CN101245049A - 制备5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯的方法 - Google Patents

制备5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于制备5－正丁基－2－苯并咪唑氨基甲酸甲酯即帕苯达唑的方法，其中包括乙酰化、硝化、水解、还原、成环五个反应步骤，以对正丁基苯胺为原料，先用醋酐乙酰化，再用硝酸硝化，然后用氢氧化钾溶液水解，随后用Pd/C还原为4－正丁基邻苯二胺，最后再用闭环剂氰氨基甲酸甲酯经闭环制得5－正丁基－2－苯并咪唑氨基甲酸甲酯。该工艺采用廉价易得的对正丁基苯胺为原料，将乙酰化、硝化在同一反应器中完成，简化了操作程序，降低了生产成本。且采用醋酐作为乙酰化试剂保护氨基，反应条件温和，反应生成的乙酸和过量的醋酐可作为溶剂和脱水剂，使废酸量降低。且采用钯碳作为氨基还原的催化剂，催化剂可以循环利用，并且具有高转化率，绿色清洁的特点。

Description

制备5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯的方法
技术领域
本发明是属于制备5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯即帕苯达唑的方法，帕苯达唑涉及到乙酰化、硝化、水解、还原及闭环等五个反应步骤。
背景技术
5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯(帕苯达唑)，是广谱高效的驱虫药，它针对隐藏管状线虫、旋形线虫、猪蛔虫、血矛线虫、圆线虫、消化道线虫、胃毛圆线虫、细颈线虫、喉结线虫和羊肠线虫等高度有效。目前国内没有相关的文献报道其合成方法。
目前仅US 3480682报道了以对正丁基苯胺为原料经乙酰化、硝化、水解、还原、成环、重排等步骤制备帕苯达唑，其中反应步骤较长，所使用得试剂如氯化亚锡、溴化氰、吡啶等毒性较大，且不易工业化生产。
发明内容
本发明在参考了国外专利资料和文献的基础上，提出了将反应步骤控制为乙酰化、硝化、水解、还原、闭环五步，简化了操作程序，采用醋酐和65％硝酸混合硝化，减少了废酸的产生，在保证产品质量和收率的前提下，减少了污染物的生成量。
本发明的制备方法如下：
其中包括乙酰化、硝化、水解、还原、成环五个反应步骤，以对正丁基苯胺为原料，先用醋酐乙酰化，再用硝酸硝化，将产物倒入冰水混合物中，析出固体，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥得到4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺；再将所述的干燥产物用氢氧化钾溶液水解，再用4mol/L～5mol/L盐酸调节pH至6～7，然后减压浓缩，将残余用乙醚萃取，收集有机相，浓缩得到4-正丁基-2-硝基苯胺；将制得的4-正丁基-2-硝基苯胺用甲醇作溶剂，加入钯碳作催化剂，抽滤，滤液浓缩得到4-正丁基邻苯二胺，再以甲醇作溶剂，乙酸作氨基成盐剂，氰氨基甲酸甲酯作闭环剂制得5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯。
乙酰化过程中，采用醋酐作酰化剂，对正丁基苯胺∶醋酐＝1∶3.0～1∶6.0(摩尔比)。
硝化过程中，对正丁基乙酰苯胺∶醋酐∶硝酸＝1∶4～7∶6～10(摩尔比)，先控制反应温度在30～40℃滴加完硝酸，再降至0～5℃反应40min。
水解过程中，氢氧化钾∶4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺＝1∶1.2～2.0(摩尔比)，氢氧化钾溶液的浓度为5mol/L～10mol/L，回流反应时间为0.5～1h。
还原过程中，催化剂钯碳∶4-正丁基-2-硝基苯胺＝0.1∶1(重量比)，反应温度为20～40℃，反应时间为8～12h。
闭环反应中，氰氨基甲酸甲酯浓度为10％，氰氨基甲酸甲酯∶4-正丁基邻苯二胺＝1.1～1.5∶1(摩尔比)，当4-正丁基邻苯二胺用量为0.1mol时，成盐剂乙酸的用量为40mL～60mL，反应温度为40～60℃，反应时间为5～7h。
本发明的优点主要体现在以下几方面：
1、该工艺采用廉价易得的对正丁基苯胺为原料，将乙酰化、硝化在同一反应器中完成，简化了操作程序，降低了生产成本。
2、该工艺采用醋酐作为乙酰化试剂保护氨基，反应条件温和，反应生成的乙酸和过量的醋酐可作为溶剂和脱水剂，继而减少硝酸用量，使废酸量降低。
2、该工艺采用钯碳作为氨基还原的催化剂，反应条件温和，催化剂可以循环利用，并且具有高转化率，绿色清洁的特点。
本发明与现有合成路线相比具有反应条件温和、酰化活性高、原料廉价易得、工艺简单清洁的优点。
具体实施方式
下面的实例将对本发明予以进一步说明，但并不因此而限制本发明。
对正丁基乙酰苯胺的合成
实例1
在250mL带有温度计及搅拌装置的四口烧瓶中，加入30.81g(0.3021mol)醋酐(精制无水)及少量浓硫酸，控制温度在50℃左右，向其中滴加15.0g(0.1007mol)对正丁基苯胺，保持45～50℃反应约1h后将反应液冷却，然后将其倒入大量的冰水混合物中，有白色晶体析出，用NaCO3溶液洗至中性，抽滤，干燥得粗品。再用正庚烷重结晶制得对正丁基乙酰苯胺16.62g，收率为87.0％。熔点：104℃～105℃。
实例2
在250mL带有温度计及搅拌装置的四口烧瓶中，加入51.36g(0.5035mol)醋酐(精制无水)及少量浓硫酸，控制温度在50℃左右，向其中滴加15.0g(0.1007mol)对正丁基苯胺，保持45～50℃反应约1h后将反应液冷却，然后将其倒入大量的冰水混合物中，有白色晶体析出，用NaCO3溶液洗至中性，抽滤，干燥得粗品。再用正庚烷重结晶制得对正丁基乙酰苯胺17.02g，收率为88.5％。熔点：104℃～105℃。
实例3
在250mL带有温度计及搅拌装置的四口烧瓶中，加入61.63g(0.6078mol)醋酐(精制无水)及少量浓硫酸，控制温度在50℃左右，向其中滴加15.0g(0.1007mol)对正丁基苯胺滴加，保持50℃～55℃反应约1h后将反应液冷却，然后将其倒入大量的冰水混合物中，有白色晶体析出，用NaCO3溶液洗至中性，抽滤，干燥得粗品。再用正庚烷重结晶制得对正丁基乙酰苯胺17.19g，收率为90.0％。熔点：104℃～105℃。
4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺的合成
实例4
在150mL带有温度计及搅拌装置的四口烧瓶中，加入3.8g(0.0199mol)实例1制得的对正丁基乙酰苯胺及8.12g(0.0796mol)醋酐(精制无水)，控制温度在30℃～35℃，向其中滴加6.27g(0.0995mol)65％HNO3，滴加完毕后降温至0℃～5℃反应约40min，将反应液倒入大量的冰水混合物中，有黄色晶体析出，用水洗至中性，抽滤，干燥得粗品。再用80％的乙醇重结晶得4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺3.81g，收率为81.0％。熔点：72℃～74℃。HPLC测得含量为：99.5％，IR(KBr，υ/cm-1)：3 361.5(NH)，1 701.0(C＝O)，1 578.0～1334.1(C-NO2)。MS(m/Z，％)：236.1(M+，12.41)，194.1(49.19)，151.5(100)，145.1(47.39)。1HNMR(CDCl3)，δ：0.94(t，3H，-CH3)，1.37&1.63(m，4H，-(CH2)2)，2.65(t，2H，CH2-Ar)，2.28(s，3H，O＝C-CH3)，7.46&8.65(m，3H，Ar-H)，10.21(s，1H，-NH)。
实例5
在150mL带有温度计及搅拌装置的四口烧瓶中，加入3.8g(0.0199mol)实例1制得的对正丁基乙酰苯胺及10.15g(0.0995mol)醋酐(精制无水)，控制温度在30℃～35℃，向其中滴加10.03g(0.1592mol)65％HNO3，滴加完毕后降温至0℃～5℃反应约40min，将反应液倒入大量的冰水混合物中，有黄色晶体析出，用水洗至中性，抽滤，干燥得粗品。再用80％的乙醇重结晶得4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺3.94g，收率为83.9％。熔点：72℃～74℃
实例6
在150mL带有温度计及搅拌装置的四口烧瓶中，加入3.8g(0.0199mol)实例1制得的对正丁基乙酰苯胺及14.21g(0.1392mol)醋酐(精制无水)，控制温度在30℃～35℃，向其中滴加12.60g(0.1990mol)65％HNO3，滴加完毕后降温至0℃～5℃反应约60min，将反应液倒入大量的冰水混合物中，有黄色晶体析出，用水洗至中性，抽滤，干燥得粗品。再用80％的乙醇重结晶得4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺4.09g，收率为87.0％。熔点：72℃～74℃。
4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺的一锅法合成
实例7
在250mL带有温度计及搅拌装置的四口烧瓶中，加入61.63g(0.6078mol)醋酐(精制无水)及少量浓硫酸，控制反应温度在50℃左右，向其中滴加15.0g(0.1007mol)对正丁基苯胺，保持45℃～50℃反应约1h后将反应液冷却，再加入45g醋酐(0.4412mol)，保持30～35℃向其中缓慢滴加40g(0.6349mol)65％HNO3，滴加完毕后降温至0～5℃反应40min。将反应液倒入大量的冰水混合物中，有黄色固体析出，用水洗至中性，抽滤，干燥得粗品。再用80％的乙醇重结晶得4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺21.36g，收率为89.9％。熔点：72℃～74℃。
4-正丁基-2-硝基苯胺的合成
实例8
在100mL带有温度计及搅拌装置的四口烧瓶中加入4.0g(0.0169mol)实例4制得的4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺和4.1mL 5.0mol/L KOH溶液，加热至回流，反应0.5h。反应结束后，将反应液冷却至15℃以下，用4mol/l的盐酸将反应液pH调至6～7。浓缩，向将残余中依次加入30mL水，20mL饱和氯化钠溶液，30mL无水乙醚，收集有机相，再用饱和氯化钠溶液洗涤。浓缩有机相，最后用无水硫酸钠干燥，得到暗红色油状物2.75g，收率为83.9％。IR(KBr，υ/cm-1)：3383.5，3 508.5(NH2)，1 572.0～1 345.1(C-NO2)，MS(m/Z，％)：194.2(M+)。1H NMR(CDCl3)，δ：0.92(t，3H，-CH3)，1.32&1.55(m，4H，-(CH2)2)，2.52(t，2H，CH2-Ar)，6.75&7.90(m，3H，Ar-H)，5.98(s，2H，-NH2)。
实例9
在100mL带有温度计及搅拌装置的四口烧瓶中加入4.0g(0.0169mol)实例4制得的4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺和3.2mL 8.0mol/L KOH溶液，加热至回流，反应1h。反应结束后，将反应液冷却至15℃以下，用5mol/l的盐酸将反应液的pH调至6～7。浓缩，向将残余中依次加入30mL水，20mL饱和氯化钠溶液，30mL无水乙醚，收集有机相，再用饱和氯化钠溶液洗涤。浓缩有机相，最后用无水硫酸钠干燥，得到暗红色油状物2.81g，收率为85.7％。
实例10
在100mL带有温度计及搅拌装置的四口烧瓶中加入4.0g(0.0169mol)实例4制得的4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺和3.4mL 10.0mol/L KOH溶液，加热至回流，反应1h。反应结束后，将反应液冷却至15℃以下，用5mol/l的盐酸将反应液的pH调至6～7。浓缩，向将残余中依次加入30mL水，20mL饱和氯化钠溶液，30mL无水乙醚，收集有机相，再用饱和氯化钠溶液洗涤。浓缩有机相，最后用无水硫酸钠干燥，得到暗红色油状物2.86g，收率为87.2％。
4-正丁基邻苯二胺的合成
实例11
在150mL带有温度计及搅拌装置的四口烧瓶中加入2.0g(0.0169mol)实例8制得的4-正丁基-2-硝基苯胺和80mL无水甲醇，再加入0.2g 5％的钯碳，控制温度在20～30℃反应8h，抽滤，收集滤液，浓缩，有紫色固体析出2.46g，收率88.7％。熔点：36～38℃，MS(m/Z，％)：164.9(M+)，1H NMR(CDCl3)，δ：0.93(t，3H，-CH3)，1.18 & 1.77(m，4H，-(CH2)4)，2.66(t，2H，Ar-CH2)，3.43(s，4H，-NH2)，6.77 & 7.05(m，3H，Ar-H)。
实例12
在150mL带有温度计及搅拌装置的四口烧瓶中加入2.0g(0.0169mol)实例8制得的4-正丁基-2-硝基苯胺和80mL无水甲醇，再加入0.2g 5％的钯碳，控制温度在30～40℃反应12h，抽滤，收集滤液，浓缩，有紫色固体析出2.63g，收率94.8％。熔点：36～38℃。
5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯(帕苯达唑)的合成
实例13
在250mL带有温度计及搅拌装置的四口烧瓶中加入4.0g(0.0244mol)实例11制得的4-正丁基邻苯二胺，70mL无水甲醇及10mL乙酸，在40℃反应1h，再加入26.8g(0.0268mol)10％氰氨基甲酸甲酯，回流反应4h，停止反应，冷却，有固体析出，抽滤，滤饼用乙醇重结晶，得到白色固体1.99g，收率33.1％。熔点：217～222℃，MS(m/Z，％)：247.9(M+)，1H NMR(CDCl3)，δ：0.90(t，3H，-CH3)，1.31(q，2H，-CH2-)，1.62(t，2H，-CH2-)，2.70(t，2H，-CH2-Ar)，3.97(s，3H，-OOCH3)，7.05(d，1H，Ar-H)，7.26(d，1H，Ar-H)，7.35(d，1H，Ar-H)，11.75&11.90(s，2H，-NH)。
实例14
在250mL带有温度计及搅拌装置的四口烧瓶中加入4.0g(0.0244mol)实例11制得的4-正丁基邻苯二胺，70mL无水甲醇及15mL乙酸，升温至50℃反应1h，再加入31.7g(0.0317mol)10％氰氨基甲酸甲酯，回流反应5h，停止反应，冷却，有固体析出，抽滤，滤饼用乙醇重结晶，得到白色固体2.12g，收率35.2％。熔点217～222℃。
实例15
在250mL带有温度计及搅拌装置的四口烧瓶中加入4.0g(0.0244mol)实例11制得的4-正丁基邻苯二胺，70mL无水甲醇及15mL乙酸，升温至60℃反应1h，再加入36.6g(0.0366mol)10％氰氨基甲酸甲酯，回流反应6h，停止反应，冷却，有固体析出，抽滤，滤饼用乙醇重结晶，得到白色固体2.31g，收率38.3％。熔点217～223℃。

Claims (3)

1、一种制备5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于制备步骤如下：包括乙酰化、硝化、水解、还原、成环五个反应步骤，以对正丁基苯胺为原料，先用醋酐乙酰化，再用硝酸硝化，将产物倒入冰水混合物中，析出固体，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥得到4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺；再将所述的干燥产物用氢氧化钾溶液水解，再用4mol/L～5mol/L盐酸调节pH至6～7，然后减压浓缩，将残余用乙醚萃取，收集有机相，浓缩得到4-正丁基-2-硝基苯胺；将制得的4-正丁基-2-硝基苯胺用甲醇作溶剂，加入钯碳作催化剂，抽滤，滤液浓缩得到4-正丁基邻苯二胺，再以甲醇作溶剂，乙酸作氨基成盐剂，氰氨基甲酸甲酯作闭环剂制得5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯；
其中所述的乙酰化过程中，采用醋酐作酰化剂，对正丁基苯胺∶醋酐的摩尔比＝1∶3.0～1∶6.0，硝化过程中，对正丁基乙酰苯胺∶醋酐∶硝酸的摩尔比＝1∶4～7∶6～10，先控制反应温度在30～40℃滴加完硝酸，再降至0～5℃反应40min；水解过程中，氢氧化钾∶4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺的摩尔比＝1.2～2.0∶1，氢氧化钾溶液的浓度为5mol/L～10mol/L，回流反应时间为0.5～1h；还原过程中，催化剂10％钯碳∶4-正丁基-2-硝基苯胺的重量比＝0.1∶1，反应温度20～40℃，反应时间为8～12h；闭环反应中，氰氨基甲酸甲酯浓度为10％，氰氨基甲酸甲酯∶4-正丁基邻苯二胺的摩尔比＝1.1～1.5∶1，反应温度为40～60℃，反应时间为5～7h。
2、根据权利要求1所述的制备5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于所述的闭环反应中，当4-正丁基邻苯二胺用量为0.1mol时，成盐剂乙酸的用量为40mL～60mL。
3、根据权利要求1所述的制备5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于所述的乙酰化和硝化合并为一锅煮的工艺。
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