CN111170949A - 一种不对称转移氢化合成3,4-二氢嘧啶酮化合物的方法 - Google Patents

一种不对称转移氢化合成3,4-二氢嘧啶酮化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种不对称转移氢化合成手性3,4‑二氢嘧啶酮的方法，其用到的催化体系是手性磷酸，取代的1,4‑二氢吡啶为氢源。反应能在下列条件内进行，温度：0‑70℃；溶剂：甲苯；底物和催化剂的比例是20/l。对简单易得的2‑羟基嘧啶转移氢化能得到相应的3,4‑二氢嘧啶酮化合物，其对映体过量可达到>99％。本发明操作简便实用，对映选择性高，产率好，且环境友好绿色，反应条件温和，具有潜在的实际应用价值。

Description

一种不对称转移氢化合成3,4-二氢嘧啶酮化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种通过不对称转移氢化2-羟基嘧啶合成3,4-二氢嘧啶酮化合物的方法，属于不对称催化合成领域。
技术背景
手性二氢嘧啶酮是许多天然产物和药物分子的关键中间体，具有广泛的药理特性，包括抗癌活性、钙通道抑制、抗炎活性、抗菌活性等。因此得到许多科学家的广泛关注，到目前为止，已经发展了一系列方法来合成手性二氢嘧啶酮。但是他们都是大部分都是非手性的，所以高效合成手性二氢嘧啶酮，仍然是有机化学合成中具有一个挑战性课题。
不对称催化Biginelli反应是获取手性二氢嘧啶酮最直接的方法。然而，这种重要化合物的制备一直依赖于外消旋混合物手性助剂辅助合成，直到不对称催化Biginelli反应取得突破性进展。2005年，在朱成建课题组设计合成了一种新的手性镱络合物，能够催化不对称Biginelli反应得到手性二氢嘧啶酮，对映选择性高达80-99％ee。不久之后，龚流柱课题组报道了第一个有机小分子催化的不对称Biginelli反应，该反应使用了由二元醇衍生的手性磷酸作为催化剂，以较高的收率和对映选择性得到了一系列手性二氢嘧啶酮类化合物。2008年，冯小明课题组将手性仲胺用于Biginelli反应,以脯氨酸的酰胺衍生物与非手性的
Figure BDA0001860644320000011
酸为共催化剂，于室温下成功实现了不对称Biginelli反应,以较好的产率和较高的对映选择性得到了一系列手性二氢嘧啶酮类化合物。尽管利用不对称Biginelli反应可以获得手性二氢嘧啶酮类化合物，但是开发新方法合成手性二氢嘧啶酮仍是很有价值的。
发明内容
芳香族化合物的不对称氢化反应是制备手性环分子的有效方法。羟基嘧啶类化合物的部分还原也可以直接构建手性二氢嘧啶酮。
最近，我们小组利用手性Pd催化剂实现了2-羟基嘧啶类化合物的不对称氢化反应，得到了手性环尿素或手性二氢嘧啶酮，这为合成这类重要化合物提供了一种新的简便方法。在此，我们公开了第一个不对称的仿生氢化反应，以手性磷酸作为催化剂与以取代的1,4-二氢吡啶为氢源，对羟基嘧啶类化合物进行不对称转移氢化，以较好的产率和较高的对映选择性得到了一系列手性二氢嘧啶酮类化合物。
本发明的目的是提供一种操作简便实用，原料易得，立体选择性高，产率好，且反应具有绿色原子经济性，环境友好的合成3,4-二氢嘧啶酮化合物的方法。
为实现上述目的，本发明以手性磷酸为催化剂，取代的1,4-二氢吡啶为氢源，取代的2-羟基嘧啶为底物，合成2-羟基嘧啶，实现了2-羟基嘧啶的不对称催化转移氢化。
本发明的技术方案如下：
本发明提供的是一类3,4-二氢嘧啶酮化合物的合成，以手性磷酸作催化剂，取代的1,4-二氢吡啶作氢源，不对称转移氢化合成3,4-二氢嘧啶酮，以取代的2-羟基嘧啶为底物，不对称转移氢化合成3,4-二氢嘧啶酮，其合成路线如下：
Figure BDA0001860644320000021
式中：
所述R1为C1-7的烷基、苯基及含有取代基的苯环，取代基为F、Cl、 Me、MeO中的一种取代基；
所述R2为MeO、EtO、Et2N；
所述R3为Me、Et、tBu；
所述R4为Me
Ar为1-位萘基、苯及含有取代基的苯环，所述的取代基为F、Cl、 Me、MeO中的一种或二种；
手性磷酸为
Figure BDA0001860644320000031
基于以上技术方案，优选的，反应的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、1,4-二氧六环、苯中的一种或两种混合。
基于以上技术方案，优选的，反应温度为0～70℃。基于以上技术方案，优选的，所述方法的反应步骤为：
氮气保护下，向加有2-羟基嘧啶、1,4-二氢吡啶和手性磷酸的Schlenk 管中加入有机溶剂，0-70℃下搅拌反应15-24h后，直接柱层析得到相应的3,4-二氢嘧啶酮化合物；所述2-羟基嘧啶、1,4-二氢吡啶、手性磷酸的摩尔比为1:1.2:0.05；所述的1,4-二氢吡啶为反应所需要的氢源，可以替换为1,4-二氢吡啶类化合物。
基于以上技术方案，优选的，所述手性磷酸催化剂，是由手性联萘酚或八氢手性联萘酚，将3,3’位碘化后和相应的取代苯硼酸ArB(OH)2经过 Suzuki偶联制备得到；
基于以上技术方案，优选的，所述的反应为对2-羟基嘧啶不对称转移氢化合成3,4-二氢嘧啶酮化合物，R3为乙氧基，R4为甲基，催化剂为手性磷酸(S)-CPA，Ar为2,4,6-三异丙基苯基，有机溶剂为甲苯，温度为40℃，对映体过量94％。
有益效果
本发明具有以下优点
1.原料简单易得，操作简单。
2.反应活性高，原料转化完全，分离方便，能获得高纯度的产物。
3.立体选择性好，能高对映选择性地得到单一的非对映异构体。
4.反应条件温和，环境友好绿色。
具体实施方式
下面通过实施例详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1-13
条件的优化改变反应物、催化剂以及有机溶剂的种类
氮气保护下，向加有2-羟基嘧啶(1a,1eq.)、1,4-二氢吡啶(4,2.4eq.) 和手性磷酸(CPA-3,5mol％eq.)的Schlenk管中加入4毫升有机溶剂。 40℃下搅拌反应24h后，直接柱层析(淋洗剂石油醚和乙酸乙酯的体积比为30:1)得到到纯的产物，反应式如下：
Figure BDA0001860644320000041
产率为分离收率，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，非对映体过量用核磁粗谱确定，改变反应中反应物、手性磷酸以及有机溶剂的种类，具体的改变条件和结果见表1。
表1.不对称转移氢化条件的优化
Figure DEST_PATH_IMAGE001
Figure DEST_PATH_IMAGE002
实施例14-25
不对称转移氢化合成3,4-二氢嘧啶酮化合物；
氮气保护下，向加有2-羟基嘧啶(1,1eq.)、1,4-二氢吡啶(4a,1.2eq.) 和手性磷酸((R)-3f,5mol％eq.)的Schlenk管中加入4毫升的甲苯。40℃下搅拌反应24h后，直接柱层析(淋洗剂石油醚和乙酸乙酯的体积比为 30:1)得到到纯的产物，反应式如下：
Figure BDA0001860644320000052
产率为分离收率，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，改变反应中原料和底物的种类得到12个不同的实施例，改变的种类具体见表2。
表2.不对称转移氢化合成手性3,4-二氢嘧啶酮化合物2
Figure BDA0001860644320000053
Figure BDA0001860644320000061
Ethyl(R)-2-oxo-4,6-diphenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate(2a):The known compound1a,63mg,98％yield,white solid,Rf＝0.45(dichloromethane/methanol＝20/1),94％ee,[α]20 D
Figure BDA0001860644320000062
Ethyl(R)-4,6-bis(4-chlorophenyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate(2b):77mg, 99％yield,white solid,mp:190-191℃,Rf＝0.45(dichloromethane/methanol＝30/1),83％ee,[α]20 D＝
Figure BDA0001860644320000063
Ethyl(R)-4,6-bis(3-chlorophenyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate(2c):76mg, 97％yield,white solid,mp:208-209℃,Rf＝0.60(hexanes/ethyl acetate＝1),92％ee,[α]20 D＝+8.51(c
Figure BDA0001860644320000064
[M+H]+391.0611,found 391.0615.
Ethyl(R)-4,6-bis(3-fluorophenyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate(2d):70mg, 97％yield,white solid,mp:184-185℃,Rf＝0.60(hexanes/ethyl acetate＝1),91％ee,[α]20 D＝-3.87(c
Figure BDA0001860644320000065
113.51(d,J＝22.0Hz),102.17(s),60.28(s),54.90(s),13.52(s).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.01, -112.49.HPLC:Chiracel AD-H column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝85/15,flow＝0.9 mL/min,retention time 13.3min(maj)and 15.0min.HRMS(ESI)m/zCalculated for C19H17F2N2O3 [M+H]+359.1202,found 359.1204.
Ethyl(R)-2-oxo-4,6-di-m-tolyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate(2e):68mg,97％yield, white solid,mp:196-197℃,Rf＝0.35(dichloromethane/methanol＝30/1),94％ee,[α]20 D＝+25.18(c
Figure BDA0001860644320000071
and 12.9min.HRMS(ESI)m/z Calculated for C21H23N2O3[M+H]+351.1703,found351.1700.
Ethyl(R)-4,6-bis(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate(2f):The known compound1a,75mg,99％yield,white solid,Rf＝0.45(dichloromethane/methanol＝20/1),97％
Figure BDA0001860644320000072
n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.8mL/min,retention time 14.8min(maj)and16.4min.
Methyl(R)-2-oxo-4,6-diphenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate(2g):61mg,98％yield, white solid,mp:211-212℃,Rf＝0.45(dichloromethane/methanol＝30/1),92％ee,[α]20 D＝+10.33(c
Figure BDA0001860644320000073
Methyl(R)-4,6-bis(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate(2h):72 mg,97％yield,white solid,mp:209-210℃,Rf＝0.60(hexanes/ethyl acetate＝1),>99％ee,[α]20 D＝
Figure BDA0001860644320000074
retention time 14.0min(maj)and 17.0min.HRMS(ESI)m/z Calculated for C20H21N2O5[M+H]+ 369.1445,found 369.1443.
Methyl(R)-2-oxo-4,6-di-m-tolyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate(2i):65mg,97％ yield,white solid,mp:227-228℃,Rf＝0.60(hexanes/ethylacetate＝1),91％ee,[α]20 D＝+24.68(c 0.62,
Figure BDA0001860644320000081
[M+H]+337.1547,found 337.1551.
Tert-butyl(R)-2-oxo-4,6-diphenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate(2j):68mg,97％ yield,white solid,mp:166-167℃,Rf＝0.50(dichloromethane/ethyl acetate＝4/1),94％ee,[α]20 D＝
Figure BDA0001860644320000082
(R)-N,N-diethyl-2-oxo-4,6-diphenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide(2k):68mg, 97％yield,white solid,mp:266-267℃,Rf＝0.35(ethylacetate),95％ee,[α]20 D＝-46.23(c 1.22,
Figure BDA0001860644320000083
[M+H]+350.1863,found 350.1859.
Ethyl(R)-4,6-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate(2l):The known compound2,39mg,97％yield,white solid,Rf＝0.45(ethylacetate),36％ee,[α]20 D＝-54.51(c 0.62,
Figure 1
。

Claims (6)

1.一种不对称转移氢化合成3,4-二氢嘧啶酮的方法，其特征在于，所述方法以手性磷酸为催化剂，以取代的1,4-二氢吡啶为氢源，以取代的2-羟基嘧啶为底物，不称转移氢化合成3,4-二氢嘧啶酮，反应式如下：
Figure FDA0001860644310000011
式中：
R1为C1-7的烷基、苯基或含有取代基的苯环，所述的取代基为F、Cl、Me、MeO中的一种；
R2为MeO、EtO、Et2N；
R3为Me、Et、tBu；
R4为Me；
Ar为1-位萘基、苯或含有取代基的苯环，所述取代基为F、Cl、Me、MeO中的一种或二种；
手性磷酸(CPA)为
Figure FDA0001860644310000012
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应所用的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、苯、甲苯中的一种或两种混合。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应的反应温度为0～70℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法的反应步骤为：
氮气保护下，向加有取代的2-羟基嘧啶，取代的1,4-二氢吡啶和手性磷酸的Schlenk管中加入有机溶剂，搅拌反应15-24h后，直接柱层析得到相应的3,4-二氢嘧啶酮化合物；所述2-羟基嘧啶、1,4-二氢吡啶、手性磷酸的摩尔比为1:1.2:0.05。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的手性磷酸催化剂为：以手性联萘酚或八氢手性联萘酚为原料，将3,3’位碘化后，和相应的取代苯硼酸ArB(OH)2经过Suzuki偶联制备得到的催化剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的反应为对2-羟基嘧啶不对称转移氢化合成3,4-二氢嘧啶酮化合物，R3为乙氧基，R4为甲基，催化剂为手性磷酸(S)-CPA，Ar为2,4,6-三异丙基苯基，有机溶剂为甲苯，温度为40℃，对映体过量94％。
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