CN112299967A - 一种3-甲氧基-4-氟苯甲醛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3‑甲氧基‑4‑氟苯甲醛的制备方法，该制备方法包括如下步骤：(1)以3,4‑二氟溴苯为起始原料，与甲醇钠反应生成化合物III；(2)化合物III与镁生成格氏试剂，在N,N‑二甲基甲酰胺条件下反应生成化合物I；即所述3‑甲氧基‑4‑氟苯甲醛。本发明制备方法的产率更高。

Description

一种3-甲氧基-4-氟苯甲醛的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，尤其是涉及一种3-甲氧基-4-氟苯甲醛的制备方法。
背景技术
3-甲氧基-4-氟苯甲醛是一类制备治疗疼痛的多巴胺激动剂的关键中间体，WO2008087512、Bioorganic&Medicinal Chemistry,9(3),677-694；2001公开了如下合成3-甲氧基-4-氟苯甲醛化合物I的路线：
Figure BDA0002745280280000011
上述合成方法中，在合成3-甲氧基-4-氟苯甲醛化合物I的过程中第一步反应生成4-氟-3-甲氧基苯甲醇时用硼烷二甲硫醚还原羧基，在放大时容易冲料，发生危险，且硼烷二甲硫醚毒性大，对环境不友好；最后一步氧化羟基到醛基时，用二氧化锰、氯铬酸吡啶盐做氧化剂，不仅收率低，同时污染大、成本高，产生大量重金属化合物，不利于工业化放大生成。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明申请人提供了一种3-甲氧基-4-氟苯甲醛的制备方法。本发明制备方法的产率更高。
本发明的技术方案如下：
一种3-甲氧基-4-氟苯甲醛的制备方法，所述制备方法按照下述合成路线进行：
Figure BDA0002745280280000012
具体步骤为：
(1)以3,4-二氟溴苯为起始原料，与甲醇钠反应生成化合物III；
(2)化合物III与镁生成格氏试剂，在N,N-二甲基甲酰胺条件下反应生成化合物I；即所述3-甲氧基-4-氟苯甲醛。
步骤(1)中，反应溶剂为甲醇。所述化合物II与甲醇钠的摩尔比为1:1.0～1.5。
步骤(1)中，反应条件为：温度为50～65℃，反应时间为2～6h。
步骤(2)中，反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃中的一种或多种。
步骤(2)中，化合物III与镁、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比1:1.0～1.2:1.0～1.2。
步骤(2)中，化合物III与镁反应的条件为：温度为40～65℃，反应时间为2～6h。
步骤(2)中，格氏试剂与N,N-二甲基甲酰胺反应的条件为：温度为0-10℃，反应时间为1～2h。
本发明有益的技术效果在于：
本发明以3,4-二氟溴苯为起始原料的全合成路线过程中避免了大量毒性大、污染大的试剂，同时原料价格低廉，使得整个合成过程不仅污染小，易处理，且各步骤中最低的收率也达75％，总收率也达58.5％左右。
附图说明
图1为实施例1所得3-甲氧基-4-氟苯甲醛的1H-NMR图谱；
图2为实施例1所得3-甲氧基-4-氟苯甲醛的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种3-甲氧基-4-氟苯甲醛的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)化合物III的合成
向反应瓶中加入193g(1mol)3,4-二氟溴苯，1000ml甲醇，54g(1mol)甲醇钠，加完升温至65℃搅拌2小时，HPLC跟踪反应直至3,4-二氟溴苯反应完全；浓缩反应液，加1000ml乙酸乙酯，500ml水萃取分层，有机相干燥浓缩，高真空蒸馏63℃(12Torr)，得160g的化合物III，摩尔收率：78％。
(2)化合物I的合成
向反应瓶中加入1000ml四氢呋喃，21g(878mmol)镁，升温至65℃，缓慢滴加150g(731.7mmol)化合物III，滴完回流2小时至镁屑基本消失，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；降温至0℃，滴加64.1g(878mmol)N,N-二甲基甲酰胺，滴完升至室温搅拌1小时，HPLC跟踪反应至反应完全，加1000ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入1000ml乙酸乙酯分层，饱和氯化钠洗涤，有机层干燥浓缩，高真空蒸馏78℃(10.5Torr)得84.5g化合物I，摩尔收率：75％。
图1为3-甲氧基-4-氟苯甲醛化合物I的氢谱，1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.92(s,1H，CHO),7.53～7.50(m,1H，Ph-H),7.47～7.43(m,1H，Ph-H)，7.28～7.21(m,1H，Ph-H)，3.96(s,1H，OCH3)。
图2为3-甲氧基-4-氟苯甲醛化合物I气相色谱图，可以看出3-甲氧基-4-氟苯甲醛化合物I的纯度大于97％。
实施例2
一种3-甲氧基-4-氟苯甲醛的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)化合物III的合成
向反应瓶中加入193g(1mol)3,4-二氟溴苯，1000ml甲醇，67.5g(1.25mol)甲醇钠，加完升温至50℃搅拌6小时，HPLC跟踪反应直至3,4-二氟溴苯反应完全；浓缩反应液，加1000ml乙酸乙酯，500ml水萃取分层，有机相干燥浓缩，高真空蒸馏63℃(12Torr)，得168g的化合物III，摩尔收率：81.9％。
(2)化合物I的合成
向反应瓶中加入1000ml甲基四氢呋喃，17.5g(731.7mmol)镁，升温至40℃，缓慢滴加150g(731.7mmol)化合物III，滴完搅拌6小时至镁屑基本消失，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；降温至5℃，滴加53.4g(731.7mmol)N,N-二甲基甲酰胺，滴完升至室温搅拌2小时，HPLC跟踪反应至反应完全，加1000ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入1000ml乙酸乙酯分层，饱和氯化钠洗涤，有机层干燥浓缩，高真空蒸馏78℃(10.5Torr)得80.3g化合物I，摩尔收率：71.3％。
实施例3
一种3-甲氧基-4-氟苯甲醛的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)化合物III的合成
向反应瓶中加入193g(1mol)3,4-二氟溴苯，1000ml甲醇，81g(1.5mol)甲醇钠，加完升温至57℃搅拌4小时，HPLC跟踪反应直至3,4-二氟溴苯反应完全；浓缩反应液，加1000ml乙酸乙酯，500ml水萃取分层，有机相干燥浓缩，高真空蒸馏63℃(12Torr)，得169.6g的化合物III，摩尔收率：82.7％。
(2)化合物I的合成
向反应瓶中加入1000ml四氢呋喃，19.25g(804.9mmol)镁，升温至55℃，缓慢滴加150g(731.7mmol)化合物III，滴完搅拌4小时至镁屑基本消失，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；降温至10℃，滴加58.7g(804.9mmol)N,N-二甲基甲酰胺，滴完升至室温搅拌2小时，HPLC跟踪反应至反应完全，加1000ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入1000ml乙酸乙酯分层，饱和氯化钠洗涤，有机层干燥浓缩，高真空蒸馏78℃(10.5Torr)得82.8g化合物I，摩尔收率：73.5％。

Claims (8)

1.一种3-甲氧基-4-氟苯甲醛的制备方法，其特征在于，所述制备方法按照下述合成路线进行：
Figure FDA0002745280270000011
具体步骤为：
(1)以3,4-二氟溴苯为起始原料，与甲醇钠反应生成化合物III；
(2)化合物III与镁生成格氏试剂，在N,N-二甲基甲酰胺条件下反应生成化合物I；即所述3-甲氧基-4-氟苯甲醛。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应溶剂为甲醇。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物II与甲醇钠的摩尔比为1:1.0～1.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应条件为：温度为50～65℃，反应时间为2～6h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物III与镁、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比1:1.0～1.2:1.0～1.2。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物III与镁反应的条件为：温度为40～65℃，反应时间为2～6h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，格氏试剂与N,N-二甲基甲酰胺反应的条件为：温度为0-10℃，反应时间为1～2h。
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