CN111518000A - (r)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇）的制备方法 - Google Patents

(r)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇）的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及(R)‑1‑(3‑烷氧基‑4‑烷氧基苯基)‑2‑(烷基磺酰基)乙醇)的制备方法，包括以下步骤：
Figure DDA0002523683430000011
提供式(II)所示结构化合物；使式(II)所示结构化合物进行催化氢化反应，制得式(I)所示化合物；其中，所述催化氢化反应中所采用的催化剂具有以下式(A)所示结构：
Figure DDA0002523683430000012
X、Y各自独立地为卤素；n为12‑65；
Figure DDA0002523683430000013
表示双磷配体；R1、R2和R3各自独立地为C1‑16烷基、3‑8元环烷基、5‑10元芳基或5‑10元杂芳基；R4为H或C1‑8烷基。该合成方法能够提高不对称转化率的同时有效地降低重金属残留，为工业生产阿普斯特奠定了基础。

Description

(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇)的制 备方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇)的制备方法。
背景技术
阿普斯特(Apremilast)，化学名为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，是由Celgene公司开发的一种选择性PDE4抑制剂，于2014年3月获美国FDA批准作为治疗银屑病性关节炎的口服药物上市，2014年9月再获美国FDA批准用于治疗中度至重度牛皮癣(又称斑块型银屑病)，商品名为Otezla。阿普斯特作为一种口服的小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，能选择性地抑制PDE4，可特异性作用于环磷酸腺苷(cAMP)，PDE4抑制作用导致细胞内cAMP水平增加，并通过阻止类风湿滑膜细胞分泌肿瘤坏死因子α(TNF-α)而产生抗炎活性，临床主要用于治疗银屑病性关节炎和斑块型银屑病。
传统的阿普斯特合成路线如下：
Figure BDA0002523683420000011
该路线通过先合成手性胺中间体和酸酐中间体，再经过二者胺化得到阿普斯特。由此可见手性胺中间体(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺的合成是制备阿普斯特的关键，其生产工艺优劣直接影响到该药物的合成成本和手性纯度。对此，我司进行了研究，重新设计合成路线，采用以下合成方法：
Figure BDA0002523683420000021
该方法利用BIMAH系列催化剂对酮进行不对称催化氢化，构建手性二级醇，然后将手性二级醇转化为手性的二级胺以达到构建手性胺的目的，避免了手性拆分，也避免了利用各种复杂的手性试剂构建胺基的手性，具有合成路线简洁、反应工艺稳定、环保经济、成本低廉等优点。但是该方法由于催化氢化步骤，引入了重金属，进而导致阿普斯特原料药中残留有较多的重金属，无法达到药物质量标准。
发明内容
基于此，有必要提供一种能够提高不对称转化率的同时，降低重金属残留的(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇)的制备方法。
(R)-1-(3-烷氧基-4-烷氧基苯基)-2-(烷基磺酰基)乙醇)的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002523683420000022
提供式(II)所示结构化合物；
式(II)所示结构化合物进行催化氢化反应，制得式(I)所示化合物，所述式(I)所示化合物为所述(R)-1-(3-烷氧基-4-烷氧基苯基)-2-(烷基磺酰基)乙醇)；
其中，所述催化氢化反应中所采用的催化剂具有以下式(A)所示结构：
Figure BDA0002523683420000031
X、Y各自独立地为卤素；
n为12-65；
Figure BDA0002523683420000032
表示双磷配体；
R1、R2和R3各自独立地为C1-16烷基、3-8元环烷基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；
R4为H或C1-8烷基。
在其中一实施例中，R1为甲基，R2为乙基，R3为甲基。
在其中一实施例中，所述催化氢化反应中所采用的催化剂具有以下式(B)所示结构：
Figure BDA0002523683420000033
在其中一实施例中，n为12-16。
在其中一实施例中，式(II)所示结构化合物进行催化氢化反应的步骤包括以下步骤：
将式(II)所示结构化合物、碱、催化剂和溶剂混合，在氢气氛围下反应，反应完成后，分离纯化，制得式(I)所示化合物。
在其中一实施例中，所述碱选自：叔丁醇钾、乙醇钾和乙醇钠中的一种或多种；
所述溶剂选自：乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯、二氯甲烷和环己烷中的一种或多种。
在其中一实施例中，所述碱选自叔丁醇钾，所述溶剂选自甲苯。
在其中一实施例中，所述氢气氛围的压强为5-45atm，所述催化氢化反应温度为25-45℃。
一种式(V)所示手性胺的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0002523683420000041
采用上述制备方法获取式(I)所示化合物；
将式(I)所示化合物中羟基磺酰化，制得式(III)所示化合物；
式(III)所示化合物与叠氮化物反应，制得式(IV)所示化合物；
式(IV)所示化合物中叠氮基还原，制得式(V)所示化合物；
R1、R2和R3各自独立地为C1-16烷基、3-8元环烷基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
一种阿普斯特的制备方法，包括采用上述制备方法制备式(V)所示结构的手性胺的步骤。
上述制备方法通过采用式(A)所示结构的催化剂进行催化氢化反应，引入手性中心，进而能够提高不对称转化率的同时，降低重金属残留能够。具体地：由于上述催化剂在分子上引入特定链长的聚乙二醇，一方面利用该特定链长的长链的引导，辅助催化剂的催化反应，提高催化活性，进而达到提高不对称转化率的目的；另一方面，由于聚乙二醇链的存在，能够实现催化剂固相化，且由于该分子链的存在，提高了重金属离子与催化剂之间的相互作用，避免金属离子进入反应体系中，达到降低重金属残留的风险，且该催化剂后处理简单，仅需通过简单的抽滤分离即可，回收率较高，适用于工业生产。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
术语
除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：
术语“烷基”是指包含伯(正)碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃。包含该术语的短语，例如，“C1～C16烷基”是指包含1～16个碳原子的烷基。合适的实例包括但不限于：甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。
术语“环烷基”是指包含环碳原子的非芳香族烃，可以为单环烷基、或螺环烷基、或桥环烷基。包含该术语的短语，例如，“3-8元环烷基”是指包含3～8个碳原子的环烷基。合适的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。另外，“环烷基”还可含有一个或多个双键，含有双键的环烷基的代表性实例包括环戊烯基、环己烯基、环己二烯基和环丁二烯基。
“芳基”是指在芳香环化合物的基础上除去一个氢原子衍生的芳族烃基，可以为单环芳基、或稠环芳基、或多环芳基，对于多环的环种，至少一个是芳族环系。例如，“5-10元芳基”是指包含5～10个环原子的芳基。合适的实例包括但不限于：苯、联苯、萘、蒽、菲、二萘嵌苯、三亚苯及其衍生物。
“杂芳基”是指在芳基的基础上至少一个碳原子被非碳原子所替代，非碳原子可以为N原子、O原子、S原子等。例如，“5-10元杂芳基”是指包含5～10个环原子的杂芳基。合适的实例包括但不限于：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡唑、三唑、咪唑、噁唑、噁二唑、噻唑、四唑、吲哚、咔唑、吡咯并咪唑、吡咯并吡咯、噻吩并吡咯、噻吩并噻吩、呋喃并吡咯、呋喃并呋喃、噻吩并呋喃、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉、邻二氮萘、喹喔啉、菲啶、伯啶、喹唑啉和喹唑啉酮。
本发明一实施方式的(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇)的制备方法，包括以下步骤：
S101：提供式(II)所示结构化合物；
Figure BDA0002523683420000061
其中，R1、R2和R3各自独立地为C1-16烷基、3-8元环烷基、5-6元芳基或5-6元杂芳基；进一步地，R1、R2和R3各自独立地为C1-6烷基、3-6元环烷基、6元芳基或6元杂芳基；更进一步地，R1、R2和R3各自独立地为C1-4烷基或苯基。
式(II)所示结构化合物可以采用市售原料，也可以采用现有的方法合成获得，在此不进行特别限定。例如：采用以下方法合成：
Figure BDA0002523683420000071
拔去式(II-1)所示化合物的酮羰基α位活波氢，然后与甲基磺酰氯反应，制得式(II)所示化合物；
进一步地，可以采用以下方法制备式(II)所示化合物，将式(II-1)所示化合物溶解于溶剂(如甲苯、四氢呋喃等)中，-100～10℃下搅拌缓慢滴加碱(如正丁基锂、氢化锂等)，滴完之后继续搅拌1～8h，于-30～0℃滴加甲基磺酰氯，滴完之后20～30℃下搅拌10～30h。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，分出有机层，水层以二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到式(II)所示化合物。
在一实施例中，R1为甲基，R2为乙基，R3为甲基，即种(R)-1-(3-烷氧基-4-烷氧基苯基)-2-(烷基磺酰基)乙醇)为(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇)，该原料来源广泛，且价格低廉，可以降低生产成本。
S102：式(II)所示结构化合物进行催化氢化反应，制得式(I)所示化合物；
Figure BDA0002523683420000072
其中，催化氢化反应中所采用的催化剂具有以下式(A)所示结构：
Figure BDA0002523683420000081
X、Y各自独立地为卤素；
n为12-65；
R4为H或C1-8烷基。
由于上述催化剂在分子上引入特定链长的聚乙二醇，一方面利用该特定链长的长链的引导，辅助催化剂的催化反应，提高催化活性，进而达到提高不对称转化率的目的；另一方面，由于聚乙二醇的存在，能够实现催化剂固相化，且由于该分子链的存在，提高了重金属离子与催化剂之间的相互作用，避免金属离子进入反应体系中，达到降低重金属残留的风险，且该催化剂后处理简单，仅需通过简单的抽滤分离即可，回收率较高，适用于工业生产。
式(A)所示结构中“
Figure BDA0002523683420000082
表示双磷配体，双磷配体的具体种类无特别限定，可以为BINAP或Diop；进一步地，双磷配体为BINAP。
进一步地，X和Y相同；更进一步地，X和Y均为氯；
进一步地，R4为H或C1-4烷基；更进一步地，R4为甲基，以提高不对称转化率。
进一步地，n为12-20；更进一步地，n为12-16，本发明技术人员发现，采用该特定链长的聚乙二醇针对该反应底物具有更高的催化活性，且能够更有效地降低重金属残留。
进一步地，步骤S102中的催化氢化反应中所采用的催化剂具有以下式(B)所示结构：
Figure BDA0002523683420000091
上述催化剂对本发明的底物具有更强的选择性，能够有效地提高不对称转化率。
更进一步地，步骤S102包括以下步骤：
将式(II)所示结构化合物、碱、催化剂和溶剂混合，在氢气氛围下反应，反应完成后，分离纯化，制得式(I)所示化合物。
进一步地，碱选自：叔丁醇钾、乙醇钾和乙醇钠中的一种或多种；更进一步地，碱选自叔丁醇钾；
进一步地，溶剂选自：乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯、二氯甲烷和环己烷中的一种或多种；更进一步地，溶剂选自甲苯。
进一步地，上述催化氢化反应中，压强为5-45atm；
进一步地，上述催化氢化反应中，温度为10℃-60℃，更进一步地，上述催化氢化反应中温度为25-45℃。
进一步地，上述催化氢化反应中，催化剂的质量为式(II)所示结构化合物质量的0.1％-0.3％。
进一步地，上述催化氢化反应中，每100g式(II)所示结构化合物加入1L-2L溶剂。
另外，上述催化氢化反应时间无特别限定，可以采取TCL板监控反应的进行，当反应完成后，按常规后处理进行处理即可。
本发明还提供了式(V)所示手性胺的制备方法，包括以下步骤：
S201:获取式(I)所示化合物；
式(I)所示化合物的制备方法如上所述，在此不再进行赘述。
S202：将使式(I)所示化合物中羟基磺酰化，制得式(III)所示化合物；
Figure BDA0002523683420000101
步骤S202中，磺酰化反应方法无特别限定，可以采用现有的方法进行；
进一步地，步骤S202包括以下步骤：将式(I)所示化合物和缚酸剂溶于溶剂中，在0-5℃的条件下加入磺酰氯，在25℃-45℃的条件下反应，待反应完全后进行后处理，得到式(III)所示化合物；
其中，缚酸剂可以为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、吡啶、N,N-二甲基吡啶、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠中一种或多种；溶剂可以为二氯甲烷等，在此不进行特别限定。
S203：使式(III)所示化合物与叠氮化物反应，制得式(IV)所示化合物；
Figure BDA0002523683420000102
其中，叠氮化物可以为本领域常用叠氮化物，包括但不限于：叠氮化锂、叠氮化钠、叠氮化钾等。叠氮反应的条件可以采用本领域常规的条件，在此不进行特别限定。
进一步地，步骤S203中式(III)所示化合物和叠氮化合物的摩尔比为1：(1-6)。
S204:式(IV)所示化合物中叠氮基还原，制得式(V)所示化合物
Figure BDA0002523683420000103
步骤S204中可以采用钯碳氢化，将叠氮基转化为氨基，具体反应条件无特别限定，可以采用现有的钯碳氢化反应条件。
上述式(V)所示手性胺的制备方法创新性地在第一步进入手性中心，然后再进行后续反应，相比于传统的合成方法，能够避免手性拆分，降低了生产难度，同时也可以降低生产成本，特别是上述制备方法中，采用特定催化剂催化氢化的方法获取式(I)所示化合物，由于该催化剂在分子上引入特定链长的聚乙二醇，一方面利用该特定链长的长链的引导，辅助催化剂的催化反应，提高催化活性，进而达到提高不对称转化率的目的；另一方面，由于聚乙二醇的存在，能够实现催化剂固相化，且由于该分子链的存在，提高了重金属离子与催化剂之间的相互作用，避免金属离子进入反应体系中，达到降低重金属残留的风险，且后续步骤中也无需引入重金属，采用常规方法即可获得，且整个过程中后处理均较简单，基本均可以粗品后投，能够有效地提高生产效率，降低生产成本。
本发明还提供了阿普斯特的制备方法，包括以下步骤：
S301:提供式(V)所示结构的手性胺；
步骤S301的式(V)所示结构的手性胺制备方法如上所述，在此不再进行赘述。
S302:使式(V)所示结构的手性胺和
Figure BDA0002523683420000111
反应；
步骤S302可以采用现有的方法进行反应，在此不进行特别限定。
下面列举具体实施例来对本发明进行说明。
实施例1
Figure BDA0002523683420000112
在5L高压釜内，在氩气氛围下，由加料口加入100g化合物1，再加入1.5L甲苯对原料进行充分溶解，充分搅拌并连续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。加料口加入0.2g催化剂
Figure BDA0002523683420000121
其中n为12)，迅速关闭加料口。用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至3.0Mpa，关闭充气阀。快速搅拌反应在25-40℃进行。当压力下降至维持不变时，视为反应停止。取样送检液相分析确认转化率。反应结束后，将体系抽滤。除去催化剂，滤液进行减压浓缩，可得类白色固体，检测重金属残留量、手性纯度、催化剂回收率、绝对构型。
实施例2
Figure BDA0002523683420000122
在5L高压釜内，在氩气氛围下，由加料口加入100g化合物1，再加入1.5L甲苯对原料进行充分溶解，充分搅拌并连续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。加料口加入0.2g催化剂(
Figure BDA0002523683420000123
其中n为16)，迅速关闭加料口。用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至3.0Mpa，关闭充气阀。快速搅拌反应在25-40℃进行。当压力下降至维持不变时，视为反应停止。取样送检液相分析确认转化率。反应结束后，将体系抽滤。除去催化剂，滤液进行减压浓缩，可得类白色固体，检测重金属残留量、手性纯度、催化剂回收率、绝对构型。
实施例3
Figure BDA0002523683420000131
在5L高压釜内，在氩气氛围下，由加料口加入100g化合物1，再加入1.5L甲苯对原料进行充分溶解，充分搅拌并连续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。加料口加入0.2g催化剂(
Figure BDA0002523683420000132
其中n为20)，迅速关闭加料口。用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至3.0Mpa，关闭充气阀。快速搅拌反应在25-40℃进行。当压力下降至维持不变时，视为反应停止。取样送检液相分析确认转化率。反应结束后，将体系抽滤。除去催化剂，滤液进行减压浓缩，可得类白色固体，检测重金属残留量、手性纯度、催化剂回收率、绝对构型。
实施例4
Figure BDA0002523683420000133
在5L高压釜内，在氩气氛围下，由加料口加入100g化合物1，再加入1.5L甲苯对原料进行充分溶解，充分搅拌并连续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。加料口加入0.2g催化剂(
Figure BDA0002523683420000141
其中n为45)，迅速关闭加料口。用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至3.0Mpa，关闭充气阀。快速搅拌反应在25-40℃进行。当压力下降至维持不变时，视为反应停止。取样送检液相分析确认转化率。反应结束后，将体系抽滤。除去催化剂，滤液进行减压浓缩，可得类白色固体，检测重金属残留量、手性纯度、催化剂回收率、绝对构型。
实施例5
Figure BDA0002523683420000142
在5L高压釜内，在氩气氛围下，由加料口加入100g化合物1，再加入1.5L甲苯对原料进行充分溶解，充分搅拌并连续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。加料口加入0.2g催化剂(
Figure BDA0002523683420000143
其中n为65)，迅速关闭加料口。用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至3.0Mpa，关闭充气阀。快速搅拌反应在25-40℃进行。当压力下降至维持不变时，视为反应停止。取样送检液相分析确认转化率。反应结束后，将体系抽滤。除去催化剂，滤液进行减压浓缩，可得类白色固体，检测重金属残留量、手性纯度、催化剂回收率、绝对构型。
对比例1
与实施例1基本相同，不同之处在于，n为0，即催化剂上不含有聚乙二醇链；
对比例2
与实施例1基本相同，不同之处在于，n为8；
对比例3
与实施例1基本相同，不同之处在于，n为70；
测试结果
表1
Figure BDA0002523683420000151
从表1可以看出，实施例1-实施例5的方法具有较高的手性转化率和催化剂回收率；另外，对比实施例1和对比例1可以看出，当不含有聚乙二醇侧链时，催化剂无法回收；对比例2-对比例3的各方效果均不如实施例1，说明通过在催化剂上引入特定链长的聚乙二醇，能够提高转化率的同时，提高催化剂回收率，降低重金属残留。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.(R)-1-(3-烷氧基-4-烷氧基苯基)-2-(烷基磺酰基)乙醇)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0002523683410000011
提供式(II)所示结构化合物；
式(II)所示结构化合物进行催化氢化反应，制得式(I)所示化合物，所述式(I)所示化合物为所述(R)-1-(3-烷氧基-4-烷氧基苯基)-2-(烷基磺酰基)乙醇)；
其中，所述催化氢化反应中所采用的催化剂具有以下式(A)所示结构：
Figure FDA0002523683410000012
X、Y各自独立地为卤素基；
n为12-65；
Figure FDA0002523683410000013
表示双磷配体；
R1、R2和R3各自独立地为C1-16烷基、3-8元环烷基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；
R4为H或C1-8烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1为甲基，R2为乙基，R3为甲基。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述催化氢化反应中所采用的催化剂具有以下式(B)所示结构：
Figure FDA0002523683410000021
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，n为12-16。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，式(II)所示结构化合物进行催化氢化反应的步骤包括以下步骤：
将式(II)所示结构化合物、碱、催化剂和溶剂混合，在氢气氛围下反应，反应完成后，分离纯化，制得式(I)所示化合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自：叔丁醇钾、乙醇钾和乙醇钠中的一种或多种；
所述溶剂选自：乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯、二氯甲烷和环己烷中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自叔丁醇钾，所述溶剂选自甲苯。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述氢气氛围的压强为5atm～45atm，所述催化氢化反应温度为25℃～45℃。
9.一种式(V)所示手性胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
Figure FDA0002523683410000022
采用权利要1-8任一项所述的制备方法获取式(I)所示化合物；
将式(I)所示化合物中羟基磺酰化，制得式(III)所示化合物；
式(III)所示化合物与叠氮化物反应，制得式(IV)所示化合物；
式(IV)所示化合物中叠氮基还原，制得式(V)所示化合物；
R1、R2和R3各自独立地为C1-16烷基、3-8元环烷基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
10.一种阿普斯特的制备方法，其特征在于，包括采用权利要求9所述的制备方法制备式(V)所示结构的手性胺的步骤。
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