CN104030911A - 一种4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备方法，以苯甲醚和对氯苯甲酰氯为原料，以氯苯为溶剂在35℃～45℃的低温条件下进行傅克反应，制得4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮，然后采用一锅法直接升温脱除甲基，即可得4-氯-4’-羟基二苯甲酮产品。本发明用廉价的苯甲醚取代昂贵的对羟基苯甲酸，降低了4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备成本；用氯苯取代，屏弃了毒性大、气味难闻的硝基苯，降低了对生产人员职业健康的伤害，更重要的是减少了三废污染。在45℃～55℃下进行傅克反应后，采用一锅法直接升高温度脱除甲基，简化了制备工艺，减少了杂质的生成，提高了生成物的纯度，产品收率也比现有技术高。
Description
技术领域：
本发明涉及一种4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备方法，尤其涉及以苯甲醚和对氯苯甲酰氯为原料，采用一步法制备4-氯-4’-羟基二苯甲酮的方法。
背景技术：
4-氯-4’-羟基二苯甲酮，CAS登录号为:42019-78-3
4-氯-4’-羟基二苯甲酮是生产非诺贝特的一种关键中间体。非诺贝特(Fenofibricacid)为氯贝特类降血脂药物。
目前，生产4-氯-4’-羟基二苯甲酮方法主要有如下三种：
①以对羟基苯甲酸和氯苯为原料进行制备，它是以对羟基苯甲酸和氯苯为原料，在路易士酸催化下进行反应而得4-氯-4’-羟基二苯甲酮。
在Jpn.KokaiTokkyoKoho,04082858,16Mar1992中详实报导。
该方法的缺点是其转化率仅有20％左右，原料中对羟基苯甲酸价格昂贵，生产成本高，综合经济差。
②以苯酚和对氯苯甲酰氯为原料进行制备，在IndianPat.Appl.,2005MU01544,06Jul2007中详实报导。
它是以苯酚和对氯苯甲酰氯为原料，在邻二氯苯中在路易士酸催化下进行反应而得4-氯-4’-羟基二苯甲酮。
该方法的缺点是反应条件苛刻，要求在无水条件进行反应，一料反应需要24小时，生产周期长，同时产品收率低，仅有40％左右。
③以苯甲醚与对氯苯甲酰氯为原料进行制备，在Journal of MedicinalChemistry,50(17),3973-3975；2007中详实报导。
该方法是以苯甲醚与对氯苯甲酰氯为原料，在硝基苯和路易士酸存在的条件下反应而得4-氯-4’-羟基二苯甲酮。
该方法的缺点是所用溶剂硝基苯毒性大，气味难闻，不仅影响生产人员身体健康，而且增加了后续的三废处理难度和成本。
发明内容：
本发明的目的是提供一种4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备方法，它是对第三种制备方法的优化改进，它以苯甲醚和对氯苯甲酰氯为原料，以氯苯为溶剂在低温下进行傅克反应制得4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮，然后升高温度脱除甲基，得4-氯-4’-羟基二苯甲酮产品。
本发明采取的技术方案如下：
本发明所述一种4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备方法，以苯甲醚和对氯苯甲酰氯为原料，以氯苯为溶剂在35℃～45℃的低温条件下进行傅克反应，制得4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮，然后采用一锅法直接升温脱除甲基，即可得4-氯-4’-羟基二苯甲酮产品。
具体方法是：将氯苯和苯甲醚投入反应容器中并搅拌均匀，在室温下加入三氯化铝，在35℃～45℃下滴加对氯苯甲酰氯，滴毕后升温至45℃～55℃进行傅克反应，反应时间2小时后，直接升温脱除甲基，温度控制在130℃～140℃，反应时间为2小时，降温出料即可。
采用本发明具有如下技术效果：
①用廉价的苯甲醚取代昂贵的对羟基苯甲酸，降低了4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备成本；
②用氯苯取代，屏弃了毒性大、气味难闻的硝基苯，降低了对生产人员职业健康的伤害，更重要的是减少了三废污染。
③在合成过程中，在45℃～55℃下进行傅克反应后，采用一锅法直接升高温度脱除甲基，简化了制备工艺，减少了杂质的生成，提高了生成物的纯度，产品收率也比现有技术高。
本发明采用一步法即可获高收率、高纯度的4-氯-4’-羟基二苯甲酮，制备工艺过程短，生产危险性小，成本低，用氯苯取代毒性大，气味难闻的硝基苯，因此三废量少易处理，减轻了对生产人员身体健康伤害。该方法综合经济效益高，特别适合工业化大规模生产。
附图说明：
图1是本发明的合成路线图；
具体实施方式：
下面结合具体实例对本发明作进一步的描述
本发明以苯甲醚和对氯苯甲酰氯为原料，以氯苯为溶剂在低温下进行傅克反应，制得4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮，然后采用一锅法直接升高温度脱除甲基，最终得产品4-氯-4’-羟基二苯甲酮。
实施例1：在1L反应瓶中投入700g氯苯和150g苯甲醚，搅拌均匀，常温下分批加入300g三氯化铝，在35℃～45℃下滴加245g对氯苯甲酰氯，升温至45℃～55℃，在保温条件下反应2小时，结束后直接升温至130℃～140℃，反应2小时，反应结束后，冷却至60℃倒入在1000g冰和1000g水的混合溶液中，搅拌1小时，抽滤，滤饼用自来水水洗至中性，得粗产品，粗产品在甲醇中重结晶得305g4-氯-4’-羟基二苯甲酮产品，收率94.5％。
实施例2：在1L反应瓶中投入700g氯苯，150g苯甲醚,搅拌均匀，常温下分批加入305g三氯化铝，在35℃～45℃下滴加240g对氯苯甲酰氯，升温至45℃～55℃，在保温条件下反应2小时，结束后直接升温至130℃～140℃，反应2小时，反应结束后，冷却至60℃倒入在1000g冰和1000g水的混合溶液中，搅拌1小时，抽滤，滤饼用自来水水洗至中性，得粗产品，粗产品在乙醇中重结晶得301g4-氯-4’-羟基二苯甲酮产品，收率93.3％。
Claims (1)
1.一种4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备方法，以苯甲醚和对氯苯甲酰氯为原料，以氯苯为溶剂在35℃～45℃的低温条件下进行傅克反应，制得4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮，然后采用一锅法直接升温脱除甲基，即可得4-氯-4’-羟基二苯甲酮产品，其具体方法是：将氯苯和苯甲醚投入反应容器中并搅拌均匀，在室温下加入三氯化铝，在35℃～45℃下滴加对氯苯甲酰氯，滴毕后升温至45℃～55℃进行傅克反应，反应时间2小时后，直接升温脱除甲基，温度控制在130℃～140℃，反应时间为2小时，降温出料即可。
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