NO333695B1 - Anvendelse av en sterolabsorpsjonsinhibitor for behandling av sitosterolemi - Google Patents

Abstract

Anvendelse av sterolabsorpsjonsinhiberende forbindelser, farmasøytiske preparater med slike, terapeutiske kombinasjoner og anvendelse av disse i kombinasjon med andre lipidsenkende midler for å behandle eller forhindre sitosterolemi og/eller for å senke konsentrasjonen av andre steroler enn kolesterol i plasma eller vev hos et pattedyr. Det beskrives også fremgangsmåter for å behandle eller forhindre vaskulær sykdom og koronar lidelse.

Description

Område for oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer anvendelse av minst ett behandlingspreparat som omfatter minst én sterolabsorpsjons-inhibitor og eventuelt en effektiv mengde av minst ett gallesyresekvestreringsmiddel eller et annet lipidsenkende middel, en sterolabsorpsjonsinhibitor til fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av sitosterolemi.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Sitosterolemi er en genetisk feil vedrørende lipidlagring, kjennetegnet ved økte konsentrasjoner av sitosterol og andre plantesteroler i plasma og annet vev på grunn av økt ikke-selektiv intestinal absorpsjon av steroler og med redusert hepatisk fjerning. Individer som lider av sitosterolemi, kan vise én eller flere av de følgende tilstander: sene- og tuberxantomer, artritt, hemolytiske episoder, akselerert aterosklerose og myokardialt infarkt, og de kan dø i ung alder på grunn av omfattende koronar aterosklerose. Se Nguyen et al., "Regulation of cholesterol biosynthesis in sitosterolemia: effects of lovastatin, cholestyramine, and dietary sterol restriction", vol. 32, Journal of Lipid Research, s. 1941-1948 (1991).

Sitosterolemi kan behandles med gallesyresekvestreringsmidler (så som cholestyramin, kolesevelamhydrogenklorid og kolestipol). Disse forbindelser har imidlertid en tendens til å medføre forstoppelse hos pasienten, og en slik behandling er derfor vanskelig. Gallesyresekvestreringsmidler (uløselige anionbytterharpikser) binder gallesyrer i tarmen, avbryter den enterohepatiske sirkulasjon av gallesyrer og medfører en økning i utskillelse av steroider i feces. Anvendelse av gallesyresekvestreringsmidler er ønskelig på grunn av deres ikke-systemiske virkemåte. Gallesyresekvestreringsmidler kan senke intrahepatisk kolesterol og påskynde syntesen av apo B/E(LDL)reseptorer som binder LDL fra plasma og ytterligere reduserer kolesterolnivåene i blodet.

Alternative behandlinger innbefatter kirurgisk ileumbypass og plasmaferese av lipoprotein med lav densitet, men dette er fysisk uønsket for pasienten.

Det er behov for en forbedret behandling av sitosterolemi, slik at konsentrasjonen av steroler i plasma og vev kan bli redusert og hindre tilhørende debiliterende fysiske virkninger. Det er også behov for behandlinger som reduserer konsentrasjonen i plasma eller vev av steroler som ikke er kolesterol, så som fytosteroler og 5a-stanoIer.

Sammenfatning av oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer anvendelse av minst en sterolabsorpsjonsinhibitor som er representert ved formel (VIII):

eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav til fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av sitosterolemi hos et pattedyr. Foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen er angitt i de tilhørende uselvstendige kravene.

Ved en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse anvendelsen av minst én sterolabsorpsjonsinhibitor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av den minst ene sterolabsorpsjonsinhibitor, eller en utgangsforbindelse for den minst ene sterolabsorpsjonsinhibitor eller for et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av den minst ene sterolabsorpsjonsinhibitor, eller en blanding derav og (2) en effektiv mengde av minst ett gallesyresekvestreringsmiddel eller et annet lipidsenkende middel til fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av sitosterolemi hos et pattedyr.

Ved en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse anvendelsen av minst én sterolabsorpsjonsinhibitor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av den minst ene sterolabsorpsjonsinhibitor, eller en utgangsforbindelse for den minst ene sterolabsorpsjonsinhibitor eller for et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av den minst ene sterolabsorpsjonsinhibitor, eller en blanding derav, og (2) minst én inhibitor for biosyntese av sterol til fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av sitosterolemi hos et pattedyr.

En annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er anvendelsen av minst ett behandlingspreparat som omfatter en effektiv mengde av minst én sterolabsorpsjonsinhibitor eller minst én stanolabsorpsjonsinhibitor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av den minst ene sterolabsorpsjonsinhibitor eller den minst ene stanolabsorpsjonsinhibitor, eller en utgangsforbindelse for den minst ene sterolabsorpsjonsinhibitor eller den minst ene stanolabsorpsjonsinhibitor eller for et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av den minst ene sterolabsorpsjonsinhibitor eller den minst ene stanolabsorpsjonsinhibitor, eller en blanding derav til fremstilling av et medikament for å redusere konsentrasjonen i plasma eller vev av minst én sterol som ikke er kolesterol (så som en fytosterol), 5a-stanol eller en blanding derav til et sitosterolemisk pattedyr.

Enda en utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er anvendelsen av minst ett behandlingspreparat som omfatter en effektiv mengde av minst én sterolabsorpsjonsinhibitor eller minst én stanolabsorpsjonsinhibitor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av den minst ene sterolabsorpsjonsinhibitor eller den minst ene stanolabsorpsjonsinhibitor, eller en utgangsforbindelse for den minst ene sterolabsorpsjonsinhibitor eller den minst ene stanolabsorpsjonsinhibitor eller for et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av den minst ene sterolabsorpsjonsinhibitor eller den minst ene stanolabsorpsjonsinhibitor, eller en blanding derav til fremstilling av et medikament for å redusere konsentrasjonen i plasma eller vev av minst én sterol som ikke er kolesterol (så som en fytosterol), 5a-stanol eller en blanding derav til et sitosterolemisk pattedyr.

Ved en annen utførelsesform tilveiebringes den foreliggende oppfinnelse anvendelsen av minst ett behandlingspreparat som omfatter en effektiv mengde av minst én sterolabsorpsjonsinhibitor eller minst én stanolabsorpsjonsinhibitor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av den minst ene sterolabsorpsjonsinhibitor eller den minst ene stanolabsorpsjonsinhibitor, eller en utgangsforbindelse for den minst ene sterolabsorpsjons-inhibitor eller den minst ene stanolabsorpsjonsinhibitor eller for et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av den minst ene sterolabsorpsjonsinhibitor eller den minst ene stanolabsorpsjonsinhibitor, eller en blanding derav, for å redusere konsentrasjonen i plasma eller vev av minst én sterol som ikke er kolesterol, 5o>stanol eller en blanding derav til fremstilling av et medikament for å behandle en vaskulær sykdom, arteriosklerose og/eller aterosklerose i et pattedyr.

Ved en annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelsen av minst ett behandlingspreparat som omfatter en effektiv mengde av minst én sterolabsorpsjonsinhibitor eller minst én stanolabsorpsjonsinhibitor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av den minst ene sterolabsorpsjonsinhibitor eller den minst ene stanolabsorpsjonsinhibitor, eller en utgangsforbindelse for den minst ene sterolabsorpsjons-inhibitor eller den minst ene stanolabsorpsjonsinhibitor eller for et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av den minst ene sterolabsorpsjonsinhibitor eller den minst ene stanolabsorpsjonsinhibitor, eller en blanding derav, for å redusere konsentrasjonen i plasma eller vev av minst én sterol som ikke er kolesterol, 5ct-stanol eller en blanding derav til fremstilling av et medikament for å forhindre eller redusere risikoen for en kardiovaskulær lidelse i et pattedyr.

Ved en annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelsen av minst ett behandlingspreparat, som beskrevet ovenfor, til fremstilling av et medikament for å redusere konsentrasjonen i plasma eller vev av minst én sterol som ikke er kolesterol, 5ct-stanol eller en blanding derav, til et pattedyr som ikke har noe kjent klinisk tilfelle med koronar hjertesykdom før den første administrering av medikamentet.

Bortsett fra i utførelseseksemplene, eller når det ellers er angitt, vil alle tall anvendt til å uttrykke mengder eller ingredienser, reaksjonsbetingelser osv. i beskrivelsen og kravene være underforstått å være modifisert i alle tilfeller med termen "ca."

Nærmere beskrivelse

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer anvendelse av preparater og kombinasjoner for å fremstille et medikament for å behandle eller forhindre sitosterolemi og tilstander eller symptomer forbundet med sitosterolemi, slik som diskutert ovenfor. Ved et annet aspekt tilveiebringes anvendelse av preparater og kombinasjoner for å fremstille et medikament for å redusere konsentrasjonen i plasma eller vev av steroler som ikke er kolesterol, så som fytosterol(er), og/eller 5ct-stanol(er), eller blandinger derav, hos et pattedyr når det kan være gunstig for å behandle og/eller forhindre en vaskulær tilstand eller lidelse, så som vaskulær inflammasjon, arteriosklerose, aterosklerose, hyperkolesterolemi og sitosterolemi, og kardiovaskulære lidelser, slag og/eller fedme.

Anvendelige behandlingspreparater omfatter én eller flere sterolabsorpsjonsinhibitorer og/eller stanolabsorpsjonsinhibitorer, slik de er representert ved formlen (VIII) vist nedenfor.

Én eller flere sterolabsorpsjonsinhibitorer og/eller stanolabsorpsjonsinhibitorer omtalt i denne beskri velsen er representert ved formel (VII):

eller isomerer derav, eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater av forbindelsene med formel (VII) eller av isomerene av forbindelsene med formel (VII), eller promedikamenter for forbindelsene med formel (VII) eller for isomerene, saltene eller solvatene av forbindelsene med formel (VII), hvor i formel (VII) ovenfor:

Ar<1>og Ar<2>er uavhengig av hverandre valgt blant aryl og R<4->substituert aryl,

Ar<3>er aryl eller R<5->substituert aryl,

X, Y og Z er uavhengig av hverandre valgt blant -CH2-, -CH(lavere alkyl)- og - C(dilavere alkyl)-,

R og R2 er uavhengig av hverandre valgt blant -OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>og - 0(CO)NR<6>R<7>,

R<1>og R<3>er uavhengig av hverandre valgt blant hydrogen, lavere alkyl og aryl,

q er 0 eller I,

r er = 0 eller 1,

m, n og p kan uavhengig av hverandre være 0, 1,2,3 eller 4, forutsatt at minst én av q og r er 1, og at summen av m, n, p, q og r er 1,2, 3,4, 5 eller 6, og forutsatt at når p er 0 og r er 1, er summen av m, q og n lik 1,2,3,4 eller 5,

R<4>er 1-5 substituenter fritt valgt blant lavere alkyl, -OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>, -0(CH2),.5OR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, -NR<6->(C0)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR6(CO)NR7R8, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0-2R<9>, -O(CH2)M0COOR<6>, -0(CH2),.l0CONR<6>R<7>, -(lavere alkylen)COOR<6>, -CH=CH-COOR<6>, -CF3, -CN, -N02og halogen,

R<5>er 1-5 substituenter fritt valgt blant -OR<6>, -O(CO)<6>, -0(CO)OR<9>, -0(CH2)i_sOR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, -NR<6>R7,-NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)R<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -NR6S02R9, - COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0.2R<9>, -O(CH2)M0COOR<6>, -O(CH2)M0CONR<6>R<7>,

-(lavere alkylen)OOR6 og -CH=CH-COOR<6>,

R<6>, R<7>og R<8>er uavhengig av hverandre valgt blant hydrogen, lavere alkyl, aryl og arylsubstituert lavere alkyl, og

R<9>er lavere alkyl, aryl eller arylsubstituert lavere alkyl.

R<4>er fortrinnsvis 1-3 fritt valgte substituenter, og R<5>er fortrinnsvis 1-3 fritt valgte substituenter.

Foretrukne forbindelser med formel (VII) er slike hvor Ar<1>er fenyl eller R<4->substituert fenyl, mer foretrukket (4-R<4>)-substituert fenyl. Ar<2>er fortrinnsvis fenyl eller R<4->substituert fenyl, mer foretrukket (4-R<4>)-substituert fenyl. Ar<3>er fortrinnsvis R<5->substituert fenyl, mer foretrukket (4-R<5>)-substituert fenyl. Når Ar<1>er (4-R<4>)-substituert fenyl, er R<4>fortrinnsvis et halogen. Når Ar<2>og Ar<3>er R<4->og R<5->substituert fenyl, er R4 fortrinnsvis halogen eller -OR<6>, og R<5>er fortrinnsvis -OR<6>, hvor R<6>er lavere alkyl eller hydrogen. Særlig foretrukket er forbindelser hvor hver Ar<1>og Ar<2>er 4-fIuorfenyl, og Ar<3>er 4-hydroksyfenyl eller 4-metoksyfenyl.

Hver X, Y og Z er fortrinnsvis -CH2-. Hver R<1>og R3 er fortrinnsvis hydrogen. R og R2 er fortrinnsvis -OR<6>, hvor R<6>er hydrogen, eller en gruppe som lett metaboliserer til hydroksyl (så som -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>og -0(CO)NR<6>R<7>, definert ovenfor).

Summen av m, n, p, q og r er fortrinnsvis 2,3 eller 4, mer foretrukket 3. Det foretrekkes forbindelser hvor hver m, n og r er 0, q er 1 og p er 2.

Også foretrukket er forbindelser med formel (VII) hvor både p, q og n er 0, r er 1 og m er 2 eller 3. Mer foretrukket er forbindelser hvor både m, n og r er 0, q er 1, p er 2, Z er

-CH2-, og R er -OR<6>, spesielt nårR<6>er hydrogen.

Mer foretrukket er også forbindelser med formel (VII) hvor både p, q og n er 0, r er 1, m er 2, X er -CH2og R<2>er -OR<6>, spesielt når R<6>er hydrogen.

En annen gruppe av foretrukne forbindelser med formel (VII) er den hvor Ar<1>er fenyl eller R<4->substituert fenyl, Ar<2>er fenyl eller R<4->substituert fenyl, og Ar<3>er R<5>-substituert fenyl. Også foretrukket er forbindelser hvor Ar<1>er fenyl eller R<4->substituert fenyl, Ar<2>er fenyl eller R<4->substituert fenyl, Ar<3>er R<5->substituert fenyl, og summen av m, n, p, q og r er 2, 3 eller 4, mer foretrukket 3. Mer foretrukket er forbindelser hvor Ar<1>er fenyl eller R<4->substituert fenyl, Ar<2>er fenyl eller R<4->substituert fenyl, Ar<3>er R<5->substituert fenyl, og hvor både m, n og r er 0, q er 1 og p er 2, eller hvor både p, q og n er 0, r er 1 og ra er 2 eller 3.

I en foretrukket utførelsesform er en sterolabsorpsjonsinhibitor og/eller stanolabsorpsjonsinhibitor med formel (VII), anvendt ifølge foreliggende oppfinnelse, representert ved formel (VIII) (ezetimibe) nedenfor:

eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater av forbindelsen med formel (VIII), eller promedikamenter for forbindelsen med formel (VIII) eller for saltene eller solvatene av forbindelsen med formel (VIII).

Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene beskrevet ovenfor og andre eksempler på egnede forbindelser som er anvendelige ved den foreliggende oppfinnelse, er beskrevet i US patentskrifter nr. 5 767 115,5 846 966, 5 756 470,5 698 548, 5 624 920, 5 656 624,5 688 787, 5 688 990,5 631 365,6 207 822 og i US foreløpig patentsøknad nr. 60/279288, innlevert 28. mars 2001.

Generelt kan forbindelsene beskrevet ovenfor bli fremstilt ved kjente fremgangsmåter, f.eks. beskrives i WO 93/02048 fremstilling av forbindelser hvor -R'-Q- er alkylen, alkenylen eller alkylen avbrutt med et heteroatom, fenylen eller sykloalkylen; i WO 94/17038 beskrives fremstilling av forbindelser hvor Q er en spirosyklisk gruppe; i WO 95/08532 beskrives fremstilling av forbindelser hvor -R'-Q- er en hydroksysubstituert alkylengruppe; i PCTAJS95/03196 beskrives forbindelser hvor -R'-Q- er et hydroksysubstituert alkylen bundet til Årsgruppen gjennom en -O- eller S(0)o-2-gruppe; og i US patentsøknad nr. 08/463619, innlevert 5. juni 1995, beskrives fremstilling av forbindelser hvor -R<*>-Q- er en hydroksysubstituert alkylengruppe bundet til azetidinonringen med en -S(0)o-2-gruppe.

Slik den anvendes her, betyr betegnelsen "alkyl" eller "lavere alkyl" rette eller forgrenede alkylkjeder som har 1-6 karbonatomer, og "alkoksy" betyr likeledes alkoksygrupper som har 1-6 karbonatomer. Eksempler på lavere alkylgrupper innbefatter f.eks. metyl-, etyl-, propyl- og butylgrupper.

" Alkenyl" betyr rette eller forgrenede karbonkjeder som har én eller flere dobbeltbindinger i kjeden, konjugert eller ukonjugert. Likeledes betyr "alkynyl" rette eller forgrenede karbonkjeder som har én eller flere trippelbindinger i kjeden. Når en alkyl-, alkenyl-

eller alkynylkjede er bundet til to andre variable forbindelser og derfor er toverdig, anvendes betegnelsene alkylen, alkenylen og alkynylen.

"Sykloalkyl" betyr en mettet karbonring med 3-6 karbonatomer, mens "sykloalkylen" betegner en motsvarende toverdig ring, hvor bindingspunktene til andre grupper innbefatter alle posisjonelle isomerer.

"Halogen" betegner fluor-, klor-, brom- eller jodradikaler.

"Aryl" betyr fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl eller indanyl.

"Fenylen" betyr en toverdig fenylgruppe, innbefattende orto-, meta- og parasubstitusjon.

Angivelsene her hvor f.eks. R<19>,R20ogR2<5>er sagt å være fritt valgt blant en gruppe substituenter, betyr at R<19>, R<20>og R2<5>er fritt valgt, men også at der hvor en variabel R<19>,R20ogR2<5>forekommer mer enn én gang i et molekyl, er hver forekomst fritt valgt (f.eks. dersomR<10>er -OR<19>, hvor R<19>er hydrogen, kan R<11>være -OR<19>, hvor R<19>er lavere alkyl). Fagfolk på området vil vite at størrelsen på substituenten(e) og typen vil påvirke antall substituenter som kan være til stede.

Forbindelsene har minst ett asymmetrisk karbonatom, og derfor er alle isomerer, innbefattende enantiomerer, stereoisomerer, rotamerer, tautomerer og racemater av forbindelsene med formelen VIII (dersom de eksisterer), ansett å være en del av denne oppfinnelsen. Oppfinnelsen innbefatter d- og 1-isomerer både i ren form og i blanding, innbefattende racemiske blandinger. Isomerer kan fremstilles ved å benytte konvensjonelle teknikker, enten ved å omsette optisk rene eller optisk anrikede utgangsmaterialer, eller ved å separere isomerer av en forbindelse med formelen VIII. Isomerene kan også omfatte geometriske isomerer, f.eks. når en dobbeltbinding er til stede.

Fagfolk på området vil være klar over at for noen av forbindelsene med formel VIII kan én isomer vise større farmakologisk aktivitet enn andre isomerer.

Forbindelser med en aminogruppe kan danne farmasøytisk akseptable salter med organiske og uorganiske syrer. Eksempler på egnede syrer for saltdannelse er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, malonsyre, salisylsyre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, askorbinsyre, maleinsyre, metansulfonsyre og andre mineral syrer og karboksylsyrer som er vel kjent i faget. Saltet fremstilles ved å bringe den frie base i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre til å danne et salt. Den frie base kan bli regenerert ved å behandle saltet med en egnet fortynnet, vandig basisk løsning, så som en fortynnet vannløsning av natriumbikarbonat. Den frie base skiller seg fra dens respektive salt ved noe forskjellige fysikalske egenskaper, så som løselighet i polare løsningsmidler, men for øvrig er saltet ekvivalent med den respektive frie base når det gjelder formålene med denne oppfinnelsen.

Visse forbindelser beskrevet heri er sure (f.eks. slike forbindelser som inneholder en karboksylgruppe). Disse forbindelser danner farmasøytisk akseptable salter med uorganiske og organiske baser. Eksempler på slike salter er natrium-, kalium-, kalsium-, aluminium-, gull- og sølvsalter. Det er også innbefattet salter dannet med farmasøytisk akseptable aminer, så som ammoniakk, alkylaminer, hydroksyalkylaminer, N-metylglukamin og lignende.

Slik det anvendes her, betyr "promedikament" forbindelser som er medikamentforløpere som etter administrering til en pasient frigjør medikamentet in vivo via en kjemisk eller fysiologisk prosess (f.eks. vil et promedikament ved å bli brakt til den fysiologiske pH eller gjennom enzymvirkning bli omdannet til den ønskede medikamentform).

Slik det anvendes her, betyr "solvat" et molekylkompleks eller ionisk kompleks av løsningsmiddelmolekyier eller -ioner og oppløst stoff (f.eks. én eller flere forbindelser med formel VIII, isomerer av forbindelsene med formel VIII eller promedikamenter for forbindelsene med formel VIII). Eksempler på anvendelige løsningsmidler innbefatter polare, protiske løsningsmidler som vann og/eller alkoholer (f.eks. metanol).

I en alternativ utførelsesform kan behandlingspreparatet også omfatte ett eller flere gallesyresekvestreringsmidler administrert sammen med eller i kombinasjon med én eller flere sterolabsorpsjonsinhibitorer.

Eksempler på egnede gallesyresekvestreringsmidler innbefatter cholestyramin (en styren-divinylbenzenkopolymer som inneholder kationiske kvaternære ammoniumgrupper med evne til å binde gallesyrer, slik som Questran eller Questran Light fra Bristol-Myers Squibb), kolestipol (en kopolymer av dietylentriamin og I -klor-2,3-epoksypropan, slik som Colestid-tabletter fra Pharmacia), kolesevelamhydroklorid (slik som WelChol-tabletter (poly(allyIamin-hydrogenklorid) tverrbundet med epiklorhydrin og alkylert med 1-bromdekan og (6-brom-heksyl)trimetylammoniumbromid) fra Sankyo), vannløselige derivater, slik som 3,3-ioen, N-(sykloalkyl)alkylaminer og poliglusam, uløselige, kvaterniserte polystyrener, saponiner og blandinger derav. Andre anvendelige gallesyresekvestreringsmidler er beskrevet i PCT patentsøknader nr. WO 97/11345 og WO 98/57652, og i US patentskrifter nr. 3 692 895 og 5 703 188. Egnede uorganiske kolesterolsekvestreringsmidler innbefatter vismutsalisylat pluss montmorillonittleire, aluminiumhydroksid og kalsiumkarbonatantacider.

Gallesyresekvestreringsmidlene administreres i en terapeutisk effektiv mengde for å behandle den spesifikke tilstand, f.eks. i en daglig dose fortrinnsvis i området fra ca. 1 g til ca. 50 g pr. dag, og mer foretrukket fra ca. 2 g til ca. 16 g pr. dag, gitt i en enkelt dose eller oppdelt i 2-4 doser. Den nøyaktige dose må imidlertid bestemmes av behandlende lege og er avhengig av slike faktorer som styrken på den administrerte forbindelse og pasientens alder, vekt, tilstand og respons.

I enda en alternativ utførelsesform kan behandlingspreparatet også omfatte ett eller flere lipidsenkende midler som f.eks. inhibitorer for biosyntese av sterol, administrert sammen med eller i kombinasjon med én eller flere sterolabsorpsjonsinhibitorer.

Eksempler på lipidsenkende midler for anvendelse i behandlingspreparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse innbefatter HMG-CoA-reduktaseinhibitorer lovastatin, pravastatin, fluvastatin, simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin og itavastain. Foretrukne HMG-CoA- reduktaseinhibitorer innbefatter lovastatin, atorvastatin og simvastatin. De mest foretrukne HMG-CoA-reduktaseinhibitorer er atorvastatin og simvastatin.

I en annen foretrukket utførelsesform omfatter behandlingspreparatet forbindelsen med formel (VIII) i kombinasjon med et gallesyresekvestreringsmiddel. I denne utførelsesform er gallesyresekvestreringsmidlet fortrinnsvis valgt blant cholestyramin, kolesevelamhydrogenklorid og kolestipol. Fortrinnsvis omfatter behandlingspreparatet ett eller flere gallesyresekvestreringsmidler som f.eks. cholestyramin, kolesevelamhydrogenklorid og kolestipol i kombinasjon med en forbindelse med formel (VIII);

I en annen foretrukket utførelsesform omfatter behandlingspreparatet forbindelsen med formel (VIII) i kombinasjon med et annet lipidsenkende middel. I denne utførelsesform omfatter det lipidsenkende middel fortrinnsvis én eller flere HMG-CoA-reduktaseinhibitorer. Fortrinnsvis omfatter behandlingspreparatet én eller flere HMG-CoA-reduktaseinhibitorer som f.eks. lovastatin, atorvastatin og simvastatin i kombinasjon med en forbindelse med formel

(VIII):

Enda mer foretrukket omfatter behandlingspreparatet en forbindelse med formel VIII i kombinasjon med atorvastatin og/eller simvastatin.

I én utførelsesform av oppfinnelsen kan preparatene eller de terapeutiske kombinasjoner også omfatte ett eller flere farmakologiske eller terapeutiske midler eller preparater, så som inhibitorer for biosyntese av kolesterol og/eller lipidsenkende midler diskutert nedenfor.

Også anvendelig ifølge den foreliggende oppfinnelse er preparater eller terapeutiske kombinasjoner som også omfatter minst én aktivator (én eller flere aktivatorer) for peroksisomproliferatoraktiverte reseptorer (PPAR). Disse aktivatorene virker som agonister for peroksisomproliferatoraktiverte reseptorer. Det er blitt identifisert tre undertyper av PPAR, og disse betegnes peroksisomproliferatoraktivert reseptor alfa (PPARa), peroksisomproliferatoraktivert reseptor gamma (PPARy) og peroksisomproliferatoraktivert reseptor delta (PPAR8). Det bør legges merke til at PPAR8 i litteraturen også betegnes PPARp og NUCI, og begge disse navn angir den samme reseptor.

PPARa regulerer metabolismen i lipider. PPARa aktiveres av fibrater og flere middelskjedede og langkjedede fettsyrer, og spiller en rolle ved å stimulere p-oksidasjon av fettsyrer. Undertyper av PPARy-reseptorer spiller en rolle ved aktiveringsprogrammet for adipocytt-differensiering, men er ikke involvert i stimulering av peroksisomproliferasjon i leveren. Det er fastslått at PPAR5 er anvendelig for å øke konsentrasjonene av høydensitetslipoprotein (HDL) hos mennesker. Se f.eks. WO 97/28149.

PPARa-aktivatorforbindelser er blant annet nyttige for å senke nivået av triglyserider, moderat senke nivået av LDL og øke nivået av HDL. Anvendelige eksempler på PPARa-aktivatorer innbefatter fibrinsyrederivater og fibrater.

Eksempler på egnede fibrinsyrederivater ("fibrater") innbefatter klofibrat (som etyI-2-(p-klorfenoksy)-2-metylpropionat, f.eks. Atromid-S-kapsler fra Wyeth-Ayerst); gemfibrozil (som 5-(2,5-dimetylfenoksy)-2,2-dimetylpentansyre, f.eks. Lopid-tabletter som er i handelen fra Parke Davis); ciprofbrat (CAS-registreringsnummer 52214-84-3, se US patentskrift nr. 3 948 973); bezafibrat (CAS-registreringsnummer 41859-67-0, se US patentskrift nr.

3 781 328); klinofibrat (CAS-registreringsnummer 30299-08-2, se US patentskrift nr.

3 716 583); binifibrat (CAS-registreringsnummer 69047-39-8, se BE 884722); lifbrol (CAS-registreringsnummer 96609-16-4); fenofibrat (som Tricor mikronisert fenofibrat (2-[4-(4-kIorbenzoyl)fenoksyJ-2-metyIpropansyre, 1-metyletylester), som er i handelen fra Abbott Laboratories, eller Lipanthyl mikronisert fenofibrat, som er i handelen fra Labortoire Founier, Frankrike) og blandinger derav. Disse forbindelser kan anvendes i forskjellige former, innbefattende syreform, saltform, racemater, enantiomerer, zwitterioner og tautomerer.

Andre eksempler på PPARa-aktivatorer som er anvendelige for praktiseringen av den foreliggende oppfinnelse, innbefatter egnede fluorfenylforbindelser beskrevet i US patentskrift nr. 6 028 109; bestemte substituerte fenylpropionsyreforbindelser beskrevet i WO 00/75103; og PPARa-aktivatorforbindelser beskrevet i WO 98/43081.

Eksempler på egnede PPARy-aktivatorer innbefatter egnede derivater av glitazoner eller tiazolidindioner, slik som troglitazon (slik som Rezulin-troglitazon (5-[[4-[3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-yl)metoksy]fenyl]metyl]-2,4-tiaro fra Parke-Davis); rosiglitazon (slik som Avandia-rosiglitazonmaleat (5-[[4-[2-(metyl-2-pyridinyl-amino)etoksy]fenyl]metyI]-2,4-tiazolidindion, (Z)-2-butendioat) (1:1) fra SmithKline Beecham) og pioglitazon (slik som Actos-pioglitazonhydroklorid (5-[[4-[2-(5-etyl-2-pyridinyl)etoksy]- fenyl]metyl]-2,4]tiazoHdinmonmonohydroklorid) fra Takeda Pharmaceuticals). Andre anvendelige tiazolidindioner innbefatter ciglitazon, englitazon, dargUtazon og BRL 49653 beskrevet i WO 98/05331; PPARy-aktivatorforbindelser beskrevet i WO 00/76488; og PPARy-aktivatorforbindelser beskrevet i US patentskrift nr. 5 994 554.

Andre anvendelige PPARy-aktivatorforbindelser innbefatter bestemte acetyl-fenoler beskrevet i US patentskrift nr. 5 859 051; bestemte kinolinfenylforbindelser beskrevet i WO 99/20275; arylforbindelser beskrevet i WO 99/38845; bestemte 1,4-disubstituerte fenylforbindelser beskrevet i WO 00/63161; bestemte arylforbindelser beskrevet i WO 01/00579; benzosyreforbindelser beskrevet i WO 01/12612 og WO 01/12187; og substituerte 4-hydroksyfenylalkonsyreforbindelser beskrevet i WO 97/31907.

PPAR8-forbindelser er blant annet anvendelige til å senke triglyseridnivået eller heve HDL-nivået. Eksempler på PPARS-aktivatorer innbefatter egnede tiazol- og oksazolderivater, slik som CAS-registreringsnummer 317318-32-4, beskrevet i WO 01/00603; bestemte fluor-, klor- eller tiofenoksyfenyleddiksyrer beskrevet i WO 97/28149; egnede ikke-P-oksiderbare fettsyreanaloger beskrevet i US patentskrift nr. 5 093 365; og PPARS-forbindelser beskrevet i WO 99/04815.

Videre er forbindelser som har fierfunksjonalitet for aktivering av forskjellige kombinasjoner av PPARa, PPARy og PPAR8, også anvendelige ved praktiseringen av den foreliggende oppfinnelse. Eksempler innbefatter visse substituerte arylforbindelser beskrevet i US patentskrift nr. 6 248 781, WO 00/23416, WO 00/23415, WO 00/23425, WO 00/23445, WO 00/23451 og WO 00/63153, og er angitt å være anvendelige PPARa- og/eller PPARy-aktivatorforbindelser. Andre eksempler på anvendelige PPARa- og/eller PPARy-aktivatorforbindelser innbefatter aktivatorforbindelser beskrevet i WO 97/25042; aktivatorforbindelser beskrevet i WO 00/63190; aktivatorforbindelser beskrevet i WO 01/21181; biaryloksa(tia)-zolforbindelser beskrevet i WO 01/16120; forbindelser beskrevet i WO 00/63196 og WO 00/63209; substituerte 5-aryl-2,4-tiazolidindionforbindeIser beskrevet i US patentskrift nr. 6 008 237; aryltiazolidindion- og aryloksazolidindionforbindelser beskrevet i WO 00/78312 og WO 00/78313G; GW2331 eller (2-(4-[difluorfenyl]-l-heptylureido)etyl]fenoksy)-2-metylsmørsyreforbindelser beskrevet i WO 98/05331; arylforbindelser beskrevet i US patentskrift nr. 6 166 049; oksazolforbindelser beskrevet i WO 01/17994; og ditiolanforbindelser beskrevet i WO 01/25225 og WO 01/25226.

Andre anvendelige PPAR-aktivatorforbindelser innbefatter substituerte benzyltiazolidin-2,4-dionforbindelser beskrevet i WO 01/14349, WO 01/14350 og WO

01/04351; merkaptokarboksylsyreforbindelser beskrevet i WO 00/50392; askofuranonforbindel-ser beskrevet i WO 00/53563; karboksylsyreforbindelser beskrevet i WO 99/46232; forbindelser beskrevet i WO 99/12534; benzenforbindelser beskrevet i WO 99/15520; o-anisamidforbindelser beskrevet i WO 01/21578; og PPAR-aktivatorforbindelser beskrevet i WO 01/40192.

De peroksisomproliferatoraktiverte reseptoraktivatorer administreres i en terapeutisk effektiv mengde for å behandle en bestemt lidelse, f.eks. i en daglig dose fortrinnsvis i området fra ca. 50 til ca. 3000 mg/døgn, og mer foretrukket ca. 50-2000 mg/døgn, gitt i en enkeltdose eller oppdelt i 2-4 doser. Den nøyaktige dose må imidlertid bestemmes av behandlende lege og er avhengig av slike faktorer som styrken på den administrerte forbindelse, pasientens alder, vekt, tilstand og respons.

I en alternativ utførelsesform kan preparatene eller de terapeutiske kombinasjoner også omfatte én eller flere inhibitorer for transport av gallesyre i tynntarmen ("IBAT") (eller apikale natrium-koavhengige inhibitorer for gallesyretransport ("ASBT")) administrert sammen med eller i kombinasjon med de kardiovaskulære midler eller sterolabsorpsjonsinhibitorene diskutert ovenfor. IBAT-inhibitorene kan inhibere gallesyretransport for å redusere LDL-kolesterolnivåene. Eksempler på egnede IBAT-inhibitorer innbefatter benzotiepiner, slik som terapeutiske forbindelser som omfatter en 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzotiepin-l,l-dioksidstruktur, slik som beskrevet i PCT patentsøknad WO 00/38727.

Generelt kan en total daglig dose av IBAT-inhibitor(er) være i området fra ca. 0,01 til ca. 1000 mg/døgn, og fortrinnsvis ca. 0,1 til ca. 50 mg/døgn, i en enkeltdose eller oppdelt i 2-4 doser.

I en annen alternativ utførelsesform kan preparatene eller de terapeutiske kombinasjoner også omfatte nikotinsyre (niacin) og/eller derivater derav, administrert sammen med eller i kombinasjon med sterolabsorpsjonsinhibitoren(e) diskutert ovenfor.

Slik det anvendes her, betyr "nikotinsyrederivat" en forbindelse som omfatter en pyridin-3-karboksylatstruktur eller en pyrazin-2-karboksylatstruktur, innbefattende syreformer, salter, estere, zwitterioner og tautomerer, når slike er tilgjengelige. Eksempler på nikotinsyrederivater innbefatter niceritrol, nikofuranose og acipimox (5-metylpyrazin-2-karboksylsyre-4-oksid). Nikotinsyre og nikotinsyrederivater inhiberer hepatisk produksjon av VLDL og metabolitten LDL av dette, og øker HDL- og apo-A-1-nivåene. Et eksempel på et egnet nikotinsyreprodukt er Niaspan (tabletter med langvarig frigivelse av niacin) som kan fås fra Kos.

Generelt kan en total daglig dose av nikotinsyre eller et derivat derav være i området fra ca. 500 til ca. 10 000 mg/dag, fortrinnsvis fra ca. 1000 til ca. 8000 mg/dag, og mer foretrukket fra ca. 3000 til ca. 6000 mg/dag i én eller flere doser.

I en annen alternativ utførelsesform kan preparatene eller de terapeutiske kombinasjoner også omfatte én eller flere acylCoA:kolesterol 0-acyltransferase("ACAT")-inhibitorer som kan redusere LDL- og VLDL-nivåene, administrert sammen med eller i kombinasjon med sterolabsorpsjonsinhibitoren(e) diskutert ovenfor. ACAT er et enzym som er ansvarlig for forestringen av overskudd av intracellulært kolesterol og kan redusere dannelsen av VLDL, som er et produkt av kolesterolforestring, og overproduksjon av Iipoproteiner som inneholder apo-B-100.

Eksempler på anvendelige ACAT-inhibitorer innbefatter avasimibe ([[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]sulfaminsyre, 2,6-bis(l-metyletyl)fenylester, tidligere kjent som Cl-1011), HL-004, lecimibid (DuP-128) og CL-277082 (N-(2,4 difluorfenyI)-N-[[4-(2,2-dimetylpropyl)- fenyl]metyl]-N-heptyIurea). Se P. Chang et al., "Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs, juli 2000, 60( 1), 55-93.

Generelt kan en total daglig dose av ACAT-inhibitor(er) være i området fra ca. 0,1 til ca. 1000 mg/dag i en enkelt dose eller oppdelt i 2-4 doser.

I en annen alternativ utførelsesform kan preparatene eller de terapeutiske kombinasjoner videre omfatte én eller flere inhibitorer for kolesterylestertransferprotein ("CETP"), administrert samtidig med eller i kombinasjon med de kardiovaskulære midler og sterolabsorpsjonsinhibitorene diskutert ovenfor. CETP besørger utbytting eller overføring av kolesterylesterbærende HDL og triglyserider i VLDL.

Eksempler på egnede CETP-inhibitorer er beskrevet i PCT patentsøknad nr. WO 00/38721 og US patentskrift nr. 6 147 090. Inhibitorer for pankreatisk kolesterylesterhydrolase (pCEH), slik som WAY-121898, kan også bli administrert sammen med eller i kombinasjon med aktivatoren for peroksisomproliferatoraktiverte reseptorer og sterolabsorpsjonsinhibitorene diskutert ovenfor.

Generelt kan en total daglig dose av CETP-inhibitor(er) være i området fra ca. 0,01 til ca. 1000 mg/døgn, og fortrinnsvis ca. 0,5 til ca. 20 mg/kg kroppsvekt/døgn i en enkeltdose eller i oppdelte doser.

I en annen alternativ utførelsesform kan preparatene eller de terapeutiske kombinasjoner videre omfatte probukol eller derivater derav (slik som AGI-1067 og andre derivater beskrevet i US patentskrifter nr. 6 121 319 og 6 147 250), som kan redusere LDL-nivåene, administrert sammen med eller i kombinasjon med sterolabsorpsjonsinhibitorene diskutert ovenfor.

Generelt kan en total daglig dose av probukol eller derivater derav være i området fra ca. 10 til ca. 2000 mg/dag, og fortrinnsvis fra ca. 500 til ca. 1500 mg/dag, i en enkeltdose eller oppdelt i 2-4 doser.

I en annen alternativ utførelsesform kan preparatene eller behandlingene også omfatte reseptoraktivatorer for lavdensitetslipoprotein (LDL), administrert sammen med eller i kombinasjon med sterolabsorpsjonsinhibitoren(e) diskutert ovenfor. Eksempler på egnede LDL-reseptoraktivatorer innbefatter HOE-402, et imidazolidinylpyrimidinderivat som direkte stimulerer LDL-reseptoraktiviteten. Se M. Huettinger et al., "Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb., 1993; 73:1005-12.

Generelt kan en total daglig dose av LDL-reseptoraktivator(er) være i området fra ca. 1 til ca. 1000 mg/dag i en enkeltdose eller oppdelt i 2-4 doser.

I en annen alternativ utførelsesform kan preparatene eller de terapeutiske kombinasjoner også omfatte fiskeolje som inneholder omega 3-fettsyrer (3-PUFA), som kan redusere VLDL- og triglyseirdnivåene, administrert sammen med eller i kombinasjon med sterolabsorpsjonsinhibitorene diskutert ovenfor. Generelt kan en total daglig dose av fiskeolje eller omega 3-fettsyrer være i området fra ca. 1 til ca. 30 g/dag i en enkeltdose eller oppdelt i 2-4 doser.

I en annen alternativ utførelsesform kan preparatene eller de terapeutiske kombinasjoner også omfatte naturlige vannløselige fibrer, slik som psyllium, guar, havre og pektin, som kan redusere kolesterolnivåene, administrert sammen med eller i kombinasjon med sterolabsorpsjonsinhibitoren(e) diskutert ovenfor. Generelt kan en total daglig dose av naturlige vannløselige fibrer være i området fra ca. 0,1 til ca. 10 g/dag i en enkeltdose eller oppdelt i 2-4 doser.

I en annen alternativ utførelsesform kan preparatene eller de terapeutiske kombinasjoner også omfatte plantesteroler, plantestanoler og/eller fettsyreestere av plantestanoler, slik som sitostanolester anvendt i Benecol-margarin, som kan redusere kolesterolnivåene, administrert sammen med eller i kombinasjon med sterolabsorpsjonsinhibitorene) diskutert ovenfor. Generelt kan en total daglig dose av plantesteroler, plantestanoler og/eller fettsyreestere av plantestanoler være i området fra ca. 0,5 til ca. 20 g/dag i en enkeltdose eller oppdelt i 2-4 doser.

I en annen alternativ utførelsesform kan preparatene eller de terapeutiske kombinasjoner også omfatte antioksidanter, slik som probukol, tokoferol, askorbinsyre, karoten og selen, eller slike vitaminer som vitamin B6eller vitamin B12, administrert sammen med eller i kombinasjon med sterolabsorpsjonsinhibitoren(e) diskutert ovenfor. Generelt kan en total daglig dose av antioksidanter eller vitaminer være i området fra ca. 0,05 til ca. 10 g/dag i en enkeltdose eller oppdelt i 2-4 doser.

I en annen alternativ utførelsesform kan preparatene eller de terapeutiske kombinasjoner også omfatte monocytt- og makrofaginhibitorer, slik som poiyumettede fettsyrer (PUFA), tyreoidhormoner innbefattende troksinanaloger, slik som CGS-26214 (en tyroksin-forbindelse med en fluorert ring), genterapi og anvendelse av rekombinante proteiner, slik som rekombinant apo E, administrert sammen med eller i kombinasjon med sterolabsorpsjons-inhibitoren(e) diskutert ovenfor. Generelt kan en total daglig dose av disse midlene være i området fra ca. 0,01 til ca. 1000 mg/dag i en enkeltdose eller oppdelt i 2-4 doser.

Også anvendelige er preparater eller terapeutiske kombinasjoner som videre omfatter hormonerstatningsmidler og -preparater. Anvendelige hormonmidler og -preparater for hormonerstatningsterapi ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter androgener, østrogener, progestiner, deres farmasøytisk akseptable salter og derivater. Kombinasjoner av disse midler og preparater er også anvendelige.

Doseringen av androgen- og østrogenkombinasjoner varierer ønskelig fra ca. 1 mg til ca. 4 mg androgen, og fra ca. 1 mg til ca. 3 mg østrogen. Eksempler innbefatter androgen- og østrogenkombinasjoner, slik som kombinasjonen av forestrede østrogener (natriumøstronsulfat og natriumekvilinsulfat) og metyltestosteron (17-hydroksy-I7- metyl-, (17B)-androst-4-en-3-on) fra Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marietta, GA, under varemerket Estratest.

Doseringen av østrogen og østrogenkombinasjoner kan variere fra ca. 0,01 mg og opp til 8 mg, helst fra ca. 0,3 mg til ca. 3,0 mg. Eksempler på anvendelige østrogener og østrogenkombinasjoner innbefatter: (a) blandingen av ni (9) syntetiske østrogensubstanser innbefattende natriumøstronsulfat, natriumekvilinsulfat, natrium-17a-dihydroekvilinsuIfat, natrium-17a-østradiolsulfat, natrium-17P-dihydroekvilinsulfat, natrium-17a-dihydroekvileninsulfat, natrium-17P-dihydroekvileninsulfat, natriumekvileninsulfat og natrium-17p-østradiolsulfat fra Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, OH, under varemerket Cenestin; (b) etynyløstradiol (19-nor-l7a-pregna-l,3,5(10)-trien-20-yn-3,l7-diol, tilgjengelig fra Schering Plough Corporation, Kenilworth, NJ, under varemerket Estinyl; (c) forestrede østrogenkombinasjoner, slik som natriumøstronsulfat og natriumekvilinsulfat fra Solvay under varemerket Estratab, og fra Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN, under varemerket Menest; (d) østropipat (piperazinøstra-l,3,5(10)-tiren-17-on, 3-(sulfooksy)østronsulfat) fra Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, under varemerket Ogen, og fra Women First Health Care, Inc., San Diego, CA, under varemerket Ortho-Est; og (e) konjugerte østrogener (17a-dihydroekvilin, 17a-østradiol og 17(3-dihydroekvilin) fra Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Philadelphia, PA, under varemerket Premarin.

Progestiner og østrogener kan også bli administrert i forskjellige doseringer, generelt fra ca. 0,05 til ca. 2,0 mg progestin, og ca. 0,001 mg til ca. 2 mg østrogen, ønskelig fra ca. 0,1 mg til ca. 1 mg progestin, og fra ca. 0,01 mg til ca. 0,5 mg østrogen. Eksempler på progestin- og østrogenkombinasjoner som kan variere i dosering og regime, innbefatter: (a) kombinasjonen av østradiol (østra-l,3,5(I0)-txien-3,17P-diolhemihydrat) og noretindron (17p-acetoksy-19-nor-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on) fra Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, under varemerket Activella; (b) kombinasjonen av levonorgestrel (d(-)-13P-etyl-17a-etynyl-17p-hydroksygon-4-en-3-on) og etynyløstradial fra Wyeth-Ayerst under varemerket Alesse, fra Watson Laboratories, Inc., Corona, CA, under varemerkene Levora og Trivora, fra Monarch Pharmaceuticals under varemerket Nordette, og fra Wyeth-Ayerst under varemerket Triphasil; (c) kombinasjonen av etynodioldiacetat (19-nor-17a-pregn-4-en-20-yn-3p,17-dioldiacetat) og etynyløstradiol fra G.D. Searle & Co., Chicago, IL, under varemerket Demulen, og fra Watson under varemerket Zovia; (d) kombinasjonen av desogestrel (I3-etyl-l 1-metylen-18,19-dinor-l 7a-pregn-4-en-20-yn-17-ol) og etynyløstradiol fra Organon under varemerkene Desogen og Mircette, og fra Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ, under varemerket Ortho-Cept; (e) kombinasjonen av noretindron og etynyløstradiol fra Parke-Davis, Morris Plains, NJ, under varemerkene Estrostep og femhrt, fra Watson under varemerkene Microgestin,

Necon og Tri-Norinyl, fra Ortho-McNeil under varemerkene Modicon og Ortho-Novum, og fra Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ, under varemerket Ovcon; (f) kombinasjonen av norgestrel ((±)-13-etyl-17-hydroksy-18,19-dinor-17a-preg-4-en-20-yn-3-on) og etynyløstradiol fra Wyeth-Ayerst under varemerkene Ovral og Lo/Ovral, og fra Watson under varemerkene Ogestrel og Low-Ogestrel; (g) kombinasjonen av noretindron, etynyløstradiol og mestranol (3-metoksy-19-nor-17a-pregna-l,3,5(I0)-trien-20-yn-17-ol) fra Watson under varemerkene Brevicon og Norinyl; (h) kombinasjonen av 17p-østradioI (østra-l,3,5(10)-trien-3,17P-diol) og mikronisert norgestimat (17ct-l 7-(acetyloksyl)-13-etyl-l 8,19-dinorpregn-4-en-20-yn-3-on-3-oksim) fra Ortho-McNeil under varemerket Ortho-Prefest;

(i) kombinasjonen av norgestimat (18,19-dinor-17-pregn-4-en-20-yn-3-on, 17-(acetyloksy)-13-etyloksim, (17(a)-(+)-) og etynyløstradiol fra Ortho-McNeil under varemerkene Ortho Cyclen og Ortho Tri-Cyclen; og

(j) kombinasjonen av konjugerte østrogener (natriumøstronsulfat og natriumekvilinsulfat) og medroksyprogesteronacetat (20-dion, 17-(acetyloksy)-6-metyl-, (6(oc))-pregn-4-en-3) fra Wyeth-Ayerst under varemerkene Premphase og Prempro.

Generelt kan en dose av progestiner variere fra ca. 0,05 mg til ca. 10 mg, eller opp til ca. 200 mg dersom mikronisert progesteron administreres. Eksempler på progestiner innbefatter noretindron fra ESI Lederle, Inc., Philadelphia, PA, under varemerket Aygestin, fra Ortho-McNeil under varemerket Micronor, og fra Watson under varemerket Nor-QD, norgestrell fra Wyeth-Ayerst under varemerket Ovrette, mikronisert progesteron (pregn-4-en-3,20-dion) fra Solvay under varemerket Prometrium, og medroksyprogesteronacetat fra Pharmacia & Upjohn under varemerket Provera.

Preparatene, de terapeutiske kombinasjoner anvendt ifølge oppfinnelsen kan også omfatte én eller flere medikasjoner for å kontrollere fedme. Anvendelige fedmekontrollerende medikasjoner innbefatter medikamenter som reduserer energiinntaket eller undertrykker appetitten, medikamenter som øker energiforbruket og de næringsutskillende -midler. Egnede fedmekontrollerende medikasjoner innbefatter noradrenerge midler (slik som dietylpropion, mazindol, fenylpropanolamin, fentermin, fendimetrazin, fendamintartrat, metamfetamin, fendimetrazin og tartrat); serotonerge midler (slik som sibutramin, fenfluramin, dexfenfluramin, ftuoxetin, fluvoksamin og paroxetin); termogene midler (slik som efedrin, koffein, teofyllin og selektive |33-adrenerge agonister); a-blokkerende midler; kainitt- eller AMPA-reseptorantagonister; leptinlipolysestimulerende reseptorer; fosfodiesteraseenzyminhibitorer; forbindelser som har nukleotidsekvenser med mahogany-genet; fibroblastvekstfaktor-10-poly-peptider; monoaminoksidaseinhibitorer (slik som befloxaton, moklobemid, brofaromin, fenoksatin, esupron, befol, toloksaton, pirltndol, amiflamin, serkloremin, bazinaprin, lazabemid, milacemid og karoksazon); forbindelser for å øke metabolismen av lipid (slik som evodiaminforbindelser); og lipaseinhibitorer (slik som orlistat). Generelt kan en total dose av de ovenfor beskrevne fedmekontrollerende medikasjoner være i området fra l til 3000 mg/døgn, ønskelig fra ca. 1 til 1000 mg/dag, og mer ønskelig fra ca. 1 til 200 mg/døgn, i en enkeltdose eller i 2-4 oppdelte doser.

Preparatene, de terapeutiske kombinasjonene anvendt ifølge oppfinnelsen kan også omfatte ett eller flere blodmodifiserende midler som er kjemisk forskjellig fra de substituerte azetidinon- og substituerte p-Iaktamforbindelser diskutert ovenfor. Anvendelige blodmodifiserende midler innbefatter antikoagulanter (argatroban, bivalirudin, natriumdalteparin, desirudin, dikumarol, natriumlyapolat, nafamostatmesylat, fenprocoumon, natriumtinzaparin, natriumwarfarin); antitrombotiske midler (anagrelidhydroklorid, bivalirudin, cilostazoi, natriumdalteparin, natriumdanaparoid, dazoksibenhydroklorid, efegatransulfat, natrium-enoksaparin, fluretofen, ifetroban, natriumifetroban, Iamifiban, lotrafibanhydroklorid, napsagatran, orbofibanacetat, roxifibanacetat, sibrafiban, natriumtinzaparin, trifenagrel, abciximab, zolimomabaritox); fibrinogenreseptorantagonister (roksifibanacetat, fradafiban, orbofiban, lotrafibanhydroklorid, tirofiban, xemilofiban, monoklonalt antistoff 7E3, sibrafiban); blodplateinhibitorer (cilostazoi, klopidogrelbisulfat, epoprostenol, natriumepoprostenol, tiklopidinhydroklorid, aspirin, ibuprofen, naproksen, sulindac, idometacin, mefenamat, droksi-kam, diklofenac, sulfinpyrazon, piroksikam, dipyridamol); blodplateaggregasjonsinhibitorer (acadesin, beraprost, natriumberaprost, ciprostenkalsium, itazigrel, lifarizin, lotrafibanhydroklorid, orbofibanacetat, oksagrelat, fradafiban, orbofiban, tirofiban, xemilofiban); hemoreologiske midler (pentoksifyllin); lipoproteinassosierte koagulasjonsinhibitorer; faktor Vlla-inhibitorer (4H-3 l-benzoksazin-4-oner, 4H-3,l-benzoksazin-4-tioner, kinazolin-4-oner, kinazolin-4-tioner, benzotiazin-4-oner, imidazolylborsyreavledede peptidanaloger, TFPI-avledede peptider, naftalen-2-sulfonsyre-{ 1 -[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolidin-3-(S)-yl} amidtirfluoracetat, dbenzoruran-2-sulfonsyre- {1 -[3-(aminometyl)benzyl]-5-oksopyrrolidin-3-yl}amid, toluen-4-sulfonsyre-{ 1 -[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrro-lidin-3-(S)-yl} amidtrifluoracetat, 3,4-dihydro-1 H-isokinolin-2-sulfonsyre- {1 -[3-(aminoiminometyl)benzyl]-2-oksopyrrolin-3-(S)-yl}amidtrifluoracetat); faktor Xa-inhibitorer (disubstituerte pyrazoliner, disubstituerte triazoliner, substituerte n-[(aminoiminometyl)-fenyljpropylamider, substituerte n-[(aminometyl)fenyl]propylamider, "tissue factor pathway inhibitor" (TFPI), hepariner med lav molekylvekt, heparinoider, benzimidazoliner, benzoksazolinoner, benzopiperazinoner, indanoner, dibasiske (amidinoaryl)propansyrederivater, amidinofenylpyrrolidiner, amidinofenylpyrroliner, amidinofenylisoksazoHdiner, amidinoindoler, amidinoazoler, bis-arylsulfonylaminobenzamidderivater, inhibitorer for peptid-faktor Xa).

Preparatene, de terapeutiske kombinasjoner anvendt ifølge oppfinnelsen kan også omfatte ett eller flere kardiovaskulære midler som er kjemisk forskjellig fra de substituerte azetidinonforbindelser og substituerte p-laktamforbindelser (så som forbindelse VIII ovenfor) diskutert ovenfor. Anvendelige kardiovaskulære midler innbefatter kalsiumkanalblokkere clentiazemmaleat, amlodipinbesylat, isradipin, nimodipin, felodipin, nilvadipin, nifedipin, teludipinhydrogenklorid, diltiazemhydrogenklorid, belfosdil, verapamilhydrogenklorid, fostedil); adrenerge blokkere (fenspiridhydrogenklorid, labetalolhydrogenklorid, proroksan, alfuzosinhydrogenklorid, acebutolol, acebutololhydrogenklorid, alprenololhydrogenklorid, atenolol, bunololhydrogenklorid, karteololhydrogenklorid, celiprololhydrogenklorid, cetamolol-hydrogenklorid, cikloprololhydrogenklorid, dekspropranololhydrogenklorid, diacetololhydrogen-klorid, dilevatolhydrogenklorid, esmololhydrogenklorid, exaprololhydrogenklorid, flestolol-sulfat, Iabetalolhydrogenklorid, levobetaxololhydrogenklorid, levobunololhydrogenklorid, metalolhydrogenklorid, metoprolol, metoprololtartrat, nadolol, pamatololsulfat, penbutololsulfat, praktolol, propranololhydrogenklorid, sotalolhydrogenklorid, timolol, timololmaleat, tiprenolol-hydrogenklorid, tolamolol, bisoprolol, bisoprololfumarat, nebivolol); adrenerge stimulanter; angiotensinomdannende enzym(ACE)inhibitorer (benazeprilhydrogenklorid, benazeprilat, kaptopril, delaprilhydrogenklorid, fosinoprilnatrium, libenzapril, moexiprilhydrogenklorid, pentopril, perindopril, kinaprilhydrogenklorid, kinaprilat, ramipril, spiraprilhydrogenklorid, spiraprilat, teprotid, enalaprilmaleat, lisinopril, zofenoprilkalsium, perindoprilerbumin); antihypertensive midler (altiazid, benztiazid, kaptopril, karvedilol, klortiazidnatrium, klonidinhydrogenklorid, syklotiazid, delaprilhydrogenklorid, dilevalolhydrogenklorid, doxa-zosinmesylat, fosinoprilnatrium, guanfacinhydrogenklorid, metyldopa, metoprololsuksinat, moexiprilhydrogenklorid, monatepilrnaleat, pelanserinhydrogenklorid, fenoksybenzamin-hydrogenklorid, prazosinhydrogenklorid, primidolol, kinaprilhydrogenklorid, kinaprilat, ramipril, terazosinhydrogenklorid, candesartan, candesartan-cilexetil, telmisartan, amlodipinbesylat, amlodipinmaleat, bevantololhydrogenklorid); angiotensin II-reseptorantagonister (candesartan, irbesartan, losartankalium, candesartan-cilexetil, telmisartan); antianginale midler (amlodipinbesylat, amlodipinmaleat, betaxololhydrogenklorid, bevantololhydrogenklorid, butoprozin-hydrogenklorid, carvedilol, cinepazetmaleat, metoprololsuksinat, molsidomin, monatepilrnaleat, primidolol, ranolazinhydrogenklorid, tosifen, verapamilhydrogenklorid); koronare vasodilatorer (fostedil, azaklorzinhydrogenklorid, kromonarhydrogenklorid, klonitrat, diltiazemhydrogenklorid, dipyridamol, droprenilamin, erytrityltetranitrat, isosorbiddinitrat, isosorbidmononitrat, lidoflazin, mioflazinhydrogenklorid, mixidin, molsidomin, nikorandil, nifedipin, nisoldipin, nitroglyserin, oksprenololhydrogenklorid, pentrinitrol, perheksilinmaleat, prenylamin, propatylnitrat, terodilinhydrogenklorid, tolamolol, verapamil); diuretika (kombinasjonsproduktet av hydroklortiazid og spironolakton, og kombinasjonsproduktet av hydroklortiazid og triamteren).

Preparatene, de terapeutiske kombinasjoner anvendt ifølge oppfinnelsen kan også omfatte én eller flere antidiabetiske medikasjoner for å redusere blodglukosenivåer hos et menneske. Anvendelige antidiabetiske medikasjoner innbefatter medikamenter som kan redusere energiinntaket eller undertrykke appetitten, medikamenter som øker energiforbruket og næringsutskillende midler. Egnede antidiabetiske medikasjoner innbefatter sulfonylurea (slik som acetoheksamid, klorpropamid, gliamilid, gliklazid, glimepirid, glipizid, glyburid, glibenklamid, tolazamid og tolbutamid), meglitinid (slik som repaglinid og nateglinid), biguanid (slik som metformin og buformin), tiazolidindion (slik som troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon, ciglitazon, englitazon og darglitazon), a-glukosidaseinhibitor (slik som akarbose, miglitol, kamiglibose og voglibose), bestemte peptider (slik som amlintid, pramlintid, exendin og GLP-1-agonistiske peptider), og oralt administrerbart insulin eller insulinpreparat for avlevering i tarmen. Generelt kan en total dose av de ovenfor beskrevne antidiabetiske medikasjoner være i området fra 0,1 til 1000 mg/døgn i en enkeltdose eller oppdelt i 2-4 doser.

Blandinger av hvilke som helst av de farmakologiske eller terapeutiske midler beskrevet ovenfor kan anvendes i preparatene og i de terapeutiske kombinasjoner ifølge oppfinnelsen.

Behandlingspreparatene ifølge oppfinnelsen omfatter generelt i tillegg et farma-søytisk akseptabelt, fortynnende bærermateriale, en eksipiens eller bærer (her er det benyttet fellesbetegnelsen bærermaterialer). Slike farmasøytiske preparater kan på grunn av sin sterolabsorpsjonsinhiberende aktivitet anvendes til å behandle sitosterolemi og beslektede forstyrrelser.

I behandlingspreparatene anvendt ifølge den foreliggende oppfinnelse vil de aktive ingredienser typisk bli administrert i blanding med egnede bærer-materialer som er hensiktsmessig valgt med hensyn til den tiltenkte form for administrering, det vil si orale tabletter, kapsler (enten fylt med fast stoff, halvfast stoff eller væske), pulvere for konstitusjon, orale geler, eliksirer, dispergerbare korn, siruper, suspensjoner og lignende, og i henhold til konvensjonell farmasøytisk praksis. For oral administrering i form av tabletter eller kapsler kan f.eks. den aktive legemiddelkomponent bli kombinert med enhver oral ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel inert bærer, så som laktose, stivelse, sukrose, cellulose, magnesiumstearat, dikalsium-fosfat, kalsiumsulfat, talkum, mannitol, etanol (i form av væsker og lignende). Når det er ønsket eller påkrevd, kan dessuten egnede bindematerialer, smøremidler, desintegrerende midler og fargemidler også bli innlemmet i blandingen. Pulvere og tabletter kan omfatte fra ca. 5 % til ca.

95 % av preparatet ifølge oppfinnelsen.

Egnede bindemidler omfatter stivelse, gelatin, naturlige sukkere, maisbaserte søtningsmidler, naturlige og syntetiske gummier som akasie, natriumalginat, karboksymetyl-cellulose, polyetylenglykol og voks. Blant smøremidlene for anvendelse i disse doseringsformer kan nevnes borsyre, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid og lignende. Desintegrerende midler innbefatter stivelse, metylcellulose, guargummi og lignende. Søtnings- og smaksstoffer og preserveringsmidler kan også være innlemmet når det er hensiktsmessig. Noen av begrepene angitt ovenfor, nemlig desintegrerende midler, fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler og lignende, er diskutert mer detaljert nedenfor.

I tillegg kan preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse bli formulert i form av vedvarende frigivelse for å oppnå en hastighetskontrollert frigivelse av én eller flere av komponentene eller de aktive ingredienser for å optimalisere de terapeutiske virkninger, det vil si sterolabsorpsjonsinhiberende aktivitet og lignende. Egnede doseringsformer for vedvarende frigivelse innbefatter lagdelte tabletter som inneholder lag med varierende desintegrerings-hastigheter, eller polymermatrikser impregnert med de aktive komponenter og som gir en kontrollert frigivelse, formet som tabletter eller kapsler som inneholder slike impregnerte eller innkapslede, porøse polymermatrikser.

Preparater i væskeform innbefatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som et eksempel kan nevnes vannløsninger eller vann-propylenglykolløsninger for parenteral injeksjon, eller tilsetning av søtningsmidler og dempende stoffer for orale løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Preparater i væskeform kan også innbefatte løsninger for intranasal administrering.

Aerosolpreparater som er egnet for inhalering, kan innbefatte løsninger og faste stoffer i pulverform, som kan være i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, slik som en komprimert, inert gass, f.eks. nitrogen.

For fremstilling av stikkpiller blir en lavtsmeltende voks, slik som en blanding av fettsyreglyserider, som kakaosmør, først smeltet, og den aktive ingrediens blir så dispergert homogent i denne ved omrøring eller tilsvarende blanding. Den smeltede homogene blanding blir så helt ned i støpeformer av hensiktsmessig størrelse, blandingen får så avkjøles og stivner derved.

Også innbefattet er preparater i fast form som er ment umiddelbart før bruk å bli omdannet til flytende preparater for enten oral eller parenteral administrering. Slike flytende former innbefatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også bli gitt transdermalt. De transdermale preparater kan være i form av kremer, lotions, aerosoler og/eller emulsjoner og kan være innlemmet i et transdermalt plaster av typen matriks eller reservoar, slik det er vanlig i faget for dette formål.

Fortrinnsvis administreres forbindelsen oralt, intravenøst eller subkutant.

Fortrinnsvis er det farmasøytiske preparat i form av en enhetsdose. I en slik form er preparatet oppdelt i doser av egnet størrelse som inneholder passende mengder av de aktive komponenter, f.eks. en effektiv mengde for å oppnå det ønskede resultat.

De farmasøytiske behandlingspreparater ifølge den foreliggende oppfinnelse kan bli administrert til et pattedyr som trenger slik behandling i en farmasøytisk eller terapeutisk effektiv mengde for å behandle sitosterolemi og/eller redusere sterolnivået i plasma og vev.

Begrepet "terapeutisk effektiv mengde" betyr en mengde av et terapeutisk middel i preparatet, så som gallesyresekvestreringsmiddel (-midler), sterolabsorpsjonsinhibitor(er) og andre farmakologiske eller terapeutiske midler beskrevet nedenfor, som vil medføre en biologisk eller medisinsk respons i vev, system, dyr eller pattedyr som er utvalgt av administratoren (f.eks. en forsker, lege eller veterinær), som innbefatter å mildne symptomene på den sitosterolemiske tilstand eller sykdom som blir behandlet, og forhindre, senke eller stoppe utviklingen av den sitosterolemiske tilstand, redusere konsentrasjonen av sterol(er) og/eller Sa-stanol(er) i plasma og/eller vev, og/eller forhindre eller redusere risikoen for at det skal forekomme en biologisk eller medisinsk lidelse (så som en koronar lidelse).

Slik det anvendes her, betyr "kombinasjonsterapi" eller "terapeutisk kombinasjon" administrering av to eller flere terapeutiske midler, så som sterolabsorpsjonsinhibitor(er) og gallesyresekvestreringsmiddel (-midler) eller andre terapeutiske vaskulære midler, for å forhindre eller behandle sitosterolemi og/eller redusere sterolnivåene i plasma og vev. Slik det anvendes her, vil "vaskulær" omfatte kardiovaskulær, cerebrovaskulær og kombinasjoner derav. Slik administrering innbefatter koadministrering av disse terapeutiske midler på en hovedsakelig samtidig måte, så som i en enkelt tablett eller kapsler som har et fast forhold mellom de aktive ingredienser, eller i form av flere, separate kapsler for hvert terapeutisk middel. Slik administrering innbefatter også anvendelse av hver type terapeutisk middel på en sekvensiell måte. I alle tilfeller vil en behandling hvor det anvendes kombinasjonsterapi gi gunstige virkninger ved behandling av den sitosterolemiske tilstand og/eller redusere sterolnivået i plasma og vev. En potensiell fordel med kombinasjonsterapien beskrevet her kan være en reduksjon i den nødvendige mengde av en individuell terapeutisk forbindelse eller den totale mengde terapeutiske forbindelser som er effektive til å behandle den sitosterolemiske tilstand og/eller redusere sterolnivået i plasma og vev. Det kan velges terapeutiske midler slik at det oppnås et bredere område med utfyllende virkninger eller utfyllende virkemåter.

Den daglige dose av steroIabsorpsjonsinhibitoren(e) er fortrinnsvis i området fra 0,1 til 30 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og mer foretrukket fra 0,1 til 15 mg/kg. For en vanlig kroppsvekt på 70 kg vil doseringsnivået derfor være i området fra 1 mg til 1000 mg sterolabsorpsjonsinhibitorer) pr. dag, gitt i en enkeltdose eller i 2-4 oppdelte doser. Den nøyaktige dose må imidlertid bestemmes av behandlende lege og er avhengig av styrken på den administrerte forbindelse, pasientens alder, vekt, tilstand og respons.

For de farmasøytiske behandlingspreparater ifølge den foreliggende oppfinnelse hvor sterolabsorpsjonsinhibitoren(e) administreres sammen med eller i kombinasjon med et gallesyresekvestreringsmiddel, vil den typiske daglige dose av sekvestreringsmidlet fortrinnsvis være i området fra 0,1 til 80 mg/kg kroppsvekt pr. dag, administrert i en enkeltdose eller i oppdelte doser, vanligvis én eller to ganger pr. dag. For eksempel blir fortrinnsvis 10 til 40 mg pr. dose gitt én til to ganger pr. dag, hvilket gir en total daglig dose fra 10 til 80 mg pr. dag. Den nøyaktige dose av sterolabsorpsjonsinhibitoren(e) og gallesyresekvestreringsmidlet (-midlene) som skal administreres, må bestemmes av behandlende lege og er avhengig av styrken på den administrerte forbindelse, pasientens alder, vekt, tilstand og respons.

Når sterolabsorpsjonsinhibitorene) og gallesyresekvestreringsmidlet (-midlene) administreres i separate doser, behøver antallet doser av hver komponent gitt pr. dag ikke nød-vendigvis være det samme, f.eks. kan én komponent ha aktivitet med lengre varighet og vil derfor ikke måtte administreres så hyppig.

For de farmasøytiske behandlingspreparater ifølge den foreliggende oppfinnelse hvor sterolabsorpsjonsinhibitoren(e) administreres samtidig med eller i kombinasjon med et lipidsenkende middel, vil den typiske daglige dose av det lipidsenkende middel fortrinnsvis være i området fra 0,1 til 80 mg/kg kroppsvekt pr. dag, administrert i en enkeltdose eller i oppdelte doser, vanligvis én eller to ganger pr. dag. For eksempel blir HMG-CoA-reduktaseinhibitorer gitt én til to ganger pr. dag med fortrinnsvis fra 10 til 40 mg pr. dose, hvilket gir en total daglig dose fra 10 til 80 mg pr. dag. Andre lipidsenkende midler blir gitt én til to ganger pr. dag med fortrinnsvis fra 1 til 1000 mg pr. dose, hvilket gir en total daglig dose i området fra 1 mg til 2000 mg pr. dag. Den nøyaktige dose av sterolabsorpsjonsinhibitoren(e) og lipidsenkende middel/midler som skal administreres, bestemmes av behandlende lege og er avhengig av styrken på den administrerte forbindelse, pasientens alder, vekt, tilstand og respons.

Når sterolabsorpsjonsinhibitorer og lipidsenkende midler administreres i separate doser, behøver antallet doser av hver komponent pr. dag ikke nødvendigvis være det samme, f.eks. kan én komponent ha aktivitet med lengre varighet og vil derfor ikke måtte administreres så hyppig.

Formuleringene og de farmasøytiske preparater kan fremstilles ved å anvende konvensjonelle farmasøytisk akseptable og konvensjonelle teknikker. De følgende formuleringer eksemplifiserer noen av doseringsformene ifølge denne oppfinnelse. I hver formulering vil begrepet "aktiv forbindelse" betegne en substituert azetidinonforbindelse, en P-laktamforbindelse eller en forbindelse med en av formlene I-XI beskrevet ovenfor.

Eksempel A

Tabletter

Fremgangsmåte for fremstilling

Komponenter nr. 1 og 2 ble blandet i en egnet blander i 10-15 minutter. Blandingen ble granulert sammen med komponent nr. 3. De fuktige granulater ble om nødvendig malt gjennom en grov sikt (f.eks. 0,63 cm). De fuktige granulater ble tørket. De tørkede granulater ble om nødvendig siktet og så blandet med komponent nr. 4 og blandet i 10-15 minutter. Komponent nr. 5 ble tilsatt, og det hele ble blandet i 1-3 minutter. Blandingen ble presset til tabletter med passende størrelse og vekt i en egnet tabletteringsmaskin.

Eksempel B

Kapsler

Frem<g>angsmåte for fremstilling

Komponenter nr. 1,2 og 3 ble blandet i en egnet blander i 10-15 minutter. Komponent nr. 4 ble tilsatt, og det hele ble blandet i 1-3 minutter. Blandingen ble fylt i egnede todelte, harde gelatinkapsler i en egnet innkapslingsmaskin.

Eksempel C

Tabletter

Fremgangsmåte for fremstilling

Komponent nr. 4 ble blandet med renset vann i en egnet blander for å danne en bindemiddelløsning. Bindemiddelløsningen og deretter vann ble dusjet over komponenter 1, 2,6 og en del av komponent 5 i en prosessor med fluidisert sjikt for å granulere ingrediensene. Fluidiseringen fikk fortsette for å tørke de fuktige granulater. De tørkede granulater ble siktet og blandet med komponent nr. 3 og resten av komponent 5. Komponent nr. 7 ble tilsatt, og det hele ble blandet. Blandingen ble presset til tabletter med passende størrelse og vekt i en egnet tabletteringsmaskin.

I den foreliggende oppfinnelse kan den ovenfor beskrevne tablett bli administrert sammen med en tablett, kapsel etc., som omfatter en dose av et annet terapeutisk middel, slik som beskrevet ovenfor, f.eks. et gallesyresekvestreringsmiddel som beskrevet ovenfor.

Representative formuleringer omfattende andre lipidsenkende midler er vel kjent i faget. Det er tatt i betraktning at når de to aktive ingredienser blir administrert som ett enkelt preparat, kan doseringsformene beskrevet ovenfor for substituerte azetidinonforbindelser lett bli modifisert ved å anvende fagkunnskapen på området.

Behandlingspreparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan inhibere intestinal absorpsjon av sitosterol i en dyremodell, som vist i et eksempel nedenfor. Behandlingspreparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse er således hypositosterolemiske midler ved at de er i stand til å inhibere den intestinale absorpsjon av sitosterol og kan være anvendelig ved behandlingen og/eller forhindringen av vaskulær sykdom, arteriosklerose, aterosklerose og sitosterolemi hos pattedyr, spesielt hos mennesker.

Ved andre utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av minst ett behandlingspreparat som omfatter minst én sterol- og/eller stanolabsorpsjonsinhibitor for å redusere konsentrasjonen i plasma eller vev av minst én sterol som ikke er kolesterol, så som fytosterol, 5a-stanoI og blandinger derav for fremstilling av et medikament for å behandle vaskulær sykdom, arteriosklerose og/eller aterosklerose.

Ved en annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av minst én sterolabsorpsjonsinhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav eller et promedikament for disse, for fremstilling av et medikament for å behandle eller forhindre sitosterolemi i et pattedyr.

Normale konsentrasjoner eller nivåer av sitosterol i plasma hos mennesker er generelt mindre enn 0,2 mg/dl. Homozygote sitosterolemiske mennesker kan ha sitosterolnivåer på over 0,2 mg/dl, typisk fra 7 til 60 mg/dl eller høyere. Heterozygote sitosterolemiske mennesker kan ha sitosterolnivåer på over 0,2 mg/dl, typisk fra 0,3 til 1 mg/dl eller høyere.

Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen kan preparatene og de terapeutiske kombinasjoner ifølge den foreliggende oppfinnelse redusere plasma- og/eller vevskonsent-rasjonen av minst én sterol (innbefattende fytosteroler (slik som sitosterol, kampesterol, stigmasterol og avenosterol)) og/eller minst én stanol (innbefattende 5o>stanoler (slik som cholestanol, 5a-kampestanol, 5ct-sitostanol)) og blandinger derav, eventuelt i kombinasjon med kolesterol. Konsentrasjonen i plasma og/eller vev kan bli redusert ved å administrere til et pattedyr som trenger slik behandling, en effektiv mengde av minst ett behandlingspreparat eller en terapeutisk kombinasjon som omfatter minst én sterolabsorpsjonsinhibitor eller minst én stanolabsorpsjonsinhibitor beskrevet ovenfor. Reduksjonen i konsentrasjonen av steroler i plasma og/eller vev kan være i området fra ca. 1 % til ca. 70 %, og fortrinnsvis fra ca. 10 % til ca. 50 % av konsentrasjonen målt før administreringen av minst det ene behandlingspreparat eller den terapeutiske kombinasjon som omfatter minst én sterol- og/eller stanolabsorpsjonsinhibitor beskrevet ovenfor. Metoder for å måle totalt kolesterol i blodserum og totalt LDL-kole sterol er vel kjent av fagfolk på området, og innbefatter f.eks. de metoder som er beskrevet i PCT WO 99/38498, på side 11. Fremgangsmåter for å bestemme nivåer av andre steroler i serum er beskrevet av H. Gylling et al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population", J. Lipid Res., 40:593-600 (1999).

I en alternativ utførelsesform kan konsentrasjonen av steroler i plasma og/eller vev bli redusert ved å administrere til et pattedyr som trenger slik behandling, en effektiv mengde av minst ett behandlingspreparat som omfatter minst én sterol- og/eller stanolabsorpsjonsinhibitor og en effektiv mengde av minst ett gallesyresekvestreringsmiddel.

I en ytterligere utførelsesform kan konsentrasjonen av steroler i plasma og/eller vev bli redusert ved å administrere til et pattedyr som trenger slik behandling, en effektiv mengde av minst ett behandlingspreparat som omfatter minst én sterol- og/eller stanolabsorpsjonsinhibitor og en effektiv mengde av minst ett annet lipidsenkende middel.

Det kan være nyttig å redusere konsentrasjonen i plasma eller vev av andre steroler enn kolesterol, slik som fytosterol(er) og/eller 5a-stanol(er) hos et pattedyr ved behandling og/etler forhindring av vaskulære tilstander eller vaskulær sykdom, så som vaskulær inflammasjon, arteriosklerose, aterosklerose, hyperkoiesterolemi og sitosterolemi, og kardiovaskulære lidelser, slag og fedme.

Vaskulær sykdom er et vidt begrep som omfatter alle forstyrrelser i blodkar, innbefattende små og store arterier og vener, og blodstrømmen. Den mest utbredte form for vaskulær sykdom er arteriosklerose, en tilstand forbundet med at arterieveggen blir tykk og hard. Arteriosklerose i de store kar kalles aterosklerose. Aterosklerose er den dominerende underliggende faktor ved vaskulære forstyrrelser, så som koronar arteriesykdom, aortaaneurysme, arteriell sykdom i de lavere ekstremiteter og cerebrovaskulær sykdom.

Anvendelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan være for å forhindre eller redusere risikoen for at det skal forekomme en fatal eller ikke-fatal kardiovaskulær lidelse hos pasienter som ikke har noen klinisk historie med hensyn til koronar hjertesykdom før den første administrering av forbindelsene og behandlingene ifølge den foreliggende oppfinnelse, samt hos pasienter som har en klinisk historie med hensyn til koronar hjertesykdom. Frasen "kardiovaskulær lidelse" innbefatter fatale og ikke-fatale akutte, kraftige koronare lidelser, koronare revaskuleringsprosedyrer, perifer vaskulær sykdom, stabil angina og cerebrovaskulær insuffisiens, så som slag.

Frasen "akutt, kraftig koronar lidelse" innbefatter fatalt myokardinfarkt, bevitnet og ubevitnet hjertedød og plutselig død som skjer fra 1 time og opp til 24 timer etter kollaps, ikke-fatalt myokardinfarkt, innbefattende definitivt akutt Q-bølgemyokardinfarkt, ikke-Q-bølgemyokardinfarkt og stille subklinisk (fjernt) myokardinfarkt, og ustabil angina pectoris. Slik det anvendes her, innbefatter "myokardinfarkt" både Q-bølge- og ikke-Q-bølgemyokardinfarkt og stille subklinisk (fjernt) myokardinfarkt.

Ved en annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av minst ett behandlingspreparat som omfatter minst én sterol- og/eller stanol absorpsjonsinhibitor for å redusere konsentrasjonen i plasma eller vev av minst én sterol som ikke er kolesterol, så som fytosteroler, og minst én stanol, så som 5cc-stanoler, og blandinger derav til fremstilling av et medikament for å forhindre eller redusere risikoen for en kardiovaskulær lidelse.

Ved en annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av minst ett behandlingspreparat som omfatter minst én sterolabsorpsjonsinhibitor for å redusere konsentrasjonen i plasma eller vev av minst én sterol som ikke er kolesterol, så som fytosteroler, minst én stanol, så som 5cc-stanoler, og blandinger derav for fremstilling av et medikament for å forhindre eller redusere risikoen for en kardiovaskulær lidelse som administreres i en effektiv mengde til et pattedyr som ikke har noen klinisk historie med hensyn til koronar hjertelidelse før den første administrering.

Oppfinnelsen skal illustreres med de følgende eksempler. Så sant annet ikke er angitt, er alle deler og prosenter i de følgende eksempler, samt for øvrig i beskrivelsen, basert på vekt.

Eksempel 1

Evaluering in vivo med mus

Aktiviteten av forbindelse VIII in vivo hos mus ble bestemt med følgende fremgangsmåte: Utvalgte ApoE-hannmus, 6 uker gamle, ble mottatt fra Jackson Laboratory sammen med alderstilpasset C57BL/J. Musene ble huset med 5 pr. bur, normal lyssyklus, normal diett. Av hver variant ble 26 mus veid og plassert én pr. bur i opphengte trådbur med normal lyssyklus, normal diett. Etter 3 døgn ble musene veid på nytt. Basert på kroppsvekt ble musene delt i fem grupper for hver type behandling.

Kontroll (maisolje) og preparatene innbefattende forbindelse VIII med 0,3,1, 3 og 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag.

Fremstilling av preparater innbefattende forbindelse VIII basert på 22 g gjennomsnittlig kroppsvekt hos musene:

Musene ble "gavaged" ved å anvende en matenål 30 minutter før de ble gitt<l4>C-kolesterol (NEN, NEC 018) og<3>H-sitosterol (NEN, CUS 030T). Den radioaktive dose var fremstilt av:

114 ul<3>H-sitosterol (1 uCi/ul i etanol)

1,425 ml<I4>C-kolesterol (40 uCi/ml i etanol)

5,7 mg kolesterol, Sigma C 8667

5,7 mg p-sitosterol, Sigma, S 1270

etanolen ble fjernet under N2

5,7 ml maisolje ble tilsatt, og blandingen ble varmet til 60 °C og deretter ristet i 1 time.

Hver 0,1 ml dose inneholdt 2 u€i<3>H-sitosterol, 0,1 mg kald (ikke-radioaktiv) sitosterol, 1 uCi<l4>C-kolesterol og 0,1 mg kald (ikke-radioaktiv) kolesterol. Det radioaktive innhold ble verifisert: 5 x 10 ul telt med Beckman LSC (væskesimuleringsteller). Tritiert sitosterol ble anvendt som en "uabsorberbar" markør for å sammenligne med absorpsjonen av<l4>C-kolesterol i en kolesterolabsorpsjonsmodell med mus ved bestemmelse av isotopforholdet i feces.

På den fjerde, femte og sjette dag ble feces samlet opp og lagret ved -20 °C i beholdere umiddelbart før det ble gitt doser med kontrollforbindelsen eller forbindelse VIII sent på dagen. Terminering av forsøket på den sjuende dag innebar avliving ved blødning, fjerning og veiing av leveren. 3 x~250 mg prøver av leveren ble puttet i beholdere. Leverprøvene ble blandet med 1 ml 1 N NaOH ved 60 °C over natten, nøytralisert med 0,1 ml 12 N HC1 og telt for<t4>C og<3>H. Blodprøvene fikk klumpe seg ved romtemperatur i 1 time, deretter ble de sentrifugert ved 1000 g i 15 minutter. Serumet ble analysert med hensyn til totalt kolesterol (se Wako CII; se Allain, CC, Poon, L.S., Chan, C.S.G., Richmond, W., Fu, P.C., "Enzymatie Determination of Total Serum Cholesterol", Clin. Chem., 1974,20:470-475) og radioaktivitet (2 x 50 ul). Prøver av feces ble analysert med hensyn til radioaktivitet ved forbrenning i en "Packard Oxidizer", fulgt av "Beckman LSC".

I dette forsøket ble mus av villtype (C57BL/6J) og mus med manglende apoprotein E (Apo E KO) funnet å absorbere 0,15-0,38 % av den opprinnelige [<3>H]-sitosteroldose administrert til musenes lever. Når forbindelse VIII ble gitt, ble det funnet at dosen avhengig inhiberte absorpsjon og hepatisk akkumulering av sitosterol, som vist i tabell 1 nedenfor.

Eksempel 2

Evaluering in vivo hos mennesker

I en randomisert multisenter-, dobbeltblind, placebokontrollert 8 ukers test ble 37 humane pasienter som på forhånd var diagnostisert med homozygot sitosterolemi, randomisert og gitt forbindelse VIII (n = 30) eller placebo (n = 7): behandling A - forbindelse VIII gitt oralt som én dose (10 mg) pr. dag, behandling B - placebo (med samme utseende som forbindelse VIII 10 mg) gitt oralt som én dose pr. dag, hver morgen i 8 påfølgende uker.

Under testen ble pasientene instruert i å opprettholde (som et minimum) en diett tilsvarende trinn 1 i det nasjonale opplæringsprogram vedrørende kolesterol: "National Cholesterol Education Program (NCEP) Step 1 diet".

Pasientene ble instruert i å føre en dagbok for næringsinntak, som ble registrert før randomisering som grunnlinje, og under terapi. Resultatene av den sentrale diettanalyse for hver pasient ble rapportert som RISCC-poeng (det vi si forholdet mellom fortært mettet fett samt kolesterol, og kalorier ("Ratio of Ingested Saturated fat and Cholesterol to Calories") og som diettkomponenter. RISCC-poengene indikerer muligheten for at en diett skal innvirke på lipidnivået i plasma. Poeng i området fra 14 til 20 samsvarer med en NCEP-trinn 1-diett.

Bestemmelse av lipid/ lipoproteiner

Resultater for lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) ble rapportert som direkte LDL-C (plasmakonsentrasjonen ble bestemt ved å følge en standardutførelse med ultrasentri-fugering/utfelling, lipid- og lipoproteinanalyse (se "Manual of Laboratory Operations: Lipid Research Clinics Program Report", Washington DC: US Department of Health, Education, and Welfare publication, 1974, NIH 75-628, vol. 1, eller p-kvantifisering) og som beregnet LDL-C (plasmakonsentrasjon basert på Freidewalds ligning: LDL-C = totalt kolesterol minus (triglyserider dividert med 5) minus høydensitetslipoproteinkolesterol (HDL-C)).

Totalt kolesterol og triglyserider ble bestemt enzymatisk ved å anvende en "Hitacahi 747"-analysator, se Steiner, P.M., Freidel, J., Bremner, W.F., Stein, E.A., "Standardization of micromethods for plasma cholesterol triglyceride and HDL-cholesterol with the Lipid Clinics' methodology" [sammendrag], J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1981, 79:850.

HDL-C ble bestemt enzymatisk etter heparin- og magnesiurnutfelling, se Steele, W.B., Koehle, D.F., Azar, M.M., Blaszkowski, T.P., Kuba, K., Dempsey, M.E., "Enzymatic determinations of cholesterol in high density lipoprotein fVactions prepared by precipitating technique", Clin. Chem., 1976,22:98-101.

Plantesteroler i plasma (sitosterol og kampesterol) og LDL-C ble bedømt ved start (dag 1) og ved sluttpunktet (gjennomsnittet av verdiene ved uke 6 og uke 8). Se Salen, Gerald, Shore, Virgie, Tint, G.S., Forte, T.: Shefer, S., Horak, I., Horak, E., Dayal, B., Nguyen, L., Batta, A.K., Lindgren, F.T., Kwiterovich, jr., P.O., "Increased sitosterol absorption, decreased removal and expanded body pools compensate for reduced cholesterol synthesis in sitosterolemia with xanthomatosis", J. Lipid Res., vol. 30, s. 1319-30 (1989); og Lutjohann, D., Bjørkhem, I., Beil, U.F. og von Bergmann, K., "Sterol absorption and sterol balance in phytosterolemia evaluated by deuterium-labeled sterols: effect of sitostanol treatment", J. Lipid Res., vol. 36:(8), s. 1763-73

(1995).

Resultater

Gjennomsnittlig prosent (%) endring fra utgangspunktet til sluttpunktet med hensyn til plantesteroler og LDL-C (gjennomsnitt, 95 % CI) er vist i tabell 1 nedenfor.

Koadministrering av 10 mg av forbindelse VIII ble godt tolerert og medførte en signifikant (p < 0,001) reduksjon i sitosterol og kampesterol sammenlignet med placebo.

Fremstilling av forbindelse ( VIII)

Trinn U

Til en oppløsning av (S)-4-fenyl-2-oksazolidinon (41 g, 0,25 mol) i CH2CI2(200 ml) ble det tilsatt 4-dimetyIaminopyridin (2,5 g, 0,02 mol) og trietylamin (84,7 ml, 0,61 mol), og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C. Metyl-4-(klorformyl)butyrat (50 g, 0,3 mol) oppløst i CH2Cb (375 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time, og reaksjonsblandingen fikk så varmes opp til 22 °C. Etter 17 timer ble vann og H2S04(2 N, 100 ml) tilsatt inntil lagene separerte, og det organiske lag ble vasket i rekkefølge med NaOH (10 %), NaCl (mettet) og vann. Det organiske lag ble tørket over MgSC«4 og konsentrert, hvilket gav et semikrystallinsk produkt.

Trinn 2)

Til en oppløsning av TiCL» (18,2 ml, 0,165 mol) i CH2Cl2(600 ml) ved 0 °C ble det tilsatt titanisopropoksid (16,5 ml, 0,055 mol). Etter 15 minutter ble produktet fra trinn 1 (49,0 g, 0,17 mol) tilsatt i form av en oppløsning i CH2CI2(100 ml). Etter 5 minutter ble diisopropyletylamin (DIPEA) (65,2 ml, 0,37 mol) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time, hvoretter reaksjonsblandingen ble avkjølt til -20 °C, og 4-benzyloksybenzylidin-(4-fluor)anilin (114,3 g, 0,37 mol) ble tilsatt som et fast stoff. Reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt i 4 timer ved -20 °C, deretter ble eddiksyre oppløst i CH2CI2tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter, reaksjonsblandingen fikk varmes opp til 0 °C, og H2S04(2 N) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time, lagene ble separert, vasket med vann, separert, og det organiske lag ble tørket. Råproduktet ble krystallisert fra etanol/vann for å oppnå et rent mellom-produkt.

Trinn 3)

Til en oppløsning av produktet fra trinn 2 (8,9 g, 14,9 mmol) i toluen (100 ml) ved 50 °C ble det tilsatt N,0-bis(trimetyIsilyl)acetamid (BSA) (7,50 ml, 30,3 mmol). Etter 0,5 time ble fast TBAF (0,39 g, 1,5 mmol) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50 °C i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 22 °C, og CH3OH (10 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble vasket med HCI (1 N), NaHC03(1 N) og NaCI (mettet), og det organiske lag ble tørket over MgS<>4.

Trinn 4)

Til en oppløsning av produktet fra trinn 3 (0,94 g, 2,2 mmol) i CH3OH (3 ml) ble det tilsatt vann (I ml) og LiOH-rkO (102 mg, 2,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 22 °C i 1 time, og deretter ble det tilsatt mer LiOHH20 (54 mg, 1,3 mmol). Etter totalt 2 timer ble HCI (1 N) og EtOAc tilsatt, lagene ble separert, og det organiske lag ble tørket og konsentrert i vakuum. Til en oppløsning av det resulterende produkt (0,91 g, 2,2 mmol) i CH2CI2ved 22 °C ble det tilsatt C1COCOC1 (0,29 ml, 3,3 mmol), og blandingen ble omrørt i 16 timer. Løsnings-midlet ble fjernet i vakuum.

Trinn 5)

Til en effektivt omrørt suspensjon av 4-fluorfenylsinkklorid (4,4 mmol) fremstilt av 4-fluorfenylmagnesiumbromid (I M i THF, 4,4 ml, 4,4 mmol) og ZnCl2(0,6 g, 4,4 mmol) ved 4 °C ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)paIladium (0,25 g, 0,21 mmol), fulgt av produktet fra trinn 4 (0,94 g, 2,2 mmol) som en oppløsning i THF (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0 °C og deretter i 0,5 time ved 22 °C. Det ble tilsatt HCI (1 N, 5 ml), og blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble konsentrert til en olje og renset kromatografisk på silikagel, hvilket gav l-(4-fluorfenyl)-4(S)-(4-hydroksyfenyI)-3(R)-(3-okso-3-fenylpropyI)-2-azetidinon.

HRMS, beregnet for C^^NOa = 408,1429, funnet 408,1411.

Trinn 6)

Til produktet fra trinn 5 (0,95 g, 1,91 mmol) i THF (3 ml) ble det tilsatt (R)-tetrahydro-l-metyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrroIo[l,2-c][l,3,2]oksazaboroI (120 mg, 0,43 mmol), og blandingen bie avkjølt til -20 °C. Etter 5 minutter ble borhydrid-dimetylsulfidkompleks (2 M i THF, 0,85 ml, 1,7 mmol) tilsatt dråpevis i løpet av 0,5 time. Etter totalt 1,5 timer ble CH3OH tilsatt, fulgt av HCI (1 N), og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc, hvorved det ble oppnådd H4-fluorfenyI)-3(R)-[3(S)-(4-fluorfenyl)-3-hydroksypropyI)]-4(S)-t4-(fenylmetoksy)-fenyl]-2-azetidinon (forbindelse 6A-1) som en olje.

'H i CDCI3, d, H3 = 4,68, J = 2,3 Hz. CI (M<+>H) 500.

Anvendelse av (S)-tetrahydro-l-metyI-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c][l,3,2]oksazaborol gav det korresponderende 3(R)-hydroksypropylazetidinon (forbindelse 6B-1). 'H i CDCI3, d, H3 = 4,69, J = 2,3 Hz. CI (M<+>H) 500.

Til en oppløsning av forbindelse 6A-1 (0,4 g, 0,8 mmol) i etanol (2 ml) ble det tilsatt 10 % Pd/C (0,03 g), og reaksjonsblandingen ble omrørt under et trykk på 414 kPa med H2-gass i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og løsningsmidlet ble konsentrert for å oppnå forbindelse 6A. Smp.: 164-166 °C. Cl (M<+>H) 410. [ a] f} = -28,1° (c 3, CH3OH). Elementæranalyse beregnet for C24H21F2NO3: C 70,41, H 5,17, N 3,42; funnet C 70,25, H 5,19, N 3,54.

Forbindelse 6B-1 ble behandlet på tilsvarende måte for å oppnå forbindelse 6B. Smp.: 129,5-132,5 °C. Cl (M<+>H) 410. Elementæranalyse beregnet for C24H21F2NO3: C 70,41, H 5,17, N 3,42; funnet C 70,30, H 5,14, N 3,52.

Trinn 6' ( alternativ)

Til en oppløsning av produktet fra trinn 5 (0,14 g, 0,3 mmol) i etanol (2 ml) ble det tilsatt 10 % Pd/C (0,03 g), og reaksjonsblandingen ble omrørt under et trykk på 414 kPa med H2-gass i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og løsningsmidlet ble konsentrert, hvilket gav en 1:1-blanding av forbindelsene 6A og 6B.

Claims (7)

1. I. Anvendelse av en sterolabsorpsjonsinhibitor som er representert ved formel (Vril):

   eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav til fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av sitosterolemi hos et pattedyr.
2. 2. Anvendelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, til fremstilling av et medikament for å redusere konsentrasjonen i plasma eller vev av minst én sterol som ikke er kolesterol, 5a-stanol eller en blanding derav, hos et pattedyr.
3. 3. Anvendelse ifølge krav 2, hvor pattedyret er et sitosterolemisk pattedyr.
4. 4. Anvendelse ifølge krav 1 -3, til behandling av vaskulær sykdom.
5. 5. Anvendelse ifølge krav I -3, til å forhindre eller redusere aterosklerose.
6. 6. Anvendelse ifølge krav 1-3, til å forhindre eller redusere risikoen for en kardiovaskulær lidelse.
7. 7. Anvendelse ifølge krav 1-3, til å forhindre eller redusere risikoen for en kardiovaskulær lidelse hos et pattedyr som ikke har noen historie med klinisk forekomst av koronar hjertesykdom før den første administrering.