acilo en el compuesto de la fórmula 55 es acetilo. Un agente acilante preferido es un agente acilante de la fórmula R2C(0)Y, en donde Y es un grupo de partida. Por ejemplo, el agente acilante puede ser un anhídrido, cloruro ácido y similares.
El compuesto de la fórmula 55 se trata con una sal de yoduro, por ejemplo, yoduro de litio, y una base fuerte tal como DBU para efectuar la eliminación del yoduro intermediario. La hidrólisis del éster de acilo se lleva a cabo por la adición directa de MeOH a la mezcla de reacción básica, proporcionando el compuesto de metileno de la fórmula 56. El compuesto de metileno de la fórmula 56 puede purificarse adicionalmente por, por ejemplo, cromatografía en gel de sílice. El compuesto de metileno de la fórmula 56 sirve como un compuesto apropiado para acoplarse con un precursor de guanina (compuesto de purina de la fórmula 28, en donde X es Cl, Br o benciloxi) . Por ejemplo, el compuesto de metileno de la fórmula 56 se trata bajo condiciones itsonobu con 2-amino-6-cloropurina par dar el compuesto de metileno de la fórmula 57. Preferiblemente las condiciones Mitsonobu comprenden el tratamiento con DEAD y trifenilfosfina . El compuesto de metileno de la fórmula 57 puede purificarse además por, por ejemplo, cromatografía en gel de sílice. La conversión del compuesto de metileno de la fórmula 57 al compuesto de la fórmula 21 puede completarse por la desprotección de las porciones de éter de sililo y la hidrólisis del grupo 6-X en la porción purina. Las 2 porciones de éter de sililo se desdoblan por el tratamiento con un ion de fluoruro (por ejemplo reactivo de fluoruro de tetralquilamonio tal como fluoruro de tetrabuti1amonio en THF) para dar el compuesto de la fórmula 39. En modalidades del proceso en donde la porción purina tiene un grupo 6-cloro o yodo, el grupo 6-halo se hidroliza al calentar el compuesto de la fórmula 39 con una base o ácido acuoso, preferiblemente una base acuosa, por ejemplo, solución de hidróxido de sodio 2 N, para dar el compuesto de la fórmula 21. En modalidades del proceso donde X es un grupo 6-0-benciloxi , la conversión del grupo 6-oxo puede realizarse usando condiciones ácidas, por ejemplo HCl 2N. El compuesto de la fórmula 21 puede purificarse además por, por ejemplo, cromatografía en gel de sílice . En el proceso H, la lactona bicíclica homoquiral de la fórmula 49 puede usarse como el material de partida para la preparación del compuesto de la fórmula 52 , y puede prepararse como se describe en Miyaji, K. Et al., Tetrahedron Lett, 1991, 4557. La lactona bicíclica de la fórmula 49 puede tratarse con paraformaldehído en una mezcla de ácido acético glacial y ácido sulfúrico para agregar formaldehído alrededor del enlace doble. Este tratamiento proporciona un diacetato de la fórmula 50. El diacetato de la fórmula 50 se agita posteriormente con una base tal como carbonato de potasio en un solvente de alcohol, por ejemplo, MeOH para hidrolizar las porciones de acetato y proporcionar el diol de la fórmula 51. Las porciones de alcohol del diol de la fórmula 51 pueden protegerse como grupos de éter sililo por el tratamiento del diol con un reactivo sililante de la fórmula RcRd2SiY (en donde Rc, Rd e ? son como se describen arriba en la descripción del proceso E) para proporcionar el compuesto de la fórmula 52. En una modalidad, el proceso H, el reactivo sililante es cloruro de tert-butildimetilo (TBSCI) .
Proceso I Esquema de reacción 16 {+H nant¡ómero De forma similar al proceso H de la invención, el proceso I de la invención comprende la preparación de un compuesto de metileno de la fórmula 56 a partir del intermediario de lactona bicíclico homoguiral, el compuesto de la fórmula 52. El acoplamiento de compuesto de metileno de la fórmula 56 a un precursor de guanina (compuesto de purina de la fórmula 28) , y la posterior conversión del nucleósido carbocíclico resultante al compuesto de la fórmula 21 son análogos a los métodos usados en el proceso H como tal . La preparación del . compuesto de metileno de la fórmula 56 a partir del compuesto de la fórmula 52, sin embargo, se realiza por métodos sintéticos diferentes a aquellos usados en el proceso H. Una modalidad del proceso I se describe en el esquema de reacción 16. En el proceso I, la porción de lactona del compuesto de la fórmula 52 se reduce bajo condiciones de reacción controladas para proporcionar el lactol de fórmula 52. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula 52 puede tratarse con un reactivo de hidruro, por ejemplo, hidruro de diisolbutilaluminio en tolueno a 25 °C para alcanzar realizar la reducción al estado de oxidación de lactol . El producto de reducción, el lactol de la fórmula 59, se desdobla posteriormente usando un agente oxidante, tal como diacetato de yodobenceno bajo irradiación UV (lámpara de sol) en DCM para dar el compuesto de yoduro de la fórmula 60. El compuesto de yoduro de la fórmula 60 puede tratarse con una base fuerte tal como DBU para tratar la eliminación de la porción de yoduro con la remoción del éster de formiato durante el trabajo acuoso para proporcionar el compuesto de metileno de la fórmula 56.
El compuesto de metileno de la fórmula 56 puede acoplarse a un precursor de guanina tal como 2-amino-6-yodopurina (compuesto de purina de la fórmula 28 en donde X es I) bajo condiciones de reacción tales como aquellas descritas para la conversión del compuesto de metileno de la fórmula 56 al compuesto de la fórmula 57 descrita en el proceso H. El nucleósido carbocíclico resultante, el compuesto de la fórmula 39, puede convertirse al compuesto de la fórmula 21 por métodos tales como aquellos usados en el proceso H.
Proceso J Esquema de reacción 17 85 86 El proceso J de la invención describe otro enfoque para la preparación del compuesto de la formula 21 (esquema de reacción 17) . El proceso J incluye la formación de un compuesto de met leno de la fórmula 89, y el posterior acoplamiento de metxleno con un precursor de guanina, por ejemplo, 2-amino-6-yodopurina, usando condiciones itsonobu para proporcionar un intermediario de nucleósido carbociclico, el compuesto de metxleno de la fórmula 90. Los grupos protectores de 90 se remueven y el grupo X se hidroliza para proporcionar el compuesto de la fórmula 21. El compuesto de metxleno de la fórmula 89 se prepara a partir del epóxido de ciclopentano de la fórmula 82, preparado como se describe en el ejemplo 1 de la Patente de los Estados Unidos No. 5,206,244. La porción de alcohol secundaria de 82 se protege como un éter de sililo que tiene la fórmula RcRd2SiO- en donde Rc y Rd son como se describen arriba en la descripción de proceso E. En una modalidad, el alcohol secundario de 82 se protege como un éter de tert-butil dimetilsililo . El alcohol primario se deja de ocultar por reducción catalítica del grupo bencilo de 83 con, por ejemplo, paladio. en carbono para dar el compuesto de la fórmula 84. El compuesto de la fórmula 86 se prepara por un procedimiento de eliminación catalizados por bases. En la primera etapa del procedimiento, el alcohol primario de 84 se convierte en un grupo de partida, preferiblemente usando un reactivo sulfonante que tiene la fórmula R3S02C1, en donde R3 es como se describe en el proceso F, para dar el compuesto de la fórmula 85. Una base fuerte, por ejemplo t-butóxido de potasio, en un solvente apropiado, por ejemplo THF, se usa luego para efectuar la eliminación de alquilo o el ácido (substituido) fenilsulfónico para proporcionar la porción de metileno exocíclica en el compuesto de la fórmula 86. Una porción de hidroximetilo luego se instala en el anillo de ciclopentano adyacente a la porción de metileno exocíclica en el compuesto de la fórmula 86 para dar el compuesto de la fórmula 87. para efectuar eficientemente esta transformación, una 1,2 adición regioselectiva del nucleófilo de carbono al epóxido del compuesto 86 se conduce preferiblemente. Preferiblemente, el nucleófilo de carbono es un carbanión de 1,3 ditiano, por ejemplo, sal de litio de 1,3-ditiano, que se agrega a la posición alílica para proporcionar el compuesto de la fórmula 87. La sal de litio de 1,3-ditiano puede generarse con una base no nucleofílica fuerte, por ejemplo, n-butil litio, diisopropilamida de litio, hexametilsilazida de litio, y similares en un solvente hetero, por ejemplo THF. Un agente quelante tal como 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO) se agrega preferiblemente para aumentar la eficiencia del proceso. La reacción se lleva a cabo preferiblemente debajo de 25 °C, más preferiblemente debajo de alrededor de -15 °C para asegurar una regioselectividad alta. Preferiblemente, la regioselectividad de la adición es >10:1, más preferiblemente >15:1. El grupo ditianilmetilo del compuesto de la fórmula 87 se convierte fácilmente a un alcohol por la reacción de hidrólisis seguida por la reacción de reducción. La hidrólisis a un aldehido intermediario se lleva a cabo, por ejemplo, al agitar una mezcla del compuesto de la fórmula 87 con carbonato de calcio y yodometano en acetonitrilo acuoso. Otros métodos para hidrolizar ditioacetales son bien conocidos en el arte e incluyen los métodos mencionados en Greene, T. . ; Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Síntesis 2nd Edition; Wiley and Sons: New York, 1991, pp. 199-201. El aldehido intermediario puede reducirse con un reactivo de hidruro apropiado por ejemplo, borohidruro de sodio, para proporcionar el compuesto de la fórmula 88. El compuesto de la fórmula 88 se convierte a un compuesto apropiado para acoplarse con el derivado de guanina protegido por la acilación de los grupos protectores . Los grupos acilo de la fórmula R2C(=0)- en donde R2 es como se describe arriba para el proceso H pueden servir como grupos protectores. Preferiblemente, R2 es metilo de manera que el grupo acilo es acetilo. El grupo de éter sililo se desdobla entonces usando un ion de fluoruro, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio, para dar el compuesto de metileno de la fórmula 89.
El compuesto de la fórmula 89 se acopla con un precursor de guanina apropiado, por ejemplo 2-amino-6-yodopurina, para proporcionar un intermediario de nucleósido carbociclico, el compuesto de metileno de la fórmula 90. En modalidades alternativas, 2-amino-6-cloropurina o 2-amino-6-benciloxipurina puede usarse como el precursor de guanina. El compuesto de metileno de la fórmula 90, puede convertirse al compuesto de la fórmula 21 por métodos de hidrólisis apropiada. Por ejemplo, los grupos éster pueden desdoblarse por el tratamiento con un alcoxi de metal alcalino, por ejemplo metóxido de sodio, y el grupo 6-halo puede hidrolizarse por el calentamiento de una base acuosa. En modalidades del proceso en donde 2-amino- enciloxipurina se usa como un precursor de guanina, el grupo 6-benciloxi de hidroliza usando ácido por ejemplo HCl.
Proceso H PURIFICACIÓN DE RESINA Otro aspecto de esta invención es el uso de un proceso de adsorción de resina para aislado y purificación del compuesto de la fórmula 21 o intermediarios del mismo. Este proceso emplea una mezcla cruda que comprende el compuesto 21 o una mezcla que comprende intermediarios de entacavir y otros reactivos, tales como, por ejemplo, una mezcla oxidante que resulta del tratamiento de un intermediario del compuesto 21 con peróxido de hidrógeno en una reacción de desililación oxidante en presencia de F y KHC03. El compuesto 21 es soluble en auga a 2.2 mg/ml y más preferiblemente debajo de 1.5 mg/ml. El compuesto 21 y los compuestos relacionados se absorben en la resina específicamente mientras las sales inorgánicas pasan a través . El lecho de resina se lava entonces con agua para remover cualesquiera de las sales adicionales y el compuesto 21 o un compuesto relacionado con esto (por ejemplo, tal como un intermediario o precursor) se eluye de la resina por medio de un lavado con un solvente orgánico. En una modalidad, el solvente orgánico comprende una mezcla de MeOH y agua, preferiblemente 40-60% MeOH: 40-60% agua, más preferiblemente 45-5.5% MeOH:45-55% agua, aún . más preferiblemente 50:50 MeOH y agua, como 50% MeOH proporciona la separación óptima del compuesto 21 o el compuesto relacionado a este que luego se concentra y se cristaliza para obtener el compuesto puro. Como se usa en la presente, por "puro" significa un compuesto que tiene más de o igual al 97% o más preferiblemente 99% de pureza. Se prefiere aún más un compuesto en donde todos los picos de impureza son menores a 0.1 por ciento de área como se determina por la cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) . Las resinas apropiadas para usarse en este proceso de adsorción son resinas hidrofóbicas que son selectivas para moléculas no polares. En una modalidad, la resina se basa en estireno . Más preferiblemente, las resinas basadas en estireno, se broman para proporcionar una mayor fuerza y resistencia a la abrasión. Las resinas ejemplares con tales propiedades incluyen pero no se limitan a SP207 Sepabeads, SP700, Sepabeads, Diaion HP20, Diaion SP70, Diaion SP825, Diaion SP850, Diaion HP2MG metacrilato, AMBERLITE XAD4 , AMBERLITE XAD7HP, AMBERLITE XAD16 y AMBERLITE XAD1600. En una modalidad preferida, SP207 se usa como la resina ya que esta resina muestra resistencia a la abrasión, utilización de reciclaje de larga duración y la capacidad para resistir extremos de condiciones de solvente orgánico, temperaturas y pH, para ser particularmente útiles en la purificación del compuesto 21 y compuestos relacionados con este. Los siguientes ejemplos ilustran además la presente invención, pero por supuesto, no deberán construirse de ninguna manera limitantes en este alcance .
EJEMPLO 1 PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DE (Is- (1a, 3a, 4ß) 1-2-Amino- l,9-hidro-9- [4-hidroxi-3- (hidroximetil) -2- - metilenciclopentil] -6H-purin-6-ona (21) PREPARACIÓN DE (la, 4a, 5a) -7 , 7-Dicloro-4- (dimetilfenilsilil) biciclo [3.2.0] hept-2 -en-6-ona (63) Un matraz de 3 cuellos de 3-L equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición de 500 mL, un termómetro y una entrada de argón, se carga con fenildimetilclorosilano (153.6 g, 0.90 moles) y THF anhidro (320 mL) . El matraz se enfrió entonces hasta -78°C. A esta solución agitada, se le agregó ciclopentadienido de sodio (441 mL, 2.04 M en THF, 0.90 moles) durante un periodo de una hora. La mezcla de reacción se agitó durante alrededor de dos horas y luego se permitió entibiar hasta alrededor de 0°C durante un periodo de dos horas. En este momento, la reacción se asumió que estaba completa. La reacción se apagó por la adición de agua fria (-150 mL) y se permitió entibiar hasta ~15°C. La mezcla se diluyó con hexanos (~100 mL) y se transfirió a un embudo de separación. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con hexanos (200 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (200 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio ahidro, se filtró y se concentró in vacuo para dar el dieno crudo como un aceite café oscuro (177 g, -98% de rendimiento) . El dieno crudo se usa sin purificación adicional en la siguiente reacción. Un matraz de 3 cuellos de 3-L equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición de 500-mL, termómetro, y una entrada de argón se cargó con el dieno de la reacción anterior (176.5 g, 0.88 moles) y hexanos (600 mL) . La mezcla se enfrió hasta alrededor de -10°C y se agregó cloruro de dicloroacetilo (173 mL, 1.80 moles) durante el curso de cinco minutos. A esta mezcla agitada se le agregó una solución de Et3N (251 mL, 1.80 moles) en hexanos (400 mL) durante un periodo de una hora. La mezcla resultante se agitó durante alrededor de tres horas a 0-4°C y luego a temperatura ambiente durante alrededor de diez horas para completar la reacción. La reacción se apagó por adición de agua (400 mL) . Después de agitar durante alrededor 30 minutos a temperatura ambiente, la solución se transfirió a un embudo de separación y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con hexanos (300 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (250 mL) , bicarbonato de sodio (5%, 250 mL) y agua (500 mL) . El filtrado combinado se concentró in vacuo. El aceite oscuro resultante se secó adicionalmente bajo alto vacío para dar 307 g del compuesto del titulo crudo.
PREPARACIÓN DE ácido trans-5- (Dimetilfenilsilil) -2- (hidroximetil) -2-ciclopenteno-l-carboxílico (64) Un matraz de 3 cuellos de 3-L equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición de 500 mL, un termómetro y una entrada de argón se cargó con el anterior 63 obtenido (211 g, 0.68 moles), tert-butanol (348 g) , agua (710 mL) , y Et3N (343 g, 3.39 moles) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta -10°C y se agregó carbonato de potasio (300 g, 2.17 moles) durante 30 minutos. Después de 30 minutos, el borohidruro de sodio (13.6 g, 0.359 moles) se agregó en porciones. Después de 1 hora, el baño de enfriamiento se removió y la mezcla de reacción se permitió entibiar lentamente. La mezcla de reacción se apagó cuidadosamente con agua (800 mL) . El pH se ajustó hasta -3.0 y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (800 mL) . El extracto orgánico se concentró in vacuo. El aceite oscuro resultante se secó adicionalmente bajo alto vacío para dar 185 g del compuesto del título racémico.
PREPARACIÓN DEL ácido (IR, 5S) -5- (Dimetilfenilsilil) -2- (hidroximetil) -2-ciclopenteno-l-carboxílico, sal de (IR, 2S) - 2 -amino-1- (4 -nitrofenil) -1 , 3 -propanodiol (1:1) (65A) Un matraz de 3 cuellos de 3-L equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición, termómetro y entrada de argón se cargó con 64 (185 g, 0..67 moles) , etanol absoluto (925 g) y R,R- (-) -2 -amino-1- (4-nitrofenil ) -1 , 3 -propanodiol (102 g, 0.483 moles), y se calentó a 50°C. La solución se sembró con la sal 65A y se dejó a 40°C durante 5 horas. Los cristales resultantes se filtraron en un embudo Buchner y se lavaron con etanol. El sólido se secó para dar el compuesto del título en -28.3% de rendimiento (94 g) de ciclopentadienida de sodio. El producto tiene una pureza de 98 AP y 99% ee .
PREPARACIÓN DEL éster de metilo del ácido (lR,5S)-5- (Dimetilfenilsilil) -2- (hidroximetil) -2-ciclopenteno-l- carboxílico (66) A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 2-L equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición y un termómetro, se cargó 65A (390 g, 0.8 mol) y MeOH (800 mL) . La mezcla de reacción se enfrió hasta alrededor de 0°C. El ácido sulfúrico concentrado (123 g, 1.2 moles) se agregó lentamente al matraz de reacción con agitación. Después de la adición del ácido, la mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 12 horas a temperatura ambiente para completar la reacción. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para remover alrededor de 500 mL de MeOH. El residuo se diluyó con EtOAc (600 mL) y agua (1000 mL) . La mezcla se transfirió a un embudo de separación y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (600 mL) .. La capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato de sodio saturado (500 mL) , agua (500 mL) , salmuera (500 mL) y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título crudo (224 g) como un aceite café.
PREPARACIÓN DE [IR- (1a, 2a, 3ß, 5a) ] -3- (Dimetilfenilsilil) -6- oxabiciclo [3.1.0] hexano-1, 2-dimetanol (72) A un matraz de fondo redondo de 3 cuello de 5-L equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición y un termómetro, se cargó con tamices moleculares activados (224 g) y DCM (1000 mL) bajo una atmósfera de argón. La solución se enfrió hasta alrededor de -30°C. Se agregó DIPT (18 g, 0.08 moles) a la solución y la mezcla se agitó a -30°C durante alrededor de 20 minutos. Se agregó entonces isopropóxido de titanio (IV) (18.2 mL, 0.064 moles) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a -30°C durante alrededor de 20 minutos. El Compuesto 66 (224 g, 0.8 moles) en DCM (500 mL) se cargó a la mezcla de reacción por medio de una jeringa a -30°C. La mezcla de reacción se agitó a -30°C durante alrededor de 20 minutos. El TBHP (308 mL, 5 M/decano, 1.6 moles) se agregó a la mezcla de reacción usando un embudo de adición, se mantuvo la temperatura de reacción entre -20°C hasta -30°C. Después de completar la adición de TBHP, la mezcla de reacción .se agitó entre -20°C hasta -30°C durante alrededor 2 horas. Después de que la reacción se completó, el exceso de peróxido se apagó por adición de bisulfato de sodio acuoso (250 g de bisulfato de sodio en 500 mL de agua) . Después de la adición de bisulfato de sodio, la mezcla se agitó durante alrededor de 30 minutos^ y se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea (CeliteHyflo°) . El filtrado se transfirió a un embudo de separación y la capa acuosa se separó. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado (1000 mL) y luego agua (500 mL) . La capa orgánica se concentró in vacuo para dar el epóxido crudo (276 g) como un aceite. A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 3-L equipado con un agitador mecánico y un termómetro se cargó el epóxido obtenido arriba (276 g, 0.8 moles) e IPA (800 mL) bajo una atmósfera de argón. La solución resultante se enfrió hasta alrededor de 0°C en un baño de hielo y a este se le agregó borohidruro de sodio sólido (68 g, 1.6 moles) en porciones. Después de que la adición se completó, el baño de enfriamiento se removió y la mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 16 horas hasta completar la reacción. Después de completar la reacción, el exceso de borohidruro se apagó por la adición de la mezcla de reacción a una solución de cloruro de amonio saturado (2000 mL) . Después de que el borohidruro se apagó completamente, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (1200 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (500 mL) , salmuera (500 mL) , y se concentro in vacuo para proporcionar el compuesto del título (251 g) como un aceite amarillo ligero.
PREPARACIÓN DE [1S- (1a, 2ß, 3a, 4ß) ] -1- [2 -Amino-6- (fenilmetoxi) -9H-purin-9-il] -4- (dimetilfenilsilil) -2-hidroxi- 2 , 3-ciclopentanodimetanol (73, X=BnO) A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 3-L equipado con un agitador mecánico y un termómetro, se cargó 2-amino-6-benciloxipurina (193 g, 0.8 moles), monohidrato de hidróxido de litio (33.6 g, 0.64 moles) y 72 (251 g, 0.8 moles) en DMF (800 mL) . La mezcla se calentó hasta 80°C y se agitó durante alrededor de 20 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (3000 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (1500 mL) . La capa orgánica se lavó con ácido cítrico (1000 mL) , salmuera (1000 mL) y se concentró in vacuo para proporcionar el triol crudo (330 g) como un aceite café espeso. El producto se cristalizó de EtOAc-hexanos para dar el compuesto del título (~225 g) como un material cristalino sólido.
PREPARACIÓN DE [1S- (1a, 3a, 4ß) ] -2-Amino-9- [4- (dimetilfenilsilil) -3 (hidroximetil) -2-metilenciclopentil] - 1, 9-dihidro-6H-purin-6-ona (71) Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 2.0-L, secado al horno y equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición, una sonda de temperatura, y entrada de argón, se cargó con 73 (77.5 g, 0.1493 moles), p-toluensulfonato de piridinio (1.875 g, 0.007465 mol), y DC (371 mL) bajo una atmósfera de argón. La mezcla espesa resultante se agitó y se enfrió hasta 0°C. El acetato de dietoximetilo (122 mL, 0.7465 moles) se agregó lentamente durante un periodo de alrededor de 15 minutos. La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente durante un periodo de una hora. Después del consumo completo der material de artida, la mezcla de reacción café resultante se agregó lentamente a una solución saturada agitada de bicarbonato de sodio (775 mL) . La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (1000 mL) . La capa orgánica se concentró in vacuo para proporcionar una mezcla de dioxolanos como un aceite café viscoso (-125 g) el cual se transfirió a un matraz de fondo reondo de 3 cuellos de 2-L. El matraz se cargo adicionalmente con anhídrido acético (279 mL, 2.96 moles) y se calentó a alrededor de 120°C durante 30 horas. Después del consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se enfrió -65 °C; y MeOH (745 mL) se agregó. La mezcla de reacción se agitó mientras se mantenía la temperatura a 65°C durante 40 minutos. Se agregó agua (5-10 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se enfrió hasta alrededor de 45°C. Se agregó HC1 concentrado (220 mL) y la mezcla se volvió a calentar a 65°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió hasta ~20°C, y se extrajo con una mezcla de hexano- éter de tert-butil metilo (9:1) (1500 mL) . El extracto orgánico se concentró in vacuo. El residuo se transfirió a un matraz de 3 cuellos de 3-L y se calentó hasta 55°C y a esta temperatura, se agregó NaOH 10 N (413 mL) para ajustar el pH de la solución hasta alrededor de 12.8. La mezcla de reacción se calentó hasta 75°C y se agitó a esta temperatura durante -4 horas. El HCl concentrado (30 mL) se agregó lentamente a la mezcla de reacción para ajustar el pH hasta 7 y --3ra -mezcla-de reacción se permitió que se enfriara hasta 20°C durante un periodo de 4 horas. La mezcla espesa se filtró y la torta se lavó con una mezcla de MeOH-agua fria (3:7) (200 mL) , seguido por agua (800 mL) , y éter de tert-butil metilo (150 mL) . El producto crudo de color café ligero se secó para proporcionar el compuesto del titulo (37.7 g, 64%) .
PREPARACIÓN DE [1S- (la, 3a, 4ß) ] -2-Amino-l, 9-dihidro-9- [4-hidroxi-3- (hidroximetil) -2-metilenciclopentil] -6H-purin-g-ona (21) Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 2-L, secado al horno y equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición, una sonda de temperatura, y una entrada de argón, se cargó con el compuesto 71 (34.1 g, 86.2 moles), ácido acético (40.4 mL, 8 eq) y complejo ácido acético- rifluoruro de boro (38 mL) . La mezcla de reacción se calentó hasta 95°C, se agitó durante 4 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH (200 mL) y se apagó con KOH acuoso (10 N, ~220 mL) para ajustar el pH hasta alrededor de 9.5. El bicarbonato de potasio (17.9 g) seguido por peróxido de hidrógeno acuoso (30 % en peso, 39 g) se agregó a la solución. La solución resultante se entibió hasta 70 °C y se agitó durante 10 horas. La reacción se enfrió hasta- 5-10°C. El bisulfito de - sodio (16.2 g) se agregó en porciones durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para remover la mayoría del MeOH. El semisólido amarillo resultante se enfrió hasta -5°C y se agregó HCl concentrado (-55 mL) para ajustar el pH hasta 0.15. La solución resultante se extrajo con EtOAc (500 mL) y el KOH acuoso (10 N, -48 mL) se agregó para ajustar el pH hasta -11. La solución se agitó durante 1 hora y luego el pH se ajustó hasta -7 con HCl (4 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a -5°C durante 3 horas. El sólido se recolectó por filtración y se secó bajo alto vacio durante 16 horas. El sólido se volvió a disolver en agua (600 mL) a 90°C. La solución clara se enfrió hasta ~60-55°C y se sembró con 21. La solución se permitió enfriar a temperatura ambiente durante 5 horas. El sólido cristalino blanco resultante se recolectó ' por filtración y se secó bajo alto vacío a 50°C durante 16 horas para proporcionar el compuesto del título (12.9 g) .
EJEMPLO 2 PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE [1S- (la, 3ot, 4ß) ] -2-Amino-l , 9- dihidro-9- [4-hidroxi-3- (hidroximetil) -2 -metilenciclopentil- 6H-purin-6-ona (21) PREPARACIÓN DE (IR, 5S) -5- (Dimetilfenilsilil) -2- [ (1-metoxi-1- metr-iietoxi-) metilj -2-ciclopenteno-l--metanol (75) A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 1-L equipado con un agitador mecánico y un termómetro se cargó el 66 (29.6 g, 0.1 moles, obtenido como se describe en el Ejemplo 1) y tolueno (50 mL) bajo una atmósfera de argón. La solución resultante se enfrió hasta -0°C en un baño de hielo y el 2-metoxipropeno (95 mL, 1.0 mol) se agregó. Se agregó p-toluensulfonato de piridinio (0.5 g, 0.002 moles) a 0°C y la mezcla resultante se agitó hasta 0°C durante 10 minutos. El baño de enfriamiento se removió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta -78°C. ' Se agregó trietilamina (27 mL, 0.2 moles) para mantener la mezcla de reacción en un ambiente básico. Se agregó LAH (1 en THF, 0. 1 moles) a -78°C. El baño de enfriamiento se removió después de 30 minutos y la reacción se permitió entibiar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1-2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se agregó NaOH 2 N (20 mL) . Después de esta adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y se filtró. La almohadilla se lavó con DC (400 mL) . El filtrado orgánico se lavó con salmuera (100 mL) y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (35 g) como un aceite amarillo ligero.
PREPARACIÓN DE (4S, 5R) -4- (Dimetilfenisilil) -5- [ (fenirlmetoxi) metil] -l-ciclopenteno--l-metanol (76) A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL equipado con un agitador mecánico y un termómetro se cargó el 75 (35 g, 0.1 moles) y THF (60 mL) bajo una atmósfera de argón. El NaH (6 g, 60%, suspensión de aceite mineral, 0.15 moles) se agregó a la solución. La mezcla se calentó a 60°C durante 1 hora y luego se enfrió a temperatura ambiente . Se agregó bromuro de bencilo (23.8 mL, 0.2 moles) y bromuro de tetrabuti1amonio (10 g, 0.03 moles) a la suspensión. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 6 horas y luego la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente . Se agregó 1, 9-diazabiciclo [5.4.0] undecen-7-eno (45 mL, 0.2 moles) y se calentó a 50°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con HC1 1N hasta pH ~1 y se extrajo con una mezcla de EtOAc-hexano (250 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (500 mL) , salmuera (100 mL) y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (42 g) como un aceite café.
PREPARACIÓN DE [IR- (1a, 2a, 3ß, 5a) ] -3 - (Dimetilfenilsilil) -2- ( (fenilmetoxi) metil] -6-oxabiciclo [3.1.0] hexano-l-metanol- (77) A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 1-L, secado al horno, equipado con un agitador mecánico, una sonda de temperatura, una línea de argón se cargó con tamices moleculares activados (35 g) y DCM (160 mL) bajo una atmósfera de argón. -La solución se enfrió hasta alrededor de -30°C. Se- agregó DIPT (2.34 g, 0.01 moles) seguido por isopropóxido de titanio (IV) (2.36 mL, 0.008 moles) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a -30°C durante alrededor de 20 minutos. El crudo 76 (42 g, -0.1 mol) en DCM (40 mL) se agregó a la mezcla de reacción y se agitó durante alrededor 30 minutos. El TBHP (40 mL, 0.2 moles) se agregó a la mezcla de reacción a -30°C. Después de completar la adición de TBHP, la mezcla de reacción se agitó a -30°C durante alrededor 5 horas para completar la reacción. El exceso de peróxido se apagó con bisulfito de sodio acuoso (20 g) . La mezcla se filtró a través de un embudo Buchner con una almohadilla de tierra diatomácea (Hyflo Celite®) . El filtrado se lavó con solución de NaHC03 saturada (100 mL) y salmuera (100 mL) . La capa orgánica se concentró in vacuo para dar el compuesto del título crudo (60 g, >100% balance de material) como un aceite .
PREPARACIÓN DE [IR- (1a, 2a, 3ß, 5a) ] -5- [2 -Amino-6- (fenilmetoxi) -9H-purin-9-il] -3- (dimetilfenilsilil) -1-hidroxi- 2- [ (fenilmetoxi) metil] ciclopentanometanol (78A, X=BnO) A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 1-L equipado con un agitador mecánico y un termómetro, se cargó 2-amino-6-benciloxipurina (24 g, 0.1 moles), hidruro de litio (0.48 g, 0.06 moles) y D F (40 mL) . La mezcla se calentó a 60°C durante alrededor 1 hora bajo una atmósfera de argón. El 77 (60 g, 0.1 moles) en 20 mL DMF se agregó. La temperatura de reacción se calentó a 105°C durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (600 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (300 mL) , ácido cítrico 1 M (150 mL) , y solución de NaHC03 (100 mL) . La capa orgánica se concentró in vacuo para preparar el producto crudo del título (60 g) como un aceite. Este se cristalizó de EtOAc y hexano para dar 23 g del compuesto del título como un sólido cristalino .
PREPARACIÓN DE [1S- (la, 3a, 5ß) ] -2-Amino-9- [4- (dimetilfenilsilil) -2-metilen-3- [ (fenilmetoxi) metil] ciclopentil] -1, 9-dihidro-6H-purin-6-ona (79) Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mL, secado al horno y equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición, una sonda de temperatura, y una entrada de argón se cargó con 78A (12.2 g, 0.02 moles), p-toluensulfonato de piridinio (0.25 g, 0.001 moles) y DCM (20 mL) bajo una atmósfera de argón. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente y se agregó DEMA (16 mL, 0.1 moles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después del consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción resultante se apagó con una solución de- NaHC03 saturada (100 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 mL) y se concentró in vacuo para proporcionar la mezcla de dioxalanos como un aceite viscoso que se transfiere a un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL, equipado con un agitador mecánico, un condensador, una sonda de temperatura, y un baño de aceite. El anhídrido acético (20 mL, 0.2 moles) se agregó al matraz y la mezcla resultante se calentó a 120°C durante 15 horas. Después del consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se enfrió ~60°C y el MeOH (50 mL) se agregó. Una solución de HCl (50 mL, 6 N) se agregó a la mezcla de reacción y la temperatura se elevó hasta 70°C y se agitó durante un total de 6 horas. Durante este periodo, una solución de eOH/agua al 50% se agregó (50 mL) . La mezcla de reacción se concentró para remover el exceso de MeOH (150 mL MeOH) en un evaporador rotatorio. La mezcla resultante se entibió hasta -50-55°C. Se agregó NaOH (10 N) para ajustar el pH de la solución hasta -6.5. La suspensión resultante se agitó a ~50°C durante 1 hora, y luego se enfrió hasta 28°C durante el curso de 2 horas. El sólido se filtró, se lavó con 1:2 MeOH/agua (80 mL) , agua (100 mL) , y se secó para proporcionar el compuesto del título (7.65 g) .
CONVERSION ALTERNATIVA DE 78A A 79 Se disolvió -el -78A -(5 kg) en tolueno (17 L) y se trató con p-toluensulfonato de piridio (110 g, 0.05 mole) y DEMA (5. 33 kg, 4 moles) a temperatura ambiente, para proporcionar una mezcla diastereomérica de los ortoésteres. La reacción se apagó con NaOH acuoso mientras se mantiene el pH debajo de 7.5. Se agregó éter de tert-butil metilo (70 L) y las capas se separaron. La capa orgánica rica en producto se secó por destilación azeotrópica hasta un contenido de humedad de menos de 0.1%. El hidroxitolueno butilado (10 kg) y el ácido acético glacial (0.99 kg, 2 equiv) y anhídrido acético (10.9 kg, 13.2 equiv) se agregaron a la mezcla de reacción de tolueno, y la mezcla se calentó hasta 120 a 125 °C durante varias horas . Al final de la reacción de olefinación, la mezcla de reacción se agregó a MeOH (80 L) y HCl acuoso (6 N, 21.6 L) mientras se mantiene la temperatura a menos de 35°C. La mezcla de reacción se calentó hasta 60 a 65°C para efectuar la desacet ilación . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con heptano (2 x 35 L) para remover el hidroxitolueno butilado. Las capas se separaron y el producto rico en capa metanólica acuosa se calentó hasta 55 a 65°C. Se agregó agua (14.2 L) , seguido por el enfriamiento a temperatura ambiente durante 2 hasta 5 horas para efectuar la cristalización de la sal de clorohidrato de 79. La mezcla espesa cristalina se filtró y se lavó con- agua -(2 -x 20.2 L) y heptano (2 x 30 L) . La torta filtro se secó a 60 hasta 65°C hasta un contenido de humedad de menos del 3.5% (3.64 kg, 85.6% de rendimiento) . La sal de clorohidrato anterior de 79 (1.26 kg) se suspendió en MeOH (13 L) y se calentó a 55 hasta 65°C hasta que se logró completar la disolución. El pH aparente de la solución se ajustó a 5.4 hasta 6.4 con NaOH 1 N (alrededor 1.5 L) mientras se mantiene la temperatura a 50 hasta 65°C. La mezcla espesa de base libre se mantuvo a 50 hasta 65°C durante 60 hasta 90 minutos adicionales luego lentamente se enfrió hasta temperatura ambiente durante 90 hasta 120 'minutos. Se agregó más agua (alrededor 1.5 L) durante 45 hasta 60 minutos, y el pH se volvió a ajustar a 5.5 hasta 6.4 con HCl o NaOH 1 N. La mezcla espesa cristalina se filtró y se lavó con 1:1 MeOH-.agua (2.6 L) , seguido por agua (2.8 L) y finalmente heptano (4 L) . La torta se secó en un horno al vacío a 60-65°C hasta un contenido de humedad de menos de 1% (1.03 kg, 85%) . La base libre puede volverse a precipitar del tolueno/heptano para proporcionar el 79 altamente purificado en 90-93% de rendimiento, 99% AP, 99.0 + % de potencia.
CONVERSIÓN ALTERNATIVA DE 78A A LA SAL DE METANSULFONATO DE 79 Bajo nitrógeno, una solución de 78A (50.0 g, 82.06 mmol) , ortoformiato de triisopropilo (46.85 g, 246.2 mmol) y TFA (7.02 gr 61.57 mmol) en tolueno (300 mi) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A esta solución se le agregó hidroxitolueno butilado (50 g) , anhídrido acético (100 mi) y ácido acético glacial (4.93 g, 82.10 mmol) y la solución se calentó hasta 120 °C. Después de mantener la solución de reacción a 120°C durante 12.5 horas, la solución oscura se enfrió a temperatura ambiente y se agregó a una solución de ácido metansulfónico frío (4°C) (63.40 g, 659.70 mmol) en agua (300 mi) a una relación para mantener la temperatura a 5-10°C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 5-10°C y el MeOH (600 mi) se agregó 'a una relación para mantener la temperatura 5-10°C. Después de la agitación a 5-10°C durante 15 minutos, la mezcla de reacción se calentó hasta 65 °C y se mantuvo durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción cruda se lavó con heptano (300 mi) y las capas se separaron. Se agregó MeOH (200 mi) adicional al producto rico en capa acuosa, y nuevamente se extrajo con heptano (300 mi) . La mezcla de reacción se calentó a 65°C y se agregó agua (500 mi) para mantener la tempratura a 65-55 °C para iniciar la cirstalización de la sal de metansulfonato . La solución de reacción se enfrió hasta 10°C y los sólidos se filtraron, se lavaron con agua (200 mi) , y se secaron a 50°C bajo vacío para proporcionar 39.5 g de la sal de metansulfonato de 79 con AP de 99.6 y pureza de 86.4%.
PREPARACIÓN DE [1S- (1a, 3a, 4ß) ] -2-Amino-l, 9-dihidro-9- [4-hidroxi-3- (hidroximetil) -2-metilenciclopentil] -6H-purin-6-ona (21) A un matraz de fondo redondo de 500 mL, equipado con un agitador magnético, una entrada de nitrógeno, un baño de aceite, y una sonda de temperatura se cargó el 79 (7.2 g, 4.7 mmols) y complejo de ácido acético-tri luoruro de boro (12.3 mL, 88.2 mmols) . La mezcla de reacción se calentó a ~70°C durante 3.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con MeOH (80 mL) /¾0 (4 mL) . La ' mezcla se neutralizó con KOH (10 N, -40 mL) hasta pH -9.6. El bicarbonato de potasio (4.45 g, 44.1 mmoles) se agregó a la solución y la suspensión resultante se entibió hasta ~60°C. Se agregó peróxido de hidrógeno (30% en peso en agua, 7.49 g, 73 mmols) , y luego la mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 11 horas. La mezcla resultante se enfrió hasta 0°C y se agregó bisulfato de sodio (4.42 g) . El MeOH se removió de la mezcla de reacción. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 mL) y se acidificó con HCl hasta pH-0. 5. La mezcla se lavó con éter de ter-butil metilo (100 mL) y se neutralizó con NaOH (10 N) ' hasta pH ~6.7. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas hasta cristalizar el producto. El sólido cristalino blanco se recolectó por filtración para proporcionar 2.05 g del compuesto del - título ¿ _.
CONVERSIÓN ALTERNATIVA DE 79 HASTA 21 CON SAL METANSULFONICA Una solución de 79 (30 g, 61.77 mmol) en cloruro de metileno (90 mL) se enfrió y se trató con ácido metansulfónico (90 mL) . La solución oscura resultante se agitó a 18-25°C hasta que la reacción se consideró completa por un análisis CLAR. La mezcla de reacción luego se apagó en una mezcla de KOH acuoso al 45% (155 mL) y MeOH (1.8 L) a 10 hasta 15°C. La sal de metansulfona o de potasio resultante formada se removió por filtración. El filtrado se concentró, el pH se ajustó a 7.5 hasta 8.8 con ácido acético glacial (17 mL) y luego se trató con KHC03 acuoso (18.6 g en 82 mL de agua, 3 eguiv) , KF acuoso (9.1 g en 25 mL de agua, 2.5 equiv) , y peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (19.8 mL, 3.1 equiv) . La mezcla de reacción luego se mantuvo a 60-70°C hasta que la formación del 21 se completó como se determina por el Análisis CLAR.
CONVERSIÓN ALTERNATIVA DE 79 A 21 POR MEDIO DE LOS COMPUESTOS 110 Y 114 PREPARACIÓN DE [1S- (1a, 3a, 4ß) ] -2-Amino-1 , 9-dihidro-9- [4- (dimetilhidroxilisilil) -2-metilen-3- [ (fenilmetoximetil] ciclopentil] -6H-purin-6-ona (110) Una solución acuosa de KOH (45 % en peso, 5.1 mL) se cargó a una solución del compuesto 79 (4.85 g, 10 mmol) en MP (49 mL)°r La mezcla se calentó a 5Q°C durante 12 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se cargó agua (75 mL) mientras se mantuvo la temperatura de reacción debajo de 35°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta 5-10°C, se neutralizó con HC1 acuoso (6 N, -10 mL) hasta pH~7, y luego se agitó a 0-5°C durante 0.5 hora. El sólido se colectó por filtración, y la torta húmeda se lavó con agua (3 x 50 mL) . El sólido se secó bajo vacío a (50°C) durante 24 horas para proporcionar el compuesto del título 110 (3.66 g en 87% de rendimiento) .
PREPARACIÓN DE [1S- (1a, 3a, 4ß) ] -2-Amino-l , 9-dihidro-9- [4-hidroxi-2-metilen-3- [ (fenilmetoximetil] ciclopentil] -6H-purin- 6-ona (114) Una solución de F (0.14 g, 0.23 mmol) en MeOH (1.4 mL) se agregó a una suspensión del compuesto 110 (1.0 g, 2.3 mmol) en MeOH (8.4 L) a temperatura ambiente. El bicarbonato de potasio (0.47 g, 2.3 mmol) se cargó a la suspensión resultante. La mezcla se agitó a 45 °C durante 0.5 hora para formar una solución clara y se agregó peróxido de hidrógeno acuoso (30 % en peso, 1.6 mL) . La reacción se calentó a 45°C durante 3 horas, luego se enfrió hasta 0-5°C. Una solución acuosa de bisulfato de sodio (10 % en peso, 5.0 mL) se agregó en porciones en 0.5 hora. La mezcla se hizo ácida lentamente con HC1 acuoso (6 N, -8 mL) hasta pH=0.45. El sólido resultante---^ se filtró -completamente y el filtrado se neutralizó con NaOH acuoso (4 N, ~10 mL) hasta pH -8. La mezcla se agitó a. D-5°C durante 1 hora. El sólido se colectó por filtración y se secó bajo vacío a 40°C durante 24 horas para proporcionar el compuesto del título 114 (0.66 g en 77% de rendimiento) .
PREPARACIÓN DE [15- (1a, 3a, 4ß) ] -2-Amino-l , 9-dihidro-9- [4-hidroxi-3- (hidroximetil) -2-metilenciclopentil] -6H-purin-6-ona (21) A una solución de 114 (2.0 g, 5.44 mmoles) en cloruro de metileno (20 mL) , enfriada hasta -20°C, se le agregó una solución de cloruro de metileno de tricloruro de boro (solución 1M, 22 mL. 22 mmoles, 4.04 equivalentes) durante un periodo de -30 minutos. Durante la adición, la temperatura se mantiene a -19° hasta -23 °C. Después de agitar durante 3 horas adicionales a -20°C, se agregó metanol (14 mL) para apagar la reacción. La mezcla de reacción se agitó hasta que la CLAR no mostró éster de borano (~4 horas) . Se agregó MTBE (30 mL) , y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El sólido obtenido se filtró, se lavó con MTBE (~5 mL) , y se secó bajo vacío a temperatura ambiente para obtener 1.66 g de la sal de clorohidrato de 21. La sal HC1 (0.72 g, 2.29 mmoles) se tomó en -13 mL de agua y se calentó hasta -40 °C. El pH se ajustó hasta ~7 con NaOH 2N. La mezcla espesa- delgada obtenida se calentó hasta 80-85°C y se trató con carbono activado (0.12 g) . Después de 30 minutos a reflujo, la mezcla caliente se filtró en una almohadilla pequeña Hyflo. El filtrado se enfrió hasta temperatura ambiente durante 3 horas y además se agitó a 0°C durante 2 horas. Los cristales obtenidos se filtraron, se lavaron con agua, y se secaron bajo vacío para obtener el compuesto de la Fórmula 21 (0.32g, 44% de rendimiento general a partir de 114) .
AISLADO Y PURIFICACIÓN DEL COMPUESTO 21 El aislado de 21 se realizó por un procedimiento de adsorción de resina en la cual la mezcla de oxidación se diluyó alrededor 20 veces con agua (alrededor 1 mg de 21 por mL de corriente diluida) y se cargó en resina SP207 (1 kg) . El lecho de resina primero se lavó con agua para remover la sal, y el compuesto 21 se eluyó completamente de la resina usando solución 50:50 de eOH:agua (alrededor de 20 L) . El eluyente, después de un filtrado por pulido, se concentró por destilación bajo vacío a una temperatura de menos o igual a 55°C hasta un volumen de lote de alrededor de 25 mL/g de 21. La mezcla espesa resultante se calentó hasta 90°C para formar una solución clara. La solución clara luego se llevó lentamente a temperatura ambiente para cristalización de 21.
Después de agitar la mezcla espesa durante varias horas a temperatura-lambiente¡' el 21 se filtró y se secó bajo vacío a temperatura ambiente hasta que el contenido de humedad del producto estuvo entre 6 y 7% en peso. Este procedimiento da el 21 en un rendimiento promedio de 75% del compuesto 79 y un % de área CLAR mayor a 99.9.
EJEMPLO 3 PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DE [1S- (la, 3a, 4ß) ] -2 -Amino- 1, 9-dihidro-9- [4-hidroxi-3- (hidroximetil) -2- metilenciclopentil] -6H-purin-6-ona (21) PREPARACIÓN DE éster de metilo del ácido [3aS- (3aa, 5a, 6ß, 6aa) ] -5- (Dimetilfenilsilil) hexahidro-6a-hidroximetil) -2-oxo- 2H-ciclopentoxazol-6-carboxílico (67) A un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con un agitador magnético y un termómetro se cargó de carbamato de metilo (4.5 g, 60 mmol) y MeOH (40 mL) bajo una atmósfera de argón. La solución resultante se enfrió a -0°C en un baño de hielo. El hipoclorito de tert-butilo (6.52 g, 60 mmol) se agregó y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 15 minutos. Una solución metanólica de hidróxido de sodio (2.44 g de hidróxido de sodio (60 mmol en 40 mL MeOH) se agregó a esta solución y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró directamente in vacuo para dar un reactivo en polvo blanco. A este reactivo, se agregaron isopropanol- -(53 mL) , - y agua (26 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que la mezcla se volvió una solución clara. Esta mezcla se enfrió hasta ~0°C y luego se agregó el 66 (5.8 g, 20 mmol, obtenido como se describe en el Ejemplo 1) . La mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se agregó hidruro de osmiato potasio (280 mg) . La mezcla se agitó a 0°C durante 1.5 horas seguido por 12 horas a temperatura ambiente para completar la reacción. La reacción se apagó por adición de tiosulfato de sodio (4 g) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de un lecho de tierra diatomácea (Celite®) , y el filtrado se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 mL) , salmuera (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (5.9 g en 85% de rendimiento) .
PREPARACIÓN DEL éster de metilo del ácido [3aS- (3aa, 5a, 6ß, 6aa) ] -5- (Dimetilfenilsilil) hexahidro-6a- (yodometil) -2-oxo-2H- ciclopentoxazol-6-carboxílico (68) A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 500 mL equipado con un agitador magnético y un termómetro se cargó el 67 (33.75 g, 96.7 mmol), DCM (100 mL) seguido por piridina (9.4 mL, 116 mmol) bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante se enfrió hasta 0°C. A esta mezcla agitada, se le agregó lentamente- anhídrido trifluorometansulfónico (19.5 mL, 116 mmol) durante un periodo de 10 minutos para mantener la temperatura debajo de 5°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas para completar la reacción. La mezcla se lavó con HCl (1 N, 2 x 50 mL) , agua (3 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró in vacuo para proporcionar el triflato el cual es usado sin purificación adicional en la siguiente etapa. El triflato anterior se tomó en un matraz de fondo redondo de 500 mL el cual se cargó con acetona (100 mL) y luego se enfrió hasta 0°C. A esta solución, se le agregó yoduro de litio (25 g, 193 mmol) en porciones durante un periodo de 30 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas para completar la reacción. La mezcla se concentró directamente in vacuo para remover la acetona. El residuo resultante se disolvió en DCM (100 mL) . La solución se lavó con solución de tiosulfato de sodio acuoso (2 x 100 mL) , agua (2x 100 mL) , y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (51.5 g) como un aceite.
PREPARACIÓN DEL clorohidrato de [IR- (la, 3a, 5ß) ] -3-Amino-3- (dimetifenilsilil) -2-metilen-l-ciclopentanometanol (2:1) (69) A un matraz de fondo redondo se mezcló el 68 crudo (10.9 g, 20.5 mmol) zinc sólido (2.68 g, 2 eq, 41 mmol) en ácido acético (20- mL) . - La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla cruda se mezcló con éter de tert-butil metilo (30 mL) y se filtró y la torta se enjuagó con éter de tert-butil metilo (70 mL) a temperatura ambiente. El filtrado combinado se neutralizó hasta pH 7 con solución de NaOH (1 N) . La capa orgánica se lavó con salmuera (30 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite crudo amarillo ligero. Este aceite crudo se usa para la siguiente etapa sin purificación adicional. El aceite crudo se disolvió en tolueno (20 mL) y se enfrió hasta -65 °C: Se agregó hidruro de bis (2-metoxietoxi) luminio de sodio (Red-Al®, 65 % en peso en tolueno, d=l . 036, 12.3 mL) en la solución durante -20 minutos. La mezcla de reacción se permitió entibiar hasta -20°C y se agitó a -20°C durante 1 hora. La reacción se apagó con NaOH (1 N, 20 mL) a 0°C y se entibió a temperatura ambiente . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 1.5 h, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea (Celite®) y la torta se enjuagó con éter de tert-butil metilo (100 mL) . El filtrado se secó (MgS04) y una solución de HCl en éter (1 N, 22 mL) se agregó a temperatura ambiente para precipitar la sal de HCl . Después de la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, la sal de HCl se colectó por filtración y se secó bajo vacío para proporcionar el 69 (sal de HCl, 4.4 g, 72% durante 3 -etapas)- como un sólido color beige.
PREPARACIÓN DE [1S- (1a, 3a, 4ß) 3 -2-Amino-6- [ [4- (dimetilfenilsilil) -3- (hidroximetil) -2- metilenciclopentil] amino] -5-nitro-4 (3H) -pirimidinona (70) Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 500 mL equipado con un agitador, una sonda de temperatura y un condensador de reflujo se cargó con la amina 69 (1.49 g, 5 mmol) , 2 , 4-diamino-5-nitropirimidin-6-ona (1.56 g, 5.35 mmol) y n-butanol (20 mL) . La mezcla espesa delgada resultante se sometió a calentamiento a 40-45°C durante 15 minutos. Se agregó trietilamina (0.71 mL, 5.1 mmol) lentamente durante un periodo de 2 minutos. La mezcla de reacción se agitó a alrededor de 70 °C durante 1 hora. Los datos CLAR muestran que la reacción casi se completó. En este punto, cinco lavadas de 25 mL de agua se dieron a la mezcla de reacción a 70°C. La última lavada fue casi incolora. El producto crudo, 70, en n-butanol se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción.
PREPARACIÓN DE [1S- (1a, 3a, 4ß) ] -2 -Amino- 9- [4 - (dimetilfenilsilil) -3- (hidroximetil) -2-metilenciclopentil] - 1, 9-dihidro-6H-purin-6-ona (71) El Na2S204 sólido (2 g, 12 mmol) se cargó en el matraz que contiene el 70 crudo y la mezcla espesa resultante se calentó hasta ~6O°C", durante 20 minutos. Se agregó ácido fórmico (9.5 rnL, 250 mmol) lentamente durante el curso de 10 minutos a 65°C. La mezcla resultante se agitó durante 5 minutos y se calentó hasta ~70°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta 25°C y se neutralizó con solución de NaOH 6 N para efectuar un pH=7.04. La capa acuosa se separó y se extrajo con n-BuOH (5 mL) . La capa orgánica combinada se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea y se transfirió en un matraz de reacción de 3 cuellos de 50 mL equipado con agitador de domo, sonda de temperatura y domo de destilación. La solución resultante se destiló bajo in vacuo para remover el agua y el exceso de n-butanol para proporcionar el intermediario de "pirimidina . La mezcla espesa resultante que contiene el intermediario se calentó hasta 40-50°C y trietilortoformiato (8 mL, 48 mmol) se agregó sobre 3 minutos, seguido por HCl concentrado (0.2 mL) durante 1 minuto. La mezcla de reacción se calentó a ~85°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se • neutralizó hasta un pH de ~7.2 con solución de NaOH acuosa. El producto crudo resultante sobre una columna de intercambio de iones para dar el producto 71 (1.25 g) en ~65% de rendimiento.
El compuesto de la fórmula 70 luego deberá convertirse al compuesto de=~ la fórmula 21 como se describe -en el Ejemplo 1.
EJEMPLO 4 PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE [1S- (1a, 3a, 4ß) ] -2-Amino-l , 9- dihidro-9- [4-hidroxi-3- (hidroximetil) -2 -metilenciclopentil] - 6H-purin-6-ona (21) PREPARACIÓN DE (4S, 5R) -4- (fenilmetoxi) -5- [ (fenilmetoxi) metil] -1-ciclopenten-l-metanol (16) A un matraz de fondo redondo equipado con una entrada de argón, agitador magnético y baño de enfriamiento se disolvió éster de metilo del ácido (4S, 5R) -4- (fenilmetoxi) -5- [ (fenilmetoxi) metil] -1-ciclopenten-l-carboxílico 7 (3.62 g, 10.2 mmol) en DCM (40 mL) . La solución se enfrió hasta -78°C e hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 22.4 mL, 22.4 mmol) se agregó en la solución durante el curso de 10 minutos. Después de agitar a -78°C durante 1 hora la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de tartrato de potasio sodio (sal de Rochelle, 50 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La capa orgánica se diluyó con acetato de etilo, se separó, se secó (sulfato de sodio) y se concentró in vacuo para proporcionar el alcohol alílico crudo como un aceite incoloro (3.06 g, 90%). Después de reposar a temperatura ambiente, el compuesto del título se cristalizó como un sólido blanco.
PREPARACIÓN DE [IR- (la, 2a, 3ß , 5a) 3 -3 - (fenilmetoxi ) -2- [fenilmetoxi) metil] -6-oxabiciclo [3.1.0] hexan-l-metanol (17) A un matraz de fondo redondo secado en flama equipado con una entrada de argón, agitador magnético y baño de enfriamiento se le agregó (-) - (D) -dietiltartrato (188 mg, 0.91 mmol) y tamices moleculares 4A (secado en flama, 1.45 g) en DC (10 mL) . La suspensión de reacción se enfrió hasta -25°C y se agregó isopropóxido de titanio (IV) (0.20 mL, 0.69 mmol) en la suspensión. La mezcla de reacción se agitó a -25 °C durante 1 hora y luego el hidroperóxido de tert-butilo (3 M en octano, 1.52 mL, 4.5 mmol) se le agregó. Después de agitar la mezcla durante alrededor 1.5 horas a -25 °C, el 16 (0.73 g, 2.28 mmol en 4 mL de DCM) se agregó en la solución durante el curso de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -25°C durante 3-4 horas y se apagó con hidróxido de sodio (5 N, 2 mL) . La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de tierra diatomácea (Celite®) . El lecho se enjuagó con DCM (2 x 10 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró in vacuo para proporcionar (0.76 g, ~100%) un aceite incoloro. La cromatografía de columna instantánea (2:1 hasta 1:1 hexano/acetato de etilo) dio 0.55 g del compuesto del título (73%) como un sólido amarillo ligero (pf 60-62°C) .
PREPARACIÓN DE [1S- (1a, 2ß, 3a, 5ß) ] -5- [2-Amino-6- (fenilmetoxi) - 9H-purin-9-il] -l-hidroxi-3- (fenilmetoxi) -2- (fenilmetoxi) metil] ciclopentanometanol (18, X=BnO) A un matraz de fondo redondo equipado con una entrada de argón, un agitador magnético y un condensador a reflujo se cargaron 2-amino-6-0-benciloxipurina (1.66 g, 6.87 mmol) con dimetilformamida (20 mL) . El hidruro de litio (32.7 mg, 4.13 mmol) ) se agregó en la suspensión, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Una solución del 17 (2.13 g en 2 mL de dimetilformamida, 6.25 mmol) se agregó en la solución. La solución se calentó hasta 120-130°C durante 1 hora. La solución resultante se trabajó por el apagado con hidróxido de sodio (1 N, 20 mL) , y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con solución de cloruro de amonio saturado (200 mL) y salmuera (100 mL) , se secó (sulfato de sodio) , y se concentró in vacuo para proporcionar un sólido café ligero. Este sólido se disolvió en acetato de etilo/DCM y se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice instantáneo (eluido con acetato de etilo) para proporcionar 3.1 g del compuesto del título (85%) como un sólido amarillo ligero. La recristalización (acetato de etilo/hexanos) dio 2.81 g del compuesto del título en ~78% de rendimiento como un sólido blanco opaco.
PREPARACIÓN DE [1S- (1 ,.3 , 4ß) ] -2-Amino-l , 9-dihidro-9- [2- metilen-4-"' fenilmetoxi) -3- [ (fenilmetoxi) metil] ciclopentil] - 6H-purin-6-ona (20) Un matraz de fondo redondo de 1L equipado con una entrada de argón, y un agitador magnético se cargó con el 18 (2.6 g, 4.4 mmol) , ortoformiato de trimetilo (2.38 mL, 21.8 mmol) , p-toluensulfonato de piridinio (0.56 g, 2.22 mmol), y DCM (20 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 16 horas a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se apagó con solución de bicarbonato de sodio (50 mL) . La mezcla resultante se extrajo con acetato de etiloi (2 x 50 mL) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL) , se secó (sulfato de sodio) , y se concentró in vacuo para proporcionar el intermediario de ortoformiato. El producto crudo se disolvió con ácido acético/anhídrido acético (1.5 mL/30 mL) en un matraz de fondo redondo. La solución se calentó a reflujo durante alrededor 5 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. El ácido acético/anhídrido acético se removió por destilación al vacio para proporcionar un mezcla de intermediario (2.34 g) . La mezcla de intermediario anterior (2.2 g, 3.7 mmol) se disolvió en acetonitrilo (60 mL) y HCl 2 N (30 mL) , y luego se calentó hasta reflujo para completar la reacción. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó por adición de trietilamina. La mezcla se concentró directamente in vacuo para remover la mayoría del acetonitrilo. El etanol se agregó '-arl - residuo sólido resultante -y- la suspensión se agitó durante 1 hora. El sólido se recolectó por filtración, se enjuagó con etanol, y se secó bajo alto vacío para proporcionar 1.57 g del compuesto del título en 93% de rendimiento .
PREPARACIÓN DE [1S- (1a, 3a, 4ß) ] -2-Amino-l, 9-dihidro-9- [4-hidroxi-3- (hidroximetil) -2-metilenciclopentil] -6H-purin-6-ona (21) A un matraz de fondo redondo equipado con agitador magnético y entrada-salida de nitrógeno se mezclaron el 20 (2.7 g, 5.9 mmol) con CH2C12 (10 mL) . La mezcla se enfrió hasta -78°C y el BC13 (1 , 35.4 mL, 35.4 mmol) se agregó en la suspensión de reacción a una relación de manera que la temperatura de reacción no exceda -65°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 0.5 hora y luego se entibió hasta -20°C. Después de agitar a -20°C durante 1 hora, la mezcla de reacción se volvió a enfriar hasta -78°C y el MeOH (30 mL) se agregó en la mezcla de reacción y se entibió a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se concentró in vacuo para remover el MeOH para proporcionar un aceite amarillo ligero. Este aceite se volvió a disolver en MeOH (30 mL) ; El carbón decolorado (2.7 g) se agregó en la solución y se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 hora. La suspensión se filtró a través tierra diatomácea y la torta se enjuagó con~MeOH (lO- mL) . El filtrado combinado se concentró in vacuo para proporcionar un aceite claro. Este aceite se disolvió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL) . L ¦ capa acuosa se neutralizó por la adición de NaOH para efectuar un pH ~7.2. El sólido de la suspensión se recolectó por filtración y se recristalizó con agua (30 mL) para proporcionar 1.36 g del 21.
EJEMPLO 5 PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE [IS-la, 3a, 4(3) ] -2-Amino-l , 9- dihidro-9- [4-hidroxi-3 - (hidroximetil) -2-metilenciclopentil] - 6H-purin-6-ona (21) PREPARACIÓN DEL COMPUESTO áster del diacetato de (1a,2ß,3a)- 2- [ (Fenilmetoxi) metil] - -ciclopenten-1, 3-diol (2) A un matraz de fondo redondo equipado con agitador magnético se disolvió el 1 (2.2 g, 10 mmol) en anhídrido acético (4 mL) y piridina (2.5 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, el exceso de anhídrido acético y piridina se removió por destilación al vacío, el aceite crudo se procesó por cromatografía (sílice, 2:1 Hexano/EtOAc) para proporcionar 2.8 g (92%) del 2 como un aceite amarillo ligero.
PREPARACIÓN DE ester del monoacetato de (+) - (la, 2ß, 3a) -2- [ (Fenflmetoxi) metil]-4-ciclopenten-l 3-diol (3) (sin inmovilización de la enzima) La hidrólisis asimétrica enantioselectiva del diacetato 2 se llevó a cabo usando la enzima Pancreatina o Lipasa PS-30 de Pseudomonas cepacia. La mezcla de reacción contiene solución amortiguadora de fosfato de potasio 25 mM (36 mL, pH 7.0), tolueno (4 mL) y el diacetato 2 (2 mg/mL) y Lipasa PS-30 o Pancreatina (50 mg/mL) . La reacción se llevó a cabo a 25°C, manteniendo el pH a 7.0 por la adición de NaOH 1 N como se requiera. El progreso de la reacción se monitoreó por cromatografía líquida de alta resolución. La reacción se terminó cuando la concentración del substrato restante 2 disminuyó debajo de 0.05 mg/mL. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener el (+) -monoacetato 3. Después de 16 horas de tiempo de reacción, un rendimiento de reacción del 80%M y un ee de 98% se obtiene usando Lipasa PS-30. Un rendimiento de reacción del 75% y un ee del 98.5% se obtienen usando Pancreatina.
PREPARACIÓN DE ester del monoaceato de (+) - (la, 2ß, 3a) -2- [ (Fenilmetoxi) metil] -4-ciclopenten-l, 3-diol (3) (usando Lipasa PS-30 inmovilizada) La hidrólisis asimétrica enantioselectiva del diacetato 2 se llevó a cabo usando Lipasa PS-30 inmovilizada. La Lipasa PS-30 cruda de Pseudomonas cepacia se inmovilizó en polipropileno- (Accurel Systems Internat-ional Corp.) y la enzima inmovilizada se usó. La reacción contiene solución amortiguadora de fosfato de potasio 25 mM (1.8 L, pH 7.0), tolueno (200 mL) , diacetato 2 (52 g) , y Lipasa PS-30 inmovilizada (180 g) . Después de 18 horas de tiempo de reacción, una reacción de 80%M (32.5 g) y un ee del 98% se obtienen del (+) -monoacetato 3. Al final del la reacción, la enzima inmovilizada se filtró y el sobrenadante claro obtenido se extrajo con dos volúmenes de acetato de etilo. La fase orgánica separada se concentró bajo presión reducida para obtener el producto deseado 3.
PREPARACIÓN DE [1S- (1a, 4a, 5ß) ] 1-4- [Nitro (fenilsulfonil) metil] -5- [ (fenilmetoxi) metil] -2- ciclopenten-l-ol (4) A un matraz de fondo redondo equipado con una entrada de argón, agitador magnético, embudo de adición y condensador a reflujo se le agregó el compuesto 3 (0.98 g, 3.74 mmol) , fenilsulfonilnitrometano (0.91 g, 4.5 mmol) y tetraquis [trifenilfosfina] -paladio (43 mg, 0.037 mmol) en THF (7 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se desgasificó usando argón durante algunos minutos. La trietilamina (1.1 g, 1.6 mL, 11.4 mmol) se agregó en la mezcla de reacción durante el curso de 2 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y se permitió entibiar a temperatura ambiente, -iba mezcla -de reacción luego se -agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . La mezcla de reacción se apagó con HCl 1 N a 0°C (15 mL) y se extrajo con hexano/acetato de etilo (1:1; 2 x 20 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso de color rojo (2.2 g) . Se realizó la filtración en almohadilla de sílice para remover los materiales de línea base para dar el compuesto del título (1.36 g) .
PREPARACIÓN DE [IR- (1a, 4a, 5ß) ] - [ [Nitro [4- (fenilmetoxi) -5- [ (fenilmetoxi) metil-2-ciclopenten-l-il] metil] sulfonil] benceno (5) A un matraz de fondo redondo con una entrada de argón, un agitador magnético y un baño de enfriamiento se cargó el 4 (3.0 g, 7.43 mmol) en THF a 0°C. El hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral, 0.68 g, 17 mmol) se agregó en la mezcla de reacción en porciones durante el curso de 10 minutos con agitación. La suspensión resultante se agitó a 0o durante 30 minutos, se entibió a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El bromuro de bencilo (1.52 g, 1.06 mL, 8.91 mmol) se le agregó y la mezcla de reacción se calentó a 45°C durante 3 horas para completar la reacción. La reacción se apagó con HCl frío (1 , 30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 tnL) . La-^capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL) , se secó (sulfato de sodio) , y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite café ligero (3.98 g) . El producto crudo se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
PREPARACIÓN DE éster de metilo del ácido (4S,5R)-4- Fenilmetoxi) -5- [ (fenilmetoxi)metil] -l-ciclopenten-l- ¦ carboxílico (7) A un matraz de fondo redondo equipado con una entrada de argón, un agitador magnético, un embudo de adición y un condensador a reflujo, se le agregó el 5 (2.7 g, 5.47 mmol) y carbonato de sodio (2.58 g, 46 mmol) en una mezcla de DCM/ eOH (3:1, 10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y una solución de peroximonosulfato de potasio: sal de tetrabutil amonio (2.3% oxígeno activo, 11 g en 15 mL de DCM, 7.9 mmol) en DCM se agregó en la suspensión de reacción gota a gota durante un periodo de 10 horas. Después de poner a reflujo durante alrededor 14 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con MeOH (50 mL) . La mezcla resultante se enfrió hasta -40 °C. El ácido sulfúrico concentrado se agregó para neutralizar el medio de reacción hasta un pH ácido (1.2 mL se usó) . La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante -3 horas ¿ La mezcla de reacción se apagó con agua/salmuera (1:1; 40 mL) y se extrajo con hexano/acetato de etilo (2:1, 2 x 200 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) y salmuera (100 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró in vacuo para proporcionar el intermediario crudo (1.88 g, >100% balance de material) el cual se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. A un matraz de fondo redondo equipado con una entrada de argón y un agitador magnético se disolvió el intermediario arriba obtenido (2.95 g, 8.1 mmol) en MeOH seco (10 mL) . Una solución de metóxido de sodio en solución de MeOH (25% en peso, 0.34 g, 1.6 mmol) se le agregó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completar, la mezcla de reacción se neutralizó con HC1 (10 mL) a 0°C, y se extrajo con acetato de etilo/hexano (1: 1; 2 x 100 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , y se concentró in vacuo para proporcionar un sólido. La recristalización con hexano/éter de tert-butil metilo (10:1) a -20 hasta -30 °C dio 1.83 g del compuesto del título en 64% de rendimiento como un sólido amarillo ligero.
EJEMPLO 6 PROCESO PARA' LA -PREPARACIÓN DE [1S- (la, 3a, 4ß) ] -2-Amino-l , 9- dihidro-9- [4-hidroxi-3- (hidroximetil) -2-metilenciclopentil] - 6H-purin-6-ona (21) PREPARACIÓN DE ester del monoacetato de (-) - (?a,2ß,3a) -2- [ (Fenilmetoxi) metil] -4-ciclopenten-l , 3-diol (13) (sin inmovilización de la enzima) La acetilación enantioselectiva del diol 1 se llevó a cabo usando Lipasa PS-30 inmovilizada de Pseudomonas cepacia. La mezcla de reacción contiene heptano/éter de t-butil metilo (10/1 v/v, 1 L) , diol 1 (5 g) , la Lipasa PS-30 inmovilizada (25 g) , y acetato de isopropenilo (2 eq) como el agente acilante. La reacción se llevó a cabo a 33 °C. El progreso de la reacción se monitoreó por cromatografía líquida de alta resolución. La reacción se terminó cuando la concentración del substrato restante 1 disminuyó debajo de 0.1 mg/mL. Después de 4 horas, un rendimiento de reacción del 80% y un ee del 98% se obtiene del (-) -monoacetato 13.
PREPARACIÓN DE cido [IR- (1a, 4a, 5ß) 3 -carbónico, éster de 4- (acetoxi) -5 [ ( enilmetoxi) metil] -2 -ciclopenten-l-il (10) A un matraz de fondo redondo equipado con agitador magnético y entrada-salida de N2 se mezclaron 13 (2.62 g, 10 mmol) , piridina (1.18 g, 12 mmol) con CH2C12 (5 mL) . La mezcla se enfrió hasta -5°C y cloroformiato de metilo (1.134 g, 12 mmol) se agregó en la suspensión de reacción a una relación de manera que la temperatura de reacción no exceda 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y se entibió a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se apagó con solución de cloruro de amonio saturado a 0°C. La solución apagada se extra o con 1:2 EtOAc/hexano (30 mL x 2) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL) ; se secó (Na2S04) ; se concentró in vacuo, y se secó bajo alto vacío para proporcionar el 14 crudo (3.32 g, 100%) como un aceite café ligero. Se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional .
PREPARACIÓN DE [IR- (1a,4a,5ß) ] - [ [Nitro [4- (acetoxi) -5- [ (fenilmetoxi) metil] -2 -ciclopenten-1- il] metil] sulfonil] benceno (15) A un matraz de fondo redondo equipado con agitador magnético se disolvió fenilsulfonilnitrometano (2.41 g, 12 mmol) en THF seco (25 mL) . A 0°C, el hidruro de sodio (0.46 g, dispersión en aceite mineral al 60%, 12 mmol) se agregó durante 5 minutos. Después de entibiar a temperatura ambiente y agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, el 14 crudo (3.3 g, 10 mmol en 5 mL de THF) se agregó durante ~10 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a 50°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se trabajó por la adición de solución de cloruro de amonio saturado ('30 -mL) - seguido por la extracción con acetato de etilo (2 x 40 mL) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL) ; se secó ( a2S04) y se concentró in vacuo para proporcionar el 15 como un aceite café crudo (5.12 g, >100%) el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación.
PREPARACIÓN DE [IR- (1a, 4a, 5ß) - [ [Nitro [4- (hidroxi) -5- [ (fenilmetoxi) metil] -2-ciclopenten-l- il] metil] sulfonil] benceno (4) A un matraz de fondo redondo equipado con agitador magnético se disolvió el 15 crudo (5.12 g, 10 mmol) en 25 mL de MeOH. El carbonato de potasio (140 mg, 1 mmol) se agregó en el matraz a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para remover el MeOH. El concentrado se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL) y solución de cloruro de amonio saturado (30 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL) ; se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite café ligero. La cromatografía de columna instantánea (1:2 hasta 1:1 EtOAc/hexano) proporcionó 2.92 g del 4 (73%) como un aceite incoloro.
EJEMPLO 7 PROCESO PARA" LA PREPARACIÓN DE [1S- (la, 3a, 4ß) ] -2-Amino-l , 9- di idro-9- [4-hldroxi-3- (hidroximetll) -2 -metilenciclopentil] - 6H-purin-6-ona (21) PREPARACIÓN DE [IR- (1a,4a,5ß) ] -4- (Fenilmetoxi) -5- [ (fenilmetoxi) metil] -2-ciclopenten-l-ol (9) (R' =Bn) A un matraz de fondo redondo equipado con una entrada de argón, un agitador magnético, un condensador de enfriamiento, y un baño de aceite se cargó el [1S- (1a, 2a, 3ß, 5a) ] 1-3-(Fenilmetoxi) -2- [ (fenilmetoxi) metil] -6-oxabiciclo [3.1.0] hexano 8 (20.19 g, 65 mmol, como se prepara en la Patente de los Estados Unidos No. 5,206,244, incorporada en la presente para referencia) en THF (150 mL) . La hexametildisilazida de litio (1 M en hexano, 190 mL, 190 mmol) se agregó en la solución a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1.5 hora. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con MeOH (200 mL) . Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apagó con HCl (1 N, 300 mL) , y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 200 mL) , se secó (sulfato de sodio) , y se concentró in vacuo para proporcionar 22.7 g del compuesto del título (>100% balance de material) el cual se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
PREPARACIÓN DE ácido [IR- (1a, 4a, 5ß) ] -carbónico, éster de 4- (fenilmetoxi) -5- [ (fenilmetoxi) metil] -2-ciclopenten-l-il ' metilo (10) A un matraz de fondo redondo equipado con una entrada de argón, un agitador magnético y un baño de enfriamiento, se le cargó el 9 crudo (12.3 g, 39.6 mmol) y piridina (9.7 mL, 120 mmol) en DCM (100 mL) . La solución se enfrió a -20 hasta -15°C y el cloroformiato de metilo (4.2 g, 3.41 mL, 44 mmol) se agregó en la solución durante el curso de 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -15°C durante 0.5 hora y luego lentamente se entibió a temperatura ambiente para completar la reacción. La mezcla resultante se apagó con HCl (2 N, 120 mL) a 0°C y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mL)' . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (200 mL) , se secó (sulfato de sodio) , se concentró in vacuo, y se secó bajo alto vacío para proporcionar el compuesto crudo del título como un aceite café el cual se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
PREPARACIÓN DE [IR- (1a, 4a, 5ß) ] - [ [Mitro [4- (fenilmetoxi) -5- [ (fenilmetoxi) metil] -2 -ciclopenten-1- il] metil] sulfonil] benceno (5) A un matraz de fondo redondo equipado con una entrada de argón, un agitador magnético y un baño de enfriamieríto ,- se- disolvió el 10 crudo (9.8 g, 26.5 mmol), fenilsulfonilnitrometano (5. 4 g, 26.8 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.6 g, 0.52 mmol) en THF (80 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se desgasificó usando argón durante algunos minutos. La trietilamina (8.4 g, 11.1 mL, 79.5 mmol) se agregó a la mezcla de reacción durante el curso de 10 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y se permitió entibiar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción luego se apagó con HC1 2' N a 0°C (100 mL) y se extrajo con hexano/acetato de etilo (1:1; 2 x 30 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL) , se secó (sulfato de sodio) , y se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso de color rojo. La filtración en almohadilla de sílice se condujo usando acetato de etilo para remover los materiales de línea base y para dar el compuesto del título (14.2 g crudo, >100%) como un aceite café ligero el cual se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. La conversión del compuesto de la fórmula 5 al éster de la fórmula 7 se describe en el Ejemplo 5.
EJEMPLO 8 PROCESO PARA' LA PREPARACIÓN DE [1S- (la, 3a, 4ß) ] -2-Amino-l , 9- dihidro-9- [4-hidroxi-3- (hidroximetil) -2-metilenciclopentil] - 6H-purin-6-ona (21) PREPARACION DE (4S, 5R) -4- (Fenilmetoxi ) -5- [ (fenilmetoxi) metil] -2-ciclopenten-l-ona (80) A un matraz de fondo redondo equipado con una entrada de argón, agitador magnético, se mezclaron con tamices moleculares (4 g) ; dicromato de piridinio (4.16 g, 20 mmol) y HOAc (0.60 g, 10 mmol) con CH2C12 (25 mL) a 0°C y se agitó durante 1 hora. El alcohol alílico 9 (3.11 g, 10 mmol, preparado de conformidad con el Ejemplo 7) en CH2C12 (5 mL) se le agregó en el matraz durante ~5 min. Después de agitar durante 2.5 horas a 0°C, la mezcla de reacción se filtró a través una almohadilla de sílice gel y la torta se enjuagó con 1:3 CH2Cl2/EtOAc . El filtrado resultante se extrajo con HCl (1 N, 40 mL) /EtOAc (50 mL) . La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite café. Este aceite café se procesó por cromatografía con 1:2 EtOAc/Hexano para proporcionar el 80 (2.85 g, 92%) de un aceite amarillo ligero.
PREPARACIÓN DE éster de 4- (fenilmetoxi) -5- [ (fenilmetroxi) metil-] -l-ciclopenten-l-ilo- del ácido (4S,5R)- Trifluorometanosulfónico (81) A un matraz de fondo redondo equipado con una entrada de argón, agitador magnético se mezclaron con el 80 (1.7 g, 5.5 mmol) con THF (15 mL) y se enfrió hasta -78 °C. El tri-sec-butilborohidruro de litio (L-Selectride®) ) (1 M en THF, 5.5 mL, 5.5 mmol) se agregó durante ~20 minutos a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1.5 hora y la N-feniltrifluorometanosulfonimida (1.98 g, 5.5 mmol) se le agregó a -78°C. Después de agitar a -78°C durante 1 hora, la mezcla de reacción se permitió que se entibiara lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se trabajó con solución de NH4C1 saturada (30 mL) y se extrajo con EtOAc (52 mL) . La emulsión se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea y se lavó con EtOAc (20 mL) la capa orgánica combinada se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite café (3.2 g, 100%). Este aceite café se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional .
PREPARACIÓN DEL éster de metilo del ácido (4S,5R)-4- (Fenilmetoxi) -5- [ (fenilmetoxi) metil] -ciclopenten-1- carboxílico (7) A un matraz de fondo redondo equipado con una entrada de argón, agiirador magnético se mezclaron el - 81 crudo (3.2 g, 5.5 mmol) DMF (25 mL) ; MeOH (10 mL) y trietilamina (1.54 mL, 11 mmol) . El Pd(Ph3)4 (635 mg, 0.55 mmol) se agregó en la solución y la mezcla resultante se deasgasificó 3 veces con gas de CO. La reacción se agitó a 1 atmósfera de gas CO a temperatura ambiente durante 2 horas. La CCD no mostró la ausencia de material de partida. La reacción se trabajó con NaOH (0.5 N, 100 mL) a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . La capa de EtOAc combinada se lavó con salmuera (50 mL) ; se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite amarillo ligero. La cromatografía de columna instantánea (1:2 hexano/EtOAc) dio el 7 (1.36 g, 70% sobre 4 etapas) .
EJEMPLO 9 PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE 1S- (1a, 3a, 4ß) I -2-Amino-l , 9- dihidro-9- [4-hidroxi-3 - (hidroximetil) -2-metilenciclopentil] - 6H-purin-6-ona (21) PREPARACIÓN DE éster del acetato de [IR- (la, 4a, 5ß)]-4-[[(1,1- Dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -5- (fenilmetoxi) metil] -2- ciclopenten-l-ol (22) A un matraz de fondo redondo equipado con una entrada de nitrógeno se disolvió el compuesto 3 (1.85 g, 7.05 mmol) en CH2C12 (10 mL) , y la solución resultante se enfrió hasta 0°C. A la mezcla- de reacción se le agregó trietilamina (1.43 g, 2 mL, 14.1 mmol) , 4-N,N-dimetilaminopiridina (D AP, ~100 mg) y clorosilano de tert-butildimetilo (1.17 g, 7.75 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se trabajó por la adición de solución de NaOH (0.5 N, 20 mL) a 10°C y se extrajo con una solución de acetato de etilo/hexanos (1:2 v/v, 2 x 30 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL) , se secó (Na2S04) , y se concentró in vacuo hasta el compuesto 22 como el aceite ligero crudo.
PREPARACIÓN DE [IR- (la, 4ct, 5ß) ] -4- [ [ (1, 1- Dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -5- [ (fenilmetoxi) metil] -2 - ciclopenten-l-ol (9) El compuesto obtenido anterior 22 se disolvió en MeOH (30 mL) , y el carbonato de potasio (150 mg) se le agregó a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, el MeOH se removió al concentrar la mezcla de reacción in vacuo. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo/hexanos (1: 2 v/v, 2 x 30 mL) y solución de NH4C1 saturada (20 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL) , se secó (Na2S0) , y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite amarillo ligero. El aceite se purificó además por la cromatografía de columna instantánea (hexanos/acetato de etilo 8:1 hasta 3:1) para proporcional: compuesto 9 (2.28 g, 97% general a partir del compuesto 3) .
PREPARACIÓN DE (4S , 5R) -4- [ [ (1 , 1- Dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -5- [ (fenilmetoxi) metil] -2- ciclopenten-l-ona (80) A un matraz de 3 cuellos de 250 mL, secado al horno y equipado con un agitador mecánico, se cargó con dicromato de piridinio (20.24 g, 53.80 mmol) , tamices moleculares (secados al horno) y DCM (40 mL) . La mezcla espesa resultante se enfrió hasta 0°C y a esta mezcla espesa, el ácido acético (que se secó sobre tamices moleculares, 1.61 g, 26.90 mmol) se cargó. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 0°C. El 9 (10 g, 29.89 mmol) en DCM (10 mL) se agregó a la mezcla de reacción durante un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción de color rojiza resultante se agitó durante 2 horas a 0°C. Después de que la reacción se completó, el acetato de etilo (100 mL) , acetonitrilo (5 mL) , y tierra diatomácea (Celite®, 5 g) se agregaron secuencialmente, y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. La mezcla espesa se filtró en un lecho de tierra diatomácea (Celite®) para dar un filtrado de color oscuro. El filtrado se lavó con NaHS03 acuoso al 5% (2 x 250 mL) seguido por agua (100 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se concentró in vacuo para dar 9.5 g del compuesto- del t-lt-ulo como un aceite- café, transparente oscuro .
PREPARACIÓN DE éster de 4- [[(1,1- dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -5- [ (fenilmetoxi) metil] -1- ciclopenten-l-ilo del ácido (4S , 5R) -trifluorornetañosulfónico (81) Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 250 mL, secado al horno, equipado con un agitador mecánico y una entrada de argón, se cargó con el 80 (9.5 g, 29.89 mmol) y THF (10 mL) . La mezcla resultante se enfrió hasta -78 °C. el tri-sec-butilborohidruro de litio (L-Selectride®) (1 M, 6.25g, 32.88 mmol) en THF (20 mL) se agregó durante un periodo de 20 minutos. A esta mezcla de reacción, la N-feniltriflimida (10.46 g, 29.29 mmol) en THF (20 mL) se le agregó durante un periodo de 5 minutos, manteniendo la temperatura de reacción debajo de -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche mientras se permitió que se entibiara a temperatura ambiente. El éter de tert-butil metilo (100 mL) se agregó a la mezcla de reacción y la capa orgánica resultante se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 75 mL) seguido por salmuera (5 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (27 g) como un aceite amarillo.
PREPARACIÓN DEL éster de metilo del ácido (4S , 5R) -4- [ [ (1 , 1- Dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -5- [ (fenilmetoxi) metil] -1- ciclopenten-l-carboxílico (7) Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL equipado con un agitador mecánico se ' cargó con el 81 (27.0 g, 29.89 mmol), dimetilformamida (20 mL) , MeOH (20 mL) y trietilamina (20.74 mL, 149.45 mmol) . La mezcla de reacción se limpió tres veces con argón. A esta mezcla se le agregó tetraguis (trifenilfosfina) (1.762 g, 1.49 mmol) . La mezcla de reacción se limpió tres veces con monóxido de carbono. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas bajo una atmósfera de monóxido de carbono. La mezcla de reacción se extrajo con éter de tert-butil metilo (200 mL) y la mezcla de color rojizo se filtró en un lecho de tierra diatomácea (Celite®) . El filtrado se concentró in vacuo para dar 30 g de un aceite de color negrusco el cual durante la purificación en cromatografía de columna dio el compuesto del título como un aceite (4.5 g, 40% de rendimiento general a partir del 23) .
EJEMPLO 10 PROCESO PARA- LA PREPARACIÓN DE [1S- (1a, 3a, 4ß) ] -2-Amino-l , 9- dihidro-9- [4-hidroxi-3- (hidroximetil) -2-metilenciclopentil] - 6H-purin-6-ona (21) PREPARACIÓN DEL COMPUESTO (4S,5R)-4-[[(l,l- Dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -5- [ (fenilmetoxi) metil] -1- ciclopenten-l-metanol (16) Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 500 mL, equipado con una entrada de argón, una sonda de temperatura, y un agitador mecánico, se cargó con éster de metilo del ácido (4S,R) -4 - [ [ (1, 1-Dimetiletii) dimetilsilil] oxi] -5- [ (fenilmetoxi) metil] -1-ciclopenten-l-carboxílico (7) (10 g, 26. 55 mmol, como se prepara en el Ejemplo 9) en DCM (200 mL) . La solución se enfrió hasta -78°C y a esta solución se le agregó hidruro de diisobutilaluminio (1 M, 66.39 mL, 66.375 mmol en tolueno) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 horas para completar la reacción. La mezcla de reacción se vació en una solución saturada de tartrato de potasio sodio (400 mL) . La mezcla se agitó durante 2 horas . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con n-hexano (200 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (50 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo (9.3 g) como un aceite amarillento.
PREPARACIÓN DE [IR- (1a, 2a, 3ß , 5a) ] -3- [ [ (1 , 1- Dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -2- [ (fenilmetoxi) metil] -6- oxabiciclo [3.1.0] hexan-l-metanol (17) Un matraz de fondo redondo de tres cuellos secado al horno de 250 mL equipado con una barra de agitación magnética, entrada de argón, y sonda de temperatura cargada con tamices moleculares 4A° en polvo secados al horno (9.0 g) . El DCM (30 mL) se agregó al matraz y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos . el D-tartrato de dietilo (2.13 g, 10.32 mmol) en DCM (18 mL) se le agregó a temperatura ambiente y la mezcla se enfrió hasta -30°C. Para mantener la temperatura a —30°C, el isopropóxido de titanio (IV) (2.665 mL, 9.03 mmol) se le agregó. La mezcla de reacción se agitó a -30°C durante 30 minutos seguido por 15 minutos a -15°C. La mezcla se enfrió hasta -30°C. A esta mezcla, una solución del compuesto 16 (4.5 g, 12.9 mmol) en DCM (18 mL) se le agregó. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -30°C seguido por adición de una solución de hxdroperoxido de tert-butilo (5.0-6.0 M; 9.40 mL, 5.176 mmol) . La mezcla de reacción se agitó entre -30°C hasta -20°C durante 3 horas para completar la reacción. La reacción se apagó por la adición de agua (45 mL) . La mezcla de reacción se agitó con mezclado vigoroso y se permitió entibiar hasta temperatura ambiente (15 hasta 20°C) . Cuando la temperatura alcanzó ~15°C, una solución de hidróxido de sodio al 30% (10 mL) se le agregó lentamente para dar una mezcla espesa blanca- lechos . Esta mezcla- espesa se agregó en un matraz Erlenmeyer de 3.0 L que contiene éter de tert-butil metilo (1100 mL) . La mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se filtró en un lecho de tierra diatomácea (Celite®) . La capa acuosa se separó del filtrado y se descartó. La capa orgánica se lavó con tiosulfato de sodio acuoso al 10% (100 mL) y agua (2 x 160 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (100 mL) , salmuera (50 mL) , y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se concentró in vacuo para dar el compuesto del título en un rendimiento cuantitativo (5.47 g) como un aceite.
PREPARACIÓN DE COMPUESTO [1S- (1a, 2a, 4ß, 5a) ] -5- [2-Amino-6- (fenilmetoxi) -9H-purin-9-il] -3- [ [ (1, 1- dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -l-hidroxi-2- [ (fenilmetoxi) metil] ciclopentanometanol (18) A un matraz de fondo redondo equipado con una entrada de argón, agitador magnético y condensador a reflujo se cargó O-benciloxi guanina (1.66 g, 6.87 mmol) con DMF (20 mL) . El LiH (32.7 rag, 4.13 mmol)) se agregó en la suspensión y se agitó durante 1 hora. Una solución del 17 (2.13 g en 2 mL de DMF, 6.25 mmol) se agregó en la solución y se calentó hasta 120-130°C durante 1 hora. La solución resultante se trabajó por el apagado con NaOH (1 N, 20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 150 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con NH4C1 saturado (¾2?0- mL> , salmuera (100 mL) , se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para proporcionar un sólido café ligero. Este sólido se disolvió en EtOAc/CH2Cl2 y se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice instantáneo (eluido con EtOAc) para proporcionar 3.102 g del 18 (85%) como un sólido amarillo ligero. La recristalización (EtOAc/Hex.) dio 2.6 g (ler cultivo, 72%) y 0.21 g (2do cultivo, 5.8%) del 18 como un sólido blanco opaco.
PREPARACIÓN DE [1S- (1 ,2ß,4ß) ] -4- [2-Amino-6- (fenilmetoxi) -9H- purin-9-il] -3 -metilen-2- [ (fenilmetoxi) metil] ciclopentanol (19) Un matraz de fondo Redondo equipado con una entrada de argón, agitador magnético se cargó el 18 (2.6 g, 4.4 mmol) , trimetilortoformiato (2.38 mL, 21.8 mmol), p-toluensulfonato de piridinio (0.56 g, 2.22 mmol) y CH2C12 (20 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante alrededor 16 horas a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se apagó con NaHC03 (50 mL) . La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL) , se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo para proporcionar el ortoformiato . El producto crudo se disolvió con HOAc/Ac20 (1.5 mL/30 mL) en un matraz de fondo redondo y se calentó hasta reflujo durante alrededor 5 horas.
La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente. El HOAc/Ac20 '-'Be- removió por destilación al vacio para proporcionar un aceite café ligero. El producto crudo se purificó por la filtración en almohadilla de sílice para proporcionar 2.34 g de una mezcla.
PREPARACIÓN DE [1S- (1a, 3a, 4ß) 3 -2-Amino-l, 9-dihidro-9- [4- hidroxi-2-metilen-3- [ (fenilmetoxi) metil] ciclopentil] -6H- purin-6-ona (20) La mezcla anterior (2.2 g, 3.7 mmol) se disolvió en CH3CN (60 mL) y HCl 2 N (30 mL) y la solución resultante se calentó a reflujo. La mezcla de reacción se monitoreo por CLAR. Después de completar la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó por la adición de trietilamin . La mezcla se concentró directamente in vacuo para remover la mayoría del CH3CN. El etanol se agregó al residuo sólido resultante, y la suspensión se agitó durante 1 hora. El sólido resultante se recolectó por filtración. El sólido se enjuagó con EtOH y se secó bajo alto vacío para proporcionar 1.57 g del 20. El compuesto de la fórmula 20 luego se convirtió al compuesto de la fórmula 21 de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4.
EJEMPLO 11 PROCESO F¾RA- LA PREPARACIÓN DE [15- (la, 3a, 4ß) ] -2 -Amino-1 , 9- dihidro-9- [4- idroxi-3 - (hidroximetil) -2-metilenciclopentil] - 6H-purin-6-ona (21) PREPARACIÓN DE (4S) -4- [ [ (1 , 1-Dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -2- ciclopenten-l-ona (33) A un matraz de fondo redondo de 1L se cargó la (4S) -4-hidroxi-2-ciclopenten-l-ona (32) (20 g, 204 mmol, preparada como se describe en Khanapure, S.; Najafi, N. ; Marina, S.; Yang, J. ; Rokash.- J. J. Org. Chem. , 1995, 60, 7448) en DCM (200 mL) seguido por N,N-dimetiletilamina (47.7 g, 653 mmol), cloruro de tert-butildimetilsililo (46.1 g, 306 mmol) y una cantidad catalítica de 4-N,N-dimetilaminopiridina (1 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vació en acetato de etilo (200 mL) y la capa orgánica se lavó con agua (200 mL) , HCl acuoso (1 N, 2 x 100 mL) , salmuera (100 mL) y solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un producto crudo (42 g, -98% de rendimiento) .
PREPARACIÓN DE (3S , 5) -4- [ [ (1 , 1-Dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -3- [ (dimetilfenilsilil) metil] -1- [ (trimetilsilil) oxi] ciclopentano (34) A una suspensión de magnesio (1.18 g, 48.5 mmol) en THF (15 mL) a 'temperatura ambiente en un matraz de fondo redondo de 100 mL se le agregó (clorometil) -dimetilfenilsilano (8.86 g, 48.5 mmol). La mezcla resultante se agitó durante ~1 hora para formar el reactivo Grignard. A esta solución, se le agregó complejo de bromuro de cobre (I) -dimetilsulfuro (2.13 g, 10.4 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución resultante se enfrió hasta -78°C, y a esto se le agregó lentamente clorotrimetilsilano (1.2 g, 11.3 mmol), seguido por una solución de 33 (2 g, 9.4 mmol) en THF (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora a 0°C durante 3 horas para completar la reacción. La mezcla de reacción se vació en un matraz que contiene hexanos (200 mL) y se agitó durante 10 minutos. La mezcla se filtró a través un lecho de tierra diatomácea (Celite®) y el filtrado resultante se concentró in vacuo hasta secarse para proporcionar el compuesto crudo del título .
PREPARACIÓN DE [3S- (3a,4ß) ] -4- [ [ (1, 1- Dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -3- [ (dimetilfenilsilil) metil] -2- (hidroximetil) ciclopentanona (35) El residuo que contiene 34 se disolvió en THF (80 mL) y se transfirió a un matraz de fondo redondo de 500 mi. A esta solución se le agregó trifluorometansulfonato. de itrio (5.84 g) y formaldehxdo acuoso (18.5 mL, 37 % en peso solución) . La mezcla resultante- se-' gitó a temperatur -ambiente durante 12 horas para completar la reacción. La reacción se apagó por la adición lenta de agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (200 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró in vacuo hasta secarse para dar el compuesto crudo del título (2.12 g, 57% de rendimiento).
PREPARACIÓN DE (3S , S) -4- [ [ (1 , 1- Dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -3- [ (dimetilfenilsilil) metil] -2- metilenciclopentanona (36) A una solución de 35 (1.2 g, 3.06 mmol) en DCM (20 mL) se le agregó trietilamina (0.554 mL, 3.97 mmol) a -0°C lentamente seguido por cloruro de metansulfonilo (0.284 mL, 3.67 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente para completar la reacción y formar el mesilato. La 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0.685 mL, 4.58 mmol) se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente para completar la reacción. La mezcla de reacción se vació en una mezcla agitada que contiene solución de cloruro de amonio acuosa (10%, 25 mL) y DCM (25 mL) . La capa ¦ orgánica se separó y se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración de la capa orgánica in vacuo dio el compuesto crudo del título, 1.1 g en 96% de rendimiento.
PREPARACIÓN DE [IR- (1a, 3ß , 4a) ] -4- [ [ (1 , 1-Dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -3- [ (dimetilfenilsilil) metil] -2- metilenciclopentanol (37) A una solución enfriada (-78°C), agitada del 36 (4.8 g , 12.81 ramol) en THF (25 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con una entrada de argón, se le agregó trietilborohidruro de litio (super hydride®, 24.4 mL, 24.4 mraol , solución THF 1.0 M) durante un periodo de 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y lentamente se entibió a temperatura ambiente para completar la reacción. La mezcla de reacción se apagó con solución hidróxido de sodio (10%, 25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 mL) , y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración de la capa orgánica in vacuo dio el compuesto crudo del título, 4.58 g en 95% de rendimiento en una relación diaestereomérica 8:1. El compuesto del título se purificó usando cromatografía instantánea en gel de sílice acetato de etilo/hexanos (1:4 v/v) para proporcionar el diaestereómero deseado, 4 g en 83% de rendimiento.
PREPARACIÓN DE [1S- (la, 3a, 4ß) ] -9- [4- [ [ (1 , 1-Dimetileti'lTdimetllsilil] oxi] -3- [ (dimetilfenilsilil) metil] -2- metilenciclopentill -6-yodo-9H-purin-2-amina (38, X=I) A una solución de 37 (1.6 g, 4.24 mmol) en THF (20 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL se le agregó secuencialmente trifenilfosfina (1.49 g, 5.7 mmol), yodo guanina (1.49 g, 5.7 mmol) y dietilazodicarboxilato (0.91 mL, 5.7 mmol) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 horas, luego se entibió lentamente a temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora, y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas para completar la reacción. La reacción se apagó por adición de solución de cloruro de amonio saturado (50 mL) y la mezcla resultante se extrajo con una mezcla de éter de tert-butil metilo y heptano (1: 4; 2 x 25 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo para dar el producto crudo el cual se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en 71% de rendimiento (1.87 g) .
PREPARACIÓN DE [IR- (1a, 3a, 5ß) ] -3- (2 -Amino-6-yodo-9H-purin-9- il) -5-hidroxi-2-metilenciclopentanometanol (39) A una solución de 38 (1.8 g, 2.9 mmol) en DCM (25 mL) se le agregó complejo de ácido tetrafluoroborónico-éter de dimetilo (3.53 mL, 29 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 4 horas. El MeOH (25 mL) se agregó a !¾ mezcla - de reacción para hacerla homogénea. El bicarbonato de potasio sólido (4.35 g, 43.5 mmol) se agregó lentamente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora. El fluoruro de potasio (0.85 g, 14.6 mmol) se le agregó, seguido por peróxido de hidrógeno acuoso (solución al 30% en peso, 3 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo hasta secarse para dar un residuo. El residuo se trituró con DCM (3 x 25 mL) . La capa orgánica combinada se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido (0.96 g, 85% de rendimiento) .
PREPARACIÓN DE [1S- (1a, 3o , 4ß) ] -1 , 9-dihidro-9- [4-hidroxi-3 - (hidroximetil) -2-metilenciclopentil] ~6H-purin-6-ona (21) Una mezcla del 39 (0.5 g, 1.29 mmol) en hidróxido de sodio (2 N, 10 mL) se calentó a 70°C bajo una atmósfera de argón durante 1 hora para completar la reacción. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se neutralizó lentamente por la adición de HCl 3 N. El carbón decolorado (0.5 g) se le agregó. Esta mezcla se calentó a ~90°C durante 1 hora. La mezcla caliente se filtró a través de un lecho de tierra diatomácea (Celite®) . El filtrado claro resultante se enfrió y se sembró con el 21 para efectuar la cristalización. El producto se recolectó por filtración y se secó bajo vacío para proporcionar e-1 compuesto del ' título como un sólido cristalino blanco (0.21 g, 60% de rendimiento) .
EJEMPLO 12 PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE [1S- (1a, 3a, 4ß) ] -2-Amino-l, 9-hidro-9- [4-hidroxi-3 - (hidroximetil) -2-metilenciclopentil] -6H- purin-6-ona (21) PREPARACIÓN DE (1R,4S) -4- [ [ (1, 1- Dimetiletil) dimetilsilil] oxi] ~2-yodo-2-ciclopenten-l-ol (40) A una solución del 33 (40 g, 188· mmol, como se prepara en el Ejemplo 11) en THF (100 mL) en un matraz de fondo redondo de 1 L se le agregó una solución de yodo (105 g, 414 mmol) en DCM (100 mL) . La solución resultante se agitó a 0°C. A esta solución, la piridina (36 mL) se agregó lentamente a través de un embudo de goteo durante un periodo de 20 minutos. La mezcla luego se agitó a la misma temperatura durante 3 horas para completar la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con éter de tert-butil metilo (300 mL) y se lavó con bisulfito de sodio solución (600 mL) , HCl (0.5 N, 500 mL) , salmuera (200 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se concentró in vacuo hasta secarse para dar el intermediario de yodo-cetona como un aceite amarillo (56 g) en 89% de rendimiento.
A un matraz de fondo redondo equipado con una entrada de argón, agitador magnético se cargó heptahidrato de cloruro de cerio (30.8 g, 82.75 mmol) y eOH (150 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta solución agitada, la yodo-cetona (56 g, 165.5 mmol) en MeOH (60 mL) se le agregó y se enfrió hasta -60°C. A esta solución enfriada, el borohidruro de sodio (6.25 g, 165.5 mmol) se le agregó en porciones. Después de agitar la mezcla de reacción a -50 °C durante 20 minutos, la reacción se entibió hasta -30°C y se agitó durante otros 30 minutos para completar la reacción como se juzga por CCD. La mezcla de reacción se diluyó con éter de tert-butil metilo (400 mL) y se' lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró en un embudo sinterizado. El filtrado se concentró en un evaporador rotatorio para proporcionar el producto deseado 40 como un aceite amarillo (51 g, 91% de rendimiento) .
PREPARACIÓN DEL éster de metilo del ácido (3S, 5R) -3- [ [ (1, 1- Dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -5-hidroxi-l-ciclopenten-l- carboxílico (41) A una solución de 40 (18 g, 52.89 mmol) en MeOH (100 mL) en un reactor sellado (reactor Parr) se le agregó trietilamina (36 mL, 264.5 mmol) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio II [PdCl2 (Ph3P) 2] (2% mol) . El reactor se limpió con nitrógeno durante alrededor de 5 minutos. El- reactor se calentó hasta alrededor de 50°C y se presurizó hasta alrededor de 15 psi (1.05 Kg/cm2) . La reacción se continuó mientras se agita a la misma presión y temperatura durante 5 horas para completar la reacción. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se filtró. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se concentró in vacuo hasta secarse para dar el producto crudo el cual se purificó por cromatografía de columna para dar el compuesto del título (11.6 g) en -81 % de rendimiento.
PREPARACIÓN DEL éster de metilo del ácido (3S,5R)-5- (Benzoiloxi) -4- [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -1- ciclopenten-l-carboxílico (42) A una solución de 41 (0.55 g, 2 mmol) en THF (2 mL) a -78°C se le agregó hexametildisilazida de litio (3 mL, 1 M, 3 mmol) y la solución resultante se agitó durante 1 hora. A esta solución, cloruro de 1-adamantancarbonilo (596 mg, 3 mmol) se le agregó y la mezcla resultante se agitó durante 15 min a -78°C seguido por 30 minutos a temperatura ambiente para completar la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 mL) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio, agua, y salmuera. La capa orgánica se concentró in vacuo hasta secarse para dar el producto crudo. El producto^ crudo se cristalizó a partir de MeOH— gua para dar el compuesto del título (0.57 g) en ~75% de rendimiento.
PREPARACIÓN DEL éster de metilo del ácido (4S , 5S) -4- [ [ (1 , 1-Dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -5- [ (dimetilfenílsilil) metilj -1- ciclopenten-l-carboxílico (43) A una suspensión de magnesio (1.18 g, 48.5 mmol) en THF (15 mL) a temperatura ambiente se le agregó fenildimetilclorosilano (8.86 g, 48.5 mmol). La mezcla resultante se agitó durante ~1 hora para formar el reactivo Grignard. A esta solución, el yoduro de cobre (I) (0.3 g, 5%) se le agregó y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución resultante se enfrió hasta -78°C y a esto se le agregó lentamente una solución del 42 (14 g, 32.33 mmol) en THF (20 mL) . La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 7 horas para completar la reacción. La reacción se apagó por la adición lenta de MeOH (10 mL) y se entibió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con cloruro de amonio saturado (200 mL) , hidróxido de sodio (1 N, 2 x 150 mL) , agua (100 mL) y salmuera (100 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo para dar el compuesto crudo del título, 13 g en 100% de rendimiento.
PREPARACIÓN DE (4S , 5S) -4- [ [ (1 , 1-Dimetileti'lt dimet-ilsilil] oxi] -5- [ (dimetilfenilsilil) metil] -1- ciclopenten-l-metanol (44) A una solución del 43 (15 g, 37.13 mmol) en hexanos (100 mL) se le agregó hidruro de diisobutilaluminio (113 mL, 113.4 mmol, 1 N en hexanos) a -78 °C lentamente durante un periodo de 30 minutos para mantener la temperatura debajo de -60°C. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a la misma temperatura para completar la reacción. La mezcla de reacción se apagó por la adición de hidróxido de sodio (2 N, 200 mL) . La capa orgánica se separó y se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa Orgánica se concentró in vacuo hasta secarse para dar el compuesto crudo del título (13 g, 100% de rendimiento) .
PREPARACIÓN DE (IR, 2R, 3S, 5R) -3- [ [ (1 , 1-Dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -2- [ (dimetil enilsilil) metil] -6- oxabiciclo [3.1.0] exan-l-met nol (45) A una solución agitada, enfriada (0°C) del 44 (14 g, 37.23 mmol) en MeOH (50 mL) se le agregó monoperoxiftalato de magnesio (MPPA, 80% de pureza, 27.62 g, 44. 68 mmol) en seis porciones durante un periodo de 1 hora, para mantener la temperatura a <0°C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 horas para completar la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con bisulfato de sodio saturado (200 mL) , hidróxido de sodio (?-. -5 N} 2- x 150 mL) , salmuera- (150 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se concentró in vacuo hasta secarse para dar el compuesto crudo del titulo (13.5 g, 92%) PREPARACIÓN DE [1S- (1a, 2ß , 3a, 5ß) ] -5- [2 -Amino-G- (benzoiloxi) - 9H-purin-9-il] -3- [ [ (1 , 1-Dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -2- [ (dimetilfenilsilil) metil] -1-hidroxiciclopentanmetanol (46, X=BnO) A una solución de 2-amino-6-0-benciloxipurina (20 g, 84 mmol) en dimetilformamida (50 mL) a temperatura ambiente se le agregó hidruro de litio (0.4 g, 50.4 mmol) como un sólido en una porción. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas punto al cual se observa una solución clara. A esta solución se le agregó una solución del 45 (13.2 g, 33.6 mmol) en dimetilformamida (20 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 horas para completar la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con hidróxido de sodio (1 N, 200 mL) , agua (100 mL) y salmuera (100 mL) . La capa orgánica se agitó con carbón vegetal (20 g) durante 1 hora y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo hasta secarse para dar el producto crudo (20.4 g) . El producto crudo se cristalizó a partir de MeOH para dar el compuesto del título como un sólido blanco (8.8 g, 41% de rendimiento) .
PREPARACION DE [1S- (1a,3a,4ß) ] -2-amino-9- [4- [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -3- [ (dimetilfenilsilil) metil] -2- metilenciclopentil-9H-purin-6-ona (47) A un matraz de fondo redondo equipado con un agitador magnético y entrada/salida de nitrógeno se cargó el compuesto 46 (1.27 g, 2 mmol) , trimetilortoformiato (2.12 g, 20 mmol) y CH2C12 a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y p-toluensulfonato de piridinio (5 mg) se agregó a la solución. La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo hasta secarse, y el concentrado resultante se extrajo con acetato de etilo (100 mL) y solución de NaHC03 saturado (50 mL) . La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) , y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite amarillo ligero espeso. El aceite se mezcló con anhídrido acético en exceso (25 mL) y una cantidad catalítica de ácido acético (2 gotas) , y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de anhídrido acético se removió por destilación al vacío, y el aceite café resultante se mezcló con MeOH (30 mL) y solución de HCl 4 N (10 mL) . La solución se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. El MeOH se removió por destilación y la solución se neutralizó hasta un pH de ~7. 2 con NaOH (10 N, ~4.5 mL) . La suspensión resultante se extrajo con CH2C12 (2 x 100 mL) . La capa orgánica combinada se secó (Na2S0) y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite semi-sólido espeso (compuesto 47) . El compuesto crudo 47 podrá usarse en la siguiente reacción sin purificación adicional.
PREPARACIÓN DE [1S- (1a, 3a, 4ß) 1-2-Amino-l, 9-dihidro-9- [4-hidroxi-3- (hidroximetil) -2-metilenciclopentil] -6H-purin-6-ona (21) A una solución de compuesto 47 (1 g, 1.67 mmol) en DCM (10 mL) se le agregó complejo de ácido tetrafluoroboróníco-éter de dimetilo (0.45 g, 3.34 mmol) a 0°C. La solución se agitó durante 2 horas a 0°C seguido por 14 horas a temperatura ambiente. A esta solución se le agregó secuencialmente , bicarbonato de potasio (10 g, 10 mmol) , fluoruro de potasio (0. 58 g, 10 mmol) , y peróxido de hidrógeno acuoso (solución al 30 % en peso, 1.2 mL, 10.6 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se recristalizó del agua para proporcionar el compuesto del título (180 mg, 39% de rendimiento) .
EJEMPLO 13 PROCESO PARA" LA PREPARACIÓN DE [1S- (1a, 3a, 4ß) ] -2 -Amino-1 , 9- dihidro-9- [4-hidroxi-3 (hidroximetil) -2-metilenciclopentil] - 6H-purin-6-ona (21) PREPARACIÓN DE [3aS- (3aa, 4a, 5ß, 6aa) ] -5- (Acetiloxi) -4- [ (acetiloxi) metil] exahidro-2H-ciclopenta [b] furan-2-ona (50) A un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó (3aS, 6aR) -3 , 3a, 6 , 6a-tetrahidro-2H-ciclopenta [b] furan-2-ona 49 (3.85 g, 31 mmol , preparado como se describe en Corey et al. J. Med Chem. 1993, 36, 243), paraformaldehído (3.0 g) , ácido acético glacial (30 mL) , y ácido sulfúrico concentrado (1 mL) . La mezcla se calentó hasta 74 °C durante 24 horas. A la solución se le agregó acetato de sodio (4 g) . La solución se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL) . La solución se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio hasta que la evolución de gas no se observó. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar el producto crudo (4.1 g) . El producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (3.1 g, 39%) .
PREPARACIÓN DE [3aS- (3aa, 4a, 5ß, 6aa) ] -Hexahidro-5-hidroxi- 4- (hidroximetil) -2H-ciclopenta [b] furan-2-ona (51) A una solución de 50 (10.0 g, 39 mmol) en MeOH (100 mL) se le agregó- carbonato de potasio (15 g) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . A la suspensión se le agregó acetato de etilo (60 mL) . La suspensión resultante se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea (Celite®) . El filtrado se concentró in vacuo para dar el producto crudo. El producto crudo se disolvió en MeOH (15 mL) y a esto se le agregó éter dietílico (100 mL) . La suspensión resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El sólido se filtró para dar el compuesto del título (3.62 g, 54%) .
PREPARACIÓN DE (3aS- (3ag, 4a, 5ß, 6aa) ] -5- [ ( (1, 1- Dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -4- [ [ [ (1,1- dimetiletil) dimetilsilil] oxi] metil] hexahidro-2H- ciclopenta [b] furan-2-ona (52) A una suspensión de 51 (4.1 g, 23.8 mmol) en DC (40 mL) se le agregó N, N-diisopropiletilamina (9.44 g, 71.4 mmol), 4-?,?-dimetilaminopiridina (0.41 g) , y cloruro de tert-butildimetilsililo (10.8 g, 71.4 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La reacción se trabajó por lavado con HC1 1.0 N, hidróxido de sodio 1.0 N, y salmuera. La solución orgánica se concentró in vacuo para dar el producto crudo. La cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (1/2 v/v) para dar el compuesto del título (7.8 g, 82%).
PREPARACIÓN DE [IR- (1a, 2ß, 3a, 5a) ] -3- [ [ (1, 1- Dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -2- [ [ [ (1, 1- dimetiletil) dimetilsilil] oxi] metil] -5- hidroxiciclopentanometanol (54) A una suspensión- de 52 (1.0 g, 2.5 mmol) y (1S) - (+) - (10-camforsulfonil) oxaziridina (0.86 g, 7.75 mmol) en THF (10 mL) se le agregó hexametildisilazida de sodio (5 mL de solución 1 M en THF) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas. Esto se apagó luego con MeOH (15 mL) a -78°C y a la mezcla se le agregó borohidruro de sodio, (0.34 g, 9.0 mmol). La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Esto se vació en acetato de etilo (100 mL) , se lavó con hidróxido de sodio 1.0 N (3 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo para dar el intermediario 53A triol crudo (1.1 g) . El intermediario 53A se disolvió en MeOH (10 mL) y agua (5 mL) . A la solución resultante se le agregó periodato de sodio (2.14 g, 10.0 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se vació en acetato de etilo (100 mL) , se lavó con agua (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo para dar el intermediario 53B aldehido crudo. El residuo -se disolvió en MeOH (10 mL) , y a esto se le agregó borohidruro de sodio (0.227 g, 6.0 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La purificación de columna del producto crudo en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (1/2 v/v) dio el compuesto del título (0.68 g, 70%).
PREPARACIÓN DE Ester de acetato de [IR- (l , 2a, 3ß, 4a) ] -4- [ [ (1,1-Dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -3- [[[(1,1- dimetiletil) dimetilsilil] oxi] metilj -2 - [ [ [ (4- metilfenil) sulfonil] oxi] metil] -ciclopentanol (55) A una solución de 54 (0.7 g, 1.79 mmol) en DCM (3 mL) se le agregó piridina (1 mL) , y cloruro de p-toluensulfonilo (0.34 g, 1.79 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. A la mezcla de reacción se le agregó piridina (1 mL) , y anhídrido acético (1 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. Esto se vació en acetato de etilo (50 mL) , se lavó con hidróxido de sodio 1.0 N (2 x 20 mL) , salmuera (20 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (0.86 g, 77%) .
PREPARACIÓN DE [IR- (1a, 3ß , 4a) ] -4- [ [ (1 , 1- Dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -3 - [ [ [ (1,1- dimetiletil) dimetilsilil] oxi] metil] -2-metilenciclopentanol (56) A una solución de 55 (0.585 g, 0.88 mmol) en dimetilformamida -(4 · mL) se le agregó' yoduro de litio (0.236 g, 1.76 mmol), y 1 , 8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno (10 eg) . La mezcla resultante se calentó hasta 100°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y a esto se le agregó MeOH (4 mL) . La mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Esto se vació en acetato de etilo (100 mL) , se lavó con HCl 1.0 N (3 x 20 mL) , salmuera (20 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (1:2, v/v) dio el compuesto del título (0.18 g, 52%).
PREPARACIÓN DE [1S- (la, 3a, 4ß) ] -6-Cloro-9- [4- [ [ (1, 1- dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -3- [ [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] metil] -2-metilenciclopentil] -9H- purin-2-amina (57) A una suspensión de 56 (120 mg, 0.32 mmol), trifenilfosfina (84.5 mg, 0.64 mmol), y 2-amino-6-cloropurina (108 mg, 0.64 mmol) en THF (10 mL) se le agregó azodicarboxilato de dietilo (111 mg, 0.64 mmol) a -20°C. La mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 1 hora. Esto se vació en DCM (50 mL) , se lavó con hidróxido de sodio 0.5 N (3 x 10 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice dio el compuesto del título (0.11 g, 63%).
PREPARACIÓN DE 1S- (1a, 3a, 4ß) j -6-Cloro-9- [4-hidroxi-3- (hidroximetil ) -2 -metilenciclopentil] -9H-purin-2 -amina (39) A una solución de 57 (180 mg, 0.344 mmol) en THF (2 mL) se le agregó fluoruro de tetrabutilamonio (2 mL de solución 1 M en THF) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Esto se vació en DCM (50 mL) , se lavó con agua (3 x 10 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (55 mg, 54%) .
PREPARACIÓN DE [1S- ( la, 3a, 4ß) ] -2 -Amino-1 , 9-dihidro-9- [4-hidroxi-3- (hidroximetil) -2-metilenciclopentil] -6H-purin-6-ona (21) 39 Se convirtió a 21 por el procedimiento descrito en el Ejemplo 11.
EJEMPLO 14 PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE [1S- (1a, 3a, 4ß) ] -2-Amino-l , 9- dihidro-9- [4-hidroxi-3- (hidroximetil) -2-metilenciclopentil] - 6H-purin-6-ona (21) PREPARACIÓN DE (2-Benciloximetil-6-oxa-biciclo [3 , 1, 0] hex-3- iloxi-tert-butil-dimetilsilano (83) (Rc=tert-butil , Rd=CH3) Una solución de clorosilano de t-butildimetilo (3.58 g, 23.8 mmol)---en- D P (1-0 mL) se agregó lentamente a una solución de DMAP (0.25 g, 2.0 mmol) , imidazol (3.24 g, 48 mmol) , y 2-benciloxi-6-oxa-biciclo [3.1.0] hexan-3-ol 82 (3.5 g, 15.9 mmol) en DMF (20 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se apagó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo-hexano (1:1, 180 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua (80 mL) y la mitad de salmuera saturada (80 mL) , y se secó (Na2S0) . La concentración seguida por la purificación con cromatografía en gel de sílice dio 4.85 g (91%) del producto deseado 83 como un aceite.
PREPARACIÓN DE [3- (tert-Butil-dimetil-silaniloxi) -6-oxa- biciclo[3.1.0]hex-2-il] -metanol (84) (Rc=tert-butilo, Rd=CH3) Una mezcla del éter 83 (2.0 g) , y 10% Pd/C (0.5 g) en MeOH (45 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno (1 atmósfera) durante 3.5 horas. La mezcla se trató con acetato de etilo (60 mL) durante 10 minutos. El catalizador se removió por filtración en tierra diatomácea (Celite®) y se lavó con acetato de etilo (40 mL) . La concentración del filtrado bajo vacío seguido por la purificación del producto en una almohadilla de gel de sílice proporcionó 1.39 g (95%) de alcohol 84 como un aceite .
PREPARACIÓN DE éster de 3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -6-oxa-bicicí-ol3-.1. O] hex-2 -ilmetilo del ácido toluen-4-sulfónico (85) (Rc=tert-butilo, Rd=:CH3, R3=p-metilfenil) Una solución de cloruro de p-toluensulfonilo (1.12 g, 5.9 mmol) en DCM (10 mL) se agregó lentamente a una solución de alcohol 84, trietilamina (2.1 g, 21 mmol), y DMAP (0.12 g, 1.0 mmol) en DCM (25 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1S horas, se trató con hexano (60 mL) , se lavó con agua (25 mL x 3) y salmuera (20 mL) , y se secó (Na2S04) . La concentración de la solución seguida por la purificación con cromatografía en gel de sílice dio 1.91 g (96%) de tosilato 85 como un sólido blanco.
PREPARACIÓN ?? tert-Butil-dimetil- (2-metilen-6-oxa-biciclo [3.1.0] hex-3 -iloxi) -silano (86) (Rc=tert-butil, Rd=CH3) t-Butóxido de potasio (1.9 g, 15.6 mmol) se agregó a una solución de tosilato 85 (5.2 g, 13.0 mmol) en THF (100 mL) a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 1.5 horas, la mezcla se trató con hexano (200 mL) , se lavó con agua (100 mL x 2) y salmuera (80 mL x 2) , se secó (Na2S0 ) . La concentración de la solución dio 2.75 g (93%) de alcano 86 como un aceite.
PREPARACIÓN DE 4- (tert-Butil-dimetil -silaniloxi) -2- [1.3] ditian-2—il-3-metilen-ciclopentanol -(87) (Rc=tert-butil , Rd=CH3) Una solución de butillitio (2.5 M en hexano, 4.8 mL, 12 mmol) se agregó a una solución de 1,3-ditiano (1.5 g, 12 mmol) en THF (22 mL) a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se enfrió hasta 0°C. La solución anterior se agregó lentamente a una solución de vinilepóxido 86 (2.3 g, 10 mmol) en THF (40 mL) a -30°C. La mezcla se agitó a -30°C durante 3 horas y luego se entibió a temperatura ambiente. La reacción se apagó por adición de hexano (80 mL) y solución KH2P04 acuosa al 5% (70 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (60 mL x 2) , y se secó (Na2S04) . La concentración de la solución seguida por la purificación con cromatografía en gel de sílice dio 3.06 g (88%) de ditiano 87 como un sólido blanco.
PREPARACIÓN DE 4- (tert-Butil-dimetil-silaniloxi) -2- hidroximetil-3-metilen-ciclopentanol (88) (Rc=tert-butilo, Rd=C¾) Una mezcla de ditiano 87 (0.60 g, 1.7 mmol), carbonato de calcio (1.3 g, 13 mmol), y yodometano (2.4 g, 16.4 mmol) en acetonitrilo-agua (94: 6,8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Acetato de etilo (10 mL) y hexano (10 mL) se agregaron a la mezcla de reacción la cual se secó luego sobre sulfato de sodio. El sólido se removió por filtración La concentración del filtrado proporcionó un aldehido crudo el cual se disolvió luego en etanol y se enfrió hasta 0°C. El borohidruro de sodio (120 mg, 3.2 mmol) se agregó a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. La reacción se apagó con una solución KH2P04 acuosa saturada (5 mL) y agua (5 mL) . El etanol se removió por evaporación bajo vacío. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 mL x 2) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) . La concentración de la solución seguida por purificación con cromatografía en gel de sílice dio 301 mg (67%) del diol 88.
PREPARACIÓN DE éster 2-acetoximetil-4-hidroxi-3-metilen- ciclopentil del ácido acético (89) (R2=CH3) Anhídrido acético (250 mg, 2.5 mmol) se agregó a una mezcla de diol 88, DMAP (10 mg, 0.08 mmol), y trietilamina (360 mg, 3.6 mmol) en DCM (5 mL) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con hexano (10 mL) , acetato de etilo (5 mL) , y la mitad de salmuera saturada (10 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con mitad de salmuera saturada (10 mL) , y se secó (Na2S04) . La concentración de la solución dio un bis-acetato crudo el cual se disolvió en THF (10 mL) . Fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF«3H20, 400 mg, 1.3 mmol) se agregó a la solución a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se trató con acetato de etilo (20 TTIL)- y luego se lavó con salmuera (15 mL x 2) . Las capas acuosas se volvieron a extraer con acetato de etilo (15 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) . La concentración de la solución seguida por la purificación con cromatografía en gel de sílice dio 255 mg (96%) del alcohol 89 deseado como un aceite.
PREPARACIÓN DE éster de 2 -acetoximetil-4- (2-amino-6-iodopurin-9-il) -3-metilen-ciclopentilo del ácido acético (90) (R2=CH3, X=I) Una mezcla del alcohol 89 (100 mg, 0.44 mmol) , trifenilfosfina (137 mg, 0.52 mmol), y 6-yodo-2-aminopurina (115 mg, 0.44 mmol) en THF se enfrió hasta 0°C. DEAD (87 mg, 0.50 mmol) se agregó lentamente a la mezcla la cual se agitó a 0°C durante 3 horas y luego se entibió a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se trató con acetato de etilo (9 mL) y se filtró en tierra diatomácea (Celite®) . La concentración del filtrado proporcionó un residuo el cual se trató con acetato de etilo (3 mL) , HC1 2 N (4 mL) , y hexano (6 mL) . La capa acuosa se separó. La capa orgánica se extrajo con HCl 2 N (4 mL x 3) . Las capas acuosas combinadas se neutralizaron con K2HP04 a un pH ~7 y se extrajo con acetato de etilo (25 mL, 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un producto crudo el cual se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar -175- mg (85%) de 90 que contiene algún óxido trifenilfosfina. La cristalización del producto crudo a partir de etanol dio 132 mg (64%) de 90 deseado. El compuesto de la fórmula 90 se puede convertir al compuesto de la fórmula 21 por hidrólisis del grupo éster usando, por ejemplo, por tratamiento con un alcóxido de metal alcalino. El grupo 6-yodo se puede hidrolizar para proporcionar el compuesto de la fórmula 21, de conformidad con el procedimiento descrito para la preparación del compuesto de la fórmula 21 en el Ejemplo 11. Donde se señalan arriba publicaciones y referencias, incluyendo pero no limitado a patentes y solicitudes de patentes, citadas en esta especificación se incorporan en la presente como referencia en su totalidad en la porción completa citada, como si cada publicación o referencia en lo individual fuera específica e individualmente incorporada como referencia en la presente como se establece completamente . Aunque esta invención ha sido descrita con un énfasis en las modalidades preferidas, será obvio para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica que se pueden usar variaciones en los métodos y dispositivos preferidos y que se pretende que la invención se pueda practicar de otra manera que la que se describe específicamente en la presente. De esta manera, esta invención incluye todas las modificaciones abarcadas 'dentro del- espíritu y alcance de la invención como se define por las reivindicaciones que siguen. Por ejemplo, se entenderá que las etapas de reacción establecidas en las reivindicaciones anexas . no necesariamente necesitan realizarse en el orden en que aparecen, y alguien con experiencia en el campo puede variar el orden de las etapas de reacción. Adicionalmente, ciertas secuencias de reacción se pueden llevar a cabo simultáneamente tales como por ejemplo, protodesililación y desbencilación, o estas reacciones se pueden llevar a cabo de manera separada, sin alejarse del espíritu y alcance de la presente invención. Se pretende que todas esas modificaciones estén abarcadas dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (48)

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REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención -como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un proceso para la preparación de entecavir que tiene la fórmula caracterizado porque comprende: (a) tratar un éster de la fórmula SiRb2Ra en donde a es alilo, fenilo, alquilfenilo Cx hasta C6, o alcoxifenilo Ci hasta Ce; Rb es alquilo Cx hasta C6; y R es alquilo Cx hasta C4 o bencilo; con un éter enol de acetona y un ácido para proteger el grupo hidroxi, seguido por tratamiento con un reactivo hidruro para reducir la porción de éster del ácido carboxílico, y luego la alquilación del alcohol resultante con un haluro bencilo y remover el grupo protector hidroxi de éter enol para- dar un alcohol alílico de la fórmula 164 S¡Rb2Ra (b) epoxidar el producto de la etapa (a) con una epoxidación diastereoselectiva para dar un epóxido de ciclopentano que tiene la fórmula (c) tratar el epóxido de ciclopentano de la etapa (b) una sal de metal alcalino de una purina del compuesto de fórmula en donde X es Cl, l o benciloxi, para dar un compuesto de la fórmula (d) cuando X es Cl o I, convertir el diol vecinal de la fórmula 78 al compuesto de metileno de la fórmula, 165 (e) hidrolizar la porción, de éter de bencilo en el alcohol primario del compuesto 94 y convertir la porción silano del compuesto 95 a una porción hidroxi para dar un compuesto de la fórmula, (f) hidrolizar la porción X cloro o yodo para proporcionar el compuesto de la fórmula 21; o (d' ) cuando X es benciloxi, convertir el diol vecinal de la fórmula 78 al compuesto metileno de la fórmula (e') hidrolizar la porción de éter de bencilo en el alcohol primario del compuesto 79 y convertir la porción silano a una porción hidroxi para proporcionar el compuesto de la fórmula 21; o (a'') epoxidar el éster de la fórmula 66 con un diéster 166 homoquiral del ácido tartárico, un hidroperóxido, y un catalizador--"de metal-, y reducción del grupo éster, para dar un epóxido de ciclopentano que tiene la fórmula (b'') tratar el epóxido de ciclopentano de la etapa (a' ' ) con una sal de metal alcalino del compuesto purina de la fórmula 28 para dar un compuesto de la fórmula (c'') cuando X es Cl o I, convertir el diol vecinal de la fórmula 73 al compuesto metileno de la fórmula (d' ' ) convertir la porción silano del compuesto 92 a una porción de hidroxi e hidrolizar la porción de cloro o yodo X para proporcionar el compuesto de la fórmula 21; o (c''') donde X es benciloxi, convertir el diol vecinal de la fórmula 73 al compuesto metileno de la fórmula 167 convertir la porción silano del compuesto . una porción de hidroxi para proporcionar el compuesto de la fórmula 21. 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, en la etapa (b) la epoxidación diastereoselectiva se realiza con un perácido o con un diéster homoquiral de ácido tartárico, un hidroperóxido, y un catalizador de metal .
3. Un proceso para la preparación de entecavir que tiene la fórmula caracterizado porque comprende: proteger la porción hidroxi de un éster fórmula 66 168 en donde Ra es alilo, fenilo, alguilfenilo C hasta C6, o alcoxifenilro Cx hasta C6; Rb es alquilo Ci hasta C5; y R es alilo Cx hasta C4 o bencilo, para proporcionar un compuesto de la fórmula en donde P' es un grupo protector; (b) reducir la porción de éster carboxílico del compuesto 74' con al menos un reactivo reductor para proporcionar un compuesto de la fórmula, (c) proteger la porción hidroxi no protegida del compuesto 75' , con un grupo protector P' ' que es resistente a las condiciones usadas para remover P' , luego remover el grupo protector P' del compuesto de 75', para proporcionar el compuesto que tiene la fórmula, (d) epoxidar el producto de la etapa (c) con una epoxidación diastereoselectiva para dar el epóxido de ciclopentano que tiene la fórmula 169 (e) tratar el epóxido de ciclopentano de la etapa (d) con una sal de metal alcalino de un compuesto purina de la fórmula en donde X es Cl, l o benciloxi; para dar un compuesto de la fórmula entonces (f) cuando X bencilox convertir el diol vecinal de la fórmula 78' para proporcionar el compuesto metileno de la fórmula (g) remover el grupo protector P' ' en el alcohol 170 primario del compuesto 79 y convertir la porción silano a una porción de"-hidroxi para dar el compuesto de la fórmula 21; o (f) cuando X es Cl o I, convertir el diol vecinal de la fórmula 78' para proporcionar el compuesto metileno de la fórmula (g' ) remover el grupo protector P' ' en el alcohol primario del compuesto 94' y convertir la porción silano a un grupo hidroxi para dar el compuesto de la fórmula, (h' ) hidrolizar la porción X de cloro o yodo para proporcionar el compuesto de la fórmula 21.
4. El proceso de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque, en la etapa (g) , el grupo protector P' ' en el alcohol primario del compuesto 79' es bencilo, la etapa de convertir la porción silano del compuesto 79 a un grupo hidroxi se realiza con protodesililación y oxidación, y el grupo protector bencilo se removió durante la protodesililación. 171
5. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado - porque ' el grupo protector - P' ' en el alcohol primario del compuesto 79' se remueve después de que la porción de silano se convierte a una porción de hidroxi.
6. El proceso de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque en la etapa (a) , la porción hidroxi es protegida como un MOP por el tratamiento con 2-metoxipropeno y una cantidad catalítica de un ácido.
7. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque en la etapa (b) , la porción de éster carboxílico del compuesto 74' se reduce con un reactivo de hidruro seleccionado de al menos uno de hidruro de bis (2-metoxietoxi) aluminio de sodio e hidruro de aluminio litio en la presencia de una base .
8. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque en la etapa (c) , la porción hidroxi no protegida está protegida como un éter de bencilo durante el tratamiento con una base y un haluro de bencilo, en donde, la remoción del grupo protector ~9" del compuesto de 75' proporciona el alcohol alílico que tiene la fórmula, S!R2Ra
9. El proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la base es seleccionada de al menos uno 172 de tert-butóxido de potasio, hidruro de sodio, KHMDS, NaOH acuoso, y---el- haluro de bencilo es ' bromuro de bencilo o cloruro de bencilo.
10. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque en la etapa (d) , la epoxidiación diastereoselectiva se realiza por el tratamiento con un perácido .
11. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque en la etapa (d) , la epoxidación diastereoselectiva se realiza por el tratamiento con un diéster homoquiral del ácido tartárico, un hidroperóxido, y un catalizador de metal.
12. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el diéster homoquiral del ácido tartárico es (-) -diisopropilo tartrato, el hidroperóxido es tert-butilhidroperóxido o a, a-dimetilbencilhidroperóxido, y el catalizador de metal es isopropóxido de titanio (IV) .
13. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque en la etapa (e) , el epóxido de ciclopentano de la etapa (d) es tratado con 2-amino-6-benciloxipurina en diclorometano.
14. El proceso de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque X es benciloxi y en la etapa (f) , el compuesto 78' se convierte al compuesto metileno de la fórmula 79' por 173 (f) (i) tratar el compuesto 78' con un derivado de ortoformiato" · en - un-" solvente inerte para producir una dxastereomezcla de dioxolanos que tiene las fórmulas 101' y 103', en donde R es alquilo Cx_4 o alquilo -C(=0)C1.4; (f) (ii) tratar el producto de la etapa (f) (i) con un anhídrido acético en la presencia de al menos un antioxidante para producir un compuesto alqueno que tiene la fórmula 105' ; (f) (iii) tratar el producto de la etapa (f) (ii) con un ácido para hidrolizar los grupos 6-benciloxi y N-acetilo para proporcionar el compuesto de la fórmula 79'.
15. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque en la etapa (f) (i), el derivado de ortoformiato es seleccionado de al menos uno de acetato de dietoximetilo , acetato de diisopropiloximetilo, TMOF, TEOF, y TiPOF. 174
16. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porgue en la etapa (f) (ii) , al menos un antioxidante es seleccionado de BHT y ácido benzoico.
17. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la etapa de convertir el compuesto 79' al compuesto 21 se realiza con protodesililacion y oxidación, en donde la protodesililacion se realiza con KOH o MaOH, en un solvente, o con TFA, y la porción de alcohol primario está desprotegida después de que la porción de silano se convierte a un grupo hidroxi, para proporcionar el compuesto de la fórmula 21.
18. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la etapa de convertir el compuesto 79' al compuesto 21 se realiza con protodesililacion y oxidación, en donde la etapa de protodesililacion se realiza con al menos un ácido seleccionado de complejo de trifluoruro de boro-ácido acético y un ácido Bronsted.
19. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la etapa de convertir el compuesto 79' al compuesto 21 se realiza con protodesililacion y oxidación, y la oxidación se realiza con peróxido de hidrógeno en presencia de bicarbonato de potasio y fluoruro de potasio.
20. Un proceso para la preparación de entecavir que 175 tiene la fórmula caracterizado porque comprende: (a) tratar un éster de la fórmula SiRbzRa en donde Ra es alilo, fenilo, alguilfenilo Ci hasta C5, o alcoxifenilo Cx hasta C6; Rb es alquilo Q¡. hasta C6; y R es alquilo C hasta C4 o bencilo con 2-metoxipropeno y una cantidad catalítica de un ácido para proporcionar un compuesto de la fórmula _s¡Rb2Ra (b) reducir la porción de éster carboxxlico del compuesto 74 con un reactivo hidruro seleccionado de al menos uno de hidruro de sodio bis (2 -metoxietoxi) aluminio e hidruro de aluminio litio, en presencia de una base para proporcionar un compuesto de la fórmula, (c) proteger la porción hidroxi no protegida del compuesto 75, como un éter de bencilo durante el tratamiento del compuesto 75 con una base y un haluro de bencilo, luego remover el grupo MOP del compuesto 75, para proporcionar el alcohol alílico que tiene la fórmula, (d) epoxidar el producto de la etapa (c) con tartrato de (-) -diisopropilo, tert-butilhidroperóxido o hidroperóxido de eumeno, e isopropóxido de titanio (IV) , para dar un epóxido de ciclopentano que tiene la fórmula (e) tratar el epóxido de ciclopentano de la etapa (d) con una sal de metal alcalino de un compuesto de purina de la fórmula 177 en donde X es benciloxi; para dar un compuesto de la fórmula -- - - (f) (i) tratar el compuesto 78 con un derivado de ortoformiato seleccionado de acetato de dietoximetilo y acetato de diisopropiloximetilo en un solvente inerte para producir una diastereomezcla de dioxolanos que tiene las fórmulas 101 y 103, en donde R es etilo, -C(=0) etilo, isopropilo, o - C (=0) isopropilo,· (f) (ii) tratar el producto de la etapa (f) (i) con un anhídrido acético en presencia de BHT para producir un compuesto algueno que tiene la fórmula 105; 178 (f) (iii) tratar el producto de la etapa (f) (ii) con un ácido para------hidrolizar los grupos 6-benciloxi y N-acetilo y proporcionar el compuesto de la fórmula 79, 79; (g) convertir la porción silano a una porción hidroxi por protodesililación de la porción silano del compuesto 79 durante el tratamiento con al menos un reactivo efectivo para lograr la protodesililación, seguido por oxidación con un peróxido, y desbencilar el compuesto 79, en donde la desbencilacion puede realizarse durante la protodesililación, para proporcionar el compuesto de la fórmula 21. 21. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la etapa (g) comprende tratar el compuesto 79 con un ácido seleccionado de complejo de trifluoruro de boro-ácido acético y un ácido Bronsted, en donde la etapa de protodesililación remueve el grupo protector bencilo del compuesto 79 para proporcionar el compuesto de la fórmula 91, 179 oxidar el compuesto 91 con peróxido de hidrógeno en presencia "de -bicarbonato de potasio - y fluoruro de potasio para proporcionar el compuesto
21.
22. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la etapa (g) comprende tratar el compuesto 79 con hidróxido de potasio o hidróxido de sodio en un solvente, o TFA para proporcionar el compuesto de la fórmula 110, oxidar el compuesto 110 con peróxido de hidrógeno en presencia de bicarbonato de potasio y fluoruro de potasio para proporcionar el compuesto 114; y desbencilar el compuesto 114 para proporcionar el compuesto 21.
23. Un método para aislar entecavir o un intermediario entecavir de una mezcla diluida, la mezcla diluida comprende entecavir y agua o una mezcla que comprende un intermediario 180 de entecavir y otros reactivos de proceso, caracterizado porque comprende-.- .. - (a) adsorber la mezcla diluida en un lecho de resina hidrofóbica; (b) lavar el lecho de resina con agua para remover la sal ; y (c) eluir el entecavir o el intermediario de entecavir del lecho de resina con un solvente orgánico.
24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la resina hidrofóbica es una resina de base estireno bromada.
25. Un proceso para la preparación de un éster de la fórmula S¡Rb2Ra caracterizado porque Ra es alquilo, fenilo, alquilfenilo hasta C5, o alcoxifenilo Ci hasta C6; Rb es alquilo Cx hast C6; y R es alquilo Cx hasta C4 o bencilo que comprende: (a) hacer reaccionar un ciclopentadienuro de sodio con un reactivo sililante que tiene la fórmula Ra(Rb)2Si-Y, en donde Y es un grupo de partida; y (b) hacer reaccionar el producto de la etapa (a) con un ceteno para dar una ciclobutanona de la fórmula 181 (c) tratar el producto de la etapa (b) con una base efectiva para abrir el anillo de ciclobutanona; (d) reducir el producto de la etapa (c) con un agente reductor para dar un ácido carboxílico racémico de la fórmula (e) resolver el producto de la etapa (d) por tratamiento con una amina quiral y la separación de las sales diastereoméricas resultantes para dar un compuesto de la fórmula en donde CA representa una amina quiral; y (f) calentar el producto de la etapa (e) en una solución de una solución acida que comprende un alcohol de la fórmula R-OH en el cual R es alquilo C1-C4 o bencilo, para dar el producto de la fórmula 66.
26. El proceso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque, en la etapa (b) , el ceteno se forma a partir del cloruro de dicloroacetilo y una base. 182
27. El proceso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado - porgue-,' en la etapa (c) , la base es carbonato de potasio en t-butanol.
28. El proceso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque, en la etapa (d) , el reactivo reductor es NaBH4.
29. El proceso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porgue, en la etapa (e) , la amina guiral es seleccionada del grupo que consiste de R,R- (-) -2-amino-l- (4-nitrofenil) -1 , 3 -propanodiol , (IR, 2R) - (+) -1 , 2-difeniletilendiamina, (R) - (-) -1-ciclohexiletilamina, D-treo-2-amino-l- (4-nitrofenil) -1,3-propanodiol-, (1S,2S) - (+) 1,2-diaminociclohexano, dehidroabietilamina, (1R,2R)-1,2-diaminometilciclohexano, ciconidina, y cinconina.
30. El proceso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque, en la etapa (f) , la solución acida comprende una solución de un alcohol, R-OH, en donde R es alquilo Cx hasta C4 o bencilo, y un ácido.
31. El proceso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porgue, en la etapa (b) , el ceteno se forma del cloruro de dicloroacetilo y una base; en la etapa (c) , la base es carbonato de potasio en t-bu anol ; en la etapa (d) , el reactivo reductor es NaBH4; 183 en la etapa (e) , la amina quiral es R, R- (-) -2-amino-l-(4-nitrofenxl)— 1 , 3 -propanodiol ; y - en la etapa (f) , la solución acida comprende una solución de un alcohol, R-OH, en donde R es alquilo Ci hasta C4 o bencilo, y un ácido.
32. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque: Ra es alilo, fenilo, alquilfenilo Ci hasta C6 o alcoxifenilo Ci hasta C6; Rb es alquilo Ci hasta C6; y Xa y Xb son haluro.
33. Un compuesto de la fórmula SiR 2R' o una sal del mismo caracterizado porque: Ra es alilo, fenilo, alquilfenilo Ci hasta C6 o alcoxifenilo Ca hasta Cg; Rb es alquilo C1 hasta Cs; Rm es -C02Rs o -C¾ORs; R5 es hidrógeno o un grupo protector hidroxi; y R6 es hidrógeno, alquilo x hasta C , o bencilo. 184
34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado- porque: Rm es -C02R6; y R5 y R6 son ambos hidrógeno.
35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque: Ra es fenilo; y R13 es metilo.
36. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque es como una sal con una amina quiral seleccionada del grupo que consiste de R, R- (-) -2-amino-l- (4-nitrofenil) -1, 3 -propanodiol , (IR, 2R) - ( + ) -1 , 2-difeniletilendiamina, (R) - (-) -1-ciclohexiletilamina; D-treo-2-amino-l- (4-nitrofenil) -1 , 3-propanodiol, (1S,2S) - (+) -1,2-diaminociclohexano, dehidroabietilamina, (1R,2R)-1,2-diaminometilciclohexano, cinconidina, y cinconina.
37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque: Rm es -C02R6; R5 y R6 son ambos hidrógeno; Ra es fenilo; Rb es metilo; y la amina quiral es R,R- (-) -2-amino-l- (4-nitrofenil) -1, 3-propanddiol .
38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 185 3, caracterizado porque: Rm es -CH2OR6 ; R5 es hidrógeno; y Rs es bencilo.
39. El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque: R es fenilo; y R es metilo.
40. Un compuesto que tiene la fórmula SiRb2Ra o una sal del mismo caracterizado porque: Ra es fenilo; Rb es alquilo x hasta Cs; Rm es -C02R5 o -CH20R5; R5 es hidrógeno o un grupo protector hidroxi; y Rs es hidrógeno, alquilo Cx hasta C4, o bencilo, el compuesto producido de conformidad con el proceso de la reivindicación 22.
41. Un compuesto de la fórmula SiRb2Ra caracterizado porque: 186 R es alquilo, fenilo, alquilfenilo Cx hasta C6, o alcoxifenila Gx hasta C6; Rb es alquilo <¾ hasta Ce; Y R20 es hidrógeno o bencilo.
42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque: Ra es fenilo; Rb es metilo; y R20 es bencilo.
43. Un compuesto de la fórmula o una sal del mismo caracterizado porque: R es alquilo, fenilo, alquilfenilo Ci hasta C6, o alcoxifenilo Cx hasta C6; Rb es alquilo Cx hasta Cs; R20 es hidrógeno o bencilo; X es Cl, I, o benciloxi; RY y Rz se toman juntos para formar metileno (=C¾) , o RY es OR23, y Rz es -CH2OR24, en donde R23 y R24 son cada uno hidrógeno o se toman juntos para formar un anillo para definir un dioxolano, el dioxolano está opcionalmente substituido con -0 (alquilo Ci-4) o -0(C=0) (alquilo Ci-4) ; y 187 R25 y R2S son ambos hidrógeno, o uno de R2S y R es hidrógeno y~el otro es acilo; o R25 y R26 se toman juntos para formar =CH (OCi_4alquilo) o =CH (OC (=0) alquilo Ci_ ) .
44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque: Ra es fenilo; Rb es metilo; y X es benciloxi .
45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R2Q es bencilo; RY es OH, y R es -C¾0H, y R25 y R26 son ambos hidrógeno .
46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque: Ra es fenilo; Rb es metilo; X es benciloxi; RY es OR23, y Rz es -C¾0R24, en donde R23 y R24 se combinan para formar un dioxolano opcionalmente substituido con O (alquilo Ci_ ) o 0 (C=0) (alquilo Ci_4) ; y R25 y R26 son ambos hidrógeno, o R25 y R26 se toman juntos para formar =CH (OCi-4alquilo) o =CH(0 (C=0) alquilod-4) .
47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque: 188 Ra es fenilo; Rb es -metilo;- ..· . X es benciloxi; RY y R se toman juntos para formar metileno; y R25 es hidrógeno y R26 es acilo.
48. El compuesto de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque tiene la fórmula, Un compuesto de la fórmula o una sal del mismo, caracterizado porque: Ra es alquilo, fenilo, alquilfenilo Cx hasta C6, o coxifenilo Cx hasta Cs,\ R es alquilo hasta Q.6; y R20 es hidrógeno o bencilo. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque: Ra es fenilo; Rb es metilo; y 189 R20 es hidrógeno. 51. Eí~ compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque: Ra es fenilo; Rb es metilo; y R20 es bencilo. 52. La sal de metansulfonato caracterizado porque es del compuesto de conformidad con la reivindicación 51. 53. Un compuesto de la fórmula o una sal del mismo, caracterizado porque: X es Cl o I; Ra es alquilo, fenilo, alquilfenilo Cx hasta C5, o alcoxifenilo Ci hasta Ce; Rb es alquilo Ci hasta C6; y R20 es hidrógeno o bencilo. 54. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque R es alquilo Ci hasta C^; y R20 es 190 hidrógeno o bencilo, o una sal del mismo. 55. El'~ compuesto de conformidad con · la reivindicación 54, caracterizado porque Rb es metilo. 56. Un compuesto de la fórmula o una sal del mismo, caracterizado porque: A es CH2 o un enlace; R27 es hidrógeno, bencilo, o SiRd2R ; Rc es alquilo C2 hasta C4 o fenilo; y Rd es alquilo Cx hasta C3. 57. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque A es un enlace, y R27 es hidrógeno. 58. Un método para hacer un compuesto de la fórmula 78, de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque comprende , (a) tratar un éster de la fórmula SjRb2Ra en donde Ra es alilo, fenilo, alquilfenilo Cx hasta C6, o alcoxifenilo Cx hasta Cs; R es alquilo C hasta Ce; y R es alquilo o bencilo Ci hasta C4 ; con 2-metoxipropeno y una 191 cantidad catalítica de un ácido para proporcionar un compuesto de- la fórmula (b) reducir la porción del áster carboxílico del compuesto 74 con al menos un reactivo de hidruro para proporcionar un compuesto de la fórmula, (c) proteger la porción hidroxi no protegida del compuesto 75, como un éter de bencilo durante el tratamiento del compuesto 75 con una base y un haluro bencilo, luego remover el grupo MOP del compuesto 75, para proporcionar el alcohol alílico que tiene la fórmula, (d) epoxidar el producto de la etapa (c) con un diéster homoquiral de ácido tartárico, un hidroperóxido, y un catalizador de metal, o con un perácido, para dar un epóxido de ciclopentano que tiene la fórmula 192 (e) tratar el epóxido de ciclopentano de la etapa (d) con una sari- de meta-I alcalino de un compuesto purina de la fórmula en donde X es benciloxi; I, o Cl, para dar. un compuesto de la fórmula 78. 59. Un proceso para la preparación de entecavir, que tiene la fórmula 21, caracterizado porque comprende: (a) convertir un éster que tiene la fórmula en donde R es alquilo Ci hasta C4, o bencilo; Ra es alilo, fenilo, alquilfenilo Ci hasta Cg o alcoxifenilo Ca hasta C6, y Rb es alquilo Ci hasta C6, bajo condiciones de aminohidroxilacion para dar una oxazolidinona que tiene la fórmula 193 (b) convertir el alcohol de oxazolidinona de la fórmula 67 con una sal de yoduro para dar un yoduro que tiene la formula (c) tratar el yoduro de la fórmula 68 con zinc y ácido acético; (d) tratar el producto de la etapa (c) con un reactivo de hidruro para reducir la porción de éster a un alcohol y para dar un compuesto de metxleno de la fórmula o una sal del mismo; (e) hacer reaccionar el compuesto de metileno de la fórmula 69 con 6-cloro-2-amino-5-nitro-4 (3H) -pirimidinona en presencia de base para dar un compuesto de pirimidina que tiene la fórmula 194 (f) tratar el compuesto de pirimidina de la fórmula 70 con un agente reductor para reducir la porción nitro a una amina; (g) ciclizar el producto de la etapa (f) con un derivado de ortoformiato y un ácido para dar un compuesto de metileno que tiene la fórmula (h) convertir la porción de silano del compuesto de la fórmula 71 a una porción de hidroxi y proporcionar el compuesto de la fórmula 21. 60. Un proceso para la preparación de entecavir que tiene la fórmula caracterizado porque comprende: (a) tratar la 4- (S) -hidroxi-2-ciclopenten-l-ona con un 195 reactivo sililante de la fórmula RcRd2SiY y una base de trialquilam±na en- donde Rc es alquilo Cx hasta C4 o fenilo, Rd es alquilo Cx hasta C3, e Y es un grupo de partida para dar el compuesto de la fórmula (b) tratar el producto de la etapa (a) con un reactivo Grignard preparado a partir de un reactivo de (halometil) silano de la fórmula RaRb2SiCH2X' , en donde Ra es alilo, fenilo, alquilfenilo ¾ hasta Cs o alcoxifenilo Ci hasta C6; Rb es alquilo Cx hasta C6; y X' es cloro, bromo, o yodo seguido por tratamiento con reactivo trimetilsililante para dar un compuesto de la fórmula (c) formilar el compuesto de la fórmula 34 para dar un compuesto de la fórmula (d) tratar el compuesto de la fórmula 35 con un reactivo sulfonilante que tiene la fórmula R3S02C1, en donde R3 es alquilo Cx hasta C4, trifluorometilo, fenilo o fenilo 196 substituido por alquilo Ci hasta C6 o alcoxi C hasta C6; (e) hacer reaccionar el producto de la etapa (d) con una base fuerte para eliminar el grupo sulfonato para proporcionar un compuesto de metileno de la fórmula (f) reducir selectivamente el compuesto de metileno de la fórmula 36 con un reactivo hidruro para proporcionar un alcohol alilico de la fórmula (g) condensar el alcohol alilico de la fórmula 37 bajo condiciones Mitsonobu con un compuesto de purina de la fórmula en donde X es Cl, I, o benciloxi, para proporcionar un compuesto de metileno de la fórmula y 197 (h) convertir el compuesto de la fórmula 38 al compuesto de la fórmu±a -21. -¦ ¦- · - 61. Un proceso para la preparación de entecavir que tiene la fórmula caracterizado porque comprende .- (a) hacer reaccionar una ciclopentenona de la fórmula O R d2S¡0 ¿>33 con yodo, en donde R° es alquilo x hasta C4, o fenilo, y Rd es alquilo Cx hasta C3 ; (b) reducir el grupo carbonilo del producto de la etapa (a) para proporcionar un compuesto de yodo de la fórmula (c) convertir el compuesto de yodo de la fórmula 40 para dar un compuesto de la fórmula 198 en donde R es alquilo Cx hasta C4, o bencilo; (d) aerlar el compuesto de la fórmula 41 con un agente acilante activado de la fórmula R2C (O) -Y en donde R2 es alquilo <¾ hasta C6, arilalquilo o arilo, e Y es un grupo de partida para dar un compuesto de la fórmula (e) tratar el producto de la etapa (d) con un reactivo Grignard preparado a partir de un reactivo de (halometil) silano de la fórmula RaRbSiC¾X' , en donde Ra es alilo, fenilo, alquilfenilo Ci hasta C6 o alcoxifenilo Ci hasta C6; Rb es alquilo d hasta C6; y X' es cloro, bromo, o yodo para dar un éster de la fórmula (f) reducir el éster de la fórmula 43 con un reactivo de hidruro para proporcionar un alcohol alílico de la fórmula (g) epoxidar el alcohol alílico de la fórmula 44 con un agente oxidante para proporcionar el epóxido de ciclopentano 199 de la fórmula (h) hacer reaccionar el epóxido de ciclopentano de fórmula 45 con una sal de metal alcalino de un compues purina de la fórmula en donde X es Cl-, I o benciloxi, para dar un compuesto a fórmula (i) convertir el compuesto de la fórmula 46 a un compuesto de metileno de la fórmula (j ) tratar el compuesto de la fórmula 47 con un ácido o base efectiva para la protodesililación de la porción sililo; y ' (k) oxidar el producto de la etapa (j) para proporcionar el compuesto de la fórmula 21. 62. Un proceso para la preparación de entecavir que tiene la fórmula caracterizado porque comprende: (a) tratar una lactona b cíclica homoquiral de la fórmula con paraformaldehído, ácido acético, y ácido sulfúrico para proporcionar un diacetato de la fórmula (b) tratar el producto de diacetato de la etapa (a) usando una base en un solvente alcohólico para remover los grupos protectores de acetato para dar el compuesto que tiene 201 la fórmula (c) tratar el producto de la etapa (b) con un reactivo sililante de la fórmula RcRd2SiY, en donde R es alquilo C2 hasta C4 lineal o ramificado, o fenilo, y Rd es alquilo Cz hasta C3 lineal o ramificado e Y es un grupo de partida, para proporcionar un compuesto de la fórmula (d) tratar el producto de la etapa (c) con una base no nucleofilica fuerte y (1S) - (+) - (10-camforsulfonil) oxaziridina para dar un compuesto de la fórmula RcR 53: (e) reducir la porción lactona del producto de la etapa con un reactivo hidruro para dar un compuesto que tiene fórmula 202 (f) desdoblar el producto de la etapa (e) con un agente oxidante para -dar -un -compuesto de la fórmula CHO ksOH °2SiO RcRd2Sid 53B. (g) reducir el producto de la etapa (f) con un reactivo de hidruro para dar un diol de la fórmula (h) sulfonar selectivamente el alcohol primario del producto de la etapa (g) con un reactivo de la fórmula R3S02C1, en donde R3 es alquilo Cx hasta C4, trifluorometilo, fenilo, o fenilo substituido por alquilo Cx hasta C6 o alcoxi Ci hasta C6; (i) acilar el alcohol, secundario del producto de la etapa (h) con un agente acilante de la fórmula R2C(0)-Y/ en donde R2 es alquilo Cx hasta C6, arilalquilo o arilo, e Y es un grupo de partida para dar un compuesto que tiene la fórmula 203 (j) tratar el producto de la etapa (i) con una base fuerte para · efectuar la eliminación - e hidrólisis del éster de ácido carboxílico para dar el compuesto de la fórmula (k) condensar el producto de la etapa (j) con un compuesto de purina de la fórmula en donde X es Cl, l o benciloxi, bajo condiciones Mitsonobu para dar un compuesto de metileno de la fórmula (1) remover los grupos protectores éter de sililo del compuesto de metileno de la fórmula 57; y (m) hidrolizar el grupo 6-X para dar el compuesto de la fórmula 21. 63. Un proceso para la preparación de entecavir que tiene la fórmula 204 caracterizado porque comprende: (a) reducir el compuesto de la fórmula RcRd2SíO' para dar un lactol de la fórmula en donde Rc es alquilo Ci hasta C lineal o ramificado, o fenilo, y Rd es un alquilo Cx hasta C3 lineal o ramificado; (b) yodar el producto lactol de la etapa (a) por oxidación de radical libre para dar un compuesto de yoduro que tiene la fórmula (c) tratar el producto de la etapa (b) con una base fuerte para dar el compuesto de metileno de la fórmula 205 (d) condensar el producto de la etapa (c) con un compuesto de purina de la fórmula en donde X es Cl, l o benciloxi, bajo condiciones Mitsonobu para dar un compuesto de metileno de la fórmula (e) remover los grupos protectores de éter de sililo del compuesto de metileno de la fórmula 57; e (f) hidrolizar el grupo 6-X para dar el compuesto de la fórmula 21. 64. Un proceso para la preparación de entecavir que tiene la fórmula caracterizado porque comprende: (a) sililar un compuesto de la fórmula 206 con un compuesto de la fórmula RcRd2SiY, en donde R° es alquilo Ci hasta C4 lineal o ramificado, o fenilo, Rd es alquilo Ci hasta C3 lineal o ramificado, e Y es un grupo de partida, para proporcionar un compuesto de la fórmula (b) reducir el producto de la etapa (a) bajo condiciones suficientes para remover el grupo protector bencilo para dar un compuesto de la fórmula (c) convertir la porción alcohol del producto de la etapa (b) a un áster de sulfonato de la fórmula S02R3, en donde R3 es alquilo Ci hasta C4, trifluorometilo, o fenilo substituido por alquilo Ci hasta C6 o alcoxi Ci hasta Cs para dar un compuesto de la fórmula fuerte para efectuar la eliminación del R3S03H para 207 proporcionar el compuesto de metileno de la fórmula (e) tratar el producto de la etapa (d) con una sal de litio de 1,3-ditiano para proporcionar el compuesto de la fórmula (f) hidrolizar la porción ditioacetal del compuesto de la fórmula 87; y (g) tratar el producto de la etapa (f) con un reactivo de hidruro para proporcionar un compuesto de la fórmula (h) acilar el compuesto de la fórmula 88 con un compuesto que tiene la fórmula R2C (O) -Y, en donde Y es un grupo de partida y R2 es alquilo Cx hasta C6 o arilo, para dar el compuesto de la fórmula (i) condensar el producto de la etapa (h) con un 208 compuesto de purina de la fórmula en donde X es Cl, I, o benciloxi bajo condiciones Mitsonobu para dar un compuesto de metileno de la fórmula (j) remover los grupos protectores de éster de acilo del compuesto de metileno de la fórmula 90 ; y (k) hidrolizar el grupo X para dar el compuesto de la fórmula 21. 65. Un proceso para preparar entecavir que tiene la fórmula caracterizado porque comprende; (a) reducir un éster de la fórmula 209 en donde R es alquilo Ci hasta C4, o bencilo, y R' es bencilo, bencilo substituido en la porción fenilo por alquilo Ci hasta C6 o alcoxi Ci hasta C6, o RcRd2Si en donde Rc es alquilo Cx hasta C lineal o ramificado o fenilo, y Rd es alquilo Ci hasta C3 lineal o ramificado, con un reactivo hidruro; (b) epoxidar asimétricamente el producto de la etapa (a) con un diéster homoquiral del ácido tartárico, un hidroperóxido, y un catalizador de metal para proporcionar el epóxido de ciclopentano de la fórmula (c) tratar el producto de la etapa (b) con una sal de metal alcalino de un compuesto de purina de la fórmula en donde X es Cl, l o BnO, para proporcionar un compuesto de la fórmula 210 (d) convertir el producto diol vecinal de la etapa (c) al alqueno para proporcionar el compuesto de metileno de la fórmula (e) hidrolizar el grupo X del compuesto de la fórmula 19 para proporcionar el compuesto de metileno de la fórmula (f) remover el grupo protector (es) de éter bencilo para proporcionar el compuesto de la fórmula 21. 66. Un proceso para la preparación de un éster de la fórmula 211 en donde R es alquilo Ci hasta C4 o bencilo, caracterizado porque comprende: (a) acetilar un diol de la fórmula con un anhídrido para proporcionar el diacetato de la fórmula (b) hidrolizar el producto de la etapa (c) con una enzima de hidrolasa para dar un compuesto de la fórmula (c) acoplar el producto de la etapa (b) con fenilsulfonilnitrometano para dar un compuesto de la fórmula (d) alquilar el producto de la etapa (c) con un haluro 212 de bencilo para proporcionar el compuesto de la fórmula (e) convertir el producto de la etapa (d) a un éster de la fórmula (f) isomerizar el éster de la fórmula 6 bajo condiciones básicas para proporcionar el éster de la fórmula 7. 67. Un proceso para la preparación de un éster de la fórmula en donde R es alquilo Ca hasta C4 o bencilo, caracterizado porque comprende: (a) acetilar asimétricamente el diol de la fórmula con un éster de acetato de alquilo Ci hasta C6 y enzima de hidrolasa para obtener un compuesto de la fórmula 213 (b) acilar el producto de la etapa (a) para dar un carbonato de alquilo de la fórmula en donde R4 es alquilo ¾ hasta C¿, bencilo, fenilo, o fenilo substituido por alquilo Ci hasta C5 o alcoxi Ci hasta Ce; (c) el acoplamiento del producto de la etapa (b) con fenilsulfonilnitrometano para obtener un compuesto de la fórmula (d) hidrolizar el producto de la etapa (c) con una base para obtener un compuesto de la fórmula (e) alquilar el producto de la etapa (d) con un haluro 214 de bencilo en la presencia de una base no nucleofílica fuerte para dar ei-'"compuesto' de la fórmula (f) convertir el producto de la etapa (e) a un éster de la fórmula (g) isomerizar el éster de la fórmula 6 bajo condiciones básicas para proporcionar el éster de la fórmula 7. 68. Un proceso para la preparación de un éster de la fórmula en donde R es alquilo Ci hasta C4 o bencilo, caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un epóxido de ciclopentano de la fórmula 8 215 con una base no nucleófilica fuerte para formar un alcohol alílico de la fórmula - (b) acilar el producto de la etapa (a) para dar un éster carbonato de alquilo de la fórmula en donde R4 es alquilo Ci hasta Cs, bencilo, fenilo, o fenilo substituido por alquilo d hasta Cs o alcoxi d hasta Cs; (c) acoplar el producto de la etapa (b) con fenilsulfonilnitrometano para dar el compuesto de la fórmula (d) convertir el producto de la etapa (c) a un ácido de la fórmula (e) convertir el producto de la etapa (d) a un éster de la fórmula 216 (f) isomerizar el producto de la etapa (e) bajo condiciones básicas para proporcionar el éster de la. fórmula 7. 69. Un proceso para preparar un éster de la fórmula caracterizado porque R es alquilo Cx hasta C4, o bencilo; R' es bencilo, o bencilo substituido en- la porción fenilo por alquilo Cx hasta Cs o alcoxi Cx hasta C6/ o RcRd2Si, en donde R° es alquilo Cx hasta C4, o fenilo, y Rd es alquilo Ci hasta C3; que comprende : (a) oxidar un alcohol alílico de la fórmula con un agente oxidante para dar una ciclopentenona de la fórmula (b) reducir la ciclopentenona de la fórmula 80 con tri- 217 sec-butilborohidru.ro de litio; (c) sulfona -el -producto de la etapa- (b) con un reactivo triflante para dar un compuesto de la fórmula (d) convertir la porción de triflato del compuesto de la fórmula 81 a una porción de alcoxicarbonilo para dar el éster de la fórmula 7. 70. Un compuesto de la fórmula SiRb2Ra caracterizado porque Ra es alilo, fenilo, alguilfenilo Ci hasta C6 o alcoxifenilo d hasta C6; y Rb es alquilo Ci hasta Ce; o una sal del mismo. 71. Un compuesto de la fórmula o una sal del mismo caracterizado porque R1 es bencil o R°Rd2Si-, Rc es alquilo d hasta C4 o fenilo, y Rd es alquilo Cx hasta C3. 72. Un compuesto de la fórmula 218 o una sal del mismo caracterizado porque: Ra es alilo, fenilo, alquilo Cx hasta C6, fenil o alcoxifenilo Ci hasta C6; Rb es alquilo Ci hasta C6; Rc es alquilo Ci hasta C4 o fenil; y Rd es Cx hasta C3 alquilo. 73. Un compuesto de la fórmula o una sal del mismo caracterizado porque: Ra es alilo, fenilo, alquilo Cx hasta C6, fenil o alcoxifenilo Ci hasta C6; Rb es alquilo Cx hasta C6; Rc es alquilo Ci hasta C4 o fenilo; y Rd es Ci hasta C3 alquilo. 7 . Un compuesto de la fórmula caracterizado porque Zx y Z2 ambos son RcRd2SiO- y Z3 es 219 hidroxi o Zi y Z2 ambos son hidroxi y Z3 es RcRd2SiO- Rc es -alquilo- L- hasta C4 o fenilo; y- Rd es alquilo Ci hasta C3.
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