JP2013519669A - エンテカビルおよびその中間体を調製するためのプロセス - Google Patents
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Abstract
Description
ここで、化学式(M5)上の2つのPGは一緒になって、任意に置換された6員環または7員環を形成する。好ましくは、化学式(M5)の化合物は、以下の化学式の1つを有する化合物であってもよく:
化学式(M5)の化合物を化学式(A)の化合物:
ここで、R1は、ハロゲン、アルキル(好ましくは、C1−C6)、シクロアルキル(好ましくは、C1−C6)、アラルキル(好ましくは、C1−C6)、アリール(好ましくは、C1−C6)、アルコキシ(好ましくは、C1−C6)、チオアルキル(好ましくは、C1−C6)、チオ、またはヒドロキシルであり;R2およびR3は、独立して、Hまたはアミノ保護基と定義される。
(a)化学式(M1)の化合物:
(b)化学式(M2)の化合物を転換して、化学式(M5)の化合物を与えること。
化学式(M2)の化合物を酸化して化学式(IM1)の化合物
化学式(IM1)の化合物を化学式(M5)の化合物に転換すること
を包含する方法によって化学式(M2)の化合物から調製されてもよい。
化学式(M2)の化合物を脱水して、化学式(M3)の化合物
化学式(M3)の化合物を酸化して、化学式(M3IM)の化合物
酸化工程から得られた化学式M3IMの化合物を還元して、化学式(M4)の化合物
化学式(M4)の化合物を、化学式(M5)の化合物まで脱水すること(deyhydrating);
を包含するプロセスによって化学式(M2)の化合物から調製されてもよく、
ここで、化学式(M3およびM4)上の各々のPGは、独立して、化学式(M5)の化合物に関連して上記に定義されたのと同様である。
化学式(M4)の化合物を転換して、保護された化学式(M5a)の化合物:
化学式(M5a)の保護された化合物の遊離基を脱離し、化学式(M5b)の化合物:
化学式(M5b)の化合物を脱保護して、化学式(M5)の化合物を得ること
を包含してもよく、
ここで、化学式(M5a)と(M5b)上の各々のPGは、独立して、化学式(M5)の化合物に関連して上記に定義されるのと同様である。
化学式(IM2)の中間体を化学式(5)の化合物に転換すること
を包含し、
ここで、R1およびR2は、各々が独立して、ヒドロキシ保護基であり;またはR1およびR2は一緒になって、任意に置換された6員環または7員環を形成し;nは1〜3である。
SPTスキーム1−SPTのエンテカビル合成経路
N2−Boc−2−アミノ−6−ヨードプリンのSPT合成
BMS59→56:
1.本願は、市販の「Coreyジオール」を、鍵となる立体化学的に豊富な出発物質を利用することによって、ヒトでの消費のために適切である、高いグレードのエンテカビル製品を作製する、コスト的に有効なアクセスプロセスを提供する。
2.本願において提供される合成経路は、任意の3つのヒドロキシ保護基:MOM、BOM、およびエチリデンを使用して実施できる(preformed)。(BOMおよびエチリデンはMOMよりも優れており、より高い全体的収率を提供する。エチリデンはBOMよりも優れている。なぜなら、中間体は結晶性であり、これは、製造スケールに対して効率的な精製方法である結晶化により、中間体および生成物の良好な品質の制御を可能にするからである。従って、API製造のためには、エチリデン保護基が好ましい。)
3.同じ一般的合成経路はすべての保護基のために使用できる。本発明者らの開発の間、本発明者らがそれぞれ挿入モジュール1および2と呼ぶ、共通の中間体M2からM5までに対する第1世代および第2世代のアプローチを本発明者らが考案し、M2に対するCoreyジオール(反応1および2)、およびエンテカビルに対するM5(反応4、5、および6)は、すべての合成経路の変種について本質的に同じである。
4.挿入モジュール1(M2〜M5;反応3)は、MOMおよびBOM保護基について実証され、そしてより長い「脱水/オゾン分解/脱離プロトコール」を使用する。
5.挿入モジュール2(M2〜M5;反応3)は、BOMおよびエチリデン保護基について実証され、そしてより短い「酸化的切断」プロトコールを使用する。
6.全体の収率はモジュール1および2について同様であるかもしれないが、モジュール2は約12の操作工程を省き、それゆえに、時間および試薬の点ではるかにより効率的であるので、モジュール2の方がおそらく有利である。
7.本発明者らは、結晶特性を有する新規な中間体を利用するプロセスを開発した。カラムクロマトグラフィー精製を伴わないので、本発明者らは、結晶化によって高品質の中間体を作製できた。結晶化は、製造工場の中で、カラム精製よりも、便利で、効率的で、環境に優しく、時間的コスト的に効率的である。本発明者らは、結晶化/沈殿によって合成の全体を通して品質を制御するために、M1、M2、M5、M6のエチリデン誘導体の結晶特性を利用した。
8.本願の実施形態に従うプロセスとBMSの合計経路(BMSスキーム16を参照のこと)の間の違いには以下が挙げられる:1)非結晶性中間体の代わりに結晶性中間体が、本願の実施形態に従うプロセスにおいて使用される、そして2)本願の1つの実施形態において、化合物59を化合物56に転換するBMSのスキーム(BMSスキーム16を参照のこと)と比較して、M2からM5に転換する異なるプロセスが使用される。鍵となる中間体M5の調製のために、BMSのスキーム16における化合物59から化合物60に転換する光照射を使用する代わりに、本発明者らは、2工程にわたり約60%収率である高品質M5を製造するためのスケール変更可能な反応プロセスを開発した。
9.本願に従う方法は、BMSの方法よりも、より高スループット、より単純な操作、およびより高い効率を提供する。
10.M5からM6までのMitsunobu反応(反応4)のために、本発明者らは、結晶性生成物M6(BMSの油状化合物57Iと比較して)、および便利かつ効率的な条件を利用して、高純度のM6を単離した。ジクロロメタン反応溶媒からの溶媒交換の間、本発明者らは単純にMeOHを抗溶媒として加え、スラリー現象としてM6を提供し、引き続いて、固形物が濾過されて所望の生成物が得られたので、M6の結晶化および単離は非常に便利であった。
11.M6からエンテカビルまで(反応5)については、本願の実施形態に従うプロセスは、生成物を単離するために2つの工程を要求するのみである。対照的に、BMS特許出願は、樹脂捕捉/遊離精製を利用するエンテカビルを産生するための複雑な方法を報告している。
12.本願の1つの実施形態に従って、エンテカビルを調製するために、6工程のみの全体の合成工程が必要とされるのに対し;BMSのプロセスにおいては8工程が必要とされる。
(3aS,4R,5S,6aR)−ヘキサヒドロ−5−(メトキシメトキシ)−4−((メトキシメトキシ)メチル)シクロペンタ[b]フラン−2−オン(MOM保護されたM1)の調製
Coreyジオール(20g、0.116mol、1.0当量)、p−TSA(28.69g、0.151mol、1.3当量)およびジメトキシメタン(150mL)の攪拌懸濁液が、室温で2時間攪拌された。完了の際に、溶媒が真空を通して濃縮される。次いで、抽出のために水およびジクロロメタンが加えられた。下側の有機層が乾燥するまで濃縮されて、粗油状物を産生した。この油状物はカラムクロマトグラフィーを介して精製され、無色油状物を与えた。収率:12.4g(60%)。
実施例2−反応1
(3aS,4R,5S,6aR)−5−((ベンジルオキシ)メトキシ)−4−(((ベンジルオキシ)メトキシ)メチル)−ヘキサヒドロシクロペンタフラン−2−オン(BOM保護されたM1)の調製
実施例3−反応1
エチリデン保護されたM1の調製
(3aS、4R、5S、6aR)−ヘキサヒドロ−5−(メトキシメトキシ)−4−((メトキシメトキシ)メチル)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オール(MOM保護されたM2)の調製
実施例5−反応2
(3aS,4R,5S,6aR)−5−((ベンジルオキシ)メトキシ)−4−(((ベンジルオキシ)メトキシ)メチル)−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタフラン−2−オール(BOM保護されたM2)の調製
実施例6−反応2
エチリデンを有するM2の調製
モジュール1:M2〜M4工程
(3aS、4R、5S、6aR)−4、5、6、6a−テトラヒドロ−5−(メトキシメトキシ)−4−((メトキシメトキシ)メチル)−3aH−シクロペンタ[b]フラン(MOM保護されたM3)の調製
実施例8−反応3a
(3aS,4R,5S,6aR)−5−((ベンジルオキシ)メトキシ)−4−(((ベンジルオキシ)メトキシ)メチル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペンタフラン(BOM保護されたM3)の調製
実施例9−反応3b
(1R、2R、3R、4S)−2−(ヒドロキシメチル)−4−(メトキシメトキシ)−3−((メトキシメトキシ)メチル)シクロペンタノール(MOM保護されたM4)の調製
実施例10−反応3b
(1R,2R,3R,4S)−4−((ベンジルオキシ)メトキシ)−3−(((ベンジルオキシ)メトキシ)メチル)−2−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール(BOM保護されたM4)の調製
モジュール1:M4〜M5の脱離プロセス
((1R,2R,3S,5R)−5−ヒドロキシ−3−(メトキシメトキシ)−2−((メトキシメトキシ)メチル)シクロペンチル)メチル 4−メチルベンゼンスルホネート(MOM保護されたM5a)の調製
((1R,2R,3S,5R)−5−アセトキシ−3−(メトキシメトキシ)−2−((メトキシメトキシ)メチル)シクロペンチル)メチル 4−メチルベンゼンスルホネート(MOM保護されたM5b)の調製
(1R,3R,4S)−4−(メトキシメトキシ)−3−((メトキシメトキシ)メチル)−2−メチル−エンシクロペンチルアセテート(MOM保護されたM5c)の調製
(1R,3R,4S)−4−(メトキシメトキシ)−3−((メトキシメトキシ)メチル)−2−メチル−エンシクロペンタノール(MOM保護されたM5)の調製
実施例12−反応3c
((1R,2R,3S,5R)−3−((ベンジルオキシ)メトキシ)−2−(((ベンジルオキシ)メトキシ)メチル)−5−ヒドロキシシクロペンチル)メチル 4−メチルベンゼンスルホネート(BOM保護されたM5a)の調製
((1R,2R,3S,5R)−3−((ベンジルオキシ)メトキシ)−2−(((ベンジルオキシ)メトキシ)メチル)−5−アセトキシシクロペンチル)メチル 4−メチルベンゼンスルホネート(BOM保護されたM5b)の調製
(1R,3R,4S)−4−((ベンジルオキシ)メトキシ)−3−(((ベンジルオキシ)メトキシ)メチル)−2−メチレンシクロペンタノール(BOM保護されたM5)の調製
モジュール1:M4〜M5の代替脱離工程
(1R,2S,3R,4S)−2−(ヨードメチル)−4−(メトキシメトキシ)−3−((メトキシメトキシ)メチル)シクロペンタノール(MOM保護されたM5I)の調製
(1R、3R、4S)−4−(メトキシメトキシ)−3−((メトキシメトキシ)メチル)−2−メチル−エンシクロペンタノール(MOM保護されたM5)の調製
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ5.50 (m, 1H), 5.28 (m, 2H), 4.69 (m, 4H), 4.64 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.38 (m, 6H), 2.89 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.11 (m, 3H), 1.80 (m, 1H).
モジュール2:酸化的切断工程
(1R,3R,4S)−4−((ベンジルオキシ)メトキシ)−3−(((ベンジルオキシ)メトキシ)メチル)−2−メチレンシクロペンタノール(BOM保護されたM5)の調製
実施例15−反応3d
エチリデン保護されたIM1の調製
実施例16−反応3d
エチリデン保護されたM5の調製
N2−Boc−2−アミノ−6−ヨードプリンの合成
2−アミノ−6−ヨードプリンの調製
実施例18−反応8
2−アミノ−9−Boc−6−ヨードプリンの調製
実施例19−反応9
N2−Boc−2−アミノ−6−ヨードプリンの調製
tert−ブチル 6−ヨード−9−((1S,3R,4S)−4−(メトキシメトキシ)−3−((メトキシメトキシ)メチル)−2−メチレンシクロペンチル)−9H−プリン−2−イルカルバメート(MOM保護されたM6)の調製
実施例21
エンテカビルの調製
実施例22−反応5
エンテカビルの調製
実施例23−反応4
tert−ブチル 9−((1S,3R,4S)−4−((ベンジルオキシ)メトキシ)−3−(((ベンジルオキシ)メトキシ)メチル)−2−メチレンシクロペンチル)−6−ヨード−9H−プリン−2−イルカルバメート(BOM保護されたM6)の調製
実施例24−反応5:エンテカビルの調製
実施例25−反応4
エチリデンを有するM6の調製
実施例26−反応5:エンテカビルの調製
実施例27−反応6:エンテカビル一水和物の調製
実施例28−反応1:p−メトキシフェニルジフェニルメチル(MMTr)およびTBS保護を有するM1の調製
実施例29−反応2:p−メトキシフェニルジフェニルメチル(MMTr)およびTBS保護を有するM2の調製
実施例30−反応3d:p−メトキシフェニルジフェニルメチル(MMTr)およびTBS保護を有するIM1の調製
Claims (23)
- 化学式(M6)の化合物を作製するための化学式(M5)の化合物と化学式(A)の化合物の反応が、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される試薬、三置換ホスフィン、および有機溶媒の存在下で実行されるMitsunobu反応である、請求項4に記載のプロセス。
- 化学式(M6)の化合物が、化学式(M5)の化合物と化学式(A)の化合物の反応から形成された混合物より、結晶化によって単離される、請求項5に記載のプロセス。
- R1がハロゲンである、請求項7に記載のプロセス。
- 化学式(M5)の化合物が、転換工程(b)から得られた混合物から、結晶化により単離される工程をさらに包含する、請求項9に記載のプロセス。
- 請求項9に記載のプロセスであって、
化学式(M2)の化合物を転換して化学式(M5)の化合物を与える工程が、
化学式(M2)の化合物を脱水して、化学式(M3)の化合物:
化学式(M3)の化合物を酸化して、化学式(M3IM)の化合物:
酸化工程から得られた化学式M3IMの化合物を還元して、化学式(M4)の化合物:
化学式(M4)の化合物を、化学式(M5)の化合物まで脱水(deyhydrating)することと、
を包含するプロセス(ここで、化学式(M3およびM4)中、各々のPGは、独立して、化学式(M5)の化合物に関連して請求項1において上記に定義されたのと同様である)。 - (+)−Coreyジオールを化学式(M1)の化合物に転換する反応から生じた混合物から、結晶化によって化学式(M1)の化合物を単離する工程をさらに包含する、請求項14に記載のプロセス。
- 化学式(IM2)の中間体を化学式(5)の化合物に転換する工程が、化学式(IM2)の中間体を加水分解することを包含する、請求項16に記載のプロセス。
- 酸化する工程および化学式(IM2)の中間体を化学式(5)の化合物に転換する工程が1つのポット中で実行される、請求項16に記載のプロセス。
- 化学式(5)の化合物が抗ウイルス薬物にさらに転換される、請求項16に記載のプロセス。
- 抗ウイルス薬物がエンテカビルである、請求項19に記載のプロセス。
- 酸化工程が、Pb(OAc)4/CuCl2、PhI(OAc)2(ヨードベンゼンジアセテート)/CuCl2、Pb(OAc)4/CuBr2、PhI(OAc)2/CuBr2、Pb(OAc)4/CuI2、PhI(OAc)2/CuI2、Pb(OAc)4/CuSO4、PhI(OAc)2/CuSO4、I2/AIBN、PbI(OAc)2/I2/AIBN、Mn(OAc)3、硝酸セリウムアンモニウム(CAN)、Fe(OAc)3、PhI(OAc)2、Dess−Martinペルヨージナン(DMP)、2−ヨードキシ安息香酸(IBX)、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される酸化剤の存在下で実行される、請求項16に記載のプロセス。
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