CN112299967B - 一种3-甲氧基-4-氟苯甲醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑甲氧基‑4‑氟苯甲醛的制备方法,该制备方法包括如下步骤:(1)以3,4‑二氟溴苯为起始原料,与甲醇钠反应生成化合物III;(2)化合物III与镁生成格氏试剂,在N,N‑二甲基甲酰胺条件下反应生成化合物I;即所述3‑甲氧基‑4‑氟苯甲醛。本发明制备方法的产率更高。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域,尤其是涉及一种3-甲氧基-4-氟苯甲醛的制备方法。
背景技术
3-甲氧基-4-氟苯甲醛是一类制备治疗疼痛的多巴胺激动剂的关键中间体,WO2008087512、Bioorganic&Medicinal Chemistry,9(3),677-694;2001公开了如下合成3-甲氧基-4-氟苯甲醛化合物I的路线:
上述合成方法中,在合成3-甲氧基-4-氟苯甲醛化合物I的过程中第一步反应生成4-氟-3-甲氧基苯甲醇时用硼烷二甲硫醚还原羧基,在放大时容易冲料,发生危险,且硼烷二甲硫醚毒性大,对环境不友好;最后一步氧化羟基到醛基时,用二氧化锰、氯铬酸吡啶盐做氧化剂,不仅收率低,同时污染大、成本高,产生大量重金属化合物,不利于工业化放大生成。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题,本发明申请人提供了一种3-甲氧基-4-氟苯甲醛的制备方法。本发明制备方法的产率更高。
本发明的技术方案如下:
一种3-甲氧基-4-氟苯甲醛的制备方法,所述制备方法按照下述合成路线进行:
具体步骤为:
(1)以3,4-二氟溴苯为起始原料,与甲醇钠反应生成化合物III;
(2)化合物III与镁生成格氏试剂,在N,N-二甲基甲酰胺条件下反应生成化合物I;即所述3-甲氧基-4-氟苯甲醛。
步骤(1)中,反应溶剂为甲醇。所述化合物II与甲醇钠的摩尔比为1:1.0~1.5。
步骤(1)中,反应条件为:温度为50~65℃,反应时间为2~6h。
步骤(2)中,反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃中的一种或多种。
步骤(2)中,化合物III与镁、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比1:1.0~1.2:1.0~1.2。
步骤(2)中,化合物III与镁反应的条件为:温度为40~65℃,反应时间为2~6h。
步骤(2)中,格氏试剂与N,N-二甲基甲酰胺反应的条件为:温度为0-10℃,反应时间为1~2h。
本发明有益的技术效果在于:
本发明以3,4-二氟溴苯为起始原料的全合成路线过程中避免了大量毒性大、污染大的试剂,同时原料价格低廉,使得整个合成过程不仅污染小,易处理,且各步骤中最低的收率也达75%,总收率也达58.5%左右。
附图说明
图1为实施例1所得3-甲氧基-4-氟苯甲醛的1H-NMR图谱;
图2为实施例1所得3-甲氧基-4-氟苯甲醛的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例,对本发明进行具体描述。
实施例1
一种3-甲氧基-4-氟苯甲醛的制备方法,所述制备方法包括如下步骤:
(1)化合物III的合成
向反应瓶中加入193g(1mol)3,4-二氟溴苯,1000ml甲醇,54g(1mol)甲醇钠,加完升温至65℃搅拌2小时,HPLC跟踪反应直至3,4-二氟溴苯反应完全;浓缩反应液,加1000ml乙酸乙酯,500ml水萃取分层,有机相干燥浓缩,高真空蒸馏63℃(12Torr),得160g的化合物III,摩尔收率:78%。
(2)化合物I的合成
向反应瓶中加入1000ml四氢呋喃,21g(878mmol)镁,升温至65℃,缓慢滴加150g(731.7mmol)化合物III,滴完回流2小时至镁屑基本消失,HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全;降温至0℃,滴加64.1g(878mmol)N,N-二甲基甲酰胺,滴完升至室温搅拌1小时,HPLC跟踪反应至反应完全,加1000ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应,加入1000ml乙酸乙酯分层,饱和氯化钠洗涤,有机层干燥浓缩,高真空蒸馏78℃(10.5Torr)得84.5g化合物I,摩尔收率:75%。
图1为3-甲氧基-4-氟苯甲醛化合物I的氢谱,1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.92(s,1H,CHO),7.53~7.50(m,1H,Ph-H),7.47~7.43(m,1H,Ph-H),7.28~7.21(m,1H,Ph-H),3.96(s,1H,OCH3)。
图2为3-甲氧基-4-氟苯甲醛化合物I气相色谱图,可以看出3-甲氧基-4-氟苯甲醛化合物I的纯度大于97%。
实施例2
一种3-甲氧基-4-氟苯甲醛的制备方法,所述制备方法包括如下步骤:
(1)化合物III的合成
向反应瓶中加入193g(1mol)3,4-二氟溴苯,1000ml甲醇,67.5g(1.25mol)甲醇钠,加完升温至50℃搅拌6小时,HPLC跟踪反应直至3,4-二氟溴苯反应完全;浓缩反应液,加1000ml乙酸乙酯,500ml水萃取分层,有机相干燥浓缩,高真空蒸馏63℃(12Torr),得168g的化合物III,摩尔收率:81.9%。
(2)化合物I的合成
向反应瓶中加入1000ml甲基四氢呋喃,17.5g(731.7mmol)镁,升温至40℃,缓慢滴加150g(731.7mmol)化合物III,滴完搅拌6小时至镁屑基本消失,HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全;降温至5℃,滴加53.4g(731.7mmol)N,N-二甲基甲酰胺,滴完升至室温搅拌2小时,HPLC跟踪反应至反应完全,加1000ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应,加入1000ml乙酸乙酯分层,饱和氯化钠洗涤,有机层干燥浓缩,高真空蒸馏78℃(10.5Torr)得80.3g化合物I,摩尔收率:71.3%。
实施例3
一种3-甲氧基-4-氟苯甲醛的制备方法,所述制备方法包括如下步骤:
(1)化合物III的合成
向反应瓶中加入193g(1mol)3,4-二氟溴苯,1000ml甲醇,81g(1.5mol)甲醇钠,加完升温至57℃搅拌4小时,HPLC跟踪反应直至3,4-二氟溴苯反应完全;浓缩反应液,加1000ml乙酸乙酯,500ml水萃取分层,有机相干燥浓缩,高真空蒸馏63℃(12Torr),得169.6g的化合物III,摩尔收率:82.7%。
(2)化合物I的合成
向反应瓶中加入1000ml四氢呋喃,19.25g(804.9mmol)镁,升温至55℃,缓慢滴加150g(731.7mmol)化合物III,滴完搅拌4小时至镁屑基本消失,HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全;降温至10℃,滴加58.7g(804.9mmol)N,N-二甲基甲酰胺,滴完升至室温搅拌2小时,HPLC跟踪反应至反应完全,加1000ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应,加入1000ml乙酸乙酯分层,饱和氯化钠洗涤,有机层干燥浓缩,高真空蒸馏78℃(10.5Torr)得82.8g化合物I,摩尔收率:73.5%。
Claims (8)
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,反应溶剂为甲醇。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述化合物II与甲醇钠的摩尔比为1:1.0~1.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,反应条件为:温度为50~65℃,反应时间为2~6h。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,化合物III与镁、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比1:1.0~1.2:1.0~1.2。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,化合物III与镁反应的条件为:温度为40~65℃,反应时间为2~6h。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,格氏试剂与N,N-二甲基甲酰胺反应的条件为:温度为0-10℃,反应时间为1~2h。
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