KR101096830B1 - 항바이러스제 [1ｓ-(1알파,3알파,4베타)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6ｈ-퓨린-6-온의 제조 방법 - Google Patents

항바이러스제 [1ｓ-(1알파,3알파,4베타)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6ｈ-퓨린-6-온의 제조 방법 Download PDF

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데이비드 알. 크로넨탈
젤라드 엘. 파워즈
시바 조시울라 프라사드
제프리 티. 비엔
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라메쉬 엔. 파텔
융 와이. 찬
수실 케이. 리즈와니
암바리시 케이. 싱
샤오펭 왕
밀란 스토자노빅
리차드 폴니아스젝
찰스 루이스
존 토타틸
딜립쿠마르 크리시나무르티
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아미트 바너지
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Abstract

본 발명에서 항바이러스제 엔테카비르의 제조 방법이 개시되어 있다. 엔테카비르의 단리 및 정제를 위한 수지 흡착 방법이 또한 개시된다. 엔테카비르의 제조에 유용한 다양한 중간체가 또한 개시된다.
항바이러스제, 엔테카비르, 수지 흡착 방법

Description

항바이러스제 [1Ｓ-(1알파,3알파,4베타)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6Ｈ-퓨린-6-온의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING THE ANTIVIRAL AGENT [1S-(1ALPHA,3ALPHA,4BETA)]-2-AMINO-1,9-DIHYDRO-9-[4-HYDROXY-3-(HYDROXYMETHYL)-2-METHYLENECYCLOPENTYL]-6H-PURIN-6-ONE}
<관련된 출원>
본 출원은 본원에 그 전체가 참고로 인용된 2002년 12월 11일자 출원된 미국 가출원 제60/432,549호의 우선권 이익을 주장한다.
본 발명은 본원에 첨부된 청구항에 인용된 엔테카비르를 제조하는 다양한 방법에 관한 것이다.
엔테카비르, [1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온은 최근에 B형 간염 바이러스 감염 치료용 약제로서 평가되고 있다.
엔테카비르 및 항바이러스제로서 그의 용도는 현 양수인에게 양도된 미국 특허 제5,206,244호 (Zahler 등)에 기재되어 있다. 엔테카비르의 개선된 제조 방법 은 역시 현 양수인에게 양도된 WO 98/09964 (Bisacchi 등)에 기재되어 있다.
WO 01/64221 (Colonno 등)은 B형 간염 바이러스 감염 및(또는) 동시-감염 치료를 위해 날마다 투여되는 저투여량의 엔테카비르를 함유하는 조성물을 기재한다.
본 발명의 목적은 엔테카비르를 제조하는 신규한 방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명은 본원에 첨부된 청구항에 인용된 엔테카비르를 제조하는 다양한 방법에 관한 것이다. 엔테카비르 (하기 화학식 21의 화합물)는 하기 도시된 구조식을 갖는다.
Figure 112009045306427-pat00001
본 발명은 또한 엔테카비르의 제조에 유용한 다양한 중간체 및 상기 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 엔테카비르 및 그의 중간체의 단리 및 정제를 위한 수지 흡착 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 엔테카비르를 제조하는 다양한 방법, 엔테카비르의 제조에 유용한 다양한 중간체 및 상기 중간체의 제조 방법, 및 엔테카비르 및 그의 중간체의 단리 및 정제를 위한 수지 흡착 방법이 제공된다.
약어
참고가 편하도록, 본 출원에서 하기 약어가 사용되고 하기의 의미를 의미를 갖는다.
Ac = 아실,
AP = HPLC 면적 비율,
Bn = 벤질,
BHT = 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀,
CHP = 큐멘 히드로퍼옥시드, 또는 α,α-디메틸벤질히드로퍼옥시드,
DCM = 디클로로메탄,
de = 부분입체이성질체 과량,
DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔,
DEAD = 디에틸아조디카르복실레이트,
DEMA = 디에톡시메틸 아세테이트,
DIPT = (-)-디이소프로필 타르트레이트,
DMAP = 4-N,N-디메틸아미노피리딘,
DMF = N,N-디메틸포름아미드,
DiPMA = 디-이소프로필옥시메틸 아세테이트, [(iPr-O)2CHOAc],
DMSO = 디메틸 술폭시드,
ee = 거울상이성질체 과량,
Et = 에틸,
EtOAc = 에틸 아세테이트,
Et3N = 트리에틸아민,
FMSA = 플루오로메탄 술폰산,
HCl = 염산,
IPA = 이소프로판올,
K2C03 = 탄산칼륨,
KF = 불화칼륨,
KHC03 = 중탄산칼륨,
KHMDS = 포타슘 헥사메틸디실아지드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드,
KOH = 수산화칼륨,
KOtBu= 포타슘 tert-부톡시드,
LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드,
LiOH = 수산화리튬,
m-CPBA= 메타-클로로퍼벤조산,
MeOH = 메탄올,
MOP = 2-메톡시-2-프로폭시-아세탈,
MSA = 메탄술폰산,
MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르,
NaBH4= 소듐 보로하이드라이드,
Na2C03 = 탄산나트륨,
NaHCO3 = 중탄산나트륨,
NaH = 수소화나트륨,
NaOH = 수산화나트륨,
NaOtBu = 소듐 tert-부톡시드,
NMP = N-메틸-2-피롤리디논,
TMS = 트리메틸실릴,
PPTS = 피리디늄 4-톨루엔술포네이트 또는 피리디늄 p-톨루엔술포네이트,
PTSA = 파라-톨루엔술폰산,
Red-Al(등록상표) 또는 RED-AL(등록상표) = 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드,
TBAH = n-테트라부틸 암모늄 히드록시드,
TBHP = tert-부틸히드로퍼옥시드,
TEOF = 트리-에틸오르쏘포르메이트,
TFA = 트리플루오로아세트산,
THF = 테트라히드로푸란,
Ti(O-iPr)4 = 티타늄(IV) 이소프로폭시드,
TiPOF = 트리이소프로필오르쏘포르메이트,
TMOF = 트리메틸오르쏘포르메이트.
정의
본 출원의 목적을 위해, 본원에 첨부된 청구항들을 포함해서, 하기 용어들은 각각 하기의 의미를 갖는다. 참고 시 일반적인 용어, 예를 들면 산, 염기, 산화제 등이 사용됨이 이해되어야 한다. 당업자는 하기 정의에서 주어진 것들, 하기 명세서에서 인용된 추가의 시약들, 또는 업계의 참고 문헌에서 발견되는 것들로부터 상기 시약들에 대한 적절한 선택을 할 수 있다.
"무수물"은 예를 들어 화학식 R-C(=O)-O-C(=O)R' (식 중, R 및 R'은 하기에서 정의된 바와 같은 알킬 또는 아릴기로부터 선택되거나, 보다 바람직하게는 R 및 R'은 메틸 및 에틸로부터 선택됨)을 갖는 카르복실산 무수물을 비롯하여, 일반적으로 물 또는 용매와 반응하여 산을 형성하는 화합물을 의미한다.
"산"은 루이스 산 뿐만 아니라 수소를 함유하고 물 또는 용매 중에 해리되어 양성 수소 이온을 생성하는 임의의 화합물을 의미하며, 염산, 황산, 인산, 아세트산, 트리할로아세트산 (예, TFA), 브롬화수소, 말레산, 톨루엔술폰산 및 캄포르술폰산과 같은 술폰산, (R)-클로로프로피온산과 같은 프로피온산, N-[(R)-1-(1-나프틸)에틸]프탈람산과 같은 프탈람산, L-타르타르산 및 디벤질-1-타르타르산과 같은 타르타르산, 락트산, 캄포르산, 아스파르트산, 신트로넬산, BCl3, BBr3 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 따라서, 상기 용어는 에탄산 및 황화수소과 같은 약 산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기 강산을 포함한다.
"활성화된 메틸 카본산 시약"은 알코올로부터 메틸 카르보네이트 에스테르를 제조하기에 효과적인 시약을 의미한다. 비제한적인 예는 메틸 클로로포르메이트, 디메틸 피로카르보네이트 등을 포함한다.
본원에 사용된 "알킬"은 특별히 언급되지 않는다면 탄소수가 1 내지 12, 보다 바람직하게는 1 내지 8, 가장 바람직하게는 1 내지 4인 선형 또는 분지형 알킬기를 포함한다. 용어 알킬은 하기 열거된 비-간섭 치환체의 군으로부터 선택된 4개 이하 (보다 바람직하게는 0 내지 2)의 치환체를 임의로 갖는 기를 포함한다. 용어 저급 알킬은 탄소수가 1 내지 4인 알킬기를 의미한다. 알킬기 또는 다른 기에 대해 첨자가 사용되는 경우, 첨자는 기가 함유할 수 있는 탄소 원자 수를 의미한다. 예를 들어, 용어 "C1 - 4알킬"은 탄소수가 1 내지 4인 알킬기를 의미한다. 특별히 달리 언급되지 않는다면, 다른 라디칼 중에 혼입된 알킬 잔기도 선형 또는 분지형이다. 용어 알킬이 알킬아릴 처럼 다른 기에 붙는 접두어로서 사용되는 경우, 이는 상기 정의된 알킬이 2가 잔기 (즉, 알킬렌)로서 존재하고, 다른 명칭의 기에 대한 연결을 생성함을 의미한다. 따라서, 알킬아릴은 벤질 등을 포함한다.
본원에 사용된 "알콕시"는 산소 원자를 통해 결합된, 상기 정의된 알킬기, 즉 -O-알킬을 포함한다.
"알칼리 금속 염"은 알칼리 금속과 함께 형성된 염, 바람직하게는 나트륨, 리튬 또는 칼륨의 염을 의미한다.
"알릴"은 기 -CH2-CH=CH2 및 하기 정의된 하나 이상 (바람직하게는 0 내지 1)의 비-간섭 치환제를 임의로 갖는 기를 의미한다.
"항산화제"는 산화 반응의 속도를 늦추거나 억제시키는데 효과적인 화학적 화합물 또는 착체를 의미한다. 예시적인 항산화제는 β-카로텐, Zr02, 아스크르브산, 방향족 아민, 페놀, BHT을 비롯한 퀴논, 시트르산, 아스크르브산, 비타민 E, 벤조산, 인산 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
"아릴"은 고리 부분에 탄소수 6 내지 12의 단일환 또는 2환 방향족기, 즉 페닐 및 나프틸, 및 헤테로아릴기, 예를 들어 4 내지 7원 단일환, 7 내지 11원 2환, 또는 10 내지 15원 3환 방향족 고리계 (하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 탄소 원자-함유 고리를 가짐)를 포함한다. 예시적인 단일환 헤테로아릴기는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등을 포함한다. 예시적인 2환 헤테로아릴기는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등을 포함한다. 용어 "아릴"은 4개 이하 (바람직하게는 0 내지 2)의 비-간섭 치환체를 임의로 갖는 아릴기를 포함한다.
본원에 사용된 "염기"는 물 또는 용매에서 양성자를 수용하는 히드록시드 또는 알콕시드, 하이드라이드, 또는 암모니아와 같은 화합물을 의미한다. 따라서, 예시적인 염기는 알칼리 금속 수산화물 및 알콕시드 (즉, MOR, 식 중, M은 칼륨, 리튬, 또는 나트륨과 같은 알칼리 금속이고, R은 수소 또는 상기 정의된 알킬이고, 보다 바람직하게는 R은 직쇄 또는 분지쇄 C1 -5 알킬이고, 따라서 수산화칼륨, 포타슘 tert-부톡시드, 포타슘 tert-펜톡시드, 수산화나트륨, 소듐 tert-부톡시드, 수산화리튬 등을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 다른 수산화물, 예를 들면 수산화마그네슘 (Mg(OH)2) 또는 수산화칼슘 (Ca(OH)2), 수산화바륨 (Ba(OH)2), 알칼리 금속 수소화물 (즉, MH, 식 중 M은 상기 정의된 바와 같고, 따라서 나트륨, 칼륨, 및 수소화리튬을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 알킬화된 디실아지드, 예를 들어 포타슘 헥사메틸디실아지드 및 리튬 헥사메틸디실아지드, 카르보네이트, 예를 들면 탄산칼륨 (K2CO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 중탄산칼륨(KHCO3), 및 중탄산나트륨 (NaHCO3), n-테트라부틸 암모늄 히드록시드 (TBAH)와 같은 알킬 암모늄 히드록시드 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"벤질"은 달리 기재되지 않는다면, 기 -CH2-페닐, 및 벤질의 메틸 또는 페닐 부분 상에 비-간섭 치환체를 임의로 함유하는 기를 포함한다.
"벤질 할라이드"는 벤질기의 알킬 부분 상에 할라이드 치환제를 갖는 벤질기, 즉, Ph-CH2-X (식 중, X는 할라이드이고, Ph는 하기 정의된 페닐 고리를 나타냄)를 의미한다.
"벤질옥시"은 벤질 잔기가 바로 위에서 정의된 바와 같은 기 -O-벤질을 의미한다.
"브롬화 스티렌-기재 수지"는 하나 이상의 브롬 치환체를 갖는 하나 이상의 스티렌-기재 수지를 의미하고, SP207 Sepabeads, SP700 Sepabeads, Diaion HP20, Diaion SP70, Diaion SP825, Diaion SP850, Diaion HP2MG 메타크릴레이트, AMBERLITE XAD4, AMBERLITE XAD7HP, AMBERLITE XAD16, 및 AMBERLITE XAD1600을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 "키랄 아민" 또는 "CA"는 아민의 우회전성 또는 좌회전성 형태를 비롯하여 광학적으로 활성인 아민 또는 아민의 혼합물을 의미한다. 바람직하게는, 키랄 아민은 순수한거나 실질적으로 순수한 형태의 한가지 광학 이성질체를 포함하나, 광학적으로 활성인 혼합물 (즉, 동일한 몰량이 아닌 혼합물)이 또한 고려된다. 본원에 "호모키랄아민"이 언급된 경우, "키랄 아민"의 더 넓은 개념을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 이들 아민은 (1R,2R)-(+)-1,2-디페닐에틸렌디아민, (R)-(-)-1-시클로헥실에틸아민, D-트레오-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올, (1S,2S)-(+)-1,2-디아미노시클로헥산, 데히드로아비에틸아민, (1R,2R)-1,2-디아미노메틸시클로헥산, 신코니딘 및 신코닌을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"부분입체이성질체선택성 에폭시화"는 하나의 부분입체이성질체 에폭시드가 우선적으로 형성되는 반응을 의미한다. 용어 "부분입체이성질체선택성 에폭시화"는 따라서 알릴 알코올의 에폭시화로 하나의 거울상이성질체가 우선적으로 제공되는 샤프리스 (Sharpless) 에폭시화를 포함한다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "부분입체이성질체선택성 에폭시화"는 보다 넓게 부분입체이성질체 화합물의 에폭시 화, 또는 다른 비-라세믹 화합물의 에폭시화를 포함한다. 용어 "부분입체이성질체선택성 에폭시화"는 본원에 참고로 인용된 문헌[Bonini and Righi, "A Critical Outlook And Comparison of Enantioselective Oxidation Methodologies of Olefins", Tetrahedron, Vol.58 (2002), pp.4981-5021]에 기재된 올레핀의 거울상선택성 산화를 포함하도록 의도된다.
"할라이드" 또는 "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I, 바람직하게는 Cl 또는 I를 의미한다.
"수소화물 시약"은 H- 이온을 전달할 수 있는 시약을 의미한다. 예시적인 수소화물 시약은 리튬 알루미늄 하이드라이드 (LiAlH4), 소듐 보로하이드라이드 (NaBH4), Red-Al(등록상표)(소듐 비스[2-메톡시에톡시알루미늄]하이드라이드), 아연 보로하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드-세륨 클로라이드, 리튬 트리에틸보로하이드라이드, 리튬 9-BBN 하이드라이드, 9-BBN 피리딘, 보란-술파이드 착체, 5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로판-1,3,2-옥사자보로리딘 (코레이 (Corey) 시약), 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 리튬 트리-sec-부틸 보로하이드라이드 (L-실렉트리드(등록상표)), 디이소부틸알루미늄 클로라이드, 보란-테트라히드로푸란 착체 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"히드로퍼옥시드"는 히드로퍼옥시드 잔기 HO2-를 포함하는 화합물 또는 착 체, 예를 들면 화학식 (RPOOH) (식 중, RP는 수소 (예, 과산화수소 H202)이거나 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 알킬아릴, 치환된 아릴, 또는 치환된 알킬아릴 또는 다른 잔기 (비제한적으로 벤질기의 메틸 잔기가 임의로 치환된 화합물을 포함함)일 수 있음)을 갖는 화합물을 의미한다. 따라서 히드로퍼옥시드는 α,α-디메틸벤질히드로퍼옥시드, tert-부틸히드로퍼옥시드 등을 포함한다.
"히드록시 보호기"는 당업자가 본원에 기재된 바와 같이 알킬 또는 고리 계 상의 -OH 치환제를 보호하기에 적합하다고 인식하고 있고, 예를 들어 본원에 인용된 문헌[Green and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis]의 최신판에 기재된 바와 같이 당업자에게 알려진 탈보호 조건하에 제거될 수 있는 기를 의미한다. 예시적으로, 히드록시 보호기의 비제한적인 예는 에테르 보호기 (예, 벤질 에테르, 실릴 에테르, 예를 들면 tert-부틸디메틸실릴 에테르), 에스테르 (예, 벤조에이트, 아세테이트), 및 아세탈 (예, MOP)을 포함한다.
본원에 사용된 "타르타르산의 호모키랄 디에스테르"는 디에틸 타르트레이트 및 디이소프로필 타르트레이트를 비롯하여 알킬 타르트레이트의 단일 부분입체이성질체를 포함한다.
"금속 촉매"는 촉매로서 효과적이고 비제한적으로 "전이 금속 촉매"를 포함하는 금속 원소를 포함하는 화합물 및 착체를 의미한다. 금속 촉매는 티타늄(IV) 이소프로폭시드, 팔라듐 염, 예를 들면 팔라듐(0) 촉매, 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 구리 (I) 트리플레이트, 로듐(II) 아세테이트, Rh6(CO)16 등 을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"비-간섭 치환체"는 특정 화합물 또는 착체로 달성하려는 기능 또는 목적에 있어서 화합물 또는 착체를 불능이 되지 않게 하며, 본원에 상술된 반응과 양립할 수 있는 본원의 화합물 또는 착체에 결합되는 치환체를 의미한다. 상기 치환제는 달성하려는 특정 반응 단계 및 기능에 따라 당업자에 의해 선택될 수 있다. 예시적인 비-간섭 치환체는 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -OR, -SR, -C(=O)R, -CO2R, 아릴, 알킬아릴, C3 - 7시클로알킬, -NRR'2, -NRC(=0)R', -SO(q)R", -NRSO(q)R", -SO(q)R", -C(=O)NRR' 등과 같은 기, 1 내지 4개 (바람직하게는 1 내지 2)의 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -OR, -SR, -C(=O)R, -C02R, 아릴, 알킬아릴, C3 - 7시클로알킬, -NRR'2, -NR-C(=O)R', -SO(q)R", -NRSO(q)R", -SO(q)R", -C(=O)NRR' 등으로 치환된 알킬기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다 (식 중, R 및 R'은 상기 정의된 바와 같이 수소, 알킬, 벤질, 또는 아릴이고, R"는 상기 정의된 바와 같이 알킬, 벤질, 또는 아릴이고, q는 1, 2 또는 3임).
"오르쏘포르메이트 유도체"는 인접한 디올 잔기로부터 디옥소란의 제조, 또는 예를 들어 5,6-디아미노피리미딘 유도체 상의 인접한 디아민으로부터 이미다졸 고리의 제조에 효과적인 시약을 의미한다. 비제한적인 예는 트리에틸오르쏘포르메이트, 트리메틸오르쏘포르메이트, 트리이소프로필오르쏘포르메이트, 디에톡시메틸 아세테이트, 및 디-이소프로필옥시메틸아세테이트를 포함한다.
"산화제" 또는 "산화원"은 보다 낮은 산화 상태에서 보다 높은 산화 상태로 분자 내 관능기를 전환시키는 효과가 업계에 알려진 임의의 화합물 또는 착체를 의미한다. 예를 들어, 산화제는 m-CPBA, 과산화수소, AcOH 중 AcOOH, 포타슘 퍼옥시모노술페이트, 소듐 퍼요오데이트, 소듐 퍼카르보네이트, 과망간산칼륨, 산화루테늄 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 산화제는 1 종 이상의 첨가제, 예를 들면 KF, KHCO3, NEt3, AcONa 등의 존재하에 사용될 수 있다. 당업자는 첨가제가 사용되는 산화제 및 반응 조건에 따라 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
본원에 사용된 "과산"은 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 (MPPA), 퍼벤조산, 및 퍼아세트산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"페닐"은 4개 이하 (바람직하게는 0 내지 2)의 비-간섭 치환체로 임의로 치환된 상기 기재된 페닐 고리를 포함한다. 알킬페닐, 또는 알콕시 페닐과 같이 용어 페닐이 다른 용어의 접미사로 사용되는 경우, 이는 페닐기가 다른, 특별히 명명된 기의 2가 잔기를 통해 연결된다. 따라서, 알킬페닐은 벤질, 페닐에틸 등을 포함한다.
"보호기"는 예를 들어 본원에 참고로 인용된 문헌[Green and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis]의 최신판에서 기재된 기들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"환원 시약"은 한 산화 상태에서 보다 낮은 산화 상태로 분자 내 관능기를 전환시키는데 효과가 당업계에 알려진 임의의 화합물 또는 착체를 의미한다. 예시 적인 환원 시약은 NaBH4, LAH, 리튬 보로하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 소듐 비스(2-메톡시에톡시알루미늄) 하이드라이드 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 용어 "환원 시약"은 상기 열거된 "수소화물 시약"을 포함한다.
"비-친핵성 강염기"는 친핵체로서 작용하지 않는 비-수성 염기, 예를 들면 소듐 또는 포타슘 비스트리메틸실릴아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 소듐 비스트리메틸실릴아미드, 칼륨, 리튬, 또는 나트륨 수소화물을 의미한다.
"3차 아민 염기"는 트리알킬아민, 예를 들면 트리에틸아민, N,N-디메틸에틸아민, 디이소프로필에틸아민 (후니그 염기) 또는 테트라메틸렌디아민 (TMEDA), 또는 질소 함유 헤테로싸이클, 예를 들면 피리딘을 의미한다.
"트리메틸실릴화 시약"은 알코올로부터 트리메틸실릴 에테르를 제조하는데 효과적인 시약을 의미한다. 비제한적인 예는 클로로트리메틸실란, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 등을 포함한다.
추가로, 제조 방법 및 본원의 청구항에서 관사 "a"가 "a 염기", "a 금속 촉매", "a 히드로퍼옥시드" 등과 같은 시약을 나타내는데 사용되는 경우, "하나 이상"을 의미하도록 의도되어 적절한 경우 단일 시약 및 시약의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어 "염기"의 사용을 포함하는 반응 단계, 또는 예를 들어, "수산화칼륨, 포타슘 tert-부톡시드, 포타슘 tert-펜톡시드, 수산화나트륨, 소듐 tert-부톡시드, 수산화리튬으로부터 선택된 염기"의 사용을 포함하는 단계는 염기로서 수산화칼륨 또는 적절한 경우, 수산화칼륨 더하기 앞서 열 거된 군에서 선택된 하나 이상의 추가의 염기의 혼합물을 포함한다. 반응 단계 및 조건 및 달성된 결과가 주어지면 당업자는 적절한 선택을 할 수 있다.
제조 방법
하기 반응식에 기재된 예시적인 방법으로 화합물 엔테카비르 및 신규한 그의 중간체를 제조할 수 있다. 이들 반응을 위한 예시적인 시약 및 절차는 하기에 나타나거나 상기에 기재된다. 출발 물질은 시판되거나 당업자에 의해 제조될 수 있다. 용매, 온도, 압력, 목적하는 기를 갖는 출발 물질, 및 다른 반응 조건은 당업자에 의해 적절하게 용이하게 선택될 수 있다.
방법 A
Figure 112009045306427-pat00002
본 발명의 방법 A는 엔테카비르 21을 제조하기 위한 바람직한 중간체 또는 출발 물질, 화학식 66의 에스테르의 제조를 포함한다. 화학식 66의 에스테르에서, R은 C1 내지 C4 알킬 또는 벤질, 바람직하게는 메틸이고, Ra는 알릴, 페닐, C1 내지 C6 알킬페닐 또는 C1 내지 C6 알콕시페닐이고, 보다 바람직하게는 Ra는 페닐, C1 내지 C3 알킬페닐, 및 Cl 내지 C3 알콕시페닐로부터 선택되고, Rb는 C1 내지 C6 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 에스테르는 높은 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 순도로 에스테르를 제공하는 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 바람직한 절차는 반응식 1에 도시되고, 이 때 소듐 시클로펜타디에니드 62는 실릴화 시약, 예를 들어 Ra(Rb)2SiY (식 중, Y는 이탈기, 예를 들어 페닐디메틸클로로실란이고, Ra는 페닐, Rb는 메틸, Y는 Cl임)로 처리된다. 반응은 MTBE 및(또는) THF와 같은 용매 중에서 수행될 수 있다. 생성된 실란 잔기는 합성 공정 후반에 나타날 수 있는 마스킹된 히드록시기로서 작용한다. 이어서 실릴화 반응의 생성물은 예를 들어, 디클로로아세틸 클로라이드 및 적절한 염기 (예를 들어, Et3N, NaOH, KOH, NaHC03, KHC03, Na2CO3, K2CO3, TBAH 등)로부터 생성된 케텐과 2+2 시클로부가 반응을 하여 화학식 63의 시클로부탄온이 수득될 수 있다. 이어서 시클로부탄온은 적합한 염기 (예를 들면, Et3N, NaOH, KOH, NaHC03, KHCO3, Na2C03, K2CO3, TBAH 등)로 개환되고, 생성된 중간체는 적합한 환원제, 예를 들어 NaBH4로 환원되어 화학식 64의 카르복실산이 수득될 수 있다.
카르복실산 64의 거울상이성질체의 분해는 키랄 아민 (CA)과의 염 형성 및 생성된 부분입체이성질체 염의 분리로 분해될 수 있다. 화학식 64의 카르복실산의 암모늄 염의 부분입체이성질체 혼합물은 바람직하게는 R,R-(-)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올을 사용하여 제조된다. 당업자들은 화학식 64의 카르복실산의 거울상이성질체를 분해시키는데 다른 키랄 아민이 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 이들 아민은 예를 들어 (1R,2R)-(+)-1,2-디페닐에틸렌디아민, (R)-(-)-1-시클로헥실에틸아민, D-트레오-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올, (1S,2S)-(+)-1,2-디아미노시클로헥산, 데히드로아비에틸아민, (1R,2R)-1,2-디아미노메틸시클로헥산, 신코니딘 및 신코닌을 포함한다.
크로마토그래피 또는 결정화와 같은 당업자들에 알려진 임의의 분리 절차로 생성된 부분입체이성질체 염이 분리될 수 있다. 부분입체이성질체 염의 분리는 바람직하게는 결정화에 의해 수행된다. 예를 들어, 화학식 65A의 부분입체이성질체 농후 암모늄 염 (사용된 키랄 아민이 R,R-(-)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올인)은 EtOH로부터 결정화에 의해 단리될 수 있다. 상기 절차에 의해 단리된 화학식 65A의 암모늄 염은 98％의 화학적 순도 및 98％ de를 갖는다. 화학식 65A의 암모늄 염에서 화학식 66의 에스테르 (R은 알킬)로의 전환은 산성 용액, 예를 들어 MeOH와 적절한 산, 예를 들면 황산 또는 p-톨루엔술폰산, 또는 메틸렌 클로라이드 중 HCl에서 가열함으로써 달성될 수 있다. 별법으로, 화합물 65A는 자유 산으로 전환되고 환류 조건하 PTSA 존재하에 알코올, 예를 들어 MeOH와 에스테르화 반응하여 화합물 66이 수득될 수 있다.
방법 B
Figure 112009045306427-pat00003
본 발명의 방법 B는 화학식 72의 에폭시드를 치환된 구아닌 유도체와 커플링시켜 카르보시클릭 뉴클레오사이드, 이어서 화합물 21이 되는 화학식 73의 화합물을 제조하여 엔테카비르 21을 제조하는 것을 포함한다. 방법 B의 한 실시양태는 반응식 2에 도시된다. 상기 방법에서, 화학식 72의 에폭시드를 위한 바람직한 출발 물질은 화학식 66의 에스테르 (반응식 1에 기재된 대로 제조될 수 있음)이다. 화학식 66의 화합물은 에폭시화될 수 있고 에스테르기는 환원되어 높은 부분입체이 성질체 순도로 화학식 72의 시클로펜탄 에폭시드가 수득될 수 있다. 예를 들어, 화학식 66의 화합물은 부분입체이성질체선택성 에폭시화 반응을 위한 출발 물질로서 작용할 수 있다. 한 실시양태에서, 에폭시화 및 환원 단계 후 96％ 이상 de로 화학식 72의 시클로펜탄 에폭시드가 형성된다. 부분입체이성질체선택성 에폭시화는 타르타르산의 호모키랄 디에스테르, 히드로퍼옥시드, 및 전이 금속 촉매와 같은 금속 촉매로 수행된다. 바람직하게는, 호모키랄 에스테르는 DIPT이고, 히드로퍼옥시드는 TBHP 또는 CHP이고, 금속 촉매는 티타늄(IV) 이소프로폭시드이다. 바람직하게는, 반응은 무수 DCM 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 촉매적 에폭시화 반응에 적합한 방법은 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제4,471,130호, 동 특허 제4,594,439호, 및 동 특허 제4,900,847호에 기재되어 있다. 후처리 후, 조 생성물은 추가의 정제 없이 합성에서 사용될 수 있다.
에폭시화 반응으로부터의 조 생성물은 에스테르기를 알코올로 선택적으로 환원시키는 환원 시약, 예를 들면 NaBH4, LAH, 리튬 보로하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 소듐 비스(2-메톡시에톡시알루미늄) 하이드라이드 등으로 처리된다. 한 실시양태에서, 반응에서 사용된 환원제는 IPA 중 NaBH4이다. 환원으로 화학식 72를 갖는 시클로펜탄 에폭시드가 수득된다.
이어서 화학식 72의 시클로펜탄 에폭시드는 예를 들어 DMF와 같은 쌍극성 비양성자성 용매 중에서 화학식 28 (식 중, X는 Cl, I, 또는 벤질옥시 (BnO))의 퓨린 화합물의 알칼리 금속 염, 예를 들면 리튬 염과 함께 약 80 ℃로 가열되어 화학식 73의 화합물이 제조될 수 있다. 예를 들어, 2-아미노-6-O-벤질옥시퓨린의 리튬 염은 LiOH 또는 LiH와 같은 염기로 처리되어 제조될 수 있다. 카르보시클릭 뉴클레오사이드를 제조하는 상기 커플링 반응은 높은 N-9 내지 N-7 비 (예를 들면, N-9: N-7 > 20:1)를 제공하여, 편리한 후처리 및 정제 절차를 허용하고, 화학식 73의 화합물의 유용한 수율을 제공한다는 점에서 유리하다. 예를 들어, 물 후처리 후, 화학식 28 (식 중, X는 BnO임)의 퓨린 화합물과 화학식 72의 시클로펜탄 에폭시드의 커플링 반응의 조 생성물은 EtOAc-헥산의 용액으로부터 간단한 재결정화에 의해 정제되어 65％ 수율로 화학식 73의 화합물이 수득될 수 있다.
이어서 인접한 디올 잔기를 알켄으로 전환시킴으로써 화학식 73 (식 중, X는 BnO임)의 화합물은 화학식 71의 화합물로 전환될 수 있다. 유사하게, 인접한 디올 잔기를 알켄으로 전환시킴으로써 화학식 73 (식 중, X는 Cl 또는 I임)의 화합물은 화합물 92로 전환될 수 있다. 한 실시양태에서, 두-단계 절차에 의해 화합물 71 및 92와 같이, 화학식 73의 화합물의 인접한 디올은 알켄으로 전환된다. 제1 단계에서, 화학식 73의 화합물은 PPTS 또는 TFA와 같은 산의 존재하에 오르쏘포르메이트 유도체, 예를 들면 DEMA, DiPMA, TiPOF, TEOF, 또는 TMOF로 처리된다. 반응은 바람직하게는 충분한 시간 동안 실온에서 DCM, 톨루엔, 또는 tert-부틸 메틸 에테르와 같은 불활성 용매 중에 수행되어 디옥소란의 부분입체이성질체 혼합물을 포함하는 생성물을 형성시킨다. 제2 단계에서, 디옥소란의 부분입체이성질체 혼합물은 바람직하게는 아세트산 및 BHT과 같은 산화제의 존재하에 아세트산 무수물과 함께 가열되어 알켄을 형성한다. X가 BnO인 실시양태에서, 아세트산 무수물 처리로부터 의 조 생성물은 이어서 수성 무기산 또는 수성 유기 산과 같은 산, 예컨대 HCl 또는 MSA와 함께 가열되어, 6-벤질옥시기 (또한 아세트산 무수물 처리에서 형성된 2-N-아세틸기)를 가수분해시켜 화학식 71의 메틸렌 화합물, 또는 그의 염 (예를 들면, MSA 또는 HCl 염)이 수득된다. 화학식 71 및 92의 중간체는 산, 예를 들면 HCl, MSA, (1S)-(+)-10-캄포르술폰산, (R)-클로로프로피온산, N-[(R)-1-(1-나프틸)에틸]프탈람산, L-타르타르산, 디벤질-1-타르타르산, L-락트산, (1R,3S)-캄포르산, L-아스파르트산, (S)-신트로넬산 등으로 처리하여 염의 형태로 단리될 수 있다.
이어서 화합물 71로부터 최종 화합물 21의 제조는 실란 잔기를 히드록시 잔기로 전환시켜 달성될 수 있다. 이 전환은 실란 잔기의 프로토디실릴레이션, 이어서 예를 들어 과산화수소와 같은 산화원에 의한 산화로 달성될 수 있다. 프로토디실릴레이션 단계는 DCM와 같은 불활성 용매 중에서 보론 트리플루오라이드-아세트산 착체, 또는 브뢴스테드 산, 예를 들면 TFA, MSA, FMSA, 또는 테트라플루오로붕산과의 반응을 통해 달성될 수 있다. 별법으로, 프로토디실릴레이션은 반응식 6에서 하기 기재된 염기 또는 산으로 달성될 수 있다. 탈벤질화 시(일부 실시양태에서 프로토디실릴레이션 단계 (예를 들면, MSA 또는 FMSA가 사용되는 경우)에서 달성될 수 있음), 화학식 91의 프로토디실릴화된 중간체가 수득된다.
Figure 112009045306427-pat00004
이어서 프로토디실릴화된 중간체 91은 산화될 수 있다. 산화제(들)은 프로토디실릴레이션을 위해 사용되는 시약에 따라 선택될 수 있다. 예를 들어, 보론 트리플루오라이드-아세트산 착체가 사용되는 경우, 화합물은 과산화수소 및 KHC03로 산화되어 표적 화학식 21의 화합물이 수득되고, 브뢴스테드 산이 사용되는 경우, 화합물 91은 과산화수소, KHC03, 및 KF로 산화될 수 있다. 유용할 수 있는 다른 산 및 산화제가 상기 열거될 수 있다. 별법으로, 실릴 잔기에서 히드록시기로의 전환은 하기 반응식 6에서 기재된 대로 달성될 수 있고, 실릴기에서 히드록시기로의 변환에 유용할 수 있는 추가의 방법은 본원에 참고로 인용된 문헌[Fleming, I. (Chemtracts-Organic Chemistry 1996, 9, 1-64)] 및 [Jones, G.R. et al. (Tetrahedron, 1996, 52, 7599-7662)]에 기재되어 있다. 화학식 21의 화합물은 예를 들어, 물로부터 재결정화, 및(또는) 방법 K로 하기 기재된 수지 정제를 통해 더 정제될 수 있다.
방법 B의 별법의 실시양태에서, 시클로펜탄 에폭시드 72와 커플링되어 화합물 73을 제공하는 퓨린 28은 2-아미노-6-벤질옥시퓨린 이외에 2-아미노-6-클로로퓨린 또는 2-아미노-6-요오도퓨린이다. 상기 실시양태에서, 화합물 73은 오르쏘포르메이트, 산 등으로 처리 시, 화합물 92로 전환되고, 이는 프로토디실릴레이션 및 산화로 화합물 93으로 전환된다. 2-아미노-6-클로로퓨린 또는 2-아미노-6-요오도퓨린이 사용되는 경우, 추가의 수성 염기 또는 산 (바람직하게는 수성 염기)으로의 처리가 사용되어 화합물 93의 할로기가 6-옥소 잔기로 전환될 수 있다. 예를 들 어, NaOH 수용액이 사용되어 화학식 93의 화합물이 화학식 21의 화합물로 전환될 수 있다.
방법 C
Figure 112009045306427-pat00005
화학식 66의 에스테르는 또한 방법 C로 화학식 21의 화합물로 전환될 수 있다. 방법의 한 실시양태는 반응식 3에 도시된다. 방법 B와 대조적으로, 방법 C에서 시클로펜탄의 에폭시화 반응은 에스테르 잔기가 환원된 후 수행된다. 방법 C에서, 화학식 66 (R= 알킬)의 에스테르의 1차 알코올 잔기는 톨루엔와 같은 불활성 용매 중 2-메톡시프로펜 및 촉매량의 산, 예를 들면 PPTS로 처리하여 MOP와 같은 보호기로 보호되어 화학식 74의 화합물이 수득된다. 화합물 74의 카르복실 에스테르 잔기는 수소화물 시약, 바람직하게는 Red-Al(등록상표) 또는 LAH로 환원될 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물 74의 에스테르 잔기는 바람직하게는 적합한 염기, 예를 들어 Et3N와 같은 3차 아민 염기 첨가 후 동일한 반응 용기에서 환원되어 화학식 75의 화합물이 수득된다. 다른 실시양태에서, 화합물 74의 에스테르 잔기는 후처리 후 수소화물 시약으로 처리되어 화합물 75가 수득된다. 화학식 75의 화합물의 알코올 잔기는 처음에 후속 MOP기 제거에 사용된 가수분해 조건에 대해 내성이 있는 보호기로 보호된다. 예를 들어, 화학식 74의 화합물의 알코올 잔기는 바람직하게는 톨루엔 또는 THF와 같은 용매 중 염기 (예, KOtBu, KHMDS, NaH, 50％ NaOH를 사용하는 상-전이 촉매 조건), 및 벤질 할라이드, 예를 들어, 벤질 브로마이드 또는 벤질 클로라이드로 처리되어 벤질 에테르로서 알코올 잔기를 보호한다. 이어서 MOP 아세탈은 1 N HCl과 같은 수성 산의 첨가로 가수분해되어 화학식 76의 알릴 알코올이 수득된다. 업계에 알려진 다른 보호기는 하기의 일반 정의에 인용된 문헌, 예를 들면 문헌[Greene and Wuts]에서 발견될 수 있다.
화학식 76의 알릴 알코올은 생성물인, 화학식 77의 시클로펜탄 에폭시드가 높은 부분입체이성질체 순도로 형성되는 부분입체이성질체선택성 에폭시화 반응을 위한 출발 물질로서 작용한다. 예를 들어, 에폭시화는 타르타르산의 호모키랄 디에스테르, 히드로퍼옥시드, 및 전이 금속 촉매와 같은 금속 촉매를 사용하여 수행된다. 별법으로, 부분입체이성질체선택성 에폭시화는 반응식 14 및 실시예 12에 기재된 바와 같이 과산, 예를 들면 MPPA로 수행된다. 바람직하게는, 부분입체이성질체선택성에폭시화는 호모키랄 에스테르 DIPT, 히드로퍼옥시드 TBHP 또는 CHP, 및 금속 촉매 Ti(O-iPr)4로 수행된다. 바람직하게는, 반응은 톨루엔, 메틸렌 클로라이 드 등과 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 한 실시양태에서, 화학식 77의 시클로펜탄 에폭시드 96％ 이상 de로 형성된다.
이어서 화학식 77의 시클로펜탄 에폭시드은 (예를 들어, 승온, 예를 들어, 바람직하게는 약 80 ℃에서) DMF와 같은 쌍극성 비양성자성 용매 중 화학식 28 (식 중, X는 Cl, I 또는 BnO임)의 퓨린 화합물의 알칼리 금속 염과 반응되어 화학식 78의 화합물이 제조된다. 바람직하게는, 화학식 28의 퓨린 화합물 2-아미노-6-벤질옥시퓨린이다. 2-아미노-6-벤질옥시퓨린은 시판되거나 6-클로로구아닌 및 벤질 알코올의 나트륨 염으로부터 제조될 수 있다 (예를 들면, 벤질 알코올, 톨루엔, 및 MeOH 중 NaOH로 처리, 또는 EtOH/물 중 벤질 알코올, 벤질 알코올의 나트륨 염으로 처리 시). 알칼리 금속 염은 2-아미노-6-O-벤질옥시퓨린을 예를 들어 LiH 또는 LiOH와 반응시켜 동일 반응계에서 발생될 수 있다. 화학식 78 (X는 벤질옥시임)의 조 화합물은 단리되고 정제될 수 있다. 예를 들어, 조 화합물 78은 IPA 및 물의 첨가로 단리되고 이어서 업계에 알려진 용매 또는 용매 혼합물로 재결정화되어 정제될 수 있다.
이어서 하기 반응식 4, 5 및 6에서 더 기재된, 방법 B에서 화학식 73의 화합물을 화학식 21의 화합물로 전환시키는데 사용되는 것과 유사한 다양한 반응 순서를 사용하여 화학식 78의 화합물은 화학식 21의 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 C (a)
Figure 112009045306427-pat00006
반응식 4는 화합물 78A (X가 OBn인 화합물 78)를 화학식 21의 화합물로 전환시키는 방법을 기재한다. 화합물 78A는 촉매량의 TFA 또는 PTSA와 같은 산, 또는 PPTS 등과 같은 산 촉매의 존재하에 반응식 2에 기재된 바와 같이 바람직하게는 톨루엔, DCM, MTBE 등과 같은 불활성 용매 중 DEMA, DiPMA, TMOF, TiPOF, TEOF 등과 같은 오르쏘포르메이트 유도체로 처리되어 디옥소란의 부분입체이성질체 혼합물, 예를 들어 화합물 101 및 103을 형성한다. 디옥소란의 부분입체이성질체 혼합물 101 및 103은 바람직하게는 아세트산 및 BHT와 같은 항산화제의 존재하에 아세트산 무수물과 함께 가열되어 화학식 105을 갖는 알켄을 형성할 수 있다. 이어서 조 생성물 105는 MeOH 및 물과 같은 적절한 용매 중 수성 HCl 또는 MSA와 같은 산과 함께 가열되어, 6-벤질옥시 및 N-아세틸기를 가수분해시켜 화학식 79의 메틸렌 화합물이 수득된다. 중간체 79는 산, 예를 들면 HCl, MSA, (1S)-(+)-10-캄포르술폰산, (R)-클로로프로피온산, N-[(R)-1-(l-나프틸)에틸]프탈람산, L-타르타르산, 디벤질-1-타르타르산, L-락트산, (1R,3S)-캄포르산, L-아스파르트산, (S)-신트로넬산 등으로 처리되어 염 형태로 단리될 수 있다. 한 실시양태에서, 중간체 79 또는 그의 염은 재결정화로 더 정제되는데, 예를 들어 그의 중간체 79 염은 유기 용매 중 NaOH로 처리되고 다음 단계 전에 결정화된다.
이어서 화합물 79로부터 화학식 21의 최종 화합물, 또는 그의 염의 제조는 실란 잔기를 히드록시 잔기로 전환시켜 달성될 수 있다. 이 전환은 선택된 시약(들)으로 실란 잔기의 프로토디실릴레이션, 이어서 산화를 통해 달성되어 중간체 화합물 91이 수득될 수 있다. 프로토디실릴레이션은 메틸렌 클로라이드 중 MSA와 같은 불활성 용매에서 보론 트리플루오라이드-아세트산 착체 또는 브뢴스테드 산으로 달성될 수 있다. 산화는 프로토디실릴레이션을 위한 시약 및 산화제에 따라 적절하게 선택된 산화제 및 첨가제를 사용하여 반응식 2에 기재된 바와 같이 산화가 수행되어, 예를 들어 브뢴스테드 산의 경우 KHC03 및 KF의 존재하에 과산화수소가 사용되어 산화가 수행되어 화합물 21이 수득된다. 화합물 21은 예를 들어 물로부터 재결정화, 및(또는) 방법 K에서 하기 기재된 수지 정제를 통해 더 정제될 수 있다.
방법 C(b)
Figure 112009045306427-pat00007
반응식 5는 반응식 3의 퓨린 28이 2-아미노-6-클로로퓨린 또는 2-아미노-6-요오도퓨린이어서, 시클로펜탄 에폭시드 77과 커플링이 화합물 78B (X가 Cl 또는 I인 화합물 78)을 생성하는, 별법의 화합물 21의 제조 방법을 기재한다. 반응식 4에서처럼, 화합물 78B는 오르쏘포르메이트 유도체로 처리되어 디옥소란의 부분입체이성질체 혼합물 102 및 104를 포함하는 생성물을 형성하고, 이를 바람직하게는 아세트산 및 BHT와 같은 항산화제의 존재하에 아세트산 무수물과 함께 가열하여 알켄 106이 형성된다. 이어서 생성물 106은 반응식 4에서 기재된 바와 같이 HCl 또는 MSA와 같은 산과 함께 가열되어 아실기가 가수분해되고 6-위치 X기를 보유한 화합물 94, 또는 그의 염이 수득된다. 반응식 4에 기재된 프로토디실릴레이션, 탈벤질화, 및 산화로 중간체 화합물 95가 수득된다. 화합물 94 및 95는 화합물 79에 대 해 기재된 대로 산으로 처리되어 이들의 염 형태로 단리될 수 있다. 이어서 화합물 95는 수성 염기 또는 산 (바람직하게는, 수성 염기)으로 처리되어 화합물 95의 할로기는 화합물 21의 6-옥소 잔기로 전환될 수 있다. 이해될 수 있는 바와 같이 방법 C(b)의 경우, 방법 C(a)에 비해서 화합물 78에서 21로의 전환을 위해 추가 단계가 사용될 수 있다.
방법 C(c)
Figure 112009045306427-pat00008
반응식 6은 반응식 4에 도시된 화학식 79의 화합물로부터 화합물 21을 제조하는 별법의 방법을 도시한다. 반응식 4와 비교하면, 상기 반응식에서 상이한 염기 또는 산이 사용되어 프로토디실릴레이션, 이어서 산화 및 탈벤질화가 달성되어 화합물 79가 화합물 21로 전환된다. 화합물 79는 DMF, DMSO, 또는 NMP와 같은 극성 비양성자성 용매 중 NaOH 또는 KOH와 같은 수산화물, 또는 KOtBu와 같은 알콕시드와 같은 염기, 또는 TFA와 같은 강산으로 처리되고, 중간체 110으로의 전환을 달성하기에 충분한 시간 및 온도로 가열될 수 있다. 이어서 화합물 110은 MeOH와 같 은 용매 중 KHC03 및 KF의 존재하에 과산화수소로 산화되어 중간체 114가 수득될 수 있다. 중간체 114는 DCM과 같은 용매 중 BCl3, BBr3 등과 같은 루이스 산, 또는 MSA, TFMSA 등과 같은 브뢴스테드 산의 처리로 탈벤질화되고, 반응 혼합물은 NaOH와 같은 염기로 중화되어, 화합물 21이 수득될 수 있다. 화합물 21은 물로부터 재결정화 및(또는) 하기 기재된 수지 정제를 통해 더 정제될 수 있다.
방법 D
Figure 112009045306427-pat00009
본 발명의 방법 D에서, 상이한 합성 방법을 사용하여 화학식 66의 에스테르 (반응식 1)는 화학식 21의 화합물로 전환될 수 있다. 방법 D에서, 화학식 66의 에스테르는 아미노히드록실화되어 화학식 67의 키랄 옥사졸리디논이 수득된다. 일련의 합성 단계 후, 피리미딘 카르보시클릭 뉴클레오사이드인, 화학식 70의 화합물이 제조된다. 피리미딘 카르보시클릭 뉴클레오사이드는 방법 B 및 C의 최종 단계에서 기재된 산화 절차에 의해 화학식 21의 화합물로 후속으로 전환되는, 퓨린 함유 화합물인 화학식 71의 메틸렌 화합물이 될 수 있다. 방법 D의 한 실시양태가 반응식 7에 나타난다.
아미노히드록실화 조건은 화학식 66의 에스테르를 화학식 67의 옥사졸리디논으로 전환시키는데 사용된다. 아미노 히드록실화 절차는 문헌[Li, G., Angert, H., Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed., (1996), 2813]에 기재된 것과 유사하다. 바람직하게는, 아미노히드록실화 조건은 메틸 카르바메이트를 tert-부틸 하이포클로라이트 및 수산화나트륨 [즉, MeOC(O)N(Cl)Na]으로 처리하여 제조된 시약, 및 DCM와 같은 불활성 용매 중 포타슘 오스메이트로 처리하는 것을 포함한다. 별법의 시약은 EtOC(O)N(Cl)Na 및 BnOC(O)N(Cl)Na를 포함한다. 바람직하게는, 화학식 67의 키랄 옥사졸리디논은 96％ 이상의 de로 형성된다.
이어서 화학식 67의 옥사졸리디논의 1차 알코올 잔기는 요오다이드로 전환될 수 있다. 예를 들면, 한 바람직한 절차에서, 화학식 67의 화합물은 피리딘과 같은 3차 아민 염기의 존재하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (Tf2O)로 처리되고, 후속으로 요오다이드 염, 예를 들면 리튬 요오다이드로 처리된다. 이어서 생성된 화학 식 68의 요오다이드는 두 단계 절차로 화학식 69의 메틸렌 화합물로 전환될 수 있다. 제1 단계에서 화학식 68의 요오다이드는 아연 분말 및 아세트산으로 처리된다. 이어서 생성된 중간체의 에스테르 잔기는 제2 단계에서 소듐 비스[2-메톡시에톡시알루미늄]하이드라이드와 같은 수소화물 시약으로 1차 알코올로 환원되어 화학식 69의 아민이 수득된다.
화학식 69의 아민은 이어서 치환된 클로로피리미딘과 반응된다. 아민은 예를 들어 환류 n-부탄올 중 3차 아민 염기, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재하에 2-아미노-6-클로로-5-니트로-4-(3H)-피리미디논과 축합되어 화학식 70의 피리미딘 화합물이 수득된다. 이어서 화학식 70의 피리미딘 화합물은 두 단계 절차로 퓨린 유도체로 전환될 수 있다. 제1 단계에서, 피리미딘의 니트로 잔기는 예를 들어 나트륨 디티오나이트로 환원되어 트리아미노피리미딘 중간체가 수득된다. 또한 니트로기를 성공적으로 환원시킬 수 있는 별법의 환원제 및 조건은 NaBH4/THF, NaBH4-BiCl3, Sn/HCl, SnCl2, Mg/(NH4)2SO4/MeOH, CuBr·SMe2, TiCl2(Cp)2/Sm, 철 및 니켈 촉진된 절차를 포함한다. 제2 단계에서, 트리아미노피리미딘 중간체를 포름산, 염산, 및 오르쏘포르메이트 유도체, 예를 들어, 트리에틸오르쏘포르메이트로 처리하여 고리화시켜 화학식 71의 메틸렌 화합물이 수득된다. 방법 B 및 C의 최종 단계에 기재된 산화 절차에 의해 화학식 71의 메틸렌 화합물은 화학식 21의 화합물로 전환될 수 있다.
방법 E
Figure 112009045306427-pat00010
본 발명의 방법 E는 별법의 카르보시클릭 당 전구체, 화학식 16의 알릴 알코올을 사용하여 화학식 21의 화합물을 제조하는 것을 포함한다. 방법 E는 방법 B 및 C와 유사한데 모든 3 단계가 시클로펜탄 에폭시드 중간체를 사용하여 구아닌 전구체와의 커플링 반응을 달성시키기 때문이다. 방법 E의 제1 실시양태에서, 화합물 16의 시클로펜탄 고리의 2차 알코올를 보호하는 작용을 하는 보호기는 벤질/치환된 벤질 에테르인 반면, 제2 실시양태에서 실릴 에테르 보호기 (RcRd 2Si)가 동일한 2차 알코올을 보호한다 (이 경우에, Rc는 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬, 또는 페닐이고, Rd는 선형 또는 분지형 C1 내지 C3 알킬임). 바람직한 벤질 에테르 보호기는 벤질 에테르 그 자체인 반면, 바람직한 실릴 에테르는 tert-부틸디메틸 실릴 에테르이다. 이들 보호기의 차이는 방법 E의 상이한 실시양태의 중간체의 동일성을 변화시킨다. 방법 E의 특정 실시양태는 반응식 8에서 도시된다.
방법 E의 한 실시양태에서, 화학식 16의 알릴 알코올은 화학식 7의 에스테르의 환원을 통해 수득된다. R 및 R'이 상기 정의된 화학식 7의 에스테르는 하기 기재된 방법 E(a) 내지 E(d)에 의해 수득될 수 있다. 화학식 7의 에스테르는 에스테르의 1,2-환원에 선택적으로 영향을 주는 수소화물 시약으로 환원될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드는 에스테르기를 환원시켜 화학식 16의 알릴 알코올을 제공한다.
이어서 화학식 16의 알릴 알코올은 부분입체이성질체선택성 에폭시화될 수 있다. 예를 들어, 에폭시화는 타르타르산의 호모키랄 디에스테르, 히드로퍼옥시드, 및 전이 금속 촉매와 같은 금속 촉매를 사용하여 달성되어 화학식 17의 시클로펜탄 에폭시드가 수득된다. 한 실시양태에서, 호모키랄 디에스테르는 (-)-디에틸 타르트레이트[(-)-DET]이고, 히드로퍼옥시드는 TBHP 또는 CHP이고, 금속 촉매 티타늄(IV) 이소프로폭시드이다. 바람직하게는, 반응은 DCM과 같은 불활성 촉매 중에서 수행된다.
화학식 17의 에폭시드는 이어서 DMF와 같은 쌍극성 비양성자성 용매 중 화학식 28 (식 중, X는 Cl, I 또는 BnO)의 퓨린 화합물의 알칼리 금속 염 (예를 들어, 리튬)과 커플링되어 화학식 18의 화합물이 수득될 수 있다. 바람직하게는 화학식 17의 시클로펜탄 에폭시드의 커플링은 2-아미노-6-벤질옥시퓨린의 리튬 염으로 수 행된다. 화학식 18 (식 중, X는 벤질옥시임)의 화합물은 에틸 아세테이트 및 헥산과 같은 용매로부터 결정화에 의해 정제될 수 있다. 일반적으로 정제 후 커플링 단계의 수율은 75％ 이상이다.
이어서 화학식 18의 화합물의 인접한 디올 잔기는 알켄 잔기로 전환될 수 있다. 예를 들어, 방법 B 및 C에서 사용된 것과 유사한 절차에 의해 디올 잔기는 알켄으로 전환될 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 화학식 18의 화합물은 촉매량의 TFA 또는 PTSA와 같은 산, 또는 PPTS와 같은 산 촉매의 존재하에 오르쏘포르메이트 유도체, 예를 들면, 트리메틸 오르쏘포르메이트로 처리될 수 있다. 생성된 디옥소란의 혼합물 (바람직하게는 조 혼합물로서)은 아세트산 무수물 및 임의로 아세트산의 혼합물과 함께 가열되어 화학식 19의 메틸렌 화합물이 수득된다. 별법으로, 상기 반응은 앞서 기재된 바와 같은 BHT와 같은 산화제의 존재하에 수행될 수 있다. 방법 E의 제2의 실시양태의 경우에 (화합물 18의 2차 알코올이 실릴 에테르기로 보호되는 경우), 실릴 에테르 보호기는 아세트산 무수물/아세트산 처리 단계 동안 동시에 가수분해된다 (즉, R'는 화학식 19의 메틸렌 화합물에서 H임).
방법 E (식 중, X는 OBn임)의 실시양태에서, 2 N HCl과 같은 수성 무기산과 함께 화학식 19의 화합물을 가열함으로써 6-O-벤질옥시기는 가수분해되어 (또한 임의의 부속 2-아세트아미드기가 아세트산 무수물 처리 단계 동안 퓨린의 2-아미노기의 아세틸화로부터 형성됨) 화학식 20의 메틸렌 화합물이 수득된다. 방법 E (식 중, X는 Cl 또는 I임)의 실시양태에서, 6-할로기는 수성 산 또는 염기 (예를 들면, 수산화물 수용액)의 처리로 가수분해될 수 있다. DCM과 같은 불활성 용매에서 보 론 트리클로라이드 처리에 의해 시클로펜탄 고리 상의 잔류 벤질 에테르 보호기(들)가 제거되어 화학식 21의 화합물이 수득된다.
방법 E(a)
Figure 112011013729592-pat00011
삭제
화학식 7의 에스테르는 거울상이성질체적으로 순수한 에스테르를 대량으로 제공하는 방법으로 제조될 수 있다. 방법 E(a)에서 화학식 7의 에스테르는 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1989, 3456 and J. Am. Chem. Soc. 1996, 9526]에 기재된 절차에 따라 제조된 화학식 1의 디올로부터 제조된다. 방법 E(a)의 한 실시양태는 반응식 9에서 도시된다.
화학식 1의 디올은 예를 들어 아세트산 무수물 및 피리딘으로 아세틸화되어 화학식 2의 디아세테이트가 수득된다. 디아세테이트의 프로키랄 아세테이트 관능기 중 하나의 선택적인 효소 가수분해로 화학식 3의 거울상이성질체적으로 순수한 모노아세테이트가 수득된다. 바람직하게 사용된 효소는 가수분해효소, 예를 들면 슈도모나스 세파시아의 리파제 PS-30 또는 판크레아틴이다. 바람직하게는 화학식 3의 생성물 모노아세테이트의 거울상이성질체 과량은 96％ 이상 ee이고, 보다 바람직하게는 98％ 이상 ee이다. 일부 실시양태에서 효소는 지지체, 예를 들어 폴리프로필렌에 고정되어 효소의 회수를 보조하고 후처리를 촉진한다. 반응은 일반적으로 바람직하게는 버퍼/유기 용매 비가 약 3/1 내지 약 20/1, 바람직하게는 약 9:1인 버퍼와 유기 용매의 혼합물에서 수행된다. 버퍼는 효소 촉매작용을 보조하는데 효과적인 범위로, 예를 들면 약 pH=7로 반응 혼합물의 pH를 유지하는데 효과적인 버퍼링 범위를 갖도록 선택된다. 25 mM 칼륨 포스페이트 버퍼가 사용될 수 있다. 한 실시양태에서 유기 용매는 톨루엔이다.
화학식 3의 모노아세테이트는 페닐술포닐니트로메탄에 커플링되어 화학식 4의 화합물이 수득된다. 커플링은 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 3차 아민 염기과 함께 THF 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 팔라듐(0) 촉매로 촉진된다. 화학식 4의 화합물의 2차 히드록실기는 벤질 할라이드 및 수소화나트륨과 같은 비-친핵성 강염기를 사용하여 보호되어 화학식 5의 디벤질 화합물이 수득된다. 화학식 5의 디벤질 화합물은 예를 들면 바람직하게는 DCM와 MeOH의 용매 혼합물 중 포타슘 퍼옥시모노술페이트: 테트라부틸 암모늄으로 산화될 수 있다. 중간체 카르복실산은 예를 들어 동일한 반응 용기에서 알코올 (ROH), 바람직하게는 MeOH, 및 황산과 함께 바로 가열하여 에스테르화되어서 화학식 6의 에스테르가 수득된다.
이중결합의 이성질화로 목적하는 화학식 7의 에스테르가 수득된다. 이성질 화는 염기성 조건하에 화학식 6의 조 에스테르를 가열하여 달성될 수 있다. 바람직하게는 염기성 조건은 에스테르를 소듐 알콕시드/알코올 혼합물과 함께 가열하는 것을 포함한다. 당업자들에게 명백한 바와 같이, 알콕시드와 알코올의 혼합물은 바람직하게는 이성질화 동안 에스테르 잔기의 트랜스에스테르화반응이 최소화되거나 또한 제거되도록 선택된다. 예를 들어, 화학식 7 (즉, R=메틸)의 화합물의 경우, 메틸 에스테르가 바람직한 경우 이성질화를 위해 선택된 염기성 조건은 바람직하게는 소듐 메톡시드/MeOH이다. 화학식 7의 에스테르는 헥산 및 tert-부틸 메틸 에테르와 같은 용매의 혼합물로부터 재결정화에 의해 정제될 수 있다.
방법 E(b)
Figure 112009045306427-pat00012
방법 E (b)에서, 화학식 7의 에스테르는 별법의 합성 방법를 사용하여 제조된다. 방법 E(b)의 한 실시양태는 반응식 10에 도시된다. 화학식 1의 디올은 리 파제 PS-30 또는 판크레아틴과 같은 가수분해 효소를 사용하여 선택적으로 아세틸화되어 화학식 13의 거울상이성질체 농후 모노아세테이트 화합물이 수득된다. 여기서 다시, 효소는 지지체에 고정될 수 있다. 아세틸화 반응은 헵탄:메틸 tert-부틸 에테르의 혼합물과 같은 유기 용매 중에서 수행된다. 바람직하게는, 거울상이성질체 과량의 생성물, 화학식 13의 모노아세테이트는 96％ 이상 ee, 보다 바람직하게는 98％ 이상 ee이다.
화학식 13의 모노아세테이트는 메틸클로로포르메이트, 디메틸 카르보네이트 등과 같은 활성화된 알킬 카본산 유도체 처리로 화학식 14 (식 중, R4는 바람직하게는 C1 내지 C6 알킬, 벤질, 페닐, 또는 Cl 내지 C6 알킬로 치환된 페닐)의 알킬 카르보네이트로 전환될 수 있다. 바람직하게는, 전환은 불활성 용매, 바람직하게는 DCM 중 메틸클로로포르메이트 및 3차 아민 염기, 예를 들어, 피리딘으로 달성될 수 있다.
이어서 화학식 14의 알킬 카르보네이트는 페닐술포닐니트로메탄과 커플링되어 화학식 15의 화합물이 수득된다. 커플링은 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 3차 아민 염기와 함께 용매, 예를 들어 THF 중 Pd(0) 촉매, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)-팔라듐(0)-CHCl3에 의해 촉진된다. 화학식 15의 화합물은 염기, 예를 들어 MeOH 중 탄산칼륨으로 처리되어 아세테이트기가 제거되고 화학식 4의 화합물이 수득된다. 2차 알코올 잔기는 바람직하게는 수소화나트륨과 같은 비-친핵성 강염 기의 존재하에 화학식 4의 화합물을 벤질 할라이드, 예를 들어 벤질 브로마이드와 반응시켜벤질 에테르기로서 보호되어 화학식 5의 화합물이 수득될 수 있다. 화학식 5의 화합물은 방법 E(a)에 이미 기재된 방법에 의해 화학식 7의 에스테르로 전환될 수 있다.
방법 E(c)
Figure 112009045306427-pat00013
별법으로, 방법 E(c)가 사용되어 화학식 7 (식 중, R은 벤질)의 에스테르가 제조될 수 있다. 방법 E(c)의 한 실시양태는 반응식 11에 도시된다. 화학식 8의 시클로펜탄 에폭시드는 키랄 출발 물질로서 작용한다. 화학식 8의 시클로펜탄 에폭시드는 본원에 전체가 참고로 인용된 미국 특허 제5,206,244호애 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다, 화학식 9의 알릴 알코올은 비-친핵성 강염기, 예를 들어 THF 중 리튬 헥사메틸디실아지드와 함께 화학식 8의 에폭시드를 가열하여 제조된다. 수성 후처리 후, 화학식 9의 알릴 알코올은 추가의 정제 없이 사용될 수 있다. 본원에서 다시, 알릴 알코올 잔기는 예를 들어 활성화된 알킬 카본산 유도체, 예를 들면 메틸클로로포르메이트, 디메틸 카르보네이트 등으로 처리하여 알킬 카르보네이트기 (식 중, R4는 바람직하게는 C1 내지 C6 알킬, 벤질, 페닐, 또는 C1 내지 C6 알킬로 치환된 페닐임)로 전환되어 화학식 10의 알킬 카르보네이트가 수득된다. 한 실시양태에서, 화학식 9의 알릴 알코올은 DCM과 같은 불활성 용매 중 메틸클로로포르메이트 및 3차 아민 염기, 바람직하게는 피리딘과 함께 교반되어 메틸 카르보네이트가 수득된다. 조 알킬 카르보네이트는 THF 중 페닐술포닐니트로메탄과 바로 커플링되어 화학식 5의 화합물이 수득된다. 알킬 카르보네이트 화합물의 커플링은 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 3차 아민 염기와 함께 팔라듐(0) 촉매 예를 들면 THF 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐으로 촉진된다. 화학식 5의 화합물은 방법 E(a)에 기재된 방법에 의해 화학식 7의 에스테르로 전환될 수 있다.
방법 E(d)
Figure 112009045306427-pat00014
방법 E(d)가 또한 사용되어 화학식 7 (식 중, R'은 벤질 또는 실릴임)의 에스테르가 제조된다. 방법 E(d)의 실시양태는 반응식 12에서 도시된다. 상기 방법에서, 화학식 9의 알릴 알코올은 불활성 용매, 바람직하게는 DCM 중 산화 시약, 예를 들면 피리디늄 디크로메이트 (PDC), 피리디늄 클로로크로메이트, 이산화망간 등으로 산화되어 화학식 80의 시클로펜테논이 수득된다. 시클로펜테논은 1,4-하이드라이드 첨가 반응에 선택적으로 영향을 주는 수소화물 시약으로 환원된다. 적합한 환원 조건은 예를 들어 THF 중의 리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드의 처리를 포함한다. 환원으로부터의 중간체는 N-페닐트리플이미드와 같은 활성화된 트리플루오로메탄술폰산 유도체에 갖혀 화학식 81의 트리플레이트가 수득된다. 이어서 알킬옥시카르보닐기가 예를 들어 팔라듐 촉진된 카르보닐 삽입 반응을 사용하여 고리 상에 삽입되어 화학식 7의 에스테르가 수득된다. 바람직하게는 삽입 반응은 DMF와 알코올, 바람직하게는 MeOH의 혼합물에서, 과량의 트리에틸아민과 같은 3차 아민 염기로 수행된다. 반응을 위한 바람직한 촉매는 팔라듐(0) 촉매, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐이다.
방법 E(d) (식 중, R'은 벤질 또는 치환된 벤질기임)의 실시양태에서, 알릴 알코올 9는 방법 E(c)에 기재된 방법으로 화학식 8의 시클로펜탄 에폭시드로부터 제조될 수 있다. 방법 E (d) (식 중, R'은 실릴 에테르 보호기임)의 실시양태에서 , 알릴 알코올이 두 단계 절차로 화학식 3의 모노아세테이트 (방법 E(a)에서 기재된 방법으로 제조될 수 있음)으로부터 제조될 수 있다. 화학식 3의 모노아세테이트의 2차 알코올 잔기는 실릴화 시약 RcRd 2SiY (식 중, Y는 적합한 이탈기, 예를 들어, 클로라이드, 트리플레이트 등임)과 반응된다. 한 실시양태에서, 2차 알코올은 DCM과 같은 불활성 용매 중 피리딘의 존재하에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBSCl)를 사용하여 tert-부틸디메틸실릴 에테르로서 보호된다. 화학식 22의 화합물의 아세틸기는 염기, 예를 들어 알코올 용매 중 탄산칼륨을 사용하여 가수분해되어, 화학식 9의 알릴 알코올이 수득된다.
방법 F
Figure 112009045306427-pat00015
본 발명의 방법 F는 화학식 37의 적합하게 치환된 시클로펜탄올의 제조, 및 미쯔노부 조건하에 시클로펜탄올을 구아닌 전구체, 예를 들면 2-아미노-6-요오도퓨린과 커플링시켜 카르보시클릭 뉴클레오사이드, 화학식 38의 메틸렌 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 이어서 화학식 38의 메틸렌 화합물은 화학식 21의 화합물로 제조된다. 방법 F의 한 실시양태는 반응식 13에 도시된다.
화학식 32의 시클로펜테논 (또한 4-(S)-히드록시-2-시클로펜텐-1-온으로도 알려짐)은 방법 F를 위한 출발 물질로서 작용한다. 시클로펜테논은 문 헌[Khanapure, S., Najafi, N., Manna, S., Yang, J., Rokash. J.J. Org. Chem., 1995, 60, 7448]에 기재된 절차에 따라 수득될 수 있다. 화학식 32의 시클로펜테논의 알코올 잔기는 화학식 RcRd 2SiY (식 중 Rc, Rd 및 Y는 방법 E 및 E(d)에서 정의된 바와 같음)의 실릴화 시약을 사용하여 실릴 에테르로서 보호될 수 있다. 예를 들어, 화학식 32의 시클로펜테논의 알코올 잔기는 DCM과 같은 불활성 용매 중 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (TBSCl), N,N-디메틸에틸아민과 같은 3차 아민 염기, 및 촉매량의 4-N,N-디메틸아미노피리딘을 사용하여 tert-부틸디메틸실릴 에테르로서 보호되어 화학식 33의 시클로펜테논이 수득된다. 이어서 화학식 33의 시클로펜테논은 Cu(I) 브로마이드 디메틸술파이드 착체와 같은 구리(1) 염의 존재하에 화학식 RaRb 2SiCH2X' (식 중, Ra 및 Rb는 방법 A에서 기재된 바와 같고, X'는 Cl, Br, 또는 I임)의 (할로메틸)디알킬페닐실란 및 마그네슘으로부터 제조된 그리냐드 시약으로 처리된다. 한 실시양태에서, (클로로메틸)-디메틸페닐실란이 사용되어 그리냐드 시약이 제조된다. 클로로트리메틸실란 (TMSCl)과 같은 트리메틸실릴화 시약이 사용되어 중간체 에놀레이트를 처리하여 화학식 34의 실릴 에놀 에테르를 형성한다. 생성된 실릴 에놀 에테르는 예를 들어 THF 중 루이스 산, 예를 들어, Yb(OTf)3, La(OTf)3, Pr(OTf)3, Nd(OTf)3, Sm(OTf)3, Eu(OTf)3, Eu(OTf)3, Gd(OTf)3, Dy(OTf)3, Ho(OTf)3, 또는 Er(OTf)3의 존재하에 수성 포름알데하이드을 사용하여 히드록시메틸화되어 화학식 35의 화합물이 수득된다.
화학식 35의 화합물은 트리에틸아민과 같은 3차 아민 염기의 존재하에 화합물을 화학식 R3S02C1, (식 중, R3은 C1 내지 C6 알킬, 트리플루오로메틸, 페닐, 또는 치환된 페닐 (Cl 내지 C6 알킬 및(또는) C1 내지 C6 알콕시로 치환)의 술포닐화제와 반응시켜 탈수되고 이어서 강염기, 바람직하게는 DBU의 첨가로 중간체 술포네이트가 제거되어 화학식 36의 메틸렌 화합물이 수득된다. 바람직하게는 사용된 술포닐화제는 메탄술포닐 클로라이드이다. 화학식 36의 메틸렌 화합물의 카르보닐 잔기는 카르보닐기의 1,2-환원에 선택적으로 영향을 주는 수소화물 시약으로 환원되고 높은 부분입체이성질체선택성으로 알릴 알코올이 수득된다. 이들 수소화물 시약은 소듐 보로하이드라이드, 아연 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드-세륨 클로라이드, 리튬 트리에틸보로하이드라이드, 리튬 9-BBN 하이드라이드, 9-BBN 피리딘, 보란-술파이드 착체, 5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로판-1,3,2-옥사자보로리딘 (코레이 시약), 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 리튬 트리-sec-부틸 보로하이드라이드 (L-실렉트리드(등록상표)), 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 (Red-Al(등록상표)), 디이소부틸알루미늄 클로라이드 및 보란-테트라히드로푸란 착체를 포함한다. 카르보닐기는 예를 들어 THF 중 리튬 트리에틸보로하이드라이드로 환원되어 화학식 37의 조 알릴 알코올이 8:1 부분입체이성질체 비로 95％ 수율로 수득된다. 조 생성물 예를 들어 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제되어 화학식 37의 알릴 알코올의 목적하는 부분입체이성질체가 단리된다
화학식 37의 알릴 알코올은 미쯔노부 조건하에 2-아미노-6-요오도퓨린 (화학식 28의 퓨린 화합물 (식 중, X는 I임))과 축합된다. 별법으로, 다른 구아닌 전구체, 예를 들면 2-아미노-6-클로로퓨린 및 2-아미노-6-O-벤질옥시퓨린이 축합에 사용된다. 바람직한 미쯔노부 조건은 알릴 알코올을 THF 중 각각 약 1.3 몰 당량의 트리페닐포스핀, DEAD, 및 2-아미노-6-요오도퓨린으로 처리하는 것을 포함한다. 미쯔노부 반응의 생성물, 화학식 38의 메틸렌 화합물은 예를 들어 실리카겔 크로마토그래피로 더 정제될 수 있다.
화학식 38의 메틸렌 화합물은 화학식 21의 화합물로 전환될 수 있다. 한 전환 방법에서, 화학식 38의 메틸렌 화합물의 디알킬페닐실란 잔기는 방법 B 및 C에서 사용된 것과 유사한 산화 절차로 히드록시 잔기로 전환될 수 있다. 실릴 에테르 보호기 상기 절차 동안 동시에 가수분해된다. 예를 들어, 화학식 38의 메틸렌 화합물은 DCM 중 테트라플루오로붕산-디메틸 에테르 착체로 처리된다. 중탄산칼륨 및 불화칼륨의 첨가 후, 상기 반응으로부터의 중간체 실라놀은 과산화수소로 산화되어 화학식 39의 화합물이 수득된다. 두 반응은 원-포트 (one-pot) 절차를 사용하여 편리하게 수행될 수 있다. 6-요오도기는 2 N 수산화나트륨 용액와 같은 수성 염기와 함께 화학식 39의 화합물을 가열하여 가수분해될 수 있다. 중화 후 수용액은 탈색 탄소와 함께 가열되고 결정화되어 화학식 21의 정제된 화합물이 수득된다.
방법 G
Figure 112009045306427-pat00016
방법 G는 화학식 45의 시클로펜탄 에폭시드의 제조, 및 시클로펜탄 에폭시드를 구아닌 전구체와 커플링시켜 카르보시클릭 뉴클레오사이드, 화학식 46의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 이어서 화학식 46의 화합물은 일련의 합성 단계에 의해 화학식 21의 화합물로 전환될 수 있다. 방법 G의 한 실시양태는 반응식 14에 도시된다.
방법 G에서, 화학식 33 (방법 F에서 기재된 바와 같이 제조)의 시클로펜테논은 예를 들어 요오드 용액 처리로 요오드화될 수 있다. 바람직하게는, 반응 용매는 DCM과 피리딘의 혼합물이다. 생성된 요오도 시클로펜테논 중간체는 수소화물 시약, 예를 들어 MeOH 중 소듐 보로하이드라이드로 환원되어 화학식 40의 요오도 화합물 (> 98％ de)이 형성된다. 이어서 화학식 40의 요오도 화합물은 카르보닐 삽입 반응 처리된다. 예를 들어, 화학식 40의 알릴 알코올은 일산화탄소 및 알코올 ROH (식 중, R은 C1 내지 C4 알킬 또는 벤질임)와 반응하여 화학식 41의 에스테르가 형성된다. 바람직하게는, 삽입 반응은 트리에틸아민과 같은 3차 아민 염기의 존재하에 가압 밀봉 반응 용기 중에서 일산화탄소 및 MeOH로 수행된다. 반응은 바람직하게는 팔라듐 촉매, 예를 들어 디클로로 비스(트리페닐포스핀)팔라듐으로 촉진된다. 삽입 반응으로부터의 조 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 화학식 41의 순수한 화합물이 수득된다.
화학식 41의 화합물의 2차 알코올은 화학식 R2C(O)-Y의 활성화된 산 유도체, 및 염기, 바람직하게는 리튬 헥사메틸디실아지드에 의해 아실화된다. 다른 활성화된 산 유도체가 사용되어 (알킬 및 아릴 산 유도체 포함) 아실 중간체 42가 형성되는 경우, 아다만탄 카르보닐 클로라이드가 바람직하게 사용된다 (즉, R2=아다만탄). 상기 바람직한 시약으로, 보다 용이하게 정제되고 취급되는 보다 결정성인 중간체가 수득된다. 화학식 42의 중간체는 Cu(I) 요오다이드와 같은 구리(1) 염의 존재하에 화학식 RaRb 2SiCH2X' (식 중, Ra 및 Rb는 방법 A에 기재된 바와 같고, X'는 Cl, Br, 또는 I임)의 (할로메틸)디알킬페닐실란 및 마그네슘으로부터 제조된 그리냐드 시약으로 처리되어 알릴 변위된다. 한 실시양태에서, (클로로메틸)-디메틸페닐실 란이 사용되어 그리냐드 시약이 제조된다. 반응 생성물, 화학식 43의 화합물이 추가의 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용될 수 있다.
화학식 43의 화합물은 톨루엔 중 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 수소화물 시약으로 환원되어 화학식 44의 알릴 알코올이 수득될 수 있다. 화학식 44의 조 알릴 알코올의 에폭시화로 화학식 45를 갖는 시클로펜탄 에폭시드가 수득된다. 예를 들어, 한 에폭시화 방법에서, 알릴 알코올은 MeOH 중 과산, 예를 들어 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 (MPPA)로 처리되어 시클로펜탄 에폭시드가 제조된다. 상기 방법을 사용하여, 화학식 45의 시클로펜탄 에폭시드는 추가의 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하기에 충분한 부분입체이성질체 순도를 갖는다.
방법 G의 다음 단계에서, 화학식 45의 시클로펜탄 에폭시드는 쌍극성 비양성자성 용매, 예를 들어 DMF 중 2-아미노-6-O-벤질옥시퓨린의 알칼리 금속 염, 예를 들면 리튬 염과 축합에 의해 화학식 46의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 리튬 염은 2-아미노-6-벤질옥시퓨린과 수소화리튬의 반응으로 생성될 수 있다. 축합 반응으로부터의 조 생성물은 적합한 용매, 예를 들어 MeOH로부터 재결정화에 의해 정제되어 화학식 46의 순수한 화합물이 수득된다. 여기서 다시 방법 B 및 C와 유사하게, 다른 구아닌 전구체, 예를 들어 2-아미노-6-클로로퓨린, 2-아미노-6-요오도퓨린의 알칼리 금속 염이 2-아미노-6-벤질옥시퓨린 대신에 사용되어 화학식 45의 시클로펜탄 에폭시드와 커플링되었다.
이어서 화학식 46의 화합물의 디올 잔기는 알켄으로 전환된다. 예를 들어, 화학식 47의 메틸렌 화합물로의 전환은 두 단계 절차를 사용하여 수행될 수 있다. 화학식 46의 화합물은 오르쏘포르메이트 유도체, 바람직하게는 트리메틸오르쏘포르메이트, 및 촉매량의 TFA 또는 PTSA와 같은 산, 또는 PPTS와 같은 산 촉매로 처리된다. 과량의 오르쏘포르메이트 시약은 증발되고, 생성된 디옥소란의 혼합물은 아세트산 무수물과 함께 가열된다. 화학식 47의 메틸렌 화합물은 또한 6-O-벤질옥시기를 가수분해시키는 아세트산 무수물의 증발 및 산 후처리 후 수득된다. 방법 G (식 중, X는 Cl 또는 I임)의 실시양태에서 퓨린 상의 6-할로기는 수산화물 용액, 예를 들어 NaOH 용액을 사용하여 가수분해될 수 있다.
화학식 47의 메틸렌 화합물의 페닐디메틸실릴메틸기는 방법 B, C, 및 F에 기재된 절차에 의해 히드록시메틸 잔기로 전환될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 화학식 47의 메틸렌 화합물은 DCM 중 테트라플루오로붕산-디메틸 에테르 착체로 처리되어 실라놀 중간체가 수득될 수 있다. 실라놀 중간체를 중탄산칼륨, 불화칼륨, 및 과산화수소로 처리하여 화학식 21의 화합물이 수득된다.
방법 H
Figure 112009045306427-pat00017
본 발명의 방법 H에서, 비시클릭 락톤, 화학식 52의 화합물은 화학식 56의 메틸렌 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 56의 메틸렌 화합물은 2-아미노-6-클로로퓨린 (화학식 28의 퓨린 화합물 (식 중, X=Cl))와 같은 구아닌 전구체와 커플링되어 카르보시클릭 뉴클레오사이드, 화학식 57의 메틸렌 화합물이 수득된다. 화학식 57의 메틸렌 화합물은 이어서 탈보호 및 가수분해 단계에 의해 화학식 21의 화합물로 전환된다. 방법 H의 실시양태는 반응식 15에서 도시된다.
화학식 52의 화합물은 THF 중 옥사지리딘 시약, 예를 들어 (1S)-(+)-(10-캄포르술포닐)옥사지리딘, 및 비-친핵성 강염기, 바람직하게는 소듐 비스[트리메틸실릴]아미드 (NaHMDS)로 처리되어 화학식 53의 화합물이 수득된다. 예를 들어, MeOH로 반응물을 켄칭한 후, 화학식 53의 화합물이 MeOH 중 소듐 보로하이드라이드와 같은 적합한 수소화물 시약으로 처리되어 직접 환원되고, 락톤 잔기가 환원되어 화학식 53A의 화합물이 수득된다. 화학식 53A의 화합물의 인접한 디올은 산화제, 예를 들면 소듐 퍼요오데이트, 과망간산칼륨, 또는 산화루테늄로 처리되어 산화적으로 절단될 수 있다. 이어서 알데하이드 함유 중간체 53B는 적합한 수소화물 시약, 예를 들어 소듐 보로하이드라이드로 환원되어 화학식 54의 디올이 생성된다.
화학식 54의 디올의 1차 알코올 잔기는 바람직하게는 화학식 R3SO2C1 (식 중, R3은 C1 내지 C6 알킬, 트리플루오로메틸, 페닐, 또는 치환된 페닐 (C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시로 치환됨)을 갖는 술포닐화 시약을 사용하여 적합한 이탈기로 선택적으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 54의 디올은 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (TsCl), 피리딘과 같은 3차 아민 염기, 및 촉매량의 4-N,N-디메틸아미노피리딘으로 처리되어 1차 알코올이 토실레이트기로 전환된다. 2차 알코올은 아실화제로 아실화시켜 에스테르기로서 보호되어 화학식 55의 화합물이 수득된다. 바람직하게는 2차 알코올은 화학식 R2C(-O)- (식 중, R2은 치환될 수 있는 알킬, 아 릴, 아릴알킬임)의 아실기에 의해 보호된다. 가장 바람직하게는, R2는 메틸이어서 화학식 55의 화합물의 아실 보호기는 아세틸이다. 바람직한 아실화제는 화학식 R2C(O)Y (식 중, Y는 이탈기임)의 아실화제이다. 예를 들어, 아실화제는 무수물, 산 클로라이드 등일 수 있다.
화학식 55의 화합물은 리튬 요오다이드와 같은 요오다이드 염, 및 DBU와 같은 강염기로 처리되어 중간체 요오다이드가 제거된다. 아실 에스테르의 가수분해는 염기성 반응 혼합물로의 MeOH의 직접 첨가에 의해 수행되어 화학식 56의 메틸렌 화합물이 수득된다. 화학식 56의 메틸렌 화합물은 예를 들어 실리카겔 크로마토그래피로 더 정제될 수 있다.
화학식 56의 메틸렌 화합물은 구아닌 전구체 (화학식 28의 퓨린 화합물, (식 중, X는 Cl, Br 또는 벤질옥시임))과의 커플링을 위한 적합한 화합물로서 작용할 수 있다. 예를 들면, 화학식 56의 메틸렌 화합물은 미쯔노부 조건하에 2-아미노-6-클로로퓨린로 처리되어 화학식 57의 메틸렌 화합물이 수득된다. 바람직하게는 미쯔노부 조건은 DEAD 및 트리페닐포스핀에 의한 처리를 포함한다. 화학식 57의 메틸렌 화합물은 예를 들어, 실리카겔 크로마토그래피로 더 정제될 수 있다.
화학식 57의 메틸렌 화합물의 화학식 21의 화합물로의 전환은 퓨린 잔기 상의 실릴 에테르 잔기의 탈보호 및 6-X기의 가수분해로 완료될 수 있다. 두 실릴 에테르 잔기는 플루오라이드 이온 (예를 들어, 테트라알킬암모늄 플루오라이드 시약, 예를 들면 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드) 처리로 절단되어 화학식39 의 화합물이 수득된다. 퓨린 잔기가 6-클로로 또는 요오도기를 갖는 방법의 실시양태에서, 6-할로기는 수성 염기 또는 산, 바람직하게는 2 N 수산화나트륨 용액와 같은 수성 염기와 함께 화학식 39의 화합물을 가열하여 가수분해시켜 화학식 21의 화합물이 수득된다. X가 6-O-벤질옥시기인 방법의 실시양태에서, 6-옥소기로의 전환은 산성 조건, 예를 들어 2 N HCl을 사용하여 수행될 수 있다. 화학식 21의 화합물은 예를 들어 실리카겔 크로마토그래피로 더 정제될 수 있다.
방법 H에서, 화학식 49의 호모키랄 비시클릭 락톤은 화학식 52의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 사용되고, 문헌[Miyaji, K. et al., Tetrahedron Lett., 1991, 4557]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 49의 비시클릭 락톤은 빙초산과 황산의 혼합물 중 파라포름알데하이드로 처리되어 이중결합을 가로질러 포름알데하이드가 부가된다. 상기 처리로 화학식 50의 디아세테이트가 수득된다. 화학식 50의 디아세테이트는 이어서 MeOH와 같은 알코올 용매 중 탄산칼륨과 같은 염기와 함께 교반되어 아세테이트 잔기가 가수분해되어 화학식 51의 디올이 수득된다. 화학식 51의 디올의 알코올 잔기는 디올을 화학식 RcRd 2SiY (식 중, Rc, Rd, 및 Y는 방법 E에 기재된 바와 같음)의 실릴화 시약으로 처리하여 실릴 에테르기로서 보호되어 화학식 52의 화합물이 수득된다. 방법 H의 한 실시양태에서, 실릴화 시약은 tert-부틸디메틸 클로라이드 (TBSCl)이다.
방법 I
Figure 112009045306427-pat00018
본 발명의 방법 H와 유사하게 본 발명의 방법 I는 호모키랄 비시클릭 락톤 중간체, 화학식 52의 화합물로부터 화학식 56의 메틸렌 화합물을 제조하는 것을 포함한다. 화학식 56의 메틸렌 화합물과 구아닌 전구체 (화학식 28의 퓨린 화합물)의 커플링, 및 후속의 생성된 카르보시클릭 뉴클레오사이드의 화학식 21의 화합물로의 전환은 방법 H에서 사용된 방법과 유사하다. 그러나, 화학식 52의 화합물로부터 화학식 56의 메틸렌 화합물의 제조는 방법 H에서 사용된 것과 상이한 합성 방법에 의해 달성된다. 방법 I의 한 실시양태는 반응식 16에 도시된다.
방법 I에서, 화학식 52의 화합물의 락톤 잔기는 조절된 반응 조건하에 환원되어 화학식 59의 락톨이 수득된다. 예를 들면, 화학식 52의 화합물은 25 ℃에서 톨루엔 중 수소화물 시약, 예를 들어 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 처리되어 락톨 산화 상태로 환원이 달성된다. 환원 생성물, 화학식 59의 락톨은 이어서 DCM 중 UV 조사 (태양 램프)하에서 산화제, 예를 들면 요오도벤젠 디아세테이트를 사용하여 절단되어 화학식 60의 요오다이드 화합물이 수득된다. 화학식 60의 요오다이드 화합물은 DBU와 같은 강염기로 처리되어 요오다이드 잔기가 제거되고 물 후처리 시 포르메이트 에스테르의 제거로 화학식 56의 메틸렌 화합물이 수득된다.
화학식 56의 메틸렌 화합물은 방법 H에서 상기 기재된 화학식 56의 메틸렌 화합물의 화학식 57의 화합물로의 전환에 대해 기재된 바와 같은 반응 조건하에 구아닌 전구체, 예를 들면 2-아미노-6-요오도퓨린 (화학식 28의 퓨린 화합물 (식 중, X는 I임))과 커플링될 수 있다. 방법 H에서 사용된 것과 같은 방법에 의해, 생성된 카르보시클릭 뉴클레오사이드, 화학식 39의 화합물은 화학식 21의 화합물로 전환될 수 있다.
방법 J
Figure 112009045306427-pat00019
본 발명의 방법 J는 화학식 21의 화합물의 제조를 위한 다른 접근법 (반응식 17)을 도시한다. 방법 J는 화학식 89의 메틸렌 화합물의 형성, 및 후속의 메틸렌 화합물과 2-아미노-6-요오도퓨린과 같은 구아닌 전구체의 커플링 (미쯔노부 조건을 사용)하여 카르보시클릭 뉴클레오사이드 중간체, 화학식 90의 메틸렌 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 화합물 90의 보호기는 제거되고 X기는 가수분해되어 화학식 21의 화합물이 수득된다.
화학식 89의 메틸렌 화합물은 미국 특허 제5,206,244호의 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 화학식 82의 시클로펜탄 에폭시드로부터 제조된다. 화합물 82의 2차 알코올 잔기는 화학식 RcRd 2SiO (식 중, Rc 및 Rd는 방법 E에서 기재됨)을 갖는 실릴 에테르로서 보호된다. 한 실시양태에서, 화합물 82의 2차 알코올은 tert-부틸 디메틸실릴 에테르로서 보호된다. 1차 알코올은 화합물 83의 벤질기를 예를 들어 탄소 상의 팔라듐으로 촉매적 환원시켜 탈보호되어 화학식 84의 화합물이 수득된다. 화학식 86의 화합물은 염기 촉진된 제거 절차에 의해 제조된다. 절차의 제1 단계에서, 바람직하게는 화학식 R3S02C1 (식 중, R3은 방법 F에서 상기 기재된 바와 같음)을 갖는 술폰화 시약을 사용하여 화합물 84의 1차 알코올이 적합한 이탈기로 전환되어 화학식 85를 갖는 화합물이 수득된다. 이어서 적합한 용매, 예 THF 중 강염기, 예 포타슘 t-부톡시드를 사용하여 알킬 또는 (치환된) 페닐술폰산을 제거하여 화학식 86의 화합물의 엑소시클릭 메틸렌 잔기가 수득된다.
이어서 히드록시메틸 잔기가 화학식 86의 화합물의 엑소시클릭 메틸렌 잔기에 인접한 시클로펜탄 고리 상에 배치되어 화학식 87의 화합물이 수득된다. 상기 변환에 효과적으로 영향을 주기 위해, 화학식 86의 화합물의 에폭시드에 탄소 친핵체의 레지오선택성 1,2-첨가가 바람직하게 수행된다. 바람직하게는, 탄소 친핵체는 1,3-디티안의 카보 음이온, 예를 들어 1,3-디티안의 리튬 염이고, 알릴 위치에 부가되어 화학식 87의 화합물이 수득된다. 1,3-디티안의 리튬 염은 비-친핵성 강염기, 예를 들어 에테르성 용매, 예를 들면 THF 중 n-부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸실아지드 등이다. 1,4-디아자비시클로 [2.2.2]옥탄 (DABCO)과 같은 킬레이트제가 바람직하게 방법의 효능을 개선하기 위해 첨가된다. 반응은 바람직하게는 25 ℃ 미만, 보다 바람직하게는 약 -15 ℃미만에서 수행되어 높은 레지오선택성이 수득된다. 바람직하게는, 첨가의 레지오선택성은 > 10:1, 보다 바람직하게는 > 15:1이다.
화학식 87의 화합물의 디티아닐메틸기는 가수분해 반응, 이어서 환원 반응에 의해 알코올로 용이하게 전환된다. 중간체 알데하이드로의 가수분해는 예를 들어 화학식 87의 화합물의 혼합물을 수성 아세토니트릴 중 탄산칼슘 및 요오도메탄과 교반시켜 수행된다. 디티오아세탈을 가수분해시키는 다른 방법은 업계에 공지되어 있고 문헌[Green, T. W., Wuts, P.G.M. Protecting in Groups in Organic Synthesis 2nd Edition, Wiley and Sons: New York, 1991, pp.199-201]에 열거된 방법을 포함한다. 중간체 알데하이드는 적합한 수소화물 시약, 예를 들어 소듐 보로하이드라이드로 환원되어 화학식 88의 화합물이 수득된다.
화학식 88의 화합물은 알코올기의 아실화에 의해 보호된 구아닌 유도체와 커플링 하기에 적합한 화합물로 전환된다. 화학식 R2C(=O)- (식 중, R2는 방법 H에 대해 상기 기재된 바와 같음)의 아실기는 보호기로서 작용할 수 있다. 바람직하게는, R2는 메틸이어서 아실기는 아세틸이다. 이어서 실릴 에테르기는 플루오라이드 이온, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 절단되어 화학식 89의 메틸렌 화합물이 수득된다.
화학식 89의 화합물은 적합한 구아닌 전구체, 예를 들어 2-아미노-6-요오도 퓨린에 커플링되어, 카르보시클릭 뉴클레오사이드 중간체, 화학식 90의 메틸렌 화합물이 수득된다. 별법의 실시양태에서, 2-아미노-6-클로로퓨린 또는 2-아미노-6-벤질옥시퓨린이 구아닌 전구체로서 사용될 수 있다. 화학식 90의 메틸렌 화합물은 적합한 가수분해 방법에 의해 화학식 21의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 에스테르기는 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 소듐 메톡시드로 처리되어 절단될 수 있고, 6-할로기는 수성 염기 중에 가열하여 가수분해될 수 있다. 2-아미노-벤질옥시퓨린이 구아닌 전구체로서 사용되는 방법의 실시양태에서, 6-벤질옥시기는 산, 예를 들어 HCl을 사용하여 가수분해될 수 있다.
방법 K
수지 정제
본 발명의 다른 면은 화학식 21의 화합물 또는 그의 중간체의 단리 및 정제를 위한 수지 흡착 방법의 사용이다. 상기 방법은 화합물 21을 포함하는 조 혼합물 또는 엔타카비르 중간체(들) 및 다른 시약을 포함하는 혼합물, 예를 들어 KF 및 KHC03의 존재하에 산화성 탈실릴화 반응에서 화합물 21의 중간체를 과산화수소로 처리하여 생성된 산화성 혼합물이 사용된다. 화합물 21은 2.2 mg/㎖ 및 보다 바람직하게는 1.5 mg/㎖ 미만으로 물에 용해 가용성이다. 화합물 21 및 관련된 화합물은 유기 염이 통과하는 동안 수지 상에 특이적으로 흡착된다. 이어서 수지층은 물로 세척되어 임의의 추가의 염 및 화합물 21이 제거되거나 또는 그와 관련된 화합물 (예를 들면, 중간체 또는 전구체)은 유기 용매에 의한 세척을 통해 수지로부터 용 출된다. 한 실시양태에서, 유기 용매는 MeOH와 물의 혼합물을 바람직하게는 40-60％ MeOH:40-60％ 물, 보다 바람직하게는 45-55％ MeOH:45-55％ 물, 가장 바람직하게는 50:50 MeOH 및 물로 포함하고, 50％ MeOH는 화합물 21 또는 그와 관련된 화합물의 최상의 분리를 제공하고 이어서 농축되고 결정화되어 순수한 화합물이 수득된다. 본원에 사용된 바와 같이, "순수한"은 97％ 이상, 또는 보다 바람직하게는 99％ 초과의 순도를 갖는 화합물을 의미한다. 가장 바람직한 것은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 측정 시 모든 불순물 피크가 0.1 면적 비율 미만인 화합물이다.
상기 흡착 방법을 위한 용도로 적합한 수지는 적합한 비-극성 분자에 대한 선택성을 갖는 소수성 수지이다. 한 실시양태에서, 수지는 스티렌-기재이다. 보다 바람직하게는, 스티렌-기재 수지는 브롬화되어 보다 큰 강도 및 내마모성이 수득된다. 상기 특성을 갖는 예시적인 수지는 SP207 Sepabeads, SP700 Sepabeads, Diaion HP20, Diaion SP70, Diaion SP825, Diaion SP850, Diaion HP2MG 메타크릴에이트, AMBERLITE XAD4, AMBERLITE XAD7HP, AMBERLITE XAD16, 및 AMBERLITE XAD1600을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 상기 수지가 내마모성, 장기간 순환 이용, 및 극단적인 유기 용매 조건, 온도, 및 pH에 견디는 능력을 나타내고, 화합물 21 및 그와 관련된 화합물의 정제에 특히 유용한 수지로서, SP207가 사용된다.
하기 실시예는 발명의 범주를 제한하지 않으면서 본 발명을 더 예시한다.
<실시예 1>
[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온 (21)의 제조 방법
(1α,4α,5α)-7,7-디클로로-4-(디메틸페닐실릴)비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-온 (63)의 제조
기계식 교반기, 500-㎖ 첨가 깔대기, 온도계 및 아르곤 주입구가 장착된 3-ℓ의 3구 플라스크에 페닐디메틸클로로실란 (153.6 g, 0.90 moles) 및 무수 THF (320 ㎖)를 충전하였다. 이어서 플라스크를 -78 ℃로 냉각시켰다. 상기 교반 용액에, 소듐 시클로펜타디에니드 (441 ㎖, THF 중 2.04 M, 0.90 moles)를 1 시간에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 약 2 시간 동안 교반하고 이어서 약 0 ℃로 2 시간에 걸쳐 가온하였다. 이 시간에서 반응은 완료된 것으로 간주하였다. 냉수 (~150 ㎖)의 첨가로 반응물을 켄칭하고 ~15 ℃로 가온하였다. 혼합물을 헥산 (~100 ㎖)으로 희석하고 분리 깔대기로 옮겼다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 헥산 (200 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 암갈색 오일로서 조 디엔 (177 g, ~98％ 수율)을 수득하였다. 조 디엔을 다음 반응에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
기계식 교반기, 500-㎖ 첨가 깔대기, 온도계, 및 아르곤 주입구가 장착된 3-ℓ의 3구 플라스크에 상기 반응의 디엔 (176.5 g, 0.88 moles) 및 헥산 (600 ㎖)을 충전하였다. 혼합물을 약 -10 ℃로 냉각시키고 디클로로아세틸 클로라이드 (173 ㎖, 1.80 moles)를 5 분에 걸쳐 가하였다. 상기 교반된 혼합물에 헥산 (400 ㎖) 중 Et3N (251 ㎖, 1.80 moles)의 용액을 1 시간에 걸쳐 가하였다. 생성된 혼합물을 0 내지 4 ℃에서 약 3 시간 동안 교반하고 이어서 주변 온도에서 약 10 시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 물 (400 ㎖)의 첨가로 반응물을 켄칭하였다. 실온에서 약 30 분 동안 교반한 후, 용액을 분리 깔대기로 옮기고 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 헥산 (300 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (250 ㎖), 중탄산나트륨 (5％, 250 ㎖) 및 물 (500 ㎖)로 세척하였다. 합한 여과액을 진공하에 농축하였다. 생성된 암색 오일을 고 진공하에 더 건조시켜 307 g의 조 표제 화합물을 수득하였다.
트랜스-5-(디메틸페닐실릴)-2-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐-1-카르복실산 (64)의 제조
기계식 교반기, 500-㎖ 첨가 깔대기, 온도계 및 아르곤 주입구가 장착된 3-ℓ의 3구 플라스크에 상기 수득된 화합물 63 (211 g, 0.68 moles), tert-부탄올 (348 g), 물 (710 ㎖), 및 Et3N (343 g, 3.39 moles)을 충전하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 ~10 ℃로 냉각시키고 탄산칼륨 (300 g, 2.17 moles)을 30 분에 걸쳐 가하였다. 30 분 후, 소듐 보로하이드라이드 (13.6 g, 0.359 moles)를 분획으로 가하였다. 1 시간 후 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 물 (800 ㎖)로 주의깊게 켄칭하였다. pH를 ~3.0으로 조정하고 생성된 혼합물을 EtOAc (800 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 진공하에 농축하였다. 생성된 암색 오일을 고 진공하에 더 건조시켜 185 g 의 라세믹 표제 화합물을 수득하였다.
(1R,5S)-5-(디메틸페닐실릴)-2-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐-1-카르복실산, (1R,2S)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올 (1:1) 염 (65A)의 제조
기계식 교반기, 첨가 깔대기, 온도계 및 아르곤 주입구가 장착된 3-ℓ의 3구 플라스크에 화합물 64 (185 g, 0.67 moles), 무수 에탄올 (925 g) 및 R,R-(-)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올 (102 g, 0.483 moles)을 충전하고, 50 ℃로 가열하였다. 용액을 염 65A로 시딩 (seeding)하고 40 ℃에서 5 시간 동안 방치하였다. 생성된 결정을 부흐너 (Buchner) 깔대기로 여과하고 에탄올로 세척하였다. 고체를 건조시켜 소듐 시클로펜타디에니드로부터 ~28.3％ 수율 (94 g)로 표제 화합물을 수득하였다. 생성물은 98 AP 및 99％ ee의 순도를 갖는다.
(1R,5S)-5-(디메틸페닐실릴)-2-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐-1-카르복실산 메틸 에스테르 (66)의 제조
기계식 교반기, 첨가 깔대기 및 온도계가 장착된 2-ℓ의 3-구 둥근 바닥 플라스크에 화합물 65A (390 g, 0.8 mole) 및 MeOH (800 ㎖)를 충전하였다. 반응 혼합물을 약 0 ℃로 냉각시켰다. 농축 황산 (123 g, 1.2 moles)을 교반하면서 반응 플라스크에 천천히 가하였다. 산 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 약 12 시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 약 500 ㎖의 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (600 ㎖) 및 물 (1000 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 분리 깔대기로 옮기고 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (600 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨 (500 ㎖), 물 (500 ㎖), 염수 (500 ㎖)로 세척하고 진공하에 농축하여 갈색 오일로서 조 표제 화합물 (224 g)을 수득하였다.
[1R-(1α,2α,3β,5α)]-3-(디메틸페닐실릴)-6-옥사비시클로[3.1.0]헥산-1, 2-디메탄올 (72)의 제조
기계식 교반기, 첨가 깔대기 및 온도계가 장착된 5-ℓ의 3-구 둥근 바닥 플라스크에 활성화된 분자체 (224 g) 및 DCM (1000 ㎖)을 아르곤 분위기하에 충전하였다. 용액을 약 -30 ℃로 냉각시켰다. DIPT (18 g, 0.08 moles)를 용액에 가하고 혼합물 -30 ℃에서 약 20 분 동안 교반하였다. 이어서 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (18.2 ㎖, 0.064 moles)를 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 -30 ℃에서 약 20 분 동안 교반하였다.
DCM (500 ㎖) 중 화합물 66 (224 g, 0.8 moles)을 -30 ℃에서 시린지를 통해반응 혼합물에 충전하였다. 반응 혼합물을 -30 ℃에서 약 20 분 동안 교반하였다. TBHP (308 ㎖, 5 M/데칸, 1.6 moles)를 -20 ℃ 내지 -30 ℃의 반응 온도를 유지하면서, 첨가 깔대기를 사용하고 반응 혼합물에 가하였다. TBHP의 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 -20 ℃ 내지 -30 ℃에서 약 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 과량의 퍼옥시드를 수성 중아황산나트륨 (500 ㎖의 물 중 250 g의 중아황산나트륨)의 첨가로 켄칭하였다. 중아황산나트륨의 첨가 후, 혼합물을 약 30 분 동안 교반하고 규조토 패드 (CeliteHyflo(등록상표))를 통해 여과하였다. 여과액을 분리 깔대기로 옮기고 수성 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 (1000 ㎖), 이어서 물 (500 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 진공하에 농축하여 오일 로서 조 에폭시드 (276 g)를 수득하였다.
기계식 교반기 및 온도계가 장착된 3-ℓ의 3-구 둥근 바닥 플라스크에 상기 수득된 에폭시드 (276 g, 0.8 moles) 및 IPA (800 ㎖)를 아르곤 분위기하에 충전하였다. 생성된 용액을 빙조에서 약 0 ℃로 냉각시키고 고체 소듐 보로하이드라이드 (68 g, 1.6 moles)를 분획으로 가하였다. 첨가가 완료된 후, 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 약 16 시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (2000 ㎖)에 가함으로써 과량의 보로하이드라이드를 켄칭하였다. 보로하이드라이드를 완전히 켄칭한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (1200 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물 (500 ㎖), 염수 (500 ㎖)로 세척하고, 진공하에 농축하여 담황색 오일로서 표제 화합물 (251 g)을 수득하였다.
[1S-(1α,2β,3α,4β)]-1-[2-아미노-6-(페닐메톡시)-9H-퓨린-9-일]-4-(디메틸페닐실릴)-2-히드록시-2,3-시클로펜탄디메탄올 (73, X=BnO)의 제조
기계식 교반기 및 온도계가 장착된 3-ℓ의 3-구 둥근 바닥 플라스크에 DMF (800 ㎖) 중 2-아미노-6-벤질옥시퓨린 (193 g, 0.8 moles), 수산화리튬 모노하이드레이트 (33.6 g, 0.64 moles) 및 화합물 72 (251 g, 0.8 moles)를 충전하였다. 혼합물을 80 ℃로 가열하고 약 20 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc (3000 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (1500 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 시트르산 (1000 ㎖), 염수 (1000 ㎖)로 세척하고 진공하에 농축하여 진한 (thick) 갈색 오일로서 조 트리올 (330 g)을 수득하였다. 생성물을 EtOAc-헥산으로부터 결정화하여 고체 결정성 물질로서 표제 화합물 (~225 g)을 수득하였다.
[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-9-[4-(디메틸페닐실릴)-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (71)의 제조
오븐 건조되고 기계식 교반기, 첨가 깔대기, 온도 프로브, 및 아르곤 주입구가 장착된 2.0-ℓ의 3-구 둥근 바닥 플라스크에 화합물 73 (77.5 g, 0.1493 moles), 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (1.875 g, 0.007465 mole), 및 DCM (371 ㎖)을 아르곤 분위기하에 충전하였다. 생성된 슬러리를 교반하고 0 ℃로 냉각시켰다. 디에톡시메틸 아세테이트 (122 ㎖, 0.7465 moles)를 약 15 분에 걸쳐 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 생성된 갈색 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 교반 포화 용액 (775 ㎖)에 천천히 가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (1000 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 진공하에 농축하여 점성의 갈색 오일로서 디옥소란의 혼합물 (~125 g)를 수득하고 이를 2-ℓ의 3-구 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 플라스크에 아세트산 무수물 (279 ㎖, 2.96 moles)을 추가로 충전하고 30 시간 동안 약 120 ℃로 가열하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 반응 혼합물을 ~65 ℃로 냉각시키고, MeOH (745 ㎖)를 가하였다. 65 ℃로 온도를 유지하면서 40 분 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 물 (5 내지 10 ㎖)을 반응 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 약 45 ℃로 냉각시켰다. 농축 HCl (220 ㎖)을 가하고 혼합물을 4 시간 동안 65 ℃로 재가열하였다. 혼합물을 ~20 ℃로 냉각시키고, 헥산-tert-부틸 메틸 에테르 (9:1) 혼합물 (1500 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 3-ℓ의 3-구 플라스 크로 옮기고 55 ℃로 가열하고 이 온도에서, 10 N NaOH (413 ㎖)를 가하여 용액의 pH를 약 12.8로 조정하였다. 반응 혼합물을 75 ℃로 가열하고 상기 온도에서 ~4 시간 동안 교반하였다. 농축 HCl (30 ㎖)를 반응 혼합물에 천천히 가하여 pH를 7로 조정하고 반응 혼합물을 4 시간에 걸쳐 20 ℃로 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고 케이크를 차가운 MeOH-물 (3:7)의 혼합물 (200 ㎖), 이어서 물 (800 ㎖), 및 tert-부틸 메틸 에테르 (150 ㎖)로 세척하였다. 담갈색 조 생성물을 건조시켜 표제 화합물 (37.7 g, 64％)을 수득하였다.
[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온 (21)의 제조
오븐 건조되고 기계식 교반기, 첨가 깔대기, 온도 프로브, 및 아르곤 주입구가 장착된 2-ℓ의 3-구 둥근 바닥 플라스크에 화합물 71 (34.1 g, 86.2 moles), 아세트산 (40.4 ㎖, 8 당량) 및 아세트산-보론 트리플루오라이드 착체 (38 ㎖)를 충전하였다. 반응 혼합물을 95 ℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 MeOH (200 ㎖)로 희석하고 수성 KOH (10 N, ~220 ㎖)로 켄칭하여 pH를 약 9.5로 조정하였다. 중탄산칼륨 (17.9 g), 이어서 수성 과산화수소 (30 중량％, 39 g)를 용액에 가하였다. 생성된 용액을 70 ℃로 가온하고 10 시간 동안 교반하였다. 반응물을 5 내지 10 ℃로 냉각시켰다. 중아황산나트륨 (16.2 g)을 30 분에 걸쳐 분획으로 가하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 대부분의 MeOH를 제거하였다. 생성된 황색 반고체를 -5 ℃로 냉각시키고 농축 HCl (~55 ㎖)를 가하여 pH를 0.15로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc (500 ㎖)로 추 출하고 수성 KOH (10 N, ~48 ㎖)를 가하여 pH를 ~11로 조정하였다. 용액을 1 시간 동안 교반하고 이어서 HCl (4 ㎖)로 pH를 ~7로 조정하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안, ~5 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수거하고 고 진공하에 16 시간 동안 건조시켰다. 고체를 90 ℃에서 물 (600 ㎖) 중에 재용해시켰다. 투명한 용액을 ~60 내지 55 ℃로 냉각시키고 화합물 21로 시딩하였다. 용액을 5 시간 동안 실온으로 냉각시켰다. 생성된 백색 결정성 고체를 여과로 수거하고 50 ℃에서 16 시간 동안 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (12.9 g)을 수득하였다.
<실시예 2>
[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸-6H-퓨린-6-온 (21)의 제조 방법
(1R,5S)-5-(디메틸페닐실릴)-2-[(1-메톡시-1-메틸에톡시)메틸]-2-시클로펜텐-1-메탄올 (75)의 제조
기계식 교반기 및 온도계가 장착된 1-ℓ의 3-구 둥근 바닥 플라스크에 화합물 66 (29.6 g, 0.1 moles, 실시예 1에서 기재된 대로 수득됨) 및 톨루엔 (50 ㎖)을 아르곤 분위기하에 충전하였다. 생성된 용액을 빙조에서 ~0 ℃로 냉각시키고 2-메톡시프로펜 (95 ㎖, 1.0 mole)을 가하였다. 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (0.5 g, 0.002 moles)를 0 ℃에서 가하고 생성된 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (27 ㎖, 0.2 moles)을 가하여 반응 혼합물을 염기성 환경으로 유지시켰다. LAH (THF 중 1 M, 0.1 moles)를 -78 ℃에서 가하였다. 30 분 후 냉각 조를 제거하고 반응물을 주변 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 2 N NaOH (20 ㎖)를 가하였다. 상기 첨가 후, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고 여과하였다. 패드를 DCM (400 ㎖)으로 세척하였다. 유기 여과액을 염수 (100 ㎖)로 세척하고 진공하에 농축하여 담황색 오일로서 표제 화합물 (35 g)을 수득하였다.
(4S,5R)-4-(디메틸페닐실릴)-5-[(페닐메톡시)메틸]-1-시클로펜텐-1-메탄올 (76)의 제조
기계식 교반기 및 온도계가 장착된 250-㎖의 3-구 둥근 바닥 플라스크에 화합물 75 (35 g, 0.1 moles) 및 THF (60 ㎖)를 아르곤 분위기하에 충전하였다. NaH (6 g, 60％, 광유 현탁액, 0.15 moles)를 용액에 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 60 ℃로 가열하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 벤질 브로마이드 (23.8 ㎖, 0.2 moles) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (10 g, 0.03 moles)를 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 70 ℃로 가열하고 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 1,9-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7-엔 (45 ㎖, 0.2 moles)을 가하고 45 분 동안 50 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl (pH ~1)로 켄칭하고 EtOAc-헥산 (250 ㎖)의 혼합물로 추출하였다. 유기 층을 물 (500 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세척하고 진공하에 농축하여 갈색 오일로서 표제 화합물 (42 g)을 수득하였다.
[1R-(1α,2α,3β,5α)]-3-(디메틸페닐실릴)-2-[(페닐메톡시)메틸]-6-옥사비시클로[3.1.0]헥산-1-메탄올 (77)의 제조
오븐 건조되고, 기계식 교반기, 온도 프로브, 및 아르곤 라인이 장착된 1-ℓ의 3-구 둥근 바닥 플라스크에 활성화된 분자체 (35 g) 및 DCM (160 ㎖)을 아르곤 분위기하에 충전하였다. 용액을 약 -30 ℃로 냉각시켰다. DIPT (2.34 g, 0.01 moles), 이어서 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (2.36 ㎖, 0.008 moles)를 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 -30 ℃에서 약 20 분 동안 교반하였다. DCM (40 ㎖) 중 조 화합물 76 (42 g, ~0.1 moles)을 반응 혼합물에 가하고 약 30 분 동안 교반하였다. TBHP (40 ㎖, 0.2 moles)를 -30 ℃에서 반응 혼합물에 가하였다. TBHP의 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 -30 ℃에서 약 5 시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 과량의 퍼옥시드를 수성 중아황산나트륨 (20 g)으로 켄칭하였다. 혼합물을 규조토 패드 (Hyflo Celite(등록상표))를 갖는 부흐너 깔대기를 통해 여과하였다. 여과액을 포화 NaHC03 용액 (100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 진공하에 농축하여 오일로서 조 표제 화합물 (60 g, > 100％ 수율)을 수득하였다.
[1R-(1α,2α,3β,5α)]-5-[2-아미노-6-(페닐메톡시)-9H-퓨린-9-일]-3-(디메틸페닐실릴)-1-히드록시-2-[(페닐메톡시)메틸]시클로펜탄메탄올 (78A, X=BnO)의 제조
기계식 교반기 및 온도계가 장착된 1-ℓ의 3-구 둥근 바닥 플라스크에 2-아미노-6-벤질옥시퓨린 (24 g, 0.1 moles), 수소화리튬 (0.48 g, 0.06 moles) 및 DMF (40 ㎖)를 충전하였다. 혼합물을 아르곤 분위기하에 약 1 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 20 ㎖ DMF 중 화합물 77 (60 g, 0.1 moles)을 가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 105 ℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고 EtOAc (600 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 염수 (300 ㎖), 1 M 시트르산 (150 ㎖), 및 NaHCO3 용액 (100 ㎖)으로 세척하였다. 유기 상을 진공하에 농축하여 오일로서 조 표제 생성물 (60 g)을 수득하였다. EtOAc 및 헥산에서 결정화하여 결정성 고체로서 23 g의 표제 화합물을 수득하였다.
[1S-(1α,3α,5β)]-2-아미노-9-[4-(디메틸페닐실릴)-2-메틸렌-3-[(페닐메톡시)메틸]시클로펜틸]-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (79)의 제조
오븐 건조되고 기계식 교반기, 첨가 깔때기, 온도 프로브, 및 아르곤 주입구가 장착된 100-㎖의 3-구 둥근 바닥 플라스크에 화합물 78A (12.2 g, 0.02 moles), 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (0.25 g, 0.001 moles) 및 DCM (20 ㎖)을 아르곤 분위기하에 충전하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반하고 DEMA (16 ㎖, 0.1 moles)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후, 생성된 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액 (100 ㎖)으로 켄칭하고 EtOAc (100 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (2 x 50 ㎖)로 세척하고 진공하에 농축하여 점성의 오일로서 디옥살란의 혼합물을 수득하고 이를 기계식 교반기, 응축기, 온도 프로브, 및 오일조가 장착된 250-㎖의 3-구 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 아세트산 무수물 (20 ㎖, 0.2 moles)을 상기 플라스크에 가하고 생성된 혼합 물을 15 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 반응 혼합물을 ~60 ℃로 냉각시키고 MeOH (50 ㎖)를 가하였다. HCl 용액 (50 ㎖, 6 N)을 반응 혼합물에 가하고 온도를 70 ℃로 상승시키고 총 6 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 동안, 50％ MeOH/물 용액 (50 ㎖)을 가하였다. 회전 증발기 상에서 반응 혼합물을 농축하여 과량의 MeOH (150 ㎖)를 제거하였다. 생성된 혼합물을 ~50 내지 55 ℃로 가온하였다. NaOH (10 N)를 가하여 용액의 pH를 ~6.5로 조정하였다. 생성된 현탁액을 ~50 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 2 시간에 걸쳐 28 ℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 1:2 MeOH/물 (80 ㎖), 물 (100 ㎖)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (7.65 g)을 수득하였다.
화합물 78A에서 화합물 79로의 별법의 전환
화합물 78A (5 kg)를 톨루엔 (17 ℓ) 중에 용해시키고 주변 온도에서 피리디늄-p-톨루엔술포네이트 (110 g, 0.05 mole) 및 DEMA (5.33 kg, 4 moles)로 처리하여, 오르쏘에스테르의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 7.5 초과의 pH를 유지하면서 반응물을 수성 NaOH로 켄칭하였다. Tert-부틸 메틸 에테르 (70 ℓ)를 가하고 층을 분리하였다. 생성물 풍부 유기 층을 공비 증류에 의해 0.1％ 미만의 수분함량으로 건조시켰다. 부틸화 히드록시톨루엔 (10 kg) 및 빙초산 (0.99 kg, 2 당량) 및 아세트산 무수물 (10.9 kg, 13.2 당량)을 톨루엔 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 수 시간 동안 120 내지 125 ℃로 가열하였다.
올레핀화 반응의 끝에서, 35 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 반응 혼합물을 MeOH (80 ℓ) 및 수성 HCl (6 N, 21.6 ℓ)에 가하였다. 반응 혼합물을 60 내지 65 ℃로 가열하여 탈아세틸화시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 헵탄 (2 x 35 ℓ)으로 세척하여 부틸화 히드록시톨루엔을 제거하였다. 층을 분리하고 생성물 풍부 메탄올성 수층을 55 내지 65 ℃로 가열하였다. 물 (14.2 ℓ)을 가하고, 이어서 2 내지 5 시간에 걸쳐 주변 온도로 냉각시켜 히드로클로라이드 염 (화합물 79)을 결정화시켰다. 결정 슬러리를 여과하고 물 (2 x 20.2 ℓ) 및 헵탄 (2 x 30 ℓ)으로 세척하였다. 필터 케이크를 60 내지 65 ℃에서 3.5％ 미만의 수분함량으로 건조시켰다 (3.64 kg, 85.6％ 수율).
상기 히드로클로라이드 염 (화합물 79, 1.26 kg)을 MeOH (13 ℓ) 중에 현탁하고 55 내지 65 ℃로 가열하여 완전히 용해시켰다. 55 내지 65 ℃의 온도를 유지하면서 1 N NaOH (약 1.5 ℓ)로 용액의 pH를 5.4 내지 6.4로 조정하였다. 유리 염기 슬러리를 추가 60 내지 90 분 동안 55 내지 65 ℃로 유지하고 이어서 90 내지 120 분에 걸쳐 천천히 주변 온도로 냉각시켰다. 보다 많은 물 (약 1.5 ℓ)을 45 내지 60 분에 걸쳐 가하고, 1 N HCl 또는 NaOH로 pH를 5.5 내지 6.4로 재조정하였다. 결정 슬러리를 여과하고 1:1 MeOH:물 (2.6 ℓ), 이어서 물 (2.8 ℓ) 및 최종적으로 헵탄 (4 ℓ)으로 세척하였다. 케이크를 60 내지 65 ℃의 진공 오븐에서 1％ 미만의 수분함량으로 건조시켰다 (1.03 kg, 85％).
톨루엔/헵탄으로부터 유리 염기를 재침전시켜 고도로 정제된 화합물 79 (90 내지 93％ 수율, 99％ AP, 99.0 + ％ 유효수치)를 수득할 수 있었다.
화합물 78A에서 화합물 79의 메탄술포네이트 염으로의 별법의 전환
질소하에서, 톨루엔 (300 ㎖) 중 화합물 78A (50.0 g, 82.06 mmol), 트리이 소프로필오르쏘포르메이트 (46.85 g, 246.2 mmol) 및 TFA (7.02 g, 61.57 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 부틸화 히드록시톨루엔 (50 g), 아세트산 무수물 (100 ㎖) 및 빙초산 (4.93 g, 82.10 mmol)을 가하고 용액을 120 ℃로 가열하였다. 반응 용액을 12.5 시간 동안 120 ℃에서 유지한 후, 암색 용액을 실온으로 냉각시키고 물 (300 ㎖) 중 메탄술폰산 (63.40 g, 659.70 mmol)의 차가운 (4 ℃) 용액을 5 내지 10 ℃로 온도를 유지시키는 속도로 가하였다. 반응 혼합물을 5 내지 10 ℃에서 15 분 동안 교반하고 MeOH (600 ㎖)를 온도를 5 내지 10 ℃로 유지시키는 속도로 가하였다. 5 내지 10 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 65 ℃로 가열하고 12 시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 반응 혼합물을 헵탄 (300 ㎖)으로 세척하고 층을 분리하였다. 추가의 MeOH (200 ㎖)를 생성물 풍부 수성 층에 가하고, 이를 헵탄 (300 ㎖)으로 다시 추출하였다. 반응 혼합물을 65 ℃로 가열하고 물 (500 ㎖)을 가하여 온도를 65 내지 55 ℃로 유지시켜서 메탄술포네이트 염의 결정화를 개시시켰다. 반응 용액을 10 ℃로 냉각시키고 고체를 여과하고, 물 (200 ㎖)로 세척하고, 진공하에 50 ℃로 건조시켜 AP가 99.6이고 순도가 86.4％인 메탄술포네이트 염 (화합물 79) 39.5 g을 수득하였다.
[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온 (21)의 제조
자석 교반기, 질소 주입구, 오일조, 및 온도 프로브가 장착된 500-㎖의 둥근 바닥 플라스크에 화합물 79 (7.2 g, 4.7 mmols) 및 보론 트리플루오라이드-아세트 산 착체 (12.3 ㎖, 88.2 mmols)를 충전하였다. 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 ~70 ℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, MeOH (80 ㎖)/H20 (4 ㎖)로 희석하였다. KOH (10 N, ~40 ㎖)로 혼합물을 pH ~9.6으로 중화시켰다. 중탄산칼륨 (4.45 g, 44.1 mmols)을 용액에 가하고 생성된 현탁액을 ~60 ℃ 이하로 가온하였다. 과산화수소 (물 중 30 중량％, 7.49 g, 73 mmols)를 가하고, 이어서 반응 혼합물을 11 시간 동안 65 ℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 중아황산나트륨 (4.42 g)을 가하였다. MeOH를 반응 혼합물로부터 제거하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 ㎖)로 희석하고 HCl로 pH ~0.5로 산성화시켰다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (100 ㎖)로 세척하고 NaOH (10 N)로 pH ~6.7로 중화시켰다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고 6 시간 동안 교반하여 생성물을 결정화시켰다. 백색 결정성 고체를 여과로 수거하여 2.05 g의 표제 화합물을 수득하였다.
메탄술폰산 염으로 화합물 79에서 화합물 21로의 별법의 전환
메틸렌 클로라이드 (90 ㎖) 중 화합물 79 (30 g, 61.77 mmol)의 용액을 냉각시키고 메탄술폰산 (90 ㎖)으로 처리하였다. HPLC 분석으로 반응이 완료된 것으로 간주될 때까지 생성된 암색 용액을 18 내지 25 ℃에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 10 내지 15 ℃에서 45％ 수성 KOH (155 ㎖) 및 MeOH (1.8 ℓ)의 혼합물 중에 켄칭하였다. 생성된 포타슘 메탄술포네이트 염을 여과로 제거하였다. 여과액을 농축하고, 빙초산 (17 ㎖)으로 pH를 7.5 내지 8.8로 조정하고 이어서 수성 KHC03 (82 ㎖의 물 중 18.6 g, 3 당량), 수성 KF (25 ㎖의 물 중 9.1 g, 2.5 당량), 및 30％ 수성 과산화수소 (19.8 ㎖, 3.1 당량)으로 처리하였다. 이어서 HPLC 분석으로 화합물 21의 형성이 완료됨이 측정될 때까지 반응 혼합물을 60 내지 70 ℃ 사이에서 유지하였다.
화합물 110 및 114 를 통해 화합물 79에서 화합물 21로의 별법의 전환
[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-(디메틸히드록실실릴)-2-메틸렌-3-[(페닐메톡시메틸)시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온 (110)의 제조
KOH의 수용액 (45 중량％, 5.1 ㎖)을 NMP (49 ㎖) 중 화합물 79 (4.85 g, 10 mmol)의 용액에 충전하였다. 혼합물을 12 시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 온도를 35 ℃ 미만으로 유지하면서 물 (75 ㎖)을 충전하였다. 반응 혼합물을 5 내지 10 ℃로 냉각시키고, 수성 HCl (6 N, ~10 ㎖)로 pH ~7로 중화시키고, 이어서 0 내지 5 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수거하고, 습윤 케이크를 물 (3 x 50 ㎖)로 세척하였다. 고체를 진공하에 (50 ℃에서) 24 시간 동안 건조시켜 표제 화합물 110 (87％ 수율로 3.66 g)을 수득하였다.
[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-2-메틸렌-3-[(페닐메톡시메틸)시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온 (114)의 제조
실온에서 MeOH (1.4 ㎖) 중 KF (0.14 g, 0.23 mmol)의 용액을 MeOH (8.4 ㎖) 중 화합물 110 (1.0 g, 2.3 mmol)의 현탁액에 가하였다. 중탄산칼륨 (0.47 g, 2.3 mmol)을 생성된 현탁액에 충전하였다. 혼합물을 45 ℃에서 0.5 시간 동안 교반시켜 투명한 용액을 형성시키고 수성 과산화수소 (30 중량％, 1.6 ㎖)를 가하였다. 반응물을 3 시간 동안 45 ℃로 가열하고, 이어서 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 중아황산나트륨의 수용액 (10 중량％, 5.0 ㎖)을 0.5 시간에 걸쳐 분획으로 가하였다. 수성 HCl (6 N, ~8 ㎖)로 혼합물을 pH=0.45로 천천히 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고 수성 NaOH (4N, ~10 ㎖)로 여과액을 pH ~8로 중화시켰다. 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수거하고 24 시간 동안 40 ℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물 114 (77％ 수율로 0.66 g)를 수득하였다.
[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온 (21)의 제조
-20 ℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드 (20 ㎖) 중 화합물 114 (2.0 g, 5.44 mmoles)의 용액에 보론 트리클로라이드의 메틸렌 클로라이드 용액 (1M 용액, 22 ㎖, 22 mmoles, 4.04 당량)을 ~30 분에 걸쳐 가하였다. 첨가 동안, 온도를 -19 내지 -23 ℃로 유지하였다. -20 ℃에서 추가 3 시간 동안 교반한 후, 메탄올 (14 ㎖)을 가하여 반응물을 켄칭하였다. HPLC가 보란 에스테르를 나타내지 않을 때까지 (~4 시간) 반응 혼합물을 교반하였다. MTBE (30 ㎖)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, MTBE (~5 ㎖)로 세척하고, 진공하에 실온에서 건조시켜 화합물 21의 히드로클로라이드 염 1.66 g을 수득하였다. HCl 염 (0.72 g, 2.29 mmoles)을 ~13 ㎖의 물 중에 취하고 ~40 ℃로 가열하였다. 2N NaOH로 pH를 ~7로 조정하였다. 수득된 묽은 슬러리를 80 내지 85 ℃로 가열하고 활성화된 탄소 (0.12 g)로 처리하였다. 환류하에 30 분 후, 고온의 혼합물을 작은 Hyflo 패드 상에서 여과하였다. 여과액을 3 시간에 걸쳐 실온으로 냉각시 키고 0 ℃에서 2 시간 동안 추가 교반하였다. 수득된 결정을 여과하고, 물로 세척하고 및 진공하에 건조시켜 화학식 21의 화합물 (0.32 g, 화합물 114로부터 총수율 44％) 을 수득하였다.
화합물 21의 단리 및 정제
산화 혼합물을 약 20 배의 물 (희석된 스트림 1 ㎖ 당 화합물 21 약 1 mg)로 희석하고 SP207 수지 (1 kg) 상에 적재하는 수지 흡착 절차로 화합물 21을 단리시켰다. 수지층을 우선 물로 세척하여 염을 제거하고, 50:50 MeOH:물 용액 (약 20 ℓ)을 사용하여 화합물 21을 용출시켰다. 연마 필터 후, 55 ℃ 이하의 온도에서 진공하에 용출액을 증류하여 약 25 ㎖/g의 화합물 21의 배치 부피로 농축하였다. 생성된 슬러리를 90 ℃로 가열하여 투명한 용액을 형성시켰다. 이어서 투명한 용액을 천천히 주변 온도가 되게 하여 화합물 21을 결정화시켰다. 주변 온도에서 수 시간 동안 슬러리를 교반한 후, 화합물 21을 여과하고 생성물의 수분함량이 6 내지 7 중량％가 될 때까지 주변 온도에서 진공하에 건조시켰다. 상기 절차로 화합물 79로부터 평균 수율 75 ％ 및 99.9 초과의 HPLC 면적％로 화합물 21을 수득하였다.
<실시예 3>
[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)2-메틸렌시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온 (21)의 제조 방법
[3aS-(3aα,5α,6β,6aα)]-5-(디메틸페닐실릴)헥사히드로-6a-(히드록시메틸)-2-옥소-2H-시클로펜트옥사졸-6-카르복실산 메틸 에스테르(67)의 제조
자석 교반기 및 온도계가 장착된 500-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 메틸 카르바 메이트 (4.5 g, 60 mmol) 및 MeOH (40 ㎖)을 아르곤 분위기하에 충전하였다. 생성된 용액을 빙조에서 ~0 ℃로 냉각시켰다. Tert-부틸 하이포클로라이트 (6.52 g, 60 mmol)를 가하고 생성된 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 수산화나트륨 (2.44 g)의 메탄올 용액 (40 ㎖ MeOH 중 60 mmol)을 상기 용액에 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 바로 진공하에 농축하여 백색 분말 시약을 수득하였다. 상기 시약에, 이소프로판올 (53㎖), 및 물 (26 ㎖)을 가하였다. 혼합물이 투명한 용액이 될 때까지, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 ~0 ℃로 냉각시키고 이어서 화합물 66 (5.8 g, 20 mmol, 실시예 1에서 기재된 대로 수득)을 가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고 이어서 포타슘 오스메이트 하이드레이트 (280 mg)를 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고 이어서 실온에서 12 시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 반응물을 나트륨 티오술페이트 (4 g)의 첨가로 켄칭하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토 층 (셀라이트(등록상표))을 통해 여과하고, 여과액을 물 (100 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물 (3 x 50 ㎖), 염수 (50 ㎖)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기 층을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (85％ 수율로 5.9 g)을 수득하였다.
[3aS-(3aα,5α,6β,6aα)]-5-(디메틸페닐실릴)헥사히드로-6a-(요오도메틸)-2-옥소-2H-시클로펜트옥사졸-6-카르복실산 메틸 에스테르 (68)의 제조
자석 교반기 및 온도계가 장착된 500-㎖의 3-구 둥근 바닥 플라스크에 화합물 67 (33.75 g, 96.7 mmol), DCM (100 ㎖), 이어서 피리딘 (9.4 ㎖, 116 mmol)을 아르곤 분위기하에 충전하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 상기 교반 혼합물에, 5 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (19.5 ㎖, 116 mmol)을 10 분에 걸쳐 천천히 가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 혼합물을 HCl (1 N, 2 x 50 ㎖), 물 (3 x 50 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 트리플레이트를 수득하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
상기 트리플레이트를 아세톤 (100 ㎖)이 충전된 500-㎖의 둥근 바닥 플라스크에 취하고 이어서 0 ℃로 냉각시켰다. 상기 용액에, 리튬 요오다이드 (25 g, 193 mmol)를 30 분에 걸쳐 분획으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 혼합물을 진공하에 바로 농축하여 아세톤을 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM (100 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 나트륨 티오술페이트 수용액 (2 x 100 ㎖), 물 (2 x 100 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기 층을 진공하에 농축하여 오일로서 표제 화합물 (51.5 g)을 수득하였다.
[1R-(1α,3α,5β)]-3-아미노-3-(디메틸페닐실릴)-2-메틸렌-1-시클로펜탄메탄올 히드로클로라이드 (2:1) (69)의 제조
둥근 바닥 플라스크에 아세트산 (20 ㎖) 중 조 화합물 68 (10.9 g, 20.5 mmol)과 아연 고체 (2.68 g, 2 당량, 41 mmol)를 혼합하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 100 ℃로 가열하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 조 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (30 ㎖)와 혼합하고 여과하고 케이크를 실온에서 tert-부틸 메틸 에테 르 (70 ㎖)로 씻었다. NaOH 용액(1 N)으로 합한 여과액을 pH 7로 중화시켰다. 유기 층을 염수 (30 ㎖)로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 담황색 조 오일을 수득하였다. 상기 조 오일을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 조 오일을 톨루엔 (20 ㎖) 중에 용해시키고 -65 ℃로 냉각시켰다. 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 (Red-Al(등록상표), 톨루엔 중 65 중량％, d=1.036, 12.3 ㎖)를 ~20 분에 걸쳐 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 -20 ℃ 이하로 가온하고 -20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0 ℃에서 NaOH로 켄칭하고 실온으로 가온하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 규조토 패드 (Celite (등록상표))를 통해 여과하고 케이크를 tert-부틸 메틸 에테르 (100 ㎖)로 헹구었다. 여과액을 MgS04 상에서 건조시키고 에테르 중 HCl의 용액 (1 N, 20 ㎖)을 실온에서 가하여 HCl 염으로 침전시켰다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, HCl 염을 여과로 수거하고 진공하에 건조시켜 베이지색 고체로서 화합물 69 (HCl 염, 4.4 g, 3 단계에 걸쳐 72％)를 수득하였다.
[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-6-[[4-(디메틸페닐실릴)-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]아미노]-5-니트로-4(3H)-피리미디논 (70)의 제조
교반기, 온도 프로브 및 환류 응축기가 장착된 3-구 500 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 아민 69 (1.49 g, 5 mmol), 2,4-디아미노-5-니트로피리미딘-6-온 (1.56 g, 5.35 mmol) 및 n-부탄올 (20 ㎖)을 충전하였다. 생성된 묽은 슬러리를 15 분에 걸쳐 40 내지 45 ℃로 가열하였다. 트리에틸아민 (0.71 ㎖, 5.1 mmol)을 2 분에 걸쳐 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 약 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. HPLC 데이타는 반응이 거의 완료되었음을 보여주었다. 이 때, 70 ℃에서 반응 혼합물을 25 ㎖의 물로 5회 세척하였다. 마지막 세척물은 거의 무색이었다. n-부탄올 중 조 생성물, 화합물 70을 다음 반응에서 추가의 정제 없이 사용하였다..
[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-9-[4-(디메틸페닐실릴)-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (71)의 제조
고체 Na2S204 (2 g, 12 mmol)를 조 화합물 70을 함유한 플라스크에 충전하고 생성된 슬러리를 20 분에 걸쳐 ~60 ℃로 가열하였다. 포름산 (9.5 ㎖, 250 mmol)을 65 ℃에서 10 분에 걸쳐 천천히 가하였다. 생성된 혼합물을 5 분 동안 교반하고 1 시간 동안 ~70 ℃로 가열하였다. 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고 6 N NaOH 용액으로 pH 7.04로 중화시켰다. 수성 층을 분리하고 n-BuOH (5 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 규조토 패드를 통해 여과시키고 오버헤드 교반기, 온도 프로브 및 증류 헤드가 장착된 50 ㎖의 3-구 반응 플라스크에 옮겼다. 생성된 용액을 진공하에 증류하여 물 및 과량의 n-부탄올을 제거하여 피리미딘 중간체를 수득하였다.
중간체를 함유한 생성된 슬러리를 40 내지 50 ℃로 가열하고 트리에틸오르쏘포르메이트 (8 ㎖, 48 mmol)를 3 분에 걸쳐 가하고, 이어서 HCl (0.2 ㎖)를 1 분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 ~85 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. NaOH 수용액으로 반응 혼합물을 pH ~7.2로 중화시켰다. 생성된 조 생성물을 이온 교환 컬럼으로 생성물 71 (1.25 g) (~65％ 수율)을 수득하였다.
이어서 화학식 70의 화합물을 실시예 1에 기재된 대로 화학식 21의 화합물로 전환시킬 수 있었다.
<실시예 4>
[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온 (21)의 제조 방법
(4S,5R)-4-(페닐메톡시)-5-[(페닐메톡시)메틸]-1-시클로펜텐-1-메탄올 (16)의 제조
아르곤 주입구, 자석 교반기 및 냉각 조가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 DCM (40 ㎖) 중 (4S,5R)-4-(페닐메톡시)-5-[(페닐메톡시)메틸]-1-시클로펜텐-1-카르복실산 메틸 에스테르 7 (3.62 g, 10.2 mmol)을 용해시켰다. 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (톨루엔 중 1 M, 22.4 ㎖, 22.4 mmol)를 10 분에 걸쳐 용액 중에 가하였다. -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 칼륨 나트륨 타르트레이트의 포화 용액 (로첼 염, 50 ㎖)으로 켄칭하고 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 층을 에틸 아세테이트로 희석하고, 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 무색 오일로서 조 알릴 알코올 (3.06 g, 90％)을 수득하였다. 실온에서 방치한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 결정화시켰다.
[1R-(1α,2α,3β,5α)]-3-(페닐메톡시)-2-[(페틸메톡시)메틸]-6-옥사비시클로[3.1.O]헥산-1-메탄올 (17)의 제조
아르곤 주입구, 자석 교반기 및 냉각 조가 장착된, 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크에 DCM (10 ㎖) 중 (-)-(D)-디에틸타르트레이트 (188 mg, 0.91 mmol) 및 4A 분자체 (화염 건조된, 1.45 g)를 가하였다. 반응 현탁액을 -25 ℃로 냉각시키고 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (0.20 ㎖, 0.69 mmol)를 현탁액 중에 가하였다. 반응 혼합물을 -25 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 tert-부틸 히드로퍼옥시드 (옥탄 중 3 M, 1.52 ㎖, 4.5 mmol)를 가하였다. -25 ℃에서 1.5 시간 동안 혼합물을 교반한 후, 화합물 16 (0.73 g, 4 ㎖ DCM 중 2.28 mmol)을 10 분에 걸쳐 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 -25 ℃에서 3 내지 4 시간 동안 교반하고 수산화나트륨 (5 N, 2 ㎖)으로 켄칭하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고 규조토 층(Celite(등록상표))을 통해 여과하였다. 층을 DCM (2 x 10 ㎖)으로 헹구었다. 합한 유기 층을 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 무색 오일 (0.76 g, ~100％)을 수득하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (2:1 내지 1:1 헥산/에틸 아세테이트)로 담황색 고체로서 0.55 g의 표제 화합물 (73％) (mp 60 내지 62 ℃)을 수득하였다.
[1S-(1α,2β,3α,5β)]-5-[2-아미노-6-(페닐메톡시)-9H-퓨린-9-일]-1-히드록시-3-(페닐메톡시)-2-(페닐메톡시)메틸]시클로펜탄메탄올 (18, X=BnO)의 제조
아르곤 주입구, 자석 교반기 및 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 2-아미노-6-O-벤질옥시퓨린 (1.66 g, 6.87 mmol) 및 디메틸포름아미드 (20 ㎖)를 충전하였다. 수소화리튬 (32.7 mg, 4.13 mmol)을 현탁액 중에 가하고 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 화합물 17의 용액 (2 ㎖ 디메틸포름아미드 중 2.13 g, 6.25 mmol)을 용액 중에 가하였다. 용액을 1 시간 동안 120 내지 130 ℃로 가열하였다. 생성된 용액을 수산화나트륨 (1 N, 20 ㎖)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 ㎖)로 추출함으로써 후처리하였다. 합한 유기 층을 포화 염화암모늄 용액 (200 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 담갈색 고체를 수득하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트/DCM 중에 용해시키고 플래쉬 실리카겔 패드 (에틸 아세테이트로 용출)에 통과시켜 담황색 고체로서 3.1 g의 표제 화합물 (85％)을 수득하였다. 재결정화 (에틸 아세테이트/헥산)로 회백색 고체로서 2.81 g의 표제 화합물 (~78％ 수율)을 수득하였다.
[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[2-메틸렌-4-(페닐메톡시)-3-[(페닐메톡시)메틸]시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온 (20)의 제조
아르곤 주입구, 및 자석 교반기가 장착된 1-ℓ의 둥근 바닥 플라스크에 화합물 18 (2.6 g, 4.4 mmol), 트리메틸오르쏘포르메이트 (2.38 ㎖, 21.8 mmol), 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (0.56 g, 2.22 mmol), 및 DCM (20 ㎖)을 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액 (50 ㎖)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 ㎖)로 추출하고 합한 유기 층을 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 오르쏘포르메이트 중간체를 수득하였다. 조 생성물을 둥근 바닥 플라스크 내 아세트산/아세트산 무수물 (1.5 ㎖/30 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 가열하여 5 시간 동안 환류시키고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 아세트산/아세트산 무수물을 진공 증류로 제거하여 중간체 혼합물 (2.34 g)을 수득 하엿다. 상기 중간체 혼합물 (2.2 g, 3.7 mmol)을 아세토니트릴 (60 ㎖) 및 2 N HCl (30 ㎖) 중에 용해시키고, 이어서 가열하여 환류시켜 반응을 완료시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 트리에틸아민 첨가로 중화시켰다. 혼합물을 바로 진공하에 농축하여 대부분의 아세토니트릴을 제거하였다. 에탄올을 생성된 고체 잔류물에 가하고 현탁액을 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수거하고, 에탄올로 헹구고, 고 진공하에 건조시켜 1.57 g의 표제 화합물 (93％ 수율)을 수득하였다.
[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온 (21)의 제조
자석 교반기 및 질소 주입구-배출구가 장착된 둥근 바닥 플라스크에서 화합물 20 (2.7 g, 5.9 mmol)과 CH2Cl2 (10 ㎖)을 혼합하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고 BCl3(1 M, 35.4 ㎖, 35.4 mmol)을 반응 온도가 -65 ℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 반응 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하고 이어서 -20 ℃ 이하로 가온하였다. -20 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -78 ℃로 다시 냉각시키고 MeOH (30 ㎖)를 반응 혼합물 중에 가하고 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 MeOH을 제거하여 담황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 MeOH (30 ㎖) 중에 용해시키고, 탈색 탄소 (2.7 g)를 용액 중에 가하고 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 규조토를 통해 여과하고 케이크를 MeOH (10 ㎖)로 헹구었다. 합한 여과액을 진공하에 농축 하여 투명한 오일을 수득하였다. 상기 오일을 물 (20 ㎖) 중에 용해시키고 에틸 아세테이트 (2 x 30 ㎖)로 추출하였다. NaOH 첨가로 수성 층을 pH ~7.2로 중화시켰다. 현탁액으로부터 고체를 여과로 수거하고 물 (30 ㎖)로 재결정하여 1.36 g의 화합물 21을 수득하였다.
<실시예 5>
[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온 (21)의 제조 방법
화합물 (1α,2β,3α)-2-[(페닐메톡시)메틸]-4-시클로펜텐-1,3-디올 디아세테이트 에스테르 (2)의 제조
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에서 아세트산 무수물 (4 ㎖) 및 피리딘 (2.5 ㎖) 중 화합물 1 (2.2 g, 10 mmol)을 용해시켰다. 실온에서 밤새 교반한 후, 과량의 아세트산 무수물 및 피리딘을 진공 증류로 제거하고, 조 오일을 크로마토그래피 (실리카, 2:1헥산/EtOAc)하여 담황색 오일로서 2.8 g의 화합물 2 (92％)를 수득하였다.
(+)-(1α,2β,3α)-2-[(페닐메톡시)메틸]-4-시클로펜텐-1,3-디올 모노아세테이트 에스테르 (3)의 제조 (효소의 고정 없이)
디아세테이트 2의 거울상선택성 비대칭적 가수분해를 슈도모나스 세파시아 (Pseudomonas cepacia)의 효소 판크레아틴 (Pancreatin) 또는 리파제 (Lipase) PS-30을 사용하여 수행하였다. 반응 혼합물은 25 mM 칼륨 포스페이트 버퍼 (36 ㎖, pH 7.0), 톨루엔 (4 ㎖) 및 디아세테이트 2 (2 mg/㎖) 및 리파제 PS-30 또는 판크 레아틴 (50 mg/㎖)을 함유하였다. 필요에 따라 1 N NaOH 첨가로 pH 7.0을 유지하면서 반응을 25 ℃에서 수행하였다. 반응의 진행을 고압 액체 크로마토그래피로 모니터링하였다. 잔류 기질 2의 농도가 0.05 mg/㎖ 미만으로 떨어질 때 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 (+)-모노아세테이트 3을 수득하였다. 반응 시간 16 시간 후, 리파제 PS-30을 사용하여 80 M％의 반응 수율 및 98％의 ee를 수득하였다. 판크레아틴을 사용하여 75％ 반응 수율 및 98.5％의 ee를 수득하였다.
(+)-(1α,2β,3α)-2-[(페닐메톡시)메틸]-4-시클로펜텐-1,3-디올 모노아세테이트 에스테르 (3)의 제조 (고정된 리파제 PS-30을 사용)
디아세테이트 2의 거울상선택성 비대칭적 가수분해를 고정된 리파제 PS-30을 사용하여 수행하였다. 슈도모나스 세파시아의 조 리파제 PS-30을 폴리프로필렌 (Accurel Systems International Corp.) 상에 고정시키고 고정된 효소를 사용하였다. 반응물은 25 mM 칼륨 포스페이트 버퍼 (1.8 ℓ, pH 7.0), 톨루엔 (200 ㎖), 디아세테이트 2 (52 g), 및 고정된 리파제 PS-30 (180 g)을 함유하였다. 18 시간 반응 시간 후, (+)-모노아세테이트 3의 경우 80 M％ (32.5 g)의 반응수율 및 98％의 ee를 수득하였다. 반응의 끝에서, 고정된 효소를 여과하고 수득된 투명한 상청액을 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 분리된 유기 상을 감압하에 농축하여 목적하는 생성물 3을 수득하였다.
[1S-(1α,4α,5β)]1-4-[니트로(페닐술포닐)메틸]-5-[(페닐메톡시)메틸]-2-시클로펜텐-1-올 (4)의 제조
아르곤 주입구, 자석 교반기, 첨가 깔대기 및 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 0 ℃에서 THF (7 ㎖) 중 화합물 3 (0.98 g, 3.74 mmol), 페닐술포닐니트로메탄 (0.91 g, 4.5 mmol) 및 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐 (43 mg, 0.037 mmol)을 가하였다. 아르곤을 사용하여 반응 혼합물을 몇 분 동안 탈기하였다. 트리에틸아민 (1.1 g, 1.6 ㎖, 11.4 mmol)을 0 ℃에서 2 분에 걸쳐 반응 혼합물 중에 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 실온 이하로 가온하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 N HCl (15 ㎖)로 켄칭하고 헥산/에틸 아세테이트 (1:1, 2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 적색 오일성 잔류물 (2.2 g)을 수득하였다. 실리카 패드 여과를 수행하여 기재 물질을 제거하여 표제 화합물 (1.36 g)을 수득하였다.
[1R-(1α,4α,5β)]-[[니트로[4-(페닐메톡시)-5-[(페닐메톡시)메틸-2-시클로펜텐-1-일]메틸]술포닐]벤젠 (5)의 제조
아르곤 주입구, 자석 교반기 및 냉각 조가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 0 ℃에서 THF 중 화합물 4 (3.0 g, 7.43 mmol)를 충전하였다. 수소화나트륨 (광유 중 60％ 현탁액, 0.68 g, 17 mmol)을 교반하면서 10 분에 걸쳐 반응 혼합물 중에 분획으로 가하였다. 생성된 현탁액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드 (1.52 g, 1.06 ㎖, 8.91 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 45 ℃에서 3 시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 반응물을 차가운 HCl (1 N, 30 ㎖)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 담갈색 오일 (3.98 g)로서 표제 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(4S,5R)-4-(페닐메톡시)-5-[(페닐메톡시)메틸]-1-시클로펜텐-1-카르복실산 메틸 에스테르(7)의 제조
아르곤 주입구, 자석 교반기, 첨가 깔대기 및 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 DCM/MeOH (3:1, 10 ㎖)의 혼합물 중 화합물 5 (2.7 g, 5.47 mmol) 및 탄산나트륨 (2.58 g, 46 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고 DCM 중 칼륨퍼옥시모노술페이트:테트라부틸 암모늄 염 (2.3％ 활성 산소, 15 ㎖의 DCM 중 11 g, 7.9 mmol)의 용액을 10 시간에 걸쳐 반응 현탁액에 적가하였다. 약 14 시간 동안 환류한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 MeOH (50 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 -40 ℃로 냉각시켰다. 농축 황산을 가하여 반응 매체를 산성 pH로 중화시켰다 (1.2 ㎖가 사용됨). 반응 혼합물을 실온 이하로 가온하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물/염수 (1:1, 40 ㎖)로 켄칭하고 헥산/에틸 아세테이트 (2:1, 2 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 (100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 조 중간체 (1.88 g, > 100％ 수율)를 수득하고 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
아르곤 주입구 및 자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 무수 MeOH (10 ㎖) 중 상기 수득된 중간체 (2.95 g, 8.1 mmol)를 용해시켰다. MeOH 중 소듐 메톡시드 용액 (25 중량％, 0.34 g, 1.6 mmol)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료 후, HCl (10 ㎖)로 반응 혼합물을 0 ℃에서 중화시키고, 에틸 아세테이트/헥산 (1:1, 2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 고체를 수득하였다. -20 내지 -30 ℃에서 헥산/tert-부틸 메틸 에테르 (10:1)로 재결정화하여 담황색 고체로서 1.83 g의 표제 화합물 (64％ 수율)을 수득하였다.
<실시예 6>
[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온 (21)의 제조 방법
(-)-(1α,2β,3α)-2-[(페닐메톡시)메틸]-4-시클로펜텐-1,3-디올 모노아세테이트 에스테르 (13)의 제조 (효소의 고정 없이)
슈도모나스 세파시아의 고정된 리파제 PS-30을 사용하여 디올 1의 거울상선택성 아세틸화를 수행하였다. 반응 혼합물은 헵탄/t-부틸 메틸 에테르(10/1 v/v, 1 ℓ), 디올 1 (5 g), 고정된 리파제 PS-30 (25 g), 및 아실화제로서 이소프로페닐 아세테이트 (2 당량)를 함유하였다. 반응을 33 ℃에서 수행하였다. 반응의 진행을 고압 액체 크로마토그래피로 모니터링하였다. 잔류 기질 1의 농도가 0.1 mg/㎖ 미만일 때 반응을 종료하였다. 4 시간 후, (-)-모노아세테이트 13의 경우 80％의 반응 수율 및 98％의 ee를 수득하였다.
[1R-(1α,4α,5β)]-카본산, 메틸 4-(아세톡시)-5[(페닐메톡시)메틸]-2-시클로펜텐-1-일 에스테르 (10)의 제조
자석 교반기 및 N2 주입구-배출구가 장착된 둥근 바닥 플라스크에서 화합물 13 (2.62 g, 10 mmol), 피리딘 (1.18 g, 12 mmol) 및 CH2Cl2 (5 ㎖)를 혼합하였다. 혼합물을 -5 ℃로 냉각시키고 메틸 클로로포르메이트 (1.134 g, 12 mmol)를 반응 온도가 0 ℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 반응 현탁액 중에 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 실온 이하로 1 시간 동안 가온하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 켄칭된 용액을 1:2 EtOAc/헥산 (30 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 ㎖)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하고, 고 진공하에 건조시켜 담갈색 오일로서 조 화합물 14 (3.32 g, 100％)를 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
[1R-(1α,4α,5β)]-[니트로[4-(아세톡시)-5-[(페틸메톡시)메틸]-2-시클로펜텐-1-일]메틸]술포닐]벤젠 (15)의 제조
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에서 무수 THF (25 ㎖) 중에 페닐술포닐니트로메탄 (2.41 g, 12 mmol)을 용해시켰다. 0 ℃에서, 수소화나트륨 (0.46 g, 60％ 광유 분산액, 12 mmol)을 5 분에 걸쳐 가하였다. 실온으로 가온하고 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 조 화합물 14 (3.3 g, 5 ㎖의 THF 중 10 mmol)를 10 분에 걸쳐 가하였다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액 (30 ㎖)을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (2 x 40 ㎖)로 추출하여 반응 혼합물을 후처리하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 ㎖)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 조 갈색 오일로서 화합물 15 (5.12 g, > 100％)를 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
[1R-(1α,4α,5β)]-[[니트로[4-(히드록시)-5-[(페닐메톡시)메틸]-2-시클로펜텐-1-일]메틸]술포닐]벤젠 (4)의 제조
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에서 25 ㎖ MeOH 중에 조 화합물 15 (5.12 g, 10 mmol)를 용해시켰다. 탄산칼륨 (140 mg, 1 mmol)을 실온에서 플라스크에 가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 MeOH를 제거하였다. 농축액을 에틸 아세테이트 (2 x 30 ㎖) 및 포화 염화암모늄 용액 (30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 담갈색 오일을 수득하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (1:2 내지 1:1 EtOAc/헥산)로 무색 오일로서 2.92 g의 화합물 4 (73％)를 수득하였다.
<실시예 7>
[1S-(1α,4α,5β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온 (21)의 제조 방법.
[1R-(1α,4α,5β)]-4-(페닐메톡시)-5-[(페닐메톡시)메틸]-2-시클로펜텐-1-올 (9) (R'=Bn)의 제조
아르곤 주입구, 자석 교반기, 냉각 응축기, 및 오일조가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 THF (150 ㎖) 중 [1S-(1α,2α,3β,5α)]1-3-(페닐메톡시)-2-[(페닐메톡시)메틸]-6-옥사비시클로[3.1.0]헥산 8 (20.19 g, 65 mmol, 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제5,206,244호에 따라 제조됨)을 충전하였다. 리튬 헥사메틸디실라지드(헥산 중 1 M, 190 ㎖, 190 mmol)를 실온에서 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고 MeOH (200 ㎖)로 희석하였다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 HCl (1 N, 300 ㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 300 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 200 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 22.7 g의 표제 화합물 (> 100％ 수율)을 수득하고 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
[1R-(1α,4α,5β)]-카본산, 메틸 4-(페닐메톡시)-5-[(페닐메톡시)메틸]-2-시클로펜텐-1-일 에스테르 (10)의 제조
아르곤 주입구, 자석 교반기 및 냉각 조가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 DCM (100 ㎖) 중 조 화합물 9 (12.3 g, 39.6 mmol) 및 피리딘 (9.7 ㎖, 120 mmol)을 충전하였다. 용액을 -20 내지 -15 ℃로 냉각시키고 메틸 클로로포르메이트 (4.2 g, 3.41 ㎖, 44 mmol)를 20 분에 걸쳐 용액 중에 가하였다. 반응 혼합물을 -15 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하고 이어서 천천히 실온으로 가온하여 반응을 완료시켰다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 HCl (2 N, 120 ㎖)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2 x 300 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하고, 고 진공하에 건조시켜 갈색 오일로서 조 표 제 화합물을 수득하고 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
[1R-(1α,4α,5β)]-[[니트로[4-(페닐메톡시)-5-[(페닐메톡시)메틸]-2-시클로펜텐-1-일]메틸]술포닐]벤젠 (5)의 제조
아르곤 주입구, 자석 교반기 및 냉각 조가 장착된 둥근 바닥 플라스크에서 0 ℃에서 THF (80 ㎖) 중에 조 화합물 10 (9.8 g, 26.5 mmol), 페닐술포닐니트로메탄 (5.4 g, 26.8 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.6 g, 0. 52 mmol)을 용해시켰다. 아르곤을 사용하여 반응 혼합물을 몇 분 동안 탈기시켰다. 트리에틸아민 (8.4 g, 11.1 ㎖, 79.5 mmol)을 0 ℃에서 10 분에 걸쳐 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 N HCl (100 ㎖)로 켄칭하고 헥산/에틸 아세테이트 (1:1, 2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 적색 오일성 잔류물을 수득하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 패드 여과를 수행하여 기재 물질을 제거하고 담갈색 오일로서 표제 화합물 (14.2 g 조, > 100％)을 수득하고 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화학식 5의 화합물의 화학식 7의 에스테르로의 전환은 실시예 5에 기재되어 있다.
<실시예 8>
[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸) -2-메틸렌시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온 (21)의 제조 방법
(4S,5R)-4-(페닐메톡시)-5-[(페닐메톡시)메틸]-2-시클로펜텐-1-온 (80)의 제조
아르곤 주입구, 자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에서 0 ℃에서 분자체 (4 g), 피리디늄 디크로메이트 (4.16 g, 20 mmol), HOAc (0.60 g, 10 mmol) 및 CH2Cl2 (25 ㎖)을 혼합하고 1 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 (5 ㎖) 중 알릴 알코올 9 (3.11 g, 10 mmol, 실시예 7에 따라 제조)를 ~5 분에 걸쳐 플라스크에 가하였다. 0 ℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카겔 패드를 통해 여과하고 케이크를 1:3 CH2Cl2/EtOAc로 헹구었다. 생성된 여과액을 HCl (1 N, 40 ㎖)/EtOAc (50 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 Na2S04 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 이 갈색 오일을 1:2 EtOAc/헥산으로 크로마토그래피하여 담황색 오일로서 화합물 80 (2.85 g, 92％)을 수득하였다.
(4S,5R)-트리플루오로메탄술폰산 4-(페닐메톡시)-5-[(페닐메톡시)메틸]-1-시클로펜텐-1-일 에스테르 (81)의 제조
아르곤 주입구, 자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에서 화합물 80 (1.7 g, 5.5 mmol) 및 THF (15 ㎖)를 혼합하고 -78 ℃로 냉각시켰다. 리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드(L-실렉트리드(등록상표))(THF 중 1 M, 5.5 ㎖, 5.5 mmol)을 -78 ℃에서 ~20 분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (1.98 g, 5.5 mmol)을 -78 ℃에 서 가하였다. -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 천천히 실온 이하로 가온하고 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (30 ㎖)으로 후처리하고 EtOAc (52 ㎖)로 추출하였다. 에멀젼을 규조토 패드를 통해 여과시키고 EtOAc (20 ㎖)로 세척하고 합한 유기 층을 Na2S04 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 갈색 오일 (3.2 g, 100％)을 수득하였다. 이 갈색 오일을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
(4S,5R)-4-(페닐메톡시)-5-[(페닐메톡시)메틸-1-시클로펜텐-1-카르복실산 메틸 에스테르 (7)의 제조
아르곤 주입구, 자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에서 DMF (25 ㎖), 조 화합물 81 (3.2 g, 5.5 mmol), MeOH (10 ㎖) 및 트리에틸아민 (1.54 ㎖, 11 mmol)을 혼합하였다. Pd(Ph3)4 (635 mg, 0.55 mmol)를 용액에 가하고 CO 기체로 생성된 혼합물 3회 탈기하였다. CO 기체 1 기압에서 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC은 출발 물질의 부재를 나타내지 않았다. 실온에서 NaOH (0.5 N, 100 ㎖)로 반응물을 후처리하고 EtOAc (2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수 (50 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 담황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (1:2 헥산/EtOAc)로 화합물 7 (1.36 g, 4 단계에 걸쳐 70％)을 수득하였다.
<실시예 9>
[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸) -2-메틸렌시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온 (21)의 제조 방법
[1R-(1α,4α,5β)]-4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-5-[(페닐메톡시)메틸]-2-시클로펜텐-1-올 아세테이트 에스테르 (22)의 제조
질소 주입구가 장착된 둥근 바닥 플라스크에서 CH2Cl2 (10 ㎖) 중에 화합물 3 (1.85 g, 7.05 mmol)을 용해시키고, 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 0 ℃에서 트리에틸아민 (1.43 g, 2 ㎖, 14.1 mmol), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP, ~100 mg) 및 tert-부틸디메틸 클로로실란 (1.17 g, 7.75 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 10 ℃에서 NaOH 용액 (0.5 N, 20 ㎖)의 첨가로 후처리하고 에틸 아세테이트/헥산 (1:2 v/v, 2 x 30 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 조 담색 오일로서 화합물 22를 수득하였다.
[1R-(1α,4α,5β)]-4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-5-[(페닐메톡시)메틸]-2-시클로펜텐-1-올 (9)의 제조
상기 수득된 화합물 22를 MeOH (30 ㎖) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (150 mg)을 실온에서 가하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축함으로써 MeOH를 제거하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:2 v/v, 2 x 30 ㎖) 및 포화 NH4Cl 용액 (20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 담황색 오일 을 수득하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 8:1 내지 3:1)로 오일을 더 정제하여 화합물 9 (2.28 g, 화합물 3으로부터 전체 97％)를 수득하였다.
(4S,5R)-4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-5-[(페닐메톡시)메틸]-2-시클로펜텐-1-온 (80)의 제조
오븐 건조되고 기계식 교반기가 장착된 250-㎖의 3-구 플라스크에 피리디늄 디크로메이트 (20.24 g, 53.80 mmol), 분자체 (오븐 건조된) 및 DCM (40 ㎖)을 충전하였다. 생성된 슬러리를 0 ℃로 냉각시키고 상기 슬러리에, 아세트산 (분자체 상에서 건조됨, 1.61 g, 26.90 mmol)을 충전하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. DCM (10 ㎖) 중 화합물 9 (10 g, 29.89 mmol)를 10 분에 걸쳐 반응 혼합물에 가하였다. 생성된 적색 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 에틸 아세테이트 (100 ㎖), 아세토니트릴 (5 ㎖), 및 규조토 (셀라이트(등록상표), 5 g)를 순차적으로 가하고, 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 슬러리를 규조토 층(셀라이트(등록상표)) 상에서 여과하여 암색 여과액을 수득하였다. 여과액을 5％ 수성 NaHS03 (2 x 250 ㎖), 이어서 물 (100 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 농축하여 투명한 암갈색 오일로서 9.5 g의 표제 화합물을 수득하였다.
(4S,5R)-트리플루오로메탄술폰산 4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-5-[(페닐메톡시)메틸]-1-시클로펜텐-1-일 에스테르 (81)의 제조
기계식 교반기 및 아르곤 주입구가 장착된 오븐 건조된 250-㎖의 3-구 둥근 바닥 플라스크에 화합물 80 (9.5 g, 29.89 mmol) 및 THF (10 ㎖)을 충전하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃로 냉각시켰다. THF (20 ㎖) 중 리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드(L-실렉트리드(등록상표)) (1 M, 6.25 g, 32.88 mmol)을 20 분에 걸쳐 가하였다. 상기 반응 혼합물에, THF (20 ㎖) 중 N-페닐트리플이미드 (10.46 g, 29.29 mmol)를 -78 ℃ 미만의 반응 온도를 유지하며 5 분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 밤새 교반하였다. Tert-부틸 메틸 에테르 (100 ㎖)를 반응 혼합물에 가하고 생성된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2 x 75 ㎖), 이어서 염수 (5 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물 (27 g)을 수득하였다.
(4S,5R)-4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-5-[(페닐메톡시)메틸]-1-시클로펜텐-1-카르복실산 메틸 에스테르 (7)의 제조
기계식 교반기가 장착된 250-㎖의 3-구 둥근 바닥 플라스크에 화합물 81 (27.0 g, 29.89 mmol), 디메틸포름아미드 (20 ㎖), MeOH (20 ㎖) 및 트리에틸아민 (20.74 ㎖, 149.45 mmol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 3회 플러싱하였다. 상기 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀) (1.762 g, 1.49 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 일산화탄소로 3회 플러싱하였다. 일산화탄소 분위기하에 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (200 ㎖)로 추출하고 적색 혼합물을 규조토 층 (Celite(등록상표)) 상에서 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축하여 30 g의 흑색 오일을 수득하고 이를 컬럼 크 로마토그래피 정제하여 오일로서 표제 화합물 (4.5 g, 화합물 23으로부터 전체 40％ 수율)을 수득하였다.
<실시예 10>
[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온 (21)의 제조 방법
화합물 (4S,5R)-4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-5-[(페닐메톡시)메틸]-1-시클로펜텐-1-메탄올 (16)의 제조
아르곤 주입구, 온도 프로브, 및 기계식 교반기가 장착된 500-㎖의 3-구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (200 ㎖) 중 (4S,R)-4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-5-[(페닐메톡시)메틸]-1-시클로펜텐-1-카르복실산 메틸 에스테르 (7) (10 g, 26.55 mmol, 실시예 9에서 제조됨)을 충전하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 상기 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (1 M, 66.39 ㎖, 톨루엔 중 66.375 mmol) 를 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 반응 혼합물을 칼륨 나트륨 타르트레이트의 포화 용액 (400 ㎖)에 부었다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 n-헥산 (200 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물 (9.3 g)을 수득하였다.
[1R-(1α,2α,3β,5α)]-3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-2-[(페닐메톡시)메틸]-6-옥사비시클로 [3.1.0]헥산-1-메탄올 (17)의 제조
자석 교반 막대, 아르곤 주입구, 및 온도 프로브가 장착된, 오븐 건조된 250-㎖의 3 구 둥근 바닥 플라스크에 오븐 건조된 분말 분자체 4Å (9.0 g)을 충전하였다. DCM (30 ㎖)을 플라스크에 가하고 생성된 현탁액을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. DCM (18 ㎖) 중 디에틸 D-타르트레이트 (2.13 g, 10.32 mmol)를 실온에서 가하고 혼합물을 -30 ℃로 냉각시켰다. 온도를 ~30 ℃로 유지하면서, 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (2.665 ㎖, 9.03 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 -30 ℃에서 30 분 동안, -15 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 -30 ℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에, DCM (18 ㎖) 중 화합물 16 (4.5 g, 12.9 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 -30 ℃에서 30 분 동안 교반하고 이어서 tert-부틸 히드로퍼옥시드의 용액 (5.0-6.0M, 9.40 ㎖, 5.176 mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 -30 ℃ 내지 -20 ℃에서 3 시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 반응물을 물 (45 ㎖) 첨가로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 격렬히 혼합하며 교반하고 실온 (15 내지 20 ℃)으로 가온하였다. 온도가 ~15 ℃에 도달할 때, 30％ 수소화나트륨 용액 (10 ㎖)을 천천히 가하여 우유빛 백색 슬러리를 수득하였다. 상기 슬러리를 tert-부틸 메틸 에테르 (1100 ㎖)를 함유한 3.0-ℓ의 삼각 플라스크에 가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고 이어서 규조토 층 (Celite(등록상표)) 상에서 여과하였다. 수성 층을 여과액으로부터 분리하고 버렸다. 유기 층을 10％ 수성 나트륨 티오술페이트 (100 ㎖) 및 물 (2 x 160 ㎖)로 세척하였다. 합한 유기 층을 물 (100 ㎖), 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기 층을 진공하에 농축하여 오일로서 표제 화합물 (정량적 수율, 5.47 g)을 수득하였다.
화합물 [1S-(1α,2α,4β,5α)]-5-[2-아미노-6-(페닐메톡시)-9H-퓨린-9-일]-3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-1-히드록시-2-[(페닐메톡시)메틸]시클로펜탄메탄올 (18)의 제조
아르곤 주입구, 자석 교반기 및 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 O-벤질옥시 구아닌 (1.66 g, 6.87 mmol) 및 DMF (20 ㎖)을 충전하였다. LiH (32.7 mg, 4.13 mmol)를 현탁액 중에 가하고 1 시간 동안 교반하였다. 화합물 17 (2 ㎖ DMF 중 2.13 g, 6.25 mmol)의 용액을 용액 중에 가하고 1 시간 동안 120-130 ℃로 가열하였다. 생성된 용액을 NaOH (1 N, 20 ㎖)로 켄칭하여 후처리하고 EtOAc (2 x 150 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NH4Cl (200 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 담갈색 고체를 수득하였다. 이 고체를 EtOAc/CH2Cl2 중에 용해시키고 플래쉬 실리카겔 패드 (EtOAc로 용출)를 통과시켜 담황색 고체로서 3.102 g의 화합물 18 (85％)을 수득하였다. 재결정화 (EtOAc/헥산)하여 회백색 고체로서 2.6 g (제1 생성물, 72％) 및 0.21 g (제2 생성물, 5.8％)의 화합물 18을 수득하였다.
[1S-(1α,2α,4β)]-4-[2-아미노-6-(페닐메톡시)-9H-퓨린-9-일]-3-메틸렌-2-[(페닐메톡시)메틸]시클로펜탄올 (19)의 제조
아르곤 주입구, 자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 화합물 18 (2.6 g, 4.4 mmol), 트리메틸오르쏘포르메이트 (2.38 ㎖, 21.8 mmol), 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (0.56 g, 2.22 mmol) 및 CH2Cl2 (20 ㎖)를 충전하였다. 반응 혼합물 을 약 16 시간 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 NaHC03 (50 ㎖)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 50 ㎖)로 추출하고 합한 유기 층을 염수 (50 ㎖)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 오르쏘포르메이트를 수득하였다. 조 생성물을 둥근 바닥 플라스크에서 HOAc/Ac2O (1.5 ㎖/30 ㎖) 중에 용해시키고 가열하여 약 5 시간 동안 환류시켰다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 진공 증류로 HOAc/Ac2O를 제거하여 담갈색 오일을 수득하였다. 실리카 패드 여과로 조 생성물을 정제하여 2.34 g의 혼합물을 수득하였다.
[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-2-메틸렌-3-[(페닐메톡시)메틸]시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온 (20)의 제조
상기 혼합물 (2.2 g, 3.7 mmol)을 CH3CN (60 ㎖) 및 2 N HCl (30 ㎖) 중에 용해시키고 생성된 용액을 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 HPLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 트리에틸아민의 첨가로 중화시켰다. 혼합물을 진공하에 바로 농축하여 대부분의 CH3CN을 제거하였다. 에탄올을 생성된 고체 잔류물에 가하고, 현탁액을 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과로 수거하였다. 고체를 EtOH로 헹구고 고 진공하에 건조시켜 1.57 g의 화합물 20을 수득하였다.
이어서 실시예 4에 기재된 절차에 따라 화학식 20의 화합물을 화학식 21의 화합물로 전환시켰다.
<실시예 11>
[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온 (21)의 제조 방법
(4S)-4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-2-시클로펜텐-1-온 (33)의 제조
1-ℓ 둥근 바닥 플라스크에 DCM (200 ㎖) 중 (4S)-4-히드록시-2-시클로펜텐-1-온 (32) (20 g, 204 mmol, 문헌[Khanapure, S., Najafi, N., Manna, S., Yang, J., Rokash. J.J. Org. Chem., 1995, 60, 7448]에 기재된 대로 제조), 이어서 N,N-디메틸에틸아민 (47.7 g, 653 mmol), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (46.1 g, 306 mmol) 및 촉매량의 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (1 g)을 충전하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 중에 붓고 유기 층을 물 (200 ㎖), 수성 HCl (1 N, 2 x 100 ㎖), 염수 (100 ㎖) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (100 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 조 생성물로서 표제 화합물 (42 g, ~98％ 수율)을 수득하였다.
(3S,4S)-4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-3-[(디메틸페닐실릴)메틸]-1-[(트리메틸실릴)옥시]시클로펜탄 (34)의 제조
100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 실온에서 THF (15 ㎖) 중 마그네슘 (1.18 g, 48.5 mmol)의 현탁액에 (클로로메틸)-디메틸페닐실란 (8.86 g, 48.5 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 ~1 시간 동안 교반하여 그리냐드 시약을 형성시켰다. 상기 용액에, 구리(I) 브로마이드-디메틸술파이드 착체 (2.13 g, 10.4 mmol)를 가하 고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 이에 클로로트리메틸실란 (1.2 g, 11.3 mmol)을 천천히 가하고, 이어서 THF (2 ㎖) 중 화합물 33 (2 g, 9.4 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 반응 혼합물을 헥산 (200 ㎖)을 함유한 플라스크 중에 붓고 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토 층 (Celite(등록상표))을 통해 여과하고 생성된 여과액을 건조될 때까지 진공하에 농축하여 조 표제 화합물을 수득하였다.
[3S-(3α,4β)]-4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-3-[(디메틸페닐실릴)메틸]-2-(히드록시메틸)시클로펜타논 (35)의 제조
화합물 34를 함유한 잔류물을 THF (80 ㎖) 중에 용해시키고 500-㎖의 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 상기 용액에 이트륨 트리플루오로메탄술포네이트 (5.84 g) 및 수성 포름알데히드 (18.5 ㎖, 37 중량％ 용액)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 반응을 물 (30 ㎖)의 느린 첨가로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 진공하에 농축하여 조 표제 화합물 (2.12 g, 57％ 수율)을 수득하였다.
(3S,4S)-4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-3-[(디메틸페닐실릴)메틸]-2-메틸렌시클로펜타논 (36)의 제조
~0 ℃에서 DCM (20 ㎖) 중 화합물 35 (1.2 g, 3.06 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.554 ㎖, 3.97 mmol)을 천천히 가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.284 ㎖, 3.67 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하여 반응을 완료하고 메실레이트를 형성시켰다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.685 ㎖, 4.58 mmol)을 반응 혼합물에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 용액 (10％, 25 ㎖) 및 DCM (25 ㎖)을 함유한 교반 혼합물에 가하였다. 유기 층을 분리하고 물, 염수로 세척하고, 및 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기 층을 진공하에 농축하여 1.1 g의 조 표제 화합물 (96％ 수율)을 수득하였다.
[1R-(1α,3β,4α)]-4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-3-[(디메틸페닐실릴)메틸]-2-메틸렌시클로펜탄올 (37)의 제조
아르곤 주입구가 장착된 100-㎖ 둥근 바닥 플라스크 내 THF (25 ㎖) 중 화합물 36 (4.8 g, 12.81 mmol)의 냉각된 (-78 ℃), 교반된 용액에 리튬 트리에틸보로하이드라이드 (슈퍼 하이드라이드(등록상표), 24.4 ㎖, 24.4 mmol, 1.0 M THF 용액)를 15 분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하고 실온으로 천천히 가온시켜 반응을 완료시켰다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 용액 (10％, 25 ㎖)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기 층을 진공하에 농축하여 조 표제 화합물 (4.58 g, 95％ 수율, 8:1 부분입체 이성질체 비)를 수득하였다. 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 (1:4 v/v))를 사용하여 표제 화합물을 정제하여 4 g의 목적하는 부분입체이성질체 (83％ 수율)를 수득하였다.
[1S-(1α,3α,4β)]-9-[4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-3-[(디메틸페닐실릴메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6-요오도-9H-퓨린-2-아민 (38, X=I)의 제조
-78 ℃에서 100-㎖의 둥근 바닥 플라스크 내 THF (20 ㎖) 중 화합물 37 (1.6 g, 4.24 mmol)의 용액에 순차적으로 트리페닐포스핀 (1.49 g, 5.7 mmol), 요오도 구아닌 (1.49 g, 5.7 mmol) 및 디에틸아조디카르복실레이트 (0.91 ㎖, 5.7 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 1 시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액 (50 ㎖)의 첨가로 켄칭하고 생성된 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 및 헵탄 (1:4, 2 x 25 ㎖)의 혼합물로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1.87 g의 표제 화합물 (71％ 수율)을 수득하였다.
[1R-(1α,3α,5β)]-3-(2-아미노-6-요오도-9H-퓨린-9-일)-5-히드록시-2-메틸렌시클로펜탄메탄올 (39)의 제조
실온에서 DCM (25 ㎖) 중 화합물 38 (1.8 g, 2.9 mmol)의 용액에 테트라플루오로붕산-디메틸 에테르 착체 (3.53 ㎖, 29 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. MeOH (25 ㎖)를 반응 혼합물에 가하고 이를 균일하게 만들었다. 고체 중탄산칼륨 (4.35 g, 43.5 mmol)을 천천히 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 불화칼륨 (0.85 g, 14.6 mmol), 이어서 수성 과산화수소 (30 중량％ 용액, 3 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM (3 x 25 ㎖)으로 분쇄하였다. 합한 유기 층을 진공하에 농축하여 고체로서 표제 화합물 (0.96 g, 85％ 수율)을 수득하였다.
[1S-(1α,3α,4β)]-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온 (21)의 제조
수산화나트륨 (2 N, 10 ㎖) 중 화합물 39 (0.5 g, 1.29 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 1 시간 동안 70 ℃로 가열하여 반응을 완료시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 3 N HCl 첨가로 천천히 중화시켰다. 탈색 탄소 (0.5 g)를 가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 ~90 ℃로 가열하였다. 고온의 혼합물을 규조토 층 (Celite(등록상표))을 통해 여과하였다. 생성된 투명한 여과액을 냉각시키고 화합물 21로 시딩하여 결정화시켰다. 생성물을 여과로 수거하고 진공하에 건조시켜 백색 결정성 고체로서 표제 화합물 (0.21 g, 60％ 수율)을 수득하였다.
<실시예 12>
[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온 (21)의 제조 방법.
(1R,4S)-4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-2-요오도-2-시클로펜텐-1-올 (40)의 제조
1-ℓ의 둥근 바닥 플라스크 내 THF (100 ㎖) 중 화학식 33 (40 g, 188 mmol, 실시예 11에 기재된 대로 제조됨)의 용액에 DCM (100 ㎖) 중 요오드 (105 g, 414 mmol)의 용액을 가하였다. 생성된 용액을 0 ℃에서 교반하였다. 상기 용액에, 피 리딘 (36 ㎖)을 20 분에 걸쳐 적가 깔대기를 통해 천천히 가하였다. 이어서 혼합물을 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 반응 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (300 ㎖)로 희석하고 중아황산나트륨 용액 (600 ㎖), HCl (0.5 N, 500 ㎖), 염수 (200 ㎖)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기 층을 건조될 때까지 진공하에 농축하여 황색 오일 (56 g)로서 중간체 요오도-케톤 (89％ 수율)을 수득하였다.
아르곤 주입구, 자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 세륨 클로라이드 헵타히드레이트 (30.8 g, 82.75 mmol) 및 MeOH (150 ㎖)를 충전하고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 교반된 용액에, MeOH (60 ㎖) 중 요오도-케톤 (56 g, 165.5 mmol)을 가하고 -60 ℃로 냉각시켰다. 상기 냉각된 용액에, 소듐 보로하이드라이드 (6.25 g, 165.5 mmol)를 분획으로 가하였다. 반응 혼합물을 -50 ℃에서 20 분 동안 교반한 후, 반응물을 -30 ℃로 가온하고 30 분 더 교반하여 반응을 완료하고 이를 TLC로 평가하였다. 반응 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (400 ㎖)로 희석하고 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 소결 깔대기 상에서 여과하였다. 여과액을 회전 증발기 상에서 농축하여 황색 오일로서 목적하는 생성물 40 (51 g, 91％ 수율)을 수득하였다.
(3S,5R)-3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-5-히드록시-1-시클로펜텐-1-카르복실산 메틸 에스테르 (41)의 제조
밀봉된 반응기 (파르 반응기) 내 MeOH (100 ㎖) 중 화합물 40 (18 g, 52.89 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (36 ㎖, 264.5 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스 핀)팔라듐 II[PdCl2(Ph3P)2] (2 mole％)을 가하였다. 반응기를 약 5 분 동안 질소로 플러싱하였다. 반응기를 약 50 ℃로 가열하고 약 15 psi로 가압하였다. 5 시간 동안 동일한 압력 및 온도에서 교반하면서 계속 반응시켜 반응을 완료시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석하고 여과하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기 층을 건조될 때까지 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (11.6 g) (~81 ％ 수율)을 수득하였다.
(3S,5R)-5-(벤조일옥시)-4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-1-시클로펜텐-1-카르복실산 메틸 에스테르 (42)의 제조
-78 ℃에서 THF (2 ㎖) 중 화합물 41 (0.55 g, 2 mmol)의 용액에 리튬 헥사메틸디실라지드 (3 ㎖, 1 M, 3 mmol)를 가하고 생성된 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액에, 1-아다만탄카르보닐 클로라이드 (596 mg, 3 mmol)를 가하고 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 15 분 동안, 이어서 실온에서 30 분 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 ㎖)로 희석하고 중탄산나트륨 용액, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조될 때까지 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 MeOH-물로부터 결정화하여 ~75％ 수율로 표제 화합물 (0.57 g)을 수득하였다.
(4S,5S)-4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-5[(디메틸페닐실릴)메틸]-1-시클로펜텐-1-카르복실산 메틸 에스테르 (43)의 제조
실온에서 THF (15 ㎖) 중 마그네슘 (1.18 g, 48.5 mmol)의 현탁액에 페닐디메틸클로로실란 (8.86 g, 48.5 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 ~1 시간 동안 교반하여 그리냐드 시약을 형성시켰다. 상기 용액에, 구리(I) 요오다이드 (0.3 g, 5％)를 가하고 생성된 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 여기에 THF (20 ㎖) 중 화합물 42 (14 g, 32.33 mmol)의 용액을 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 7 시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 반응을 MeOH (10 ㎖)의 느린 첨가로 켄칭하고 실온으로 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖)로 희석하고 포화 염화암모늄 (200 ㎖), 수산화나트륨 (1 N, 2 x 150 ㎖), 물 (100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 100％ 수율로 13 g의 조 표제 화합물을 수득하였다.
(4S,5S)-4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-5-[(디메틸페닐실릴)메틸]-1-시클로펜텐-1-메탄올 (44)의 제조
-78 ℃에서 헥산 (100 ㎖) 중 화합물 43 (15 g, 37.13 mmol)의 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (113 ㎖, 113.4 mmol, 헥산 중 1 N)를 -60 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 30 분에 걸쳐 천천히 가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 (2 N, 200 ㎖) 첨가로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기 층을 건조될 때까지 진공하에 농축하여 조 표제 화합물 (13 g, 100％ 수율)을 수득하였다.
(1R,2R,3S,5R)-3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-2-[(디메틸페닐실릴)메틸]-6-옥사비시클로[3.1.0]헥산-1-메탄올 (45)의 제조
MeOH (50 ㎖) 중 화합물 44 (14 g, 37.23 mmol)의 냉각된 (0 ℃), 교반된 용액에 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 (MPPA, 80％ 순도, 27.62 g, 44.68 mmol)을 온도를 0 ℃ 미만으로 유지하면서 1 시간에 걸쳐 6회 분획으로 가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도로 4 시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖)로 희석하고 포화 중아황산나트륨 (200 ㎖), 수산화나트륨 (0.5 N, 2 x 150 ㎖), 염수 (150 ㎖)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기 층을 건조될 때까지 진공하에 농축하여 조 표제 화합물 (13.5 g, 92％)을 수득하였다.
[1S-(1α,2β,3α,5β)]-5-[2-아미노-6-(벤조일옥시)-9H-퓨린-9-일]-3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-2-[(디메틸페닐실릴)메틸]-1-히드록시시클로펜탄메탄올 (46, X=BnO)의 제조
실온에서 디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중 2-아미노-6-O-벤질옥시퓨린 (20 g, 84 mmol)의 용액에 고체로서 수소화리튬 (0.4 g, 50.4 mmol)을 1 분획으로 가하였다. 현탁액을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 이 때 투명한 용액을 관찰하였다. 상기 용액에 디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 화합물 45 (13.2 g, 33.6 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 80 ℃로 가열하여 반응을 완료시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석하고 수산화나트륨(1 N, 200 ㎖), 물 (100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 1 시간 동안 차콜 (20 g) 과 함께 교반하고 여과하였다. 여과액을 건조될 때까지 진공하에 농축하여 조 생성물 (20.4 g)을 수득하였다. 조 생성물을 MeOH로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물 (8.8 g, 41％ 수율)을 수득하였다.
[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-9-[4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-3-[(디메틸페닐실릴)메틸]-2-메틸렌시클로펜틸]-9H-퓨린-6-온 (47)의 제조
실온에서 자석 교반기 및 질소 주입구/배출구가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 화합물 46 (1.27 g, 2 mmol), 트리메틸오르쏘포르메이트 (2.12 g, 20 mmol) 및 CH2Cl2를 충전하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (5 mg)을 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 진공하에 농축하고, 생성된 농축물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 및 포화 NaHC03 용액 (50 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 진한 담황색 오일을 수득하였다. 오일을 과량의 아세트산 무수물 (25 ㎖) 및 촉매량의 아세트산 (2 방울)과 혼합하고, 생성된 혼합물을 가열하여 10 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 과량의 아세트산 무수물을 진공 증류로 제거하고, 생성된 갈색 오일을 MeOH (30 ㎖) 및 4 N HCl 용액 (10 ㎖)과 혼합하였다. 질소 분위기하에 밤새 용액을 가열하여 환류시켰다. MeOH를 증류로 제거하고 NaOH (10 N, ~4.5 ㎖)로 용액을 pH 7.2로 중화시켰다. 생성된 현탁액을 CH2Cl2 (2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2S04 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 진한 반고체 오일 (화합물 47)을 수득하였 다. 조 화합물 47를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온 (21)의 제조
0 ℃에서 DCM (10 ㎖) 중 화합물 47 (1 g, 1.67 mmol)의 용액에 테트라플루오로붕산-디메틸 에테르 착체 (0.45 g, 3.34 mmol)를 가하였다. 용액을 0 ℃에서 2 시간 동안, 이어서 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 순차적으로, 중탄산칼륨 (10 g, 10 mmol), 불화칼륨 (0.58 g, 10 mmol), 및 수성 과산화수소 (30 중량％ 용액, 1.2 ㎖, 10.6 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 물로부터 재결정화하여 표제 화합물 (180 mg, 39％ 수율)을 수득하였다.
<실시예 13>
[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온 (21)의 제조 방법
[3aS-(3aα,4α,5β,6β)]-5-(아세틸옥시)-4-[(아세틸옥시)메틸]헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온 (50)의 제조
100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (3aS, 6aR)-3,3a,6,6a-테트라히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온 49 (3.85 g, 31 mmol, 문헌[Corey et al. J. Med Chem. 1993, 36, 243]에서 기재된 대로 제조됨), 파라포름알데히드 (3.0 g), 빙초산 (30 ㎖), 및 농축 황산 (1 ㎖)을 충전하였다. 혼합물을 24 시간 동안 74 ℃로 가열하였다. 용액에 나트륨 아세테이트 (4 g)을 가하였다. 용액을 진공하에 농축하여 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 중에 용해시켰다. 기체 방출이 관찰되지 않을 때까지, 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에 건조시키고 진공하에 농축하여 조 생성물 (4.1 g)을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.1 g, 39％)을 수득하였다.
[3aS-(3aα,4α,5β,6aα)]-헥사히드로-5-히드록시-4-(히드록시메틸)-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온 (51)의 제조
MeOH (100 ㎖) 중 화합물 50 (10.0 g, 39 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (15 g)을 가하였다. 현탁액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 현탁액에 에틸 아세테이트 (60 ㎖)를 가하였다. 생성된 현탁액을 규조토 패드 (Celite(등록상표))를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 MeOH (15 ㎖) 중에 여과시키고 여기에 디에틸 에테르 (100 ㎖)를 가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 표제 화합물 (3.62 g, 54％)을 수득하였다.
[3aS-(3aα,4α,5β,6aα)]-5-[((1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-4-[[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]메틸]헥사히드로-2H-시클로펜타[bl푸란-2-온 (52)의 제조
DCM (40 ㎖) 중 화합물 51 (4.1 g, 23.8 mmol)의 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (9.44 g, 71.4 mmol), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (0.41 g), 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (10.8 g, 71.4 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응을 1.0 N HCl, 1.0 N 수산화나트륨, 및 염수로 세 척하여 후처리하였다. 유기 용액을 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산 (1/2 v/v)을 사용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 표제 화합물 (7.8 g, 82％)을 수득하였다.
[1R-(1α,2β,3α,5α)]-3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-2-[[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]메틸]-5-히드록시시클로펜탄메탄올 (54)의 제조
-78 ℃에서 THF (10 ㎖) 중 화합물 52 (1.0 g, 2.5 mmol) 및 (1S)-(+)-(10-캄포르술포닐)옥사지리딘 (0.86 g, 7.75 mmol)의 현탁액에 나트륨 헥사메틸디실아지드 (THF 중 1 M 용액 5 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서 -78 ℃에서 이를 MeOH (15 ㎖)로 켄칭하고 혼합물에 소듐 보로하이드라이드 (0.34 g, 9.0 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 중에 붓고, 1.0 N 수산화나트륨 (3 x 50 ㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 조 트리올 중간체 53A (1.1 g)를 수득하였다. 중간체 53A를 MeOH (10 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 중에 용해시켰다. 생성된 용액에 소듐 퍼요오데이트 (2.14 g, 10.0 mmol)를 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 중에 붓고, 물 (50 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 조 알데하이드 중간체 53B를 수득하였다. 잔류물을 MeOH (10 ㎖) 중에 용해시키고, 0 ℃에서 이에 소듐 보로하이드라이드 (0.227 g, 6.0 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트/헥산 (1/2 v/v)을 사용하여 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 정제하여 표제 화합물 (0.68 g, 70％)을 수득하였다.
[1R-(1α,2α,3β,4α)]-4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-3-[[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]메틸]-2-[[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]메틸]-시클로펜탄올 아세테이트 에스테르 (55)의 제조
0 ℃에서 DCM (3 ㎖) 중 화합물 54 (0.7 g, 1.79 mmol)의 용액에 피리딘 (1 ㎖), 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.34 g, 1.79 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 20 시간 동안 교반하였다. 실온에서 반응 혼합물에 피리딘 (1 ㎖) 및 아세트산 무수물 (1 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 중에 붓고, 1.0 N 수산화나트륨 (2 x 20 ㎖), 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (0.86 g, 77％)을 수득하였다.
[1R-(1α,3β,4α)]-4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-3-[[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]메틸]-2-메틸렌시클로펜탄올 (56)의 제조
디메틸포름아미드 (4 ㎖) 중 화합물 55 (0.585 g, 0.88 mmol)의 용액에 리튬 요오다이드 (0.236 g, 1.76 mmol) 및 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데스-7-엔 (10당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이에 MeOH (4 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 중에 붓고, 1.0 N HCl (3 x 20 ㎖), 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 에틸 아세테이트/헥산 (1:2, v/v)을 사용한 실리카겔크로마토그래피를 통한 정제로 표제 화합물 (0.18 g, 52％)을 수득하였다.
[1S-(1α,3α,4β)]-6-클로로-9-[4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-3-[[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]메틸]-2-메틸렌시클로펜틸]-9H-퓨린-2-아민 (57)의 제조
-20 ℃에서 THF (10 ㎖) 중 화합물 56 (120 mg, 0.32 mmol), 트리페닐포스핀 (84.5 mg, 0.64 mmol), 및 2-아미노-6-클로로퓨린 (108 mg, 0.64 mmol)의 현탁액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (111 mg, 0.64 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 -20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 DCM (50 ㎖) 중에 붓고, 0.5 N 수산화나트륨(3 x 10 ㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피를 통한 정제로 표제 화합물 (0.11 g, 63％)을 수득하였다.
[1S-(1α,3α,4β)]-6-클로로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-9H-퓨린-2-아민 (39)의 제조
THF (2 ㎖) 중 57 (180 mg, 0.344 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M 용액 2 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 DCM (50 ㎖) 중에 붓고, 물 (3 x 10 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (55 mg, 54％)을 수득하였다.
[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온 (21)의 제조
실시예 11에 기재된 절차로 화합물 39를 화합물 21로 전환시켰다.
<실시예 14>
[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온 (21)의 제조 방법
(2-벤질옥시메틸-6-옥사-비시클로[3.1.0]헥스-3-일옥시-tert-부틸-디메틸실란 (83) (Rc=tert-부틸, Rd=CH3)의 제조
실온에서 DMF (10 ㎖) 중 t-부틸디메틸 클로로실란 (3.58 g, 23.8 mmol)의 용액을 DMF (20 ㎖) 중 DMAP (0.25 g, 2.0 mmol), 이미다졸 (3.24 g, 48 mmol), 및 2-벤질옥시-6-옥사-비시클로 [3.1.0]헥산-3-올 82 (3.5 g, 15.9 mmol)의 용액에 천천히 가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (50 ㎖)로 켄칭하고 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 180 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (80 ㎖) 및 반 포화 염수 (80 ㎖)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시켰다. 농축하고 이어서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 4.85 g (91％)의 목적하는 생성물 83을 수득하였다.
[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-6-옥사-비시클로[3.1.O]헥스-2-일]-메탄올 (84) (Rc=tert-부틸, Rd=CH3)의 제조
MeOH (45 ㎖) 중 에테르 83 (2.0 g), 및 10％ Pd/C (0.5 g)의 혼합물을 수소 (1 atm)하에 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 ㎖)로 10 분 동안 처리하였다. 촉매를 규조토 (Celite (등록상표)) 상의 여과로 제거하고 에틸 아세테이트 (40 ㎖)로 세척하였다. 진공하에 여과액을 농축하고 이어서 실리카겔 패드로 생성물을 정제하여 오일로서 1.39 g (95％)의 알코올 84를 수득하였다.
톨루엔-4-술폰산 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-6-옥사-비시클로 [3.1.0]헥스-2-일메틸 에스테르 (85) (Rc=tert-부틸, Rd=CH3, R3=p-메틸페닐)의 제조
실온에서 DCM (10 ㎖) 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (1.12 g, 5.9 mmol)의 용액을 DCM (25 ㎖) 중 알코올 84, 트리에틸아민 (2.1 g, 21 mmol), 및 DMAP (0.12 g, 1.0 mmol)의 용액에 천천히 가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 헥산 (60 ㎖)으로 처리하고, 물 (25 ㎖ x 3) 및 염수 (20 ㎖)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시켰다. 용액을 농축하고 이어서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 1.91 g (96％)의 토실레이트 85을 수득하였다.
tert-부틸-디메틸-(2-메틸렌-6-옥사-비시클로[3.1.0]헥스-3-일옥시)-실란 (86) (Rc=tert-부틸, Rd=CH3)의 제조
0 ℃에서 포타슘 t-부톡시드 (1.9 g, 15.6 mmol)를 THF (100 ㎖) 중 토실레이트 85 (5.2 g, 13.0 mmol)의 용액에 가하였다. 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 헥산 (200 ㎖)으로 처리하고, 물 (100 ㎖ x 2) 및 염수 (80 ㎖ x 2)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시켰다. 용액을 농축하여 오일로서 2.75 g (93％) 의 알켄 86을 수득하였다.
4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-[1,3]디티안-2-일-3-메틸렌-시클로펜탄올 (87) (Rc=tert-부틸, Rd=CH3)의 제조
0 ℃ 질소하에서 부틸리튬 용액 (헥산 중 2.5 M, 4.8 ㎖, 12 mmol)을 THF (22 ㎖) 중 1,3-디티안 (1.5 g, 12 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 0 ℃로 냉각시켰다. -30 ℃에서 상기 용액을 THF (40 ㎖) 중 비닐에폭시드 86 (2.3 g, 10 mmol)의 용액에 천천히 가하였다. 혼합물을 -30 ℃에서 3 시간 동안 교반하고 이어서 실온 이하로 가온하였다. 반응을 헥산 (80 ㎖) 및 5％ 수성 KH2P04 용액 (70 ㎖)의 첨가로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (60 ㎖ x 2로 세척하고), Na2S04 상에서 건조시켰다. 용액을 농축하고 이어서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 3.06 g (88％)의 디티안 87을 수득하였다.
4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-히드록시메틸-3-메틸렌-시클로펜탄올 (88) (Rc=tert-부틸, Rd=CH3)의 제조
아세토니트릴-물 (94:6, 8 ㎖) 중 디티안 87 (0.60 g, 1.7 mmol), 탄산칼슘 (1.3 g, 13 mmol), 및 요오도메탄 (2.4 g, 16.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 및 헥산 (10 ㎖)을 반응 혼합물에 가하고 이어서 이를 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과로 제거하였다. 여과액을 농축하여 조 알데하이드를 수득하고 이어서 이를 에탄올 중에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 소듐 보로하이드라이드 (120 mg, 3.2 mmol)을 0 ℃에서 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 KH2PO4 수용액 (5 ㎖) 및 물 (5 ㎖)로 켄칭하였다. 에탄올을 진공하에 증발시켜 제거하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (15 ㎖ x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2S04 상에서 건조시켰다. 용액을 농축하고 이어서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 301 mg (67％)의 디올 88을 수득하였다.
아세트산 2-아세톡시메틸-4-히드록시-3-메틸렌-시클로펜틸 에스테르 (89) (R2=CH3)의 제조
질소하 실온에서 아세트산 무수물 (250 mg, 2.5 mmol)을 DCM (5 ㎖) 중 디올 88, DMAP (10 mg, 0.08 mmol), 및 트리에틸아민(360 mg, 3.6 mmol)의 혼합물에 가하였다. 실온에서 3 시간 후, 반응 혼합물을 헥산 (10 ㎖), 에틸 아세테이트 (5 ㎖), 및 반포화 염수 (10 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 반포화 염수 (10 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 농축하여 조 비스-아세테이트를 수득하고 이를 THF (10 ㎖) 중에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF·3H20, 400 mg, 1.3 mmol)을 실온에서 용액에 가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 처리하고 이어서 염수 (15 ㎖ x 2)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (15 ㎖)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 Na2S04 상에서 건조시켰다. 용액을 농축하고 이어서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 255 mg (96％)의 목적하는 알코올을 수득하였다.
아세트산 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-6-요오도퓨린-9-일)-3-메틸렌-시클로펜틸 에스테르 (90) (R2=CH3, X=I)의 제조
THF 중 알코올 89 (100 mg, 0.44 mmol), 트리페닐포스핀 (137 mg, 0.52 mmol), 및 6-요오도-2-아미노퓨린 (115 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. DEAD (87 mg, 0.50 mmol)를 혼합물에 천천히 가하고 이를 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하고 이어서 16 시간 동안 실온 이하로 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (9 ㎖)로 처리하고 규조토 (Celite(등록상표)) 상에서 여과하였다. 여과액을 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 에틸 아세테이트 (3 ㎖), 2 N HCl (4 ㎖), 및 헥산 (6 ㎖)으로 처리하였다. 수성 층을 분리하였다. 유기 층을 2 N HCl (4 ㎖ x 3)로 추출하였다. K2HP04로 합한 수성 층을 pH ~7로 중화시키고 에틸 아세테이트 (25 ㎖, 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 일부 트리페닐포스핀 옥시드를 함유한 화합물 90 (175 mg, 85％)을 수득하였다. 에탄올로부터 조 생성물을 결정화하여 132 mg (64％)의 목적하는 화합물 90을 수득하였다.
예를 들어, 알칼리 금속 알콕시드로 처리하여 에스테르기의 가수분해로 화학식 90의 화합물을 화학식 21의 화합물로 전환시킬 수 있다. 실시예 11에서 화학식 21의 화합물의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 6-요오도기를 가수분해시켜 화학식 21의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 기재된 경우, 본 명세서에 인용된, 제한적이지 않지만 특허 및 특허 출원을 비롯한 공개 및 참고 문헌은 개별적인 공개 또는 참고 문헌이 전체가 기재된 것 같이 본원에 참고로 인용되도록 구체적으로 및 개별적으로 기재된 것 처럼 전체가 본원에 참고 문헌으로서 인용되어 있다.
본 발명이 바람직한 실시양태를 강조하며 기재되었을지라도, 바람직한 장치 및 방법에 있어서 변형이 사용될 수 있고 발명이 본원에 특정하게 기재된 것과 다르게 실시될 수 있음이 당업자들에게는 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 청구항에서 한정하는 본 발명의 정신 및 범주 내에 포함되는 모든 변형을 포함한다. 예를 들어, 첨부된 청구항의 반응 단계는 반드시 그대로 실시될 필요가 없으며, 당업자는 반응 단계의 순서를 바꿀 수 있음을 이해해야 한다. 추가로, 본 발명의 정신과 범주를 벗어나지 않고, 특정 반응 순서, 예를 들면 프로토디실릴레이션 및 탈벤질화는 동시에 수행될 수 있거나, 또는 이들 반응은 별도의 단계로 수행될 수 있다. 모든 상기 변형은 첨부된 청구항의 범주 내에 포함되도록 한다.

Claims (34)

  1. (a) 소수성 수지층 상에 엔테카비르 및 물을 포함하는 희석된 혼합물을 흡착시키고,
    (b) 수지층을 물로 세척하여 염을 제거하고,
    (c) 유기 용매로 수지층으로부터 엔테카비르를 용출시키는 것을 포함하는,
    엔테카비르 및 물을 포함하는 희석된 혼합물로부터 엔테카비르를 단리하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 소수성 수지가 브롬화 스티렌 기재 수지인 방법.
  3. (a) 시클로펜타디에니드 이온
    Figure 112009045306427-pat00020
    을
    화학식 Ra(Rb)2Si-Y (Y는 이탈기)를 갖는 실릴화 시약과 반응시키고,
    (b) 단계 (a)의 생성물을 케텐과 반응시켜 하기 화학식 63의 시클로부탄온을 수득하고,
    (c) 단계 (b)의 생성물을 시클로부탄온 고리를 개환하는데 효과적인 염기로 처리하고,
    (d) 단계 (c)의 생성물을 환원제로 환원시켜 하기 화학식 64의 라세믹 카르복실산을 수득하고,
    (e) 키랄 아민 처리로 단계 (d)의 생성물을 분해하고 생성된 부분입체이성질체 염을 분리하여 하기 화학식 65A의 화합물을 수득하고,
    (f) 산성 용액 중에서 단계 (e)의 생성물을 가열하여 화학식 66의 에스테르 생성물을 수득하는 것을 포함하는,
    하기 화학식 66의 에스테르의 제조 방법.
    <화학식 66>
    Figure 112009045306427-pat00021
    (상기 식에서, Ra는 알킬, 페닐, C1 내지 C6 알킬페닐, 또는 C1 내지 C6 알콕시페닐이고, Rb는 C1 내지 C6 알킬이고, R은 C1 내지 C4 알킬 또는 벤질임)
    <화학식 63>
    Figure 112009045306427-pat00022
    <화학식 64>
    Figure 112009045306427-pat00023
    <화학식 65A>
    Figure 112009045306427-pat00024
    (상기 식에서, CA는 키랄 아민을 나타냄)
  4. 제3항에 있어서, 단계 (b)에서, 디클로로아세틸 클로라이드 및 염기로부터 케텐을 형성시키는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 단계 (c)에서, 염기가 t-부탄올 중 탄산칼륨인 방법.
  6. 제3항에 있어서, 단계 (d)에서, 환원 시약이 NaBH4인 방법.
  7. 제3항에 있어서, 단계 (e)에서, 키랄 아민을 R,R-(-)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3 프로판디올, (1R,2R)-(+)-1,2-디페닐에틸렌디아민, (R)-(-)-1-시클로헥실에틸아민, D-트레오-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올, (1S,2S)-(+)1,2-디아미노시클로헥산, 데히드로아비에틸아민, (1R,2R)-1,2-디아미노메틸시클로헥산, 신코니딘, 및 신코닌으로 이루어진 군으로부터 선택하는 방법.
  8. 제3항에 있어서, 단계 (f)에서, 산성 용액이 알코올, R-OH (식 중, R은 C1 내지 C4 알킬 또는 벤질), 및 산의 용액을 포함하는 방법.
  9. 제3항에 있어서,
    단계 (b)에서, 케텐이 디클로로아세틸 클로라이드 및 염기로부터 형성되고,
    단계 (c)에서, 염기가 t-부탄올 중 탄산칼륨이고,
    단계 (d)에서, 환원 시약이 NaBH4이고,
    단계 (e)에서, 키랄 아민이 R,R-(-)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올이고,
    단계 (f)에서, 산성 용액이 알코올, R-OH (식 중, R은 C1 내지 C4 알킬 또는 벤질), 및 산의 용액을 포함하는 방법.
  10. 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112009045306427-pat00025
    상기 식에서,
    Ra는 알릴, 페닐, C1 내지 C6 알킬페닐 또는 C1 내지 C6 알콕시페닐이고,
    Rb는 C1 내지 C6 알킬이고,
    Xa 및 Xb는 할라이드이다.
  11. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112009045306427-pat00026
    상기 식에서,
    Ra는 알릴, 페닐, C1 내지 C6 알킬페닐 또는 C1 내지 C6 알콕시페닐이고,
    Rb는 C1 내지 C6 알킬이고,
    Rm은 -C02R6 또는 -CH20R6이고,
    R5는 수소 또는 히드록시 보호기이고,
    R6은 수소, C1 내지 C4 알킬, 또는 벤질이다.
  12. 제11항에 있어서,
    Rm이 -CO2R6이고,
    R5 및 R6가 모두 수소인 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    Ra가 페닐이고,
    Rb가 메틸인 화합물.
  14. 제11항에 있어서, R,R-(-)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올, (1R,2R)-(+)-1,2-디페닐에틸렌디아민, (R)-(-)-1-시클로헥실에틸아민, D-트레오-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올, (1S,2S)-(+)-1,2-디아미노시클로헥산, 데히드로아비에틸아민, (1R,2R)-1,2-디아미노메틸시클로헥산, 신코니딘, 및 신코닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 키랄 아민과의 염으로서의 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    Rm이 -CO2R6이고,
    R5 및 R6이 모두 수소이고,
    Ra가 페닐이고
    Rb가 메틸이고,
    키랄 아민이 R,R-(-)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올인 화합물.
  16. 제11항에 있어서,
    Rm이 -CH2OR6이고,
    R5가 수소이고,
    R6이 벤질인 화합물.
  17. 제16항에 있어서,
    Ra가 페닐이고,
    Rb가 메틸인 화합물.
  18. (a) 하기 화학식 66의 에스테르를 2-메톡시프로펜 및 촉매량의 산으로 처리하여 하기 화학식 74의 화합물을 수득하고,
    (b) 화합물 74의 카르복실 에스테르 잔기를 염기의 존재하에 하나 이상의 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 및 리튬 알루미늄 하이드라이드로부터 선택된 수소화물 시약으로 환원시켜 하기 화학식 75의 화합물을 수득하고,
    (c) 화합물 75를 염기 및 벤질 할라이드로 처리하여 벤질 에테르로서 화합물 75의 비보호 히드록시 잔기를 보호하고, 이어서 화합물 75의 MOP기를 제거하여 하기 화학식 76을 갖는 알릴 알코올을 수득하고,
    (d) 단계 (c)의 생성물을 (-)-디이소프로필 타르트레이트, tert-부틸히드로퍼옥시드 또는 큐멘 히드로퍼옥시드, 및 티타늄(IV) 이소프로폭시드로 에폭시화하여 하기 화학식 77를 갖는 시클로펜탄 에폭시드를 수득하고,
    (e) 단계 (d)의 시클로펜탄 에폭시드를 하기 화학식 28의 퓨린 화합물의 알칼리 금속 염으로 처리하여 하기 화학식 78의 화합물을 수득하고,
    (f)(i) 화합물 78을 불활성 용매 중 디에톡시메틸 아세테이트 및 디이소프로필옥시메틸 아세테이트로부터 선택된 오르쏘포르메이트 유도체로 처리하여 하기 화학식 101 및 103을 갖는 디옥소란의 부분입체혼합물을 수득하고,
    (f)(ii) BHT의 존재하에 단계 (f)(i)의 생성물을 아세트산 무수물로 처리하여 하기 화학식 105의 알켄 화합물을 수득하고,
    (f)(iii) 단계 (f)(ii)의 생성물을 산으로 처리하여 6-벤질옥시 및 N-아세틸기를 가수분해시켜서 화학식 79의 화합물을 수득하고,
    (g) 화합물 79를 용매 중 수산화칼륨 또는 수산화나트륨, 또는 TFA로 처리하여 하기 화학식 110의 화합물을 수득하고, 화합물 110을 중탄산칼륨 및 불화칼륨의 존재하에 과산화수소로 산화시켜 하기 화합물 114를 수득하고, 화합물 114를 탈벤질화시켜 화합물 21을 수득하는 것을 포함하는, 하기 화학식 21을 갖는 엔테카비르의 제조 방법에 따라 제조된,
    하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112009045306427-pat00027
    (상기 식에서, Ra는 페닐이고, Rb는 C1 내지 C6 알킬이고, Rm은 -C02R6 또는 -CH20R6이고, R5는 수소 또는 히드록시 보호기이고, R6은 수소, C1 내지 C4 알킬, 또는 벤질임)
    <화학식 21>
    Figure 112009045306427-pat00028
    <화학식 66>
    Figure 112009045306427-pat00029
    (상기 식에서, Ra는 알릴, 페닐, C1 내지 C6 알킬페닐, 또는 C1 내지 C6 알콕시페닐이고, Rb는 C1 내지 C6 알킬이고, R은 C1 내지 C4 알킬 또는 벤질임)
    <화학식 74>
    Figure 112009045306427-pat00030
    <화학식 75>
    Figure 112009045306427-pat00031
    <화학식 76>
    Figure 112009045306427-pat00032
    <화학식 77>
    Figure 112009045306427-pat00033
    <화학식 28>
    Figure 112009045306427-pat00034
    (상기 식에서, X는 벤질옥시임)
    <화학식 78>
    Figure 112009045306427-pat00035
    <화학식 101>, <화학식 103>
    Figure 112009045306427-pat00036
    (상기 식에서, R22는 에틸, -C(=O)에틸, 이소프로필, 또는 -C(=O)이소프로필임)
    <화학식 105>
    Figure 112009045306427-pat00037
    <화학식 79>
    Figure 112009045306427-pat00038
    <화학식 110>
    Figure 112009045306427-pat00039
    <화학식 114>
    Figure 112009045306427-pat00040
  19. (a) 하기 화학식 66을 갖는 에스테르를 아미노히드록실화 조건하에 전환시켜 하기 화학식 67을 갖는 옥사졸리디논을 수득하고,
    (b) 요오다이드 염으로 화학식 67의 옥사졸리디논의 알코올을 전환시켜 하기 화학식 68을 갖는 요오다이드를 수득하고,
    (c) 화학식 68의 요오다이드를 아연 및 아세트산으로 처리하고,
    (d) 단계 (c)의 생성물을 수소화물 시약으로 처리하여 에스테르 잔기를 알코올로 환원시켜 하기 화학식 69의 메틸렌 화합물 또는 그의 염을 수득하고,
    (e) 화학식 69의 메틸렌 화합물을 염기의 존재하에 6-클로로-2-아미노-5-니트로-4(3H)-피리미디논과 반응시켜 하기 화학식 70을 갖는 피리미딘 화합물을 수득하고,
    (f) 화학식 70의 피리미딘 화합물을 환원제로 처리하여 니트로 잔기를 아민 으로 환원시키고,
    (g) 단계 (f)의 생성물을 오르쏘포르메이트 유도체 및 산으로 고리화하여 하기 화학식 71을 갖는 메틸렌 화합물을 수득하고,
    (h) 화학식 71의 화합물의 실란 잔기를 히드록시 잔기로 전환시켜 화학식 21의 화합물을 수득하는 것을 포함하는,
    하기 화학식 21을 갖는 엔테카비르의 제조 방법.
    <화학식 21>
    Figure 112009045306427-pat00041
    <화학식 66>
    Figure 112009045306427-pat00042
    (상기 식에서, R은 C1 내지 C4 알킬, 또는 벤질이고, Ra는 알릴, 페닐, C1 내지 C6 알킬페닐 또는 C1 내지 C6 알콕시페닐이고, Rb는 C1 내지 C6 알킬임)
    <화학식 67>
    Figure 112009045306427-pat00043
    <화학식 68>
    Figure 112009045306427-pat00044
    <화학식 69>
    Figure 112009045306427-pat00045
    <화학식 70>
    Figure 112009045306427-pat00046
    <화학식 71>
    Figure 112009045306427-pat00047
  20. (a) 4-(S)-히드록시-2-시클로펜텐-1-온을 화학식 RcRd 2SiY (식 중, Rc는 C1 내지 C4 알킬 또는 페닐이고, Rd는 C1 내지 C3 알킬이고, Y는 이탈기임)의 실릴화 시약 및 트리알킬아민 염기로 처리하여 하기 화학식 33의 화합물을 수득하고,
    (b) 단계 (a)의 생성물을 화학식 RaRb 2SiCH2X' (식 중, Ra는 알릴, 페닐, C1 내지 C6 알킬페닐 또는 C1 내지 C6 알콕시페닐이고, Rb는 C1 내지 C6 알킬이고, X'는 클로로, 브로모, 또는 요오도임)의 (할로메틸)실란 시약으로부터 제조된 그리냐드 시약으로 처리하고 이어서 트리메틸실릴화 시약으로 처리하여 하기 화학식 34의 화합물을 수득하고,
    (c) 화학식 34의 화합물을 포르밀화하여 하기 화학식 35의 화합물을 수득하고,
    (d) 화학식 35의 화합물을 화학식 R3SO2Cl (식 중, R3은 C1 내지 C4 알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시로 치환된 페닐임)을 갖는 술포닐화 시약으로 처리하고,
    (e) 단계 (d)의 생성물을 강염기와 반응시켜 술포네이트기를 제거하여 하기 화학식 36의 메틸렌 화합물을 수득하고,
    (f) 화학식 36의 메틸렌 화합물을 수소화물 시약으로 선택적으로 환원시켜 하기 화학식 37의 알릴 알코올을 수득하고,
    (g) 화학식 37의 알릴 알코올을 미쯔노부 조건하에 하기 화학식 28의 퓨린 화합물과 축합하고,
    (h) 화학식 38의 화합물을 화학식 21의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는,
    하기 화학식 21을 갖는 엔테카비르의 제조 방법.
    <화학식 21>
    Figure 112009045306427-pat00048
    <화학식 33>
    Figure 112009045306427-pat00049
    <화학식 34>
    Figure 112009045306427-pat00050
    <화학식 35>
    Figure 112009045306427-pat00051
    <화학식 36>
    Figure 112009045306427-pat00052
    <화학식 37>
    Figure 112009045306427-pat00053
    <화학식 28>
    Figure 112009045306427-pat00054
    (상기 식에서, X는 Cl, I, 또는 벤질옥시임)
    <화학식 38>
    Figure 112009045306427-pat00055
  21. (a) 하기 화학식 33의 시클로펜테논을 요오드와 반응시키고,
    (b) 단계 (a)의 생성물의 카르보닐기를 환원시켜 하기 화학식 40의 요오도 화합물을 수득하고,
    (c) 화학식 40의 요오도 화합물을 전환시켜 하기 화학식 41의 화합물을 수득하고,
    (d) 화학식 41의 화합물을 화학식 R2C(O)-Y (식 중, R2는 C1 내지 C6 알킬, 아릴알킬 또는 아릴이고, Y는 이탈기임)의 활성화된 아실제로 아실화하여 하기 화 학식 42의 화합물을 수득하고,
    (e) 단계 (d)의 생성물을 화학식 RaRb 2SiCH2X' (식 중, Ra는 알릴, 페닐, C1 내지 C6 알킬페닐 또는 C1 내지 C6 알콕시페닐이고, Rb는 C1 내지 C6 알킬이고, X'는 클로로, 브로모, 또는 요오도임)의 (할로메틸)실란 시약으로부터 제조된 그리냐드 시약으로 처리하여 하기 화학식 43의 에스테르를 수득하고,
    (f) 화학식 43의 에스테르를 수소화물 시약으로 환원시켜 하기 화학식 44의 알릴 알코올을 수득하고,
    (g) 화학식 44의 알릴 알코올을 산화제로 에폭시화하여 하기 화학식 45의 시클로펜탄 에폭시드를 수득하고,
    (h) 화학식 45의 시클로펜탄 에폭시드를 하기 화학식 28의 퓨린 화합물의 알칼리 금속 염과 반응시켜 하기 화학식 46의 화합물을 수득하고,
    (i) 화학식 46의 화합물을 하기 화학식 47의 메틸렌 화합물로 전환시키고,
    (j) 화학식 47의 화합물을 실릴 잔기의 프로토디실릴레이션에 효과적인 산 또는 염기로 처리하고,
    (k) 단계 (j)의 생성물을 산화시켜 화학식 21의 화합물을 수득하는 것을 포함하는,
    하기 화학식 21을 갖는 엔테카비르의 제조 방법.
    <화학식 21>
    Figure 112009045306427-pat00056
    <화학식 33>
    Figure 112009045306427-pat00057
    (상기 식에서, Rc는 C1 내지 C4 알킬, 또는 페닐이고, Rd는 C1 내지 C3 알킬임)
    <화학식 40>
    Figure 112009045306427-pat00058
    <화학식 41>
    Figure 112009045306427-pat00059
    (상기 식에서, R은 C1 내지 C4 알킬, 또는 벤질임)
    <화학식 42>
    Figure 112009045306427-pat00060
    <화학식 43>
    Figure 112009045306427-pat00061
    <화학식 44>
    Figure 112009045306427-pat00062
    <화학식 45>
    Figure 112009045306427-pat00063
    <화학식 28>
    Figure 112009045306427-pat00064
    (상기 식에서, X는 Cl, I 또는 벤질옥시임)
    <화학식 46>
    Figure 112009045306427-pat00065
    <화학식 47>
    Figure 112009045306427-pat00066
  22. (a) 하기 화학식 49의 호모키랄 비시클릭 락톤을 파라포름알데하이드, 아세트산, 및 황산으로 처리하여 하기 화학식 50의 디아세테이트를 수득하고,
    (b) 알코올 용매 중 염기를 사용하여 단계 (a)의 디아세테이트 생성물을 처리하여 아세테이트 보호기를 제거하여 하기 화학식 51을 갖는 화합물을 수득하고,
    (c) 단계 (b)의 생성물을 화학식 RcRd 2SiY (식 중, Rc는 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬, 또는 페닐이고, Rd는 선형 또는 분지형 C1 내지 C3 알킬이고 Y는 이탈기임)의 실릴화 시약으로 처리하여, 하기 화학식 52의 화합물을 수득하고,
    (d) 단계 (c)의 생성물을 비-친핵성 강염기 및 (1S)-(+)-(10-캄포르술포닐)옥사지리딘으로 처리하여 하기 화학식 53의 화합물을 수득하고,
    (e) 단계 (d)의 생성물의 락톤 잔기를 수소화물 시약으로 환원시켜 하기 화학식 53A의 화합물을 수득하고,
    (f) 단계 (e)의 생성물을 산화제로 절단시켜 하기 화학식 53B의 화합물을 수득하고,
    (g) 단계 (f)의 생성물을 수소화물 시약으로 환원시켜 하기 화학식 54의 디올을 수득하고,
    (h) 단계 (g)의 생성물의 1차 알코올을 화학식 R3S02Cl (식 중, R3은 C1 내지 C4 알킬, 트리플루오로메틸, 페닐, 또는 C1 내지 C6 알킬 또는 Cl 내지 C6 알콕시로 치환된 페닐임)의 시약으로 선택적으로 술포닐화하고,
    (i) 단계 (h)의 생성물의 2차 알코올을 화학식 R2C(O)-Y (식 중, R2는 C1 내지 C6 알킬, 아릴알킬 또는 아릴이고, Y는 이탈기임)의 아실화제로 아실화시켜 하기 화학식 55를 갖는 화합물을 수득하고,
    (j) 단계 (i)의 생성물을 카르복실산 에스테르의 제거 및 가수분해에 효과적인 강염기로 처리하여 하기 화학식 56의 화합물을 수득하고,
    (k) 단계 (j)의 생성물을 미쯔노부 조건하에 하기 화학식 28의 퓨린 화합물과 축합하여 하기 화학식 57의 메틸렌 화합물을 수득하고,
    (l) 화학식 57의 메틸렌 화합물의 실릴 에테르 보호기를 제거하고,
    (m) 6-X기를 가수분해시켜 화학식 21의 화합물을 수득하는 것을 포함하는,
    하기 화학식 21을 갖는 엔테카비르의 제조 방법.
    <화학식 21>
    Figure 112009045306427-pat00067
    <화학식 49>
    Figure 112009045306427-pat00068
    <화학식 50>
    Figure 112009045306427-pat00069
    <화학식 51>
    Figure 112009045306427-pat00070
    <화학식 52>
    Figure 112009045306427-pat00071
    <화학식 53>
    Figure 112009045306427-pat00072
    <화학식 53A>
    Figure 112009045306427-pat00073
    <화학식 53B>
    Figure 112009045306427-pat00074
    <화학식 54>
    Figure 112009045306427-pat00075
    <화학식 55>
    Figure 112009045306427-pat00076
    <화학식 56>
    Figure 112009045306427-pat00077
    <화학식 28>
    Figure 112009045306427-pat00078
    (상기 식에서, X는 Cl, I 또는 벤질옥시임),
    <화학식 57>
    Figure 112009045306427-pat00079
  23. (a) 하기 화학식 52의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 59의 락톨을 수득하고,
    (b) 자유 라디칼 산화에 의해 단계 (a)의 락톨 생성물을 요오드화시켜 하기 화학식 60의 요오다이드 화합물을 수득하고,
    (c) 단계 (b)의 생성물을 강염기로 처리하여 하기 화학식 56의 메틸렌 화합물을 수득하고,
    (d) 단계 (c)의 생성물을 미쯔노부 조건하에 하기 화학식 28의 퓨린 화합물과 축합시켜 하기 화학식 57의 메틸렌 화합물을 수득하고,
    (e) 화학식 57의 메틸렌 화합물의 실릴 에테르 보호기를 제거하고,
    (f) 6-X기를 가수분해시켜 화학식 21의 화합물을 수득하는 것을 포함하는,
    하기 화학식 21을 갖는 엔테카비르의 제조 방법.
    <화학식 21>
    Figure 112009045306427-pat00080
    <화학식 52>
    Figure 112009045306427-pat00081
    <화학식 59>
    Figure 112009045306427-pat00082
    (상기 식에서, Rc는 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬, 또는 페닐이고, Rd는 선형 또는 분지형 C1 내지 C3 알킬임)
    <화학식 60>
    Figure 112009045306427-pat00083
    <화학식 56>
    Figure 112009045306427-pat00084
    <화학식 28>
    Figure 112009045306427-pat00085
    (상기 식에서, X는 Cl, I 또는 벤질옥시임)
    <화학식 57>
    Figure 112009045306427-pat00086
  24. (a) 하기 화학식 82의 화합물을 화학식 RcRd 2SiY (식 중, Rc는 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬, 또는 페닐이고, Rd는 선형 또는 분지형 Cl 내지 C3 알킬이고, Y는 이탈기임)의 화합물로 실릴화하여 하기 화학식 83의 화합물을 수득하고,
    (b) 단계 (a)의 생성물을 벤질 보호기를 제거하기에 충분한 조건하에서 환원시켜 하기 화학식 84의 화합물을 수득하고,
    (c) 단계 (b)의 생성물의 알코올 잔기를 화학식 SO2R3 (식 중, R3은 C1 내지 C4 알킬, 트리플루오로메틸, 또는 C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시로 치환된 페닐임)의 술포네이트 에스테르로 전환시켜 하기 화학식 85의 화합물을 수득하고,
    (d) 단계 (c)의 생성물을 R3S03H의 제거에 효과적인 강염기로 처리하여 하기 화학식 86의 메틸렌 화합물을 수득하고,
    (e) 단계 (d)의 생성물을 1,3-디티안의 리튬 염으로 처리하여 하기 화학식 87의 화합물을 수득하고,
    (f) 화학식 87의 화합물의 디티오아세탈 잔기를 가수분해시키고,
    (g) 단계 (f)의 생성물을 수소화물 시약으로 처리하여 하기 화학식 88의 화합물을 수득하고,
    (h) 화학식 88의 화합물을 화학식 R2C(O)-Y (식 중, Y는 이탈기이고 R2는 C1 내지 C6 알킬 또는 아릴임)를 갖는 화합물로 아실화하여 하기 화학식 89의 화합물을 수득하고,
    (i) 단계 (h)의 생성물을 미쯔노부 조건하에 하기 화학식 28의 퓨린 화합물과 축합하여 하기 화학식 90의 메틸렌 화합물을 수득하고,
    (j) 화학식 90의 메틸렌 화합물로부터 아실 에스테르 보호기를 제거하고,
    (k) X기를 가수분해시켜 화학식 21의 화합물을 수득하는 것을 포함하는,
    하기 화학식 21을 갖는 엔테카비르의 제조 방법.
    <화학식 21>
    Figure 112009045306427-pat00087
    <화학식 82>
    Figure 112009045306427-pat00088
    <화학식 83>
    Figure 112009045306427-pat00089
    <화학식 84>
    Figure 112009045306427-pat00090
    <화학식 85>
    Figure 112009045306427-pat00091
    <화학식 86>
    Figure 112009045306427-pat00092
    <화학식 87>
    Figure 112009045306427-pat00093
    <화학식 88>
    Figure 112009045306427-pat00094
    <화학식 89>
    Figure 112009045306427-pat00095
    <화학식 28>
    Figure 112009045306427-pat00096
    (상기 식에서, X는 Cl, I, 또는 벤질옥시임)
    <화학식 90>
    Figure 112009045306427-pat00097
  25. (a) 하기 화학식 7의 에스테르를 수소화물 시약으로 환원시키고,
    (b) 단계 (a)의 생성물을 타르타르산의 호모키랄 디에스테르, 히드로퍼옥시드, 및 금속 촉매로 비대칭적으로 에폭시화시켜 하기 화학식 17의 시클로펜탄 에폭시드를 수득하고,
    (c) 단계 (b)의 생성물을 하기 화학식 28의 퓨린 화합물의 알칼리 금속 염으로 처리하여 하기 화학식 18의 화합물을 수득하고,
    (d) 단계 (c)의 인접한 디올 생성물을 알켄으로 전환시켜 하기 화학식 19의 메틸렌 화합물을 수득하고,
    (e) 화학식 19의 화합물의 X기를 가수분해시켜 하기 화학식 20의 메틸렌 화합물을 수득하고,
    (f) 벤질 에테르 보호기(들)을 제거하여 화학식 21의 화합물을 수득하는 것을 포함하는,
    하기 화학식 21을 갖는 엔테카비르의 제조 방법.
    <화학식 21>
    Figure 112011013729592-pat00098
    <화학식 7>
    Figure 112011013729592-pat00099
    (상기 식에서, R은 C1 내지 C4 알킬, 또는 벤질이고, R'은 벤질, C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시로 페닐 잔기 상에서 치환된 벤질, 또는 RcRd 2Si이며, 여기서 Rc는 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬 또는 페닐이고, Rd는 선형 또는 분지형 C1 내지 C3 알킬임)
    <화학식 17>
    Figure 112011013729592-pat00100
    <화학식 28>
    Figure 112011013729592-pat00101
    (상기 식에서, X는 Cl, I 또는 BnO임)
    <화학식 18>
    Figure 112011013729592-pat00102
    <화학식 19>
    Figure 112011013729592-pat00103
    <화학식 20>
    Figure 112011013729592-pat00104
  26. (a) 하기 화학식 1의 디올을 무수물로 아세틸화하여 하기 화학식 2의 디아세테이트를 수득하고,
    (b) 단계 (a)의 생성물을 가수분해 효소로 가수분해시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하고,
    (c) 단계 (b)의 생성물을 페닐술포닐니트로메탄과 커플링시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하고,
    (d) 단계 (c)의 생성물을 벤질 할라이드로 알킬화하여 하기 화학식 5의 화합물을 수득하고,
    (e) 단계 (d)의 생성물을 하기 화학식 6의 에스테르로 전환시키고,
    (f) 염기성 조건하에 화학식 6의 에스테르를 이성질화하여 화학식 7의 에스테르를 수득하는 것을 포함하는,
    하기 화학식 7의 에스테르의 제조 방법.
    <화학식 7>
    Figure 112009045306427-pat00105
    (상기 식에서, R은 C1 내지 C4 알킬 또는 벤질임)
    <화학식 1>
    Figure 112009045306427-pat00106
    <화학식 2>
    Figure 112009045306427-pat00107
    <화학식 3>
    Figure 112009045306427-pat00108
    <화학식 4>
    Figure 112009045306427-pat00109
    <화학식 5>
    Figure 112009045306427-pat00110
    <화학식 6>
    Figure 112009045306427-pat00111
  27. (a) 하기 화학식 1의 디올을 C1 내지 C6 알킬 아세테이트 에스테르 및 가수분해 효소로 비대칭적으로 아세틸화하여 하기 화학식 13의 화합물을 수득하고,
    (b) 단계 (a)의 생성물을 아실화하여 하기 화학식 14의 알킬 카르보네이트를 수득하고,
    (c) 단계 (b)의 생성물을 페닐술포닐니트로메탄과 커플링시켜 하기 화학식 15의 화합물을 수득하고,
    (d) 단계 (c)의 생성물을 염기로 가수분해시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하고,
    (e) 단계 (d)의 생성물을 비-친핵성 강염기의 존재하에 벤질 할라이드로 알킬화하여 하기 화학식 5의 화합물을 수득하고,
    (f) 단계 (e)의 생성물을 하기 화학식 6의 에스테르로 전환시키고,
    (g) 화학식 6의 에스테르를 염기성 조건하에 이성질화하여 화학식 7의 에스테르를 수득하는 것을 포함하는,
    하기 화학식 7의 에스테르의 제조 방법.
    <화학식 7>
    Figure 112009045306427-pat00112
    (상기 식에서, R은 C1 내지 C4 알킬 또는 벤질임)
    <화학식 1>
    Figure 112009045306427-pat00113
    <화학식 13>
    Figure 112009045306427-pat00114
    <화학식 14>
    Figure 112009045306427-pat00115
    (상기 식에서, R4는 C1 내지 C6 알킬, 벤질, 페닐, 또는 C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시로 치환된 페닐임)
    <화학식 15>
    Figure 112009045306427-pat00116
    <화학식 4>
    Figure 112009045306427-pat00117
    <화학식 5>
    Figure 112009045306427-pat00118
    <화학식 6>
    Figure 112009045306427-pat00119
  28. (a) 하기 화학식 8의 시클로펜탄 에폭시드를 비-친핵성 강염기와 반응시켜 하기 화학식 9의 알릴 알코올을 수득하고,
    (b) 단계 (a)의 생성물을 아실화하여 하기 화학식 10의 알킬 카르보네이트 에스테르를 수득하고,
    (c) 단계 (b)의 생성물을 페닐술포닐니트로메탄과 커플링시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하고,
    (d) 단계 (c)의 생성물을 하기 화학식 11의 산으로 전환시키고,
    (e) 단계 (d)의 생성물을 하기 화학식 6의 에스테르로 전환시키고,
    (f) 염기성 조건하에 단계 (e)의 생성물을 이성질화하여 화학식 7의 에스테르를 수득하는 것을 포함하는,
    하기 화학식 7의 에스테르의 제조 방법.
    <화학식 7>
    Figure 112009045306427-pat00120
    (상기 식에서, R은 C1 내지 C4 알킬 또는 벤질임)
    <화학식 8>
    Figure 112009045306427-pat00121
    <화학식 9>
    Figure 112009045306427-pat00122
    <화학식 10>
    Figure 112009045306427-pat00123
    (상기 식에서, R4는 Cl 내지 C6 알킬, 벤질, 페닐, 또는 C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시로 치환된 페닐임)
    <화학식 5>
    Figure 112009045306427-pat00124
    <화학식 11>
    Figure 112009045306427-pat00125
    <화학식 6>
    Figure 112009045306427-pat00126
  29. (a) 하기 화학식 9의 알릴 알코올을 산환제로 산화시켜 하기 화학식 80의 시클로펜테논을 수득하고,
    (b) 화학식 80의 시클로펜테논을 리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드로 환원시키고,
    (c) 단계 (b)의 생성물을 트리플화 시약으로 술포닐화시켜 하기 화학식 81의 화합물을 수득하고,
    (d) 화학식 81의 화합물의 트리플레이트 잔기를 알콕시카르보닐 잔기로 전환시켜 화학식 7의 에스테르를 수득하는 것을 포함하는,
    하기 화학식 7의 에스테르의 제조 방법.
    <화학식 7>
    Figure 112011013729592-pat00127
    (상기 식에서, R은 C1 내지 C4 알킬, 또는 벤질이고, R'은 벤질, 또는 C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시로 페닐 잔기 상에서 치환된 벤질, 또는 RcRd 2Si이며, 여기서 Rc는 C1 내지 C4 알킬, 또는 페닐이고, Rd는 C1 내지 C3 알킬임)
    <화학식 9>
    Figure 112011013729592-pat00128
    <화학식 80>
    Figure 112011013729592-pat00129
    <화학식 81>
    Figure 112011013729592-pat00130
  30. 하기 화학식 69의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 69>
    Figure 112009045306427-pat00131
    상기 식에서, Ra는 알릴, 페닐, C1 내지 C6 알킬페닐 또는 C1 내지 C6 알콕시 페닐이고, Rb는 C1 내지 C6 알킬이다.
  31. 하기 화학식 16의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 16>
    Figure 112009045306427-pat00132
    상기 식에서,
    R'는 벤질 또는 RcRd 2Si-이고, Rc는 C1 내지 C4 알킬 또는 페닐이고, Rd는 C1 내지 C3 알킬이다.
  32. 하기 화학식 37의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 37>
    Figure 112009045306427-pat00133
    상기 식에서,
    Ra는 알릴, 페닐, C1 내지 C6 알킬페닐 또는 C1 내지 C6 알콕시페닐이고,
    Rb는 C1 내지 C6 알킬이고,
    Rc는 C1 내지 C4 알킬 또는 페닐이고,
    Rd는 C1 내지 C3 알킬이다.
  33. 하기 화학식 44의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 44>
    Figure 112009045306427-pat00134
    상기 식에서,
    Ra는 알릴, 페닐, C1 내지 C6 알킬페닐 또는 C1 내지 C6 알콕시페닐이고,
    Rb는 C1 내지 C6 알킬이고,
    Rc는 C1 내지 C4 알킬 또는 페닐이고,
    Rd는 C1 내지 C3 알킬이다.
  34. 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112009045306427-pat00135
    상기 식에서,
    Z1 및 Z2는 모두 RcRd 2SiO-이고 Z3은 히드록시이거나 또는 Z1 및 Z2는 모두 히드록시이고 Z3은 RcRd 2SiO-이고,
    Rc는 C1 내지 C4 알킬 또는 페닐이고,
    Rd는 C1 내지 C3 알킬이다.
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