PL184310B1 - Pochodne azetydynonu i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Pochodne azetydynonu i kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL184310B1 PL184310B1 PL95320092A PL32009295A PL184310B1 PL 184310 B1 PL184310 B1 PL 184310B1 PL 95320092 A PL95320092 A PL 95320092A PL 32009295 A PL32009295 A PL 32009295A PL 184310 B1 PL184310 B1 PL 184310B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- azetidinone
- fluorophenyl
- hydroxyphenyl
- trans
- thio
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 101
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 82
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 11
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 claims description 4
- PVANYYCILYCYMI-ZKADTGSXSA-N (3r,4r)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(2r)-2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]sulfinyl-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)S(=O)C[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 PVANYYCILYCYMI-ZKADTGSXSA-N 0.000 claims description 3
- PVANYYCILYCYMI-YWQGLBLQSA-N (3r,4r)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(2s)-2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]sulfinyl-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)S(=O)C[C@@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 PVANYYCILYCYMI-YWQGLBLQSA-N 0.000 claims description 3
- JCAYPTHWLDHRDO-AKQSQHNNSA-N (3s,4s)-1-(4-fluorophenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-(2-hydroxy-2-pyridin-4-ylethyl)sulfanylazetidin-2-one Chemical compound N1([C@H]([C@@H](C1=O)SCC(O)C=1C=CN=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JCAYPTHWLDHRDO-AKQSQHNNSA-N 0.000 claims description 3
- HCAGNDUWRWEITK-VXKWHMMOSA-N (3s,4s)-1-(4-fluorophenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-(2-phenylethylsulfanyl)azetidin-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@@H]1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)[C@H]1SCCC1=CC=CC=C1 HCAGNDUWRWEITK-VXKWHMMOSA-N 0.000 claims description 3
- XWUQQQBMFUKYLG-AYVJMEFPSA-N (3s,4s)-4-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-3-(2-phenylethylsulfinyl)azetidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H]1N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)[C@H]1S(=O)CCC1=CC=CC=C1 XWUQQQBMFUKYLG-AYVJMEFPSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- FOJSKOUOXLHPPD-SFTDATJTSA-N C1=CC(O)=CC=C1[C@@H]1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)[C@H]1SCC(=O)C1=CC=CN=C1 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@@H]1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)[C@H]1SCC(=O)C1=CC=CN=C1 FOJSKOUOXLHPPD-SFTDATJTSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CFWVABWHEFXMOX-PMACEKPBSA-N (3S,4S)-1-(4-fluorophenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-(2-oxo-2-thiophen-2-ylethyl)sulfanylazetidin-2-one Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)N1C([C@H]([C@@H]1C1=CC=C(C=C1)O)SCC(=O)C=1SC=CC1)=O CFWVABWHEFXMOX-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 2
- OQIUOFACGZMOTK-QIFDKBNDSA-N (3s,4s)-1-(4-fluorophenyl)-3-[2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]sulfanyl-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one Chemical compound N1([C@H]([C@@H](C1=O)SCC(O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OQIUOFACGZMOTK-QIFDKBNDSA-N 0.000 claims description 2
- OHPQXBCZMGVKPI-YPJRHXLCSA-N (3s,4s)-1-(4-fluorophenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-(2-hydroxy-2-thiophen-3-ylethyl)sulfanylazetidin-2-one Chemical compound N1([C@H]([C@@H](C1=O)SCC(O)C1=CSC=C1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OHPQXBCZMGVKPI-YPJRHXLCSA-N 0.000 claims description 2
- AAVBATMXTZOISH-YCTZWBCQSA-N (3r,4r)-1-(4-fluorophenyl)-3-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxoethyl]sulfinyl-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)[C@@H]1S(=O)CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AAVBATMXTZOISH-YCTZWBCQSA-N 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OQIUOFACGZMOTK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-[2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]sulfanyl-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)CSC(C1=O)C(C=2C=CC(O)=CC=2)N1C1=CC=C(F)C=C1 OQIUOFACGZMOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical group COC1=CC=C=C[CH]1 GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 60
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 25
- -1 Sulfur-substituted azetidinone Chemical class 0.000 abstract description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 19
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 3
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000033227 intestinal cholesterol absorption Effects 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N n-hydroxy-4-[[(2r)-3-oxo-2-(thiophen-2-ylmethyl)-2,4-dihydroquinoxalin-1-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CS1 HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N 0.000 description 3
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 2
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- AOUDIVHMQYZCQI-SFTDATJTSA-N (3s,4s)-1-(4-fluorophenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-(2-oxo-2-pyridin-4-ylethyl)sulfanylazetidin-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@@H]1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)[C@H]1SCC(=O)C1=CC=NC=C1 AOUDIVHMQYZCQI-SFTDATJTSA-N 0.000 description 2
- TZQGTALDABUEJY-SIPOYVIUSA-N (3s,4s)-1-(4-fluorophenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-(2-phenylethylsulfinyl)azetidin-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@@H]1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)[C@H]1S(=O)CCC1=CC=CC=C1 TZQGTALDABUEJY-SIPOYVIUSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 2
- QZZBJCFNHPYNKO-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylethane-1-thiol Chemical compound CC(S)C1=CC=CC=C1 QZZBJCFNHPYNKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 2
- PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-4-[[3-(2-methylphenyl)piperidin-1-yl]methyl]-n-pyrrolidin-3-ylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1CN(CC=2C=CC(=CC=2)C(=O)N(CCC=2C(=CC=CC=2)Cl)C2CNCC2)CCC1 PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- KIOUIMVIZXYLFV-BRFIBAHXSA-N (1r,7s,9ar,11ar)-3a-(1-hydroxyprop-2-enyl)-6,6,9a,11a-tetramethyl-1-(6-methylheptan-2-yl)-1,2,4,5,5a,7,8,9,10,11-decahydronaphtho[1,2-g][1]benzofuran-7-ol Chemical compound C([C@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)C1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H](C(C)CCCC(C)C)COC21C(O)C=C KIOUIMVIZXYLFV-BRFIBAHXSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- HADWTWKADIFHCZ-PMACEKPBSA-N (3S,4S)-1-(4-fluorophenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-(2-oxo-2-thiophen-3-ylethyl)sulfanylazetidin-2-one Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)N1C([C@H]([C@@H]1C1=CC=C(C=C1)O)SCC(=O)C1=CSC=C1)=O HADWTWKADIFHCZ-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- MLDDNWOBSVTFMD-VXKWHMMOSA-N (3s,4s)-1-(4-fluorophenyl)-3-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxoethyl]sulfanyl-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@@H]1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)[C@H]1SCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 MLDDNWOBSVTFMD-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- GOXGTFSPRTZODL-SFTDATJTSA-N (3s,4s)-1-(4-fluorophenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-(2-oxo-2-pyridin-2-ylethyl)sulfanylazetidin-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@@H]1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)[C@H]1SCC(=O)C1=CC=CC=N1 GOXGTFSPRTZODL-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- HAIJXFKTMIWERT-GOTSBHOMSA-N (3s,4s)-4-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-3-(2-phenylethylsulfanyl)azetidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H]1N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)[C@H]1SCCC1=CC=CC=C1 HAIJXFKTMIWERT-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- GBBJBUGPGFNISJ-YDQXZVTASA-N (4as,7r,8as)-9,9-dimethyltetrahydro-4h-4a,7-methanobenzo[c][1,2]oxazireno[2,3-b]isothiazole 3,3-dioxide Chemical compound C1S(=O)(=O)N2O[C@@]32C[C@@H]2C(C)(C)[C@]13CC2 GBBJBUGPGFNISJ-YDQXZVTASA-N 0.000 description 1
- QDMNNMIOWVJVLY-MRVPVSSYSA-N (4s)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1C1=CC=CC=C1 QDMNNMIOWVJVLY-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZJFWCELATJMDNO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 ZJFWCELATJMDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTOSAGBNXXRRE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=CC=CC=C1 MOTOSAGBNXXRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XACWSBWCLJXKGI-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=C(C=O)C=C1 XACWSBWCLJXKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000005782 Squalene Monooxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108020003891 Squalene monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010068 TiCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 230000031154 cholesterol homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000001142 circular dichroism spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- YNHXBEVSSILHPI-UHFFFAOYSA-N dimethylamidophosphoric dichloride Chemical compound CN(C)P(Cl)(Cl)=O YNHXBEVSSILHPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000002849 elastaseinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L titanium(ii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ti+2] ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
1. Pochodna azetydynonu o wzorze (I) ( I ) w którym : A r1 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona w pozycji para chlorowcem; Ar2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona w pozycji para grupa -OR6 lub -O(CO)R6 ; Ar oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona w pozycji para chlorowcem; R oznacza wodór; R 1 oznacza wodór, grupe -OH; albo R i R 1 razem oznaczaja =O; R6 oznacza wodór lub grupe C1-6 alkilowa; r oznacza 0, 1 lub 2; lub jej farmaceutycznie dozwolona sól. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są pochodne azetydynonu podstawione siarką użyteczne jako środki hipocholestero-lemiczne w leczeniu i zapobieganiu miażdżycy tętnic, oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne. Związki według wynalazku mają zastosowanie w kombinacji z inhibitorem biosyntezy cholesterolu przeznaczonej do leczenia i zapobiegania miażdżycy tętnic.
Choroba wieńcowa na tle miażdżycowym (CHD) stanowi główną przyczynę śmierci i sercowo-naczyniowych stanów chorobowych w krajach zachodnich. Do czynników ryzyka w przypadku choroby wieńcowej na tle miażdżycowym należy nadciśnienie, cukrzyca, uwarunkowania genetyczne, płeć męska, palenie papierosów i obecność cholesterolu w surowicy. Ogólny poziom cholesterolu przekraczający 225 - 250 mg/decylitr związany jest ze znacznym podwyższeniem ryzyka zaistnienia CHD.
Estry cholesterylu są głównym składnikiem uszkodzeń tętnic na tle miażdżycowym i podstawową formą odkładania się cholesterolu w komórkach ściany tętnicy. Tworzenie się estrów cholesterylu jest także kluczowym etapem jelitowego wchłaniania cholesterolu zawartego w pokarmach. Toteż, zahamowanie tworzenia się estrów cholesterylu i obniżenie poziomu cholesterolu w surowicy stanowi prawdopodobnie czynnik hamujący postęp powstawania uszkodzeń tętnic na tle miażdżycowym, zmniejszający rozmiary gromadzenia się estrów chołesterylu w ścianie tętnicy i blokujący wchłanianie jelitowe cholesterolu zawartego w pokarmach.
Doniesiono o użyteczności kilku związków typu azetydynonu w obniżaniu poziomu cholesterolu i/lub hamowaniu powstawania uszkodzeń związanych z obecnością cholesterolu w ścianach tętnic ssaków. W patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4983597 ujawniono N-sulfonylo-2-azetydynony jako środki antycholesterolemiczne, a Ram i in. ujawnili w Indian J. Chem., Sect B 29B, 12, 1134-1137 (1990) 4-(2-oksoazetydyn-4-ylo)fenoksyalkilokarboksylany etylu jako środki hipolipidemiczne. W publikacji patentu europejskiego nr 264231 ujawniono 1-podstawione-4-fenylo-3-(2-oksoalkilideno)-2-azetydynony jako inhibitory agregacji płytek krwi.
W patencie europejskim nr 199630 i w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 337549 ujawniono podstawione azetydynony o aktywności inhibitorów elastazy, co do których wspomniano, że są przydatne w leczeniu stanów zapalnych kończących się zniszczeniem tkanek, a towarzyszących rozmaitym chorobom, na przykład miażdżycy tętnic.
184 310
W W093/02048, opublikowanym 4 lutego 1993, ujawniono podstawione β-laktamy użyteczne jako środki hipocholesterolemiczne. W W094/14433, opublikowanym 7 lipca 1994, ujawniono kombinację podstawionych β-laktamów, zdefiniownych w W093/02048, z inhibitorami biosyntezy cholesterolu.
Regulacja ogólnoustrojowej homeostazy cholesterolu u ludzi i zwierząt związana jest z regulacją ilości cholesterolu w diecie i modulowaniem biosyntezy cholesterolu, biosyntezą kwasów żółciowych i katabolizmem zawierających cholesterol łipoprotein osocza. Głównym organem odpowiedzialnym za biosyntezę i katabolizm cholesterolu jest wątroba i z tego powodu stanowi ona główny czynnik determinujący poziom cholestrolu w osoczu. Wątroba jest miejscem syntezy i wydzielania łipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL), które następnie zostają zmetabolizowane w układzie krążenia do lipoprotein o małej gęstości (LDL). LDL są przeważającym nośnikiem cholesterolu w osoczu i wzrost ich stężenia jest współzależny z nasilaniem się miażdżycy tętnic.
W przypadku zmniejszenia się, z jakiejkolwiek przyczyny, jelitowego wchłaniania cholesterolu, mniej cholesterolu uwalnia się do wątroby. Rezultatem tego jest ograniczenie wytwarzania wątrobowych łipoprotein (VLDL) i wzmożenie usuwania przez wątrobę cholesterolu z osocza, w głównej mierze jako LDL. Stąd też, efektem netto zahamowania jelitowego wchłaniania cholesterolu jest obniżenie jego poziomu w osoczu.
Wykazano, że zahamowanie biosyntezy cholesterolu przez inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA (reduktaza HMG CoA) (EC 1.1.1.34) jest skutecznym sposobem obniżania poziomu cholesterolu [Witzum, Circulation, 80, 5, str. 1112-1114 (1989)] i ograniczania rozmiarów miażdżycy tętnic. Wykazano tez, że leczenie skojarzone z udziałem inhibitora reduktazy HNG CoA i środka wyłączającego biosyntezę kwasów żółciowych jest w przypadku leczenia chorych hiperlipidemicznych bardziej skuteczne od leczenia prowadzonego jako monoterapia z zastosowaniem któregokolwiek z tych środków pojedynczo [Illingworth, Drugs, 36 (Suppl. 3), 63-71 (1988)]. Przedmiotem wynalazku są pochodne azetydynonu o wzorze (I)
R
w którym:
Ar1 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną w pozycji para chlorowcem; albo grupę tienylową lub pirydylową;
Ar2 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną w pozycji para grupą -OR6 lub -O(CO)R6;
Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną w pozycji para chlorowcem;
R oznacza wodór;
R1 oznacza wodór, grupę -OH; albo R i R1 razem oznaczają =O;
R6 oznacza wodór lub grupę C- alkilową; r oznacza 0, 1 lub 2;
lub jej farmaceutycznie dozwolona sól.
W związkach według wynalazku korzystnie chlorowiec oznacza fluor a podstawnik R6 oznacza metyl.
Szczególnie korzystne związki według wynalazku są wybrane z grupy obejmującej:
trans-1-(4-fluorofenylo)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2-azetydynon;
trans-4-(4-metoksyfenylo)-1-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2-azetydynon;
cis-4-(4-rnetoksylwyk))-l-fenylo-3-[2-ienYk)etylo)tio]-2-azetydynon;
trans-1-(4-fluorofenylo)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-[(2-fenyloetylo)sulfmylo]-2-azetydynon;
cis-1-(4-fluorofenylo)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-[(2-fenyloetyło)sulfinylo]-2-azetydynon;
184 310 trans-4-(4-metoksyfenylo)-1-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)-sulfinylo]-2-azetydynon;
cis-4-(4-metoksyfenylo)-l-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)sulfrnyIo]-2-azetydynon;
octan trans-4-[1-(4-fluorofenylo)-4-okSo-3-[(2-fenyloetylo)sulfmylo]-2-azetydynylo]fenylu;
octan cis-4-[1-(4-fluorofenylo)-4-okso-3-|(2-fenyloetylo)-sulfinylo]-2-azct.ydynylo]fenylu;
(+/-)-trans-4-(4-metoksyfenylo)-1-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)sulfonylo]-2-azetydynon;
trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(4-fluorofenylo)-2-okso-etylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(4-fluorofenylo)-2-hydroksyetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
(3 R, 4R) 1 -(4-fluorofenylo)-3 - [ [2-(4-fluorofenylo)-2-oksoetylo] sulfinylo] -4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
1-(4-fluorofenylo)-3(R)-[[2-(4-fluorofenylo)-2(R)-hydroksyetylo]sulfinylo]-4(R)-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
1-(4-fluorofenylo)-3(R)-[[2-(4-fluorofenylo)-2(S)-hydroksyetylo]sulfinylo]-4(R)-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
(3R, 4R) trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(2-tienylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;.
(3R, 4R) trans-1 -(4-fluorofenylo)-3-[[2-(3-tienylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
(3 R, 4r) trans-1-(4-fluorofenylo)-3 - [[2-(3 -pirydynylo)-2-oksoetylo]tio] -4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
(3R, 4R) trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(4-pirydynylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
(3R, 4R) trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(2-pirydynylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
(3R, 4R) trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-hydroksy-2-(3-tienylo)etylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
(3R, 4R) trans-1 -(4-fluorofenylo)-3-[[2-hydroksy-2-(4-pirydynylo)etylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
(3S, 4R) cis-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(4-fluorofenylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
(3S, 4R) cis-l-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(4-fluorofenylo)-2-hydroksyetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do leczenia lub zapobiegania miażdżycy tętnic, albo do obniżania poziomu cholesterolu w osoczu zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dozwolony nośnik, charakteryzująca się tym, że jako substancję czynną zawiera wyżej określoną pochodną azetydynonu o wzorze (I).
Związki według wynalazku mają zastosowanie w sposobie obniżania poziomu cholesterolu w surowicy ssaków potrzebujących tego rodzaju leczenia, polegającym na podawaniu związku o wzorze (I) w skutecznej ilości. Oznacza to, że możliwe jest zastosowanie związku według wynalazku jako środka hipocholesterolemicznego.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają skuteczną pod względem obniżania poziomu cholesterolu w surowicy ilość związku o wzorze (I) w farmaceutycznie dozwolonym nośniku.
Sposób obniżania poziomu cholesterolu w surowicy i sposób leczenia lub zapobiegania miażdżycy tętnic, polega na podawaniu ssakowi, potrzebującemu tego rodzaju leczenia skutecznej ilości kombinacji inhibitora wchłaniania cholesterolu będącego pochodną azetydynonu o wzorze (I) i inhibitora biosyntezy cholesterolu. Możliwe jest użycie inhibitora wchłaniania cholesterolu, będącego podstawioną siarką pochodną azetydynonu o wzorze (I), w łącznym zastosowaniu z inhibitorem biosyntezy cholesterolu i, podobnie, użycie inhibitora biosyntezy cholesterolu w łącznym zastosowaniu z inhibitorem wchłaniania cholesterolu, będącym podstawioną siarką pochodną typu azetydynonu o wzorze (I) w celu leczenia lub zapobiegania miażdżycy tętnic albo w celu obniżenia poziomu cholesterolu w osoczu.
184 310
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawierająca skuteczną ilość inhibitora wchłaniania cholesterolu, będącego podstawioną siarką pochodną azetydynonu o wzorze (I) może być łączona z inhibitorem biosyntezy cholesterolu oraz farmaceutycznie dozwolonym nośnikiem.
Związki według wynalazku mają zastosowanie w zestawie złożonym z dwóch pojemników: jednego pojemnika zawierającego skuteczną ilość inhibitora wchłaniania cholesterolu, będącego podstawioną siarką pochodną azetydynonu o wzorze (I), w farmaceutycznie dozwolonym nośniku, a oddzielny pojemnik zawiera skuteczną ilość inhibitora biosyntezy cholesterolu w farmaceutycznie dozwolonym nośniku.
Stosowany w niniejszym opisie termin „grupa alkilowa” oznacza łańcuchy alkilowe, proste lub rozgałęzione, zawierające od 1 do 6 atomów węgla.
Termin „chlorowiec” odnosi się do atomów fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Związki według wynalazku zawierają co najmniej jeden atom asymetryczny, stąd też przyjmuje się, ze wszystkie izomery, włączając w to enancjomery i diastereoizomery, stanowią część składową niniejszego wynalazku. Wynalazek obejmuje swym zakresem izomery L i D zarówno w postaci czystej, jak i w postaci mieszanin izomerów, włącznie z mieszaninami racemicznymi. Izomery otrzymywać można z wykorzystaniem typowych sposobów postępowania, albo przez poddanie reakcji chiralnych związków wyjściowych, albo przez rozdzielenie izomerów związku o wzorze (I). Do omawianych izomerów zalicza się także izomery geometryczne, występujące, na przykład, w przypadku obecności wiązania podwójnego. Wynalazek obejmuje swym zakresem wszystkie takie izomery geometryczne.
Fachowcy w tej dziedzinie wiedzy zdadzą sobie sprawę z tego, ze w przypadku pewnych związków o wzorze (I) jeden izomer będzie przejawiać większą aktywność farmakologiczną niż drugi.
Związki według wynalazku zawierające grupę aminową mogą tworzyć farmaceutycznie dozwolone sole z kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Przykładowymi kwasami, odpowiednimi pod względem tworzenia soli, są takie kwasy, jak: kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas salicylowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas askorbinowy, kwas maleinowy, kwas metanosulfonowy oraz inne kwasy mineralne i karboksylowe, dobrze znane w tej dziedzinie techniki. Sól otrzymuje się przez skontaktowanie wolnej zasady z użytym w dostatecznej ilości pożądanym kwasem, co doprowadza do utworzenia soli. Wolną zasadę można odtworzyć za pomocą poddania soli działaniu rozcieńczonego wodnego roztworu odpowiedniej zasady, takie jak rozcieńczony wodny roz twór wodorowęglanu sodowego. Związek w postaci wolnej zasady różni się nieco od związku w postaci odpowiedniej soli pod względem niektórych właściwości fizycznych, takich jak, na przykład, rozpuszczalność w rozpuszczalnikach polarnych, ale w przeznaczeniach niniejszego wynalazku związek w postaci soli jest skądinąd równoważny odpowiadającemu mu związkowi w postaci wolnej zasady.
Pewne związki według wynalazku są to związki kwasowe (na przykład te związki, które zawierają grupę karboksylową). Takie związki tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole z za sadami nieorganicznymi lub organicznymi. Przykładowymi solami tego rodzaju są takie sole, jak: sole sodu, potasu, wapnia, glinu, złota i srebra. Wynalazek obejmuje swym zakresem także sole utworzone z farmaceutycznie dozwolonymi aminami, takimi jak: amoniak, alkiloaminy, hydroksyalkiloaminy, N-metyloglukamina itp.
Do inhibitorów biosyntezy cholesterolu nadających się do wykorzystania w kombinacji ze związkiem według niniejszego wynalazku, należą: inhibitory reduktazy HMG CoA, takie jak: lowastatyna, prawastatyna, fluwastatyna, symwastatyna i Cl-981; inhibitory syntetazy HMG CoA, takie jak: L-659699 {kwas (E,E)-1 1-[3'R-(hydroksymetylo)-4'-okso-2'R-oksetanylo]-3,5,7R-trimetylo-2,4-undekadienowy}; inhibitory syntazy skwalenu, takie jak skwalastatyna i inhibitory epoksydazy skwalenowej, takie jak NB-598 {chlorowodorek (E)-N-etylo-N-(6,6-dimetylo-2-hepten-4-ynylo)-3-{(3,3'-bitiofen-5-ylo)metoksy]benzenometanoaminy}, oraz inne inhibitory biosyntezy cholesterolu, takie jak DMP-565. Korzystnymi inhibitorami reduktazy HMG CoA są lowastatyna, prawastatyna i symwastatyna.
184 310
Związki o wzorze (I) można wytwarzać znanymi metodami, na przykład stosując sposoby postępowania poniżej opisane.
R* (Π)
COiH
1) środek odwadniający
A?
2) p (m) XAP
(la)
Metoda A:
Związki o wczrce (I), w którym r oznacza 0, R11 oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową (przy czym grupami zabezpieczającymi są grupy przedstawione poniżej w tabeli 1), a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie, można wytworzyć zgodnie z powyższym schematem reakcji, według którego kwas karboksylowy o wzorze (II) poddaje się reakcji z iminą o wzorze (III) w obecności zasady, takiej jak trietylzamiea i stosownego środka odwadniającego, takiego jak dichlorek ZimetylofosforoamiZowy. Utworzony tak związek poddaje się reakcji z kwasem, takim jak kwas fluorowodorowy, w wyniku czego otrzymuje się tio-związek o wzorze (Ia). W przypadku, gdy zabezpieczona grupa o symbolu Rn stanowi grupę alkoksylową lub benzyloksylowią nie zachodzi potrzeba usuwania tego rodzaju grupy w celu otrzymania związku o wzorze (I), natomiast inne grupy zabezpieczające można usunąć z zastosowaniem typowych sposobów postępowania, w wyniku czego otrzymuje się związki o wzorze (I), w którym R oznacza grupę hydroksylową.
Związki, w przypadku których R oznacza grupę hydroksylową, można przekształcić z wykorzystaniem dobrze znanych sposobów postępowania, w inne związki o wzorze (I).
Związki o wzorze (Ia) tj. związki, w których R i R1 tworzą grupę =O, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie można przekształcić w odpowiednie związki, w przypadku których R‘ oznacza wodór, a R oznacza OH, za po mocą poddania ich reakcji ze środkiem redukującym, takim jak tetrαhydroborae sodowy.
W celu wytworzenia odpowiednich związków sulfinylowych, to znaczy związków o wzorze (I), w którym r oznacza 1, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie (a więc związków o wzorze (Ib)), poddaje się tio-związek, o zabezpieczonej grupie hydroksylowej, o wzorze (Ia), reakcji z 1 równoważnikiem środka utleniającego, takiego jak kwas nadtlenowy, na przykład kwas m-chloronaZbeecoesowy, lub metαeαdjoZαn sodu:
(IH>
utlenianie_ (1 równoważnik)
X Ar1
Rłl O
W celu wytworzenia odpowiednich związków sulfonylowych, to znaczy związków o wzorze (I), w którym r oznacza 2, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie (a zatem związków o wzorze (Ic)), poddaje się tio-związek, o zabezpieczonej grupie hydroksylowej, o wzorze (Ia), reakcji z 2 równoważniki środka utleniającego:
184 310 (1,} utlenianie (2 równoważniki)
Ar1
Związki o wzorach (Ib) i (Ic) można odblokować, gdy zachodzi taka potrzeba, w pozycji R11 z otrzymaniem związków o wzorze (I).
Metoda B:
Q—S CO2H (iv)
Związki o wzorze (Ia), w którym poszczególne podstawniki mają wyżej podane znaczenie, można wytworzyć za pomocą poddania zabezpieczonego kwasu merkaptooctowego o wzorze (IV), w którym Q oznacza grupę zabezpieczającą siarkę, taką jak grupa benzylowa lub podstawiona grupa benzylowa, reakcji z iminą w sposób opisany w Metodzie A. Następnie usuwa się grupę za bezpieczającą Q i grupę merkapto poddaje alkilowaniu przy użyciu związku o wzorze
R“
Ar1 c
I
R1 którym L oznacza grupę opuszczającą takąjak brom lub jod.
Z zastosowaniem sposobów postępowania opisanych w Metodzie A, związki o wzorze (Ia), wytworzone zgodnie z Metodą B, można przekształcić w związki sulfinylowe i sulfonylowe; związki w których R i R1 oznaczają =O, można przekształcić w związki, w których R oznacza H, a R1 oznacza OH; i związki w których R oznacza grupę hydroksylową, można przekształcić w związki ze sfunkcjonalizowanymi grupami hydroksylowymi.
Metoda C:
Związki o wzorze (I), w którym r oznacza 0, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie, można wytworzyć w następujący sposób enancjoselektywny :
CL o
ArlRu — C -C^-SH R1 (vi)
A
K O
Pb' (vn)
R“
OTiCU («) ^ssar* >
iv) kwas octowy
HNZ ^Ar3
Ar1~CHf
N 0
Ί
J-N O \_V
Ar2
R>‘
-ArJ (vm)
Ph
184 310
R“ (K) ^ffiAF-> *' f '-c^~s·.,_w'·’2 +
R1 * .Λ- N^., (Id)
Ar1R‘>
ę -C^s,
R1
Ar2 οAr3 (')
Związek pomocniczy, a mianowicie chloroacylowany oksaizolidynon o wzorze (VII), poddaje się reakcji z merkaptanem o wzorze(VI), w którym poszczególne podstawniki mają wyżej podane znaczenie, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak CH2CI2. Otrzymany związek o wzorze (VIII) poddaje się reakcji z TiCŁ w obecności zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina (zasada Huniga), a następnie reakcji z iminąo wzorze (III), po czym reakcję przerywa się dodaniem kwasu, takiego jak kwas octowy. Następnie, utworzony związek o wzorze (IX) cyklizuje się na drodze reakcji ze środkiem sililującym, takim jak bis(trimetylosililo)acetamid (BSA) z udziałem katalizatora w postaci fluorku, takiego jak fluorek tetrabutyloamoniowy (TBAF). Produkt reakcji cyklizacji rozdziela się na izomery cis i trans o wzorach (Id) i (Ie) z zastosowaniem zwykłych metod oczyszczania, takich jak, na przykład, chromatografia rzutowa.
Związki o wzorach (Id) i (Ie) można przekształcić w odpowiednie związki sulfinylowe i sulfonylowe na drodze reakcji z kwasem nadtlenowym sposobem powyżej opisanym, albo z odczynnikiem takim jak (R) lub (S) (10-kamforosulfonylo)oksazyrydyna. I tak, na przykład, związek o wzorze (Id) można przekształcić w odpowiednie związki sulfinylowe, a więc związki o wzorach (If) i (Ig), w sposób następujący:
(Id)o
| R11 | Λ | |
| niępBA— (R)lub (S) | 1 -C - 1 | -CHrś„ |
| (10-kamforosulfonylo) | R1 | |
| oksazyrydyna |
(H) oAr2
Ar3
(ig)
Ar1---—
184 310
Przed rozdzieleniem, lub po rozdzieleniu, na izomery cis i trans (tak jak jest to stosowne), związki o wzorach (id) i (Ie) można odblokować w pozycji Rn, a związki, w przypadku których R oznacza OH, można sfunkcjonalizować jak to opisano w Metodzie A.
Wszystkie związki wyjściowe (II), (III), (IV), (VI) i (VII) są handlowo dostępne i dobrze znane w tej dziedzinie techniki, albo można je wytworzyć znanymi metodami.
Grupy reaktywne, nie zaangażowane w opisywanych powyżej procesach, można zabezpieczyć podczas reakcji typowymi grupami zabezpieczającymi, które po przeprowadzeniu zamierzonej reakcji można usunąć z wykorzystaniem typowych sposobów postępowania. W poniższej tabeli 1 pokazano niektóre typowe grupy zabezpieczające:
Tabela 1
| Grupa zabezpieczana | Grupa zabezpieczana i grupa zabezpieczająca | |
| -COOH | —COOalkU — COObenzyl, — COO^ienyl | |
| \ | \ | |
| NH | NCOalkil, NCObenzyl, NCOpenyl | |
| / | / | / / ‘ |
| \ | \ | |
| /NCH2OCH2CH2Si(CH3)3 ^NC(O)OC(CH3)3, | ||
| \ | \ | |
| N-benzyl, NSi(CH3)3, NSi—C(CHY« | ||
| / | / / 1 ch3 | |
| -nh2 | O K —N V o | |
| -OH | ch3 1 | |
| -OCH3, - | -OCH2OCH3, —OSi—C(CH)3 ch3 | |
| - OSi(CH3)3, - OCHj -fenyl |
184 310
Stwierdzono, że związki według niniejszego wynalazku powodują obniżenie poziomu lipidów w surowicy, a zwłaszcza poziomu cholesterolu w surowicy. W eksperymentach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych stwierdzono też, że związki według niniejszego wynalazku działają hamująco na wchłanianie cholesterolu i powodują znaczne ograniczenie tworzenia estrów cholesterolu w wątrobie. Tak więc, związki według niniejszego wynalazku można uznać za środki hipocholesterolemiczne, a to dzięki przejawianej przez nie zdolności do hamowania jelitowego wchłaniania i/lub estryfikacji cholesterolu. Toteż, związki te są użyteczne w leczeniu i zapobieganiu miażdżycy tętnic u ssaków, a w szczególności u ludzi.
In vivo aktywność związków o wzorze (I) można ustalić stosując następujący sposób postępowania.
Badanie in vivo środków hipolipidemicznych z użyciem chomików hiperlipidemicznych.
Chomiki dzieli się na grupy po sześć sztuk i utrzymuje na diecie o regulowanym poziomie cholesterolu (Purina Chow nr 5001, z zawartością 0,5% cholesterolu). Pobieranie karmy śledzi się i kontroluje w celu ustalenia poziomu ekspozycji cholesterolu z pożywienia na obecność związków badanych. Zwierzętom dawkuje się związek badany raz dziennie, zaczynając dawkowanie wraz z rozpoczęciem karmienia. Dawkowania dokonuje się doustnie przy użyciu zgłębnika, podając po 0,2 ml albo samego oleju kukurydzianego (grupa kontrolna), albo roztworu (lub zawiesiny) poddawanego badaniu związku w oleju kukurydzianym. Wszystkie zwierzęta konające lub znajdujące się w złym stanie fizycznym poddaje się eutanazji. Po siedmiu dniach zwierzęta znieczula się za pomocą domięśniowego (i.m.) wstrzyknięcia ketaminy i uśmierca przez dekapitację. Krew zbiera się do probówek próżniowych zawierających EDTA w celu przeprowadzenia analitycznego oznaczenia ilości lipidów w osoczu, a wątrobę wycina się w celu analitycznego oznaczenia ilości lipidów w tkance. Oznaczenia lipidów dokonuje się z zastosowaniem opublikowanego sposobu postępowania [R. SchnitzerPolokoff i in., Comp. Biochem Physiol., 99A, 4, str. 665 - 670 (1991) i otrzymane wyniki podaje jako procentowe obniżenie ilości lipidów w stosunku do kontroli.
Można stosować kompozycję farmaceutyczna zawierającą związek o wzorze (I) i farmaceutycznie dozwolony nośnik. Związki o wzorze (I) można podawać w jakiejkolwiek typowej postaci dawkowania, korzystnie w doustnej postaci dawkowania, takiej jak kapsułka, tabletka, proszek, opłatek, zawiesina lub roztwór. Preparaty i kompozycje farmaceutyczne można wytwarzać z użyciem zwykłych, farmaceutycznie dozwolonych zarobek i dodatków, stosując typowe sposoby postępowania. Do tego rodzaju farmaceutycznie dozwolonych zarobek i dodatków należą nietoksyczne zgodne wypełniacze, środki wiążące, środki rozsadzające, bufory, środki konserwujące, przeciwutleniacze, środki poślizgowe, środki aromatyzujące, środki zagęszczające, środki barwiące, emulgatory itp.
Dzienna, hipocholesterolemicznie skuteczna dawka związku o wzorze (I) wynosi od około 0,1 do około 30 mg/kg masy ciała/dzień, korzystnie od około 0,1 do około 15 mg/kg. Tak więc, w przypadku przeciętnej masy ciała wynoszącej 70 kg, poziom dawkowania mieści się w zakresie od około 5 mg do około 1000 mg leku/dzień, przy podawaniu w postaci dawki pojedynczej lub w 2-4 dawkach podzielonych. Jednakże, dokładną wielkość dawki ustala leczący klinicysta i zależy ona od mocy stosowanego leku oraz od wieku, masy ciała, stanu zdrowia i reakcji chorego.
W przypadku stosowania kombinacji, w której podstawiona siarką pochodna azetydynonu jest podawana łącznie z inhibitorem biosyntezy cholesterolu, typowa dawka dzienna inhibitora biosyntezy cholesterolu wynosi od 0,1 do 80 mg/kg masy ciała ssaka, przy podawaniu w postaci dawki pojedynczej lub w dawkach podzielonych, zazwyczaj raz, lub dwa razy dziennie. I tak, na przykład, w przypadku inhibitorów reduktazy hMg CoA podaje się od około 10 do około 40 mg/dawkę, 1-2 razy dziennie, w łącznej dawce dziennej wynoszącej około 10-80 mg/dzień, a w przypadku innych inhibitorów biosyntezy cholesterolu podaje się około 1 do 1000 mg/dawkę, 1-2 razy dziennie, w łącznej dawce dziennej wynoszącej około 1 mg do około 2000 mg/dzień. Dokładną wielkość dawki jakiegokolwiek składnika omawianej kombinacji przewidzianej do stosowania, ustala leczący klinicysta i zależy ona od mocy użytego składnika oraz od wieku, masy ciała, stanu zdrowia i reakcji chorego.
184 310
W przypadku, gdy składniki kombinacji podaje się osobno, liczba dawek każdego z tych składników nie musi koniecznie być taka sama. I tak, na przykład, gdy jeden ze składników kompozycji odznacza się dłuższym czasem trwania swej aktywności, wtedy trzeba go stosować zimniejszą częstotliwością..
Ponieważ niniejszy wynalazek ma zastosowanie w obniżaniu poziomu cholesterolu w osoczu przez działanie kombinacją składników aktywnych, przy czym wspomniane składniki aktywne można podawać osobno, możliwe jest także łączenie ze sobą oddzielnych kompozycji farmaceutycznych w postać zestawu. Oznacza to, ze przewiduje się utworzenie zestawu, w którym zawarte są dwie oddzielne jednostki: kompozycja farmaceutyczna z inhibitorem biosyntezy cholesterolu i kompozycja farmaceutyczna z inhibitorem wchłaniania cholesterolu będącym podstawioną siarką pochodną azetydynonu. Korzystnie, zestaw taki zawierać będzie także instrukcję ze wskazówkami dotyczącymi sposobu podawania tych dwóch oddzielnych składników zestawu. Forma zestawu jest szczególnie korzystna w tych przypadkach, gdy poszczególne składniki muszą być stosowane w odmienych postaciach dawkowania (na przykład doustnie i pozajelitowo), albo gdy podaje się je w różnych odstępach czasu między dawkami.
Następujące przykłady dotyczą wytwarzania związków o wzorze (I). Terminy „cis” i „trans” odnoszą się do orientacji względnej przy pozycjach 3 i 4 azetydynonu, jeżeli tego inaczej nie wskazano. Termin „J” odnosi się do stałej sprzężenia protonowego NMR w hercach (Hz) między 3- i 4-podstawionymi protonami azetydynonu. Widma CD otrzymano dla roztworów w metanolu.
Przykład 1
Mieszaninę 128 ml 4-fluoroaniliny i 290 g 4-tert-butylodimetylosiloksybenzaldehydu w 1,2 litra toluenu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przy użyciu łapacza Deana-Starka. Po upływie 24 godzin mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w 0,2 litra ciepłego heksanu. Po oziębieniu do temperatury -20°C, zbiera się, za po mocą odsączenia, utworzoną iminę, w wyniku czego otrzymuje się 378 g (wydajność 94%) pożądanego związku.
Temperatura topnienia: 51,4-52,2°C.
Etap 2.
Do mieszaniny złożonej z 0,55 g kwasu fenylomerkaptooctowego [wytworzonego w dwóch etapach za pomocą: i) reakcji fenyloetanotiolu z bromooctanem etylu, oraz ii) zmydlenia dokonanego z udziałem etanolowo-wodnego roztworu NaOH], iminy wytworzonej w etapie 1, 1,2 ml trietyloaminy (TEA) i 20 ml CH2CI2 dodaje się, w temperaturze 0°C, dichlorek dimetyloaminofosforylu. Całość miesza się przez noc z dopuszczeniem do ogrzania się mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej. Następnie, mieszaninę poddaje się ekstrakcji mieszaniną octanu etylu (EtOAc) i 10% roztworu NaHCO3. Warstwę organiczną, po przemyciu wodą i osuszeniu siarczanem magnezowym, zatęża się i pozostałość poddaje oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na krzemionce przy użyciu układu heksan/octan etylu (20:1), w wyniku czego otrzymuje się 0,48 g (34%) produktu w postaci oleju o barwie żółtej. Olej ten poddaje się rozdziałowi metodą HPLC z zastosowaniem kolumny Chiracel, OD, przy użyciu układu heksan/alkohol izopropylowy 66:1. Zbiera się frakcję odpowiadającą drugiemu pikowi.
184 310
Etap 3.
W temperaturze 0°C, 215 ml produktu wytworzonego w etapie 2 w 21 ml CH3CN zadaje się 2,5 ml 48% HF. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc z dopuszczeniem do ogrzania się jej do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę poddaje się ekstrakcji mieszaniną eteru dietylowego (EtĄ0) i zimnej wody, po czym warstwy organiczne przemywa się 10% roztworem NaHCO3 i wodą. Warstwę organiczna osusza się siarczanem magnezowym i zatęza, po czym pozostałość poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na krzemionce przy użyciu układu heksan/octan etylu (5:1), w wyniku czego otrzymuje się 0,16 g (96%) związku tytułowego (związek 1) w postaci bezbarwnego ciała stałego.
SIMS 394 (M+H), 256 (100%).
Analiza elementarna dla C23H20NO2SF· 0,25 H2O Obliczono: C 69,41, H 5,19, N 3,52;
Znaleziono: C 69,42, H 5,26, N 3,45, [«]d25 + +48,8° (1,25 mg/ml CH3OH).
Ή NMR (CDCI3) : 2,95 (m, 4H), 3,93 (d, J= (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,92 (dd, 2H), 7,15-7,3 (9H).
=2,4 Hz, 1H), 4,67 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,06
Metoda B:
trans-1-(4-fluorofenylo)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2-azetydynon - związek 1
Do roztworu 10,0 g (S)-4-fenylooksazolidynonu, 35 ml TEA i 0,5 g dimetyloaminopirydyny w 150 ml CH2CI2 wkrapla się, w temperaturze 0°C, roztwór 9,76 ml chlorku chloroacetylu w 110 ml CH2CI2, po czym stopniowo ogrzewa się mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej, a następnie wprowadza około 50 g żelu krzemionkowego i całość zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na krzemionce przy użyciu układu octan etylu/heksan (1:4), w wyniku czego otrzymuje się 11,3 g (77%) bezbarwnego ciała stałego.
Etap 2.
Do roztworu 6,0 g produktu wytworzonego w etapie 1 i 5,1 ml TEA w 0,1 litra CH2CI2 dodaje się fenyloetanotiol i całość miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, po czym dodaje się około 50 mg żelu krzemionkowego i utworzoną mieszaninę zatęza się. Pozostałość poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce przy użyciu układu octan etylu/heksan (1:4), w wyniku czego otrzymuje się 7,81 g (92%) bezbarwnej substancji stałej, którą można przekrystalizować z mieszaniny octanu etylu i heksanu 1:4.
184 310
Etap 3.
Do roztworu TiCht (75 ml IN roztworu TiCI w CH2CI2) w 200 ml CH2CI2 dodaje się, w temperaturze 0°C, 7,5 ml tetreiceprzpaezlaeu tytanu. Po upływie 15 minut dodaje się 34,1 g produktu wytworzonego w etapie 2, a jeszcze po 5 minutach ZeZeje się 66 g iminy wytworzonej w etapie 1 Metody A. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury -40°C i po odczekaniu 20 minut dodaje się 35 ml Ziiczprzpylzetyleemiey. Po upływie 15 godzin w temperaturze -40°C, mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury -70°C i dodaje 250 ml alkoholu izopropylowego. Całość ogrzewa się stopniowo, w ciągu 6 godzin, do temperatury pokojowej, po czym wprowadza się 500 ml 0,1 N HC1 i utworzoną mieszaninę poddaje się ekstrakcji octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się wodą i osusza siarczanem magnezowym, po czym zatęża i otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą krystalizacji z CH3 OH, w wyniku czego otrzymuje się 30,9 g (46%) bezbarwnej substancji stałej.
Etap 4.
Roztwór 10 g produktu wytworzonego w etapie 3 w 0,5 litra toluenu ogrzewa się do temperatury 90 C, po czym dodaje się 7,4ml N,Ois(trimetylzsililz)ecetemiZu (BSA). Po upływie godziny, mieszaninę reakcyjną schładza się do tameratury 45°C i dodaje 0,47 g fluorku tetreOutyleemzeizwegz (TBAF). W ciągu następnych 18 godzin wprowadza się, w sposób periodyczny, dodatkową ilość BSA (ogółem 3 równoważniki molowe) i miesceeie kontynuuje w temperaturze 45°C. Po upływie, łącznie, 24 godzin mieszaninę reakcyjna, rozcieńcza się 150 ml CH3OH i całość miesza w temperaturze pokojowej w ciągu godziny. Następnie miesceeieę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na krzemionce, przy użyciu układu heksan/octan etylu (10:1) do elucji izomeru trans. Elucję kontynuuje się przy użyciu układu heksan/octan etylu (5:1), w wyniku czego otrzymuje się izomer cis.
Etap 5.
Metanolowe roztwory otrzymanych w etapie 4 izomerów cis i trans poddaje się, osobno, obróbce z udziałem wodnego roztworu HF zgodnie ze sposobem postępowania podanym w Metodzie A, etap 3, w wyniku czego otrzymuje się trans- i cis-ecetyZyezey, a więc, odpowiednio, związek 1 i związek 1a.
Związek 1a.
CIMS 394 (M+H) 100%.
Analiza elementarna dla C23H20NO2SF
Obliczono: C 70,21, H 5,13, N 3,56, S 8,15;
Znaleziono: C 70,33, H 5,43, N 3,71, S 8,20.
1H NMR (CDCI3) : 2,78 (m, 4H), 4,52 (d, J=5Hz, 1H), 5,23 (d, J=5Hz, 1H), 6,82-7,3 (13H).
Z zastosowaniem sposobów postępowania opisanych w przy kładzie 1. Metoda B, etapy 3 i 4, stosuje się 4-metzksy0eezyliZenzeelcyZyeę do wytworzenia następujących związków:
trees-4-(4-metzksy~eeylo)-1-~eeylz-3-[(2-~eeylzetylz)-tlz]-2-ecetyZyeze - związek 1b.
Ph
N
Ph
OMe
Analiza elementarna dla C24H23NO2 S
Obliczono: C 74,01, H 5,95, N 3,6, S 8,22; Zeeleclzee: C 74,19, H 6,0, N 3,73, S 8,03.
[θ] 232 nM = +3,4 x 104, [θ] 248 nM = -3,07 x 104.
184 310 ‘H NMR (CDC13) : 2,95 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,95 (d, J=2,2Hz, 1H), 4,72 (d, J=2,2Hz, 1H), 6,9-7,3 (14H).
SIMS 390 (M+H), 252 (100%).
cis-4-(4-metoksyfenylo)-1-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)-tio]-2-azetydnon - związek 1c
‘H NMR (CDCI3) : 2,78 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,53 (d, J=5,5Hz, 1H), 5,27 (d, J=5,5Hz, 1H), 6,9-7,3 (14H).
Przykład 2 trans-1-(4-fluorofenylo)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-[(2-fenyloetylo)sulfinylo]-2-azetydynon - związek 2a, 2b
Roztwór 2,3 g związku 1 z przykładu 1 i 1,48 g (1S)-(+)-(10-kamforosulfonylo)oksazyrydyny w 40 ml tetrahydrofuranu (THF) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną. Po upływie 14 godzin, mieszaninę reakcyjną zatęża się i pozostałość poddaje oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na krzemionce przy użyciu układu CHCb/alkohol izopropylowy (100:1) do elucji pierwszego diastereoizomeru, w wyniku czego otrzymuje się 0,6 g (25%) związku 2a.
Analiza elementarna dla C23H20NO3SF
Obliczono: C 67,47, H 4,92, N 3,42;
Znaleziono: C 67,12, H 5,02, N 3,43.
[θ] 219 nM = -5,49 x 104, [θ] 254 nM = + 5,2 x 104.
0^25 = +214,4° (1,25 mg/ml CH3OH).
Ή NMR CDCI3 : 3,15 (m, 3H), 3,92 (m, 2H), 5,25 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,0 (szer. s, 1H), 6,8-6,9 (4H), 7,15-7,35 (8H). CIMS 410 (M+H).
Następnie eluuje się drugi diastereoizomer, który poddaje się krystalizacji z alkoholu izopropylowego (IpA). w wyniku czego otrzymuje się 1,48 g (62%) związku 2b w postaci bezbarwnego ciała stałego.
Analiza elementarna dla C23H20NO3SF
Obliczono: C 67,47, H 4,92, N 3,42;
Znaleziono: C 67.28, H 4,89, N 3,45.
[θ] 233 nM = +5,56 x 104, [θ] 25‘ nM = -2,79 x 104. cc]d25 = -16° (1,25 mg/ml CH3OH).
‘H NMR (CDC13): 3,1-3,4 (m, 4H), 4,2 9d, J=2Hz), 1H), 5,39 (d, J=2Hz, 1H), 6,7(d, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,15-7,35 (8H).
CIMS 410 (M+H).
184 310
Z zastosowaniem sposobu postępowania opisanego w przykładzie 2, przy użyciu związku la z przykładu 1, otrzymuje się następujące związki:
cis-1-(4-fluorofenylo)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-[(2-fenyloetylo)sulfmylo]-2-azetydynon - związek 2c
2,0
Analiza elementarna dla C23H20NO3SF
Obliczono: C 67,47, H 4,92, N 3,42, S7,83;
Znaleziono: C 67,21, H, 5,0, N 3,5, S 7,48.
cis-1-(4-fluorofenylo)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-[(2-fenyloetylo)sulfinylo]-2-azetydynon - związek 2d
Analiza elementarna dla C23H20NO3SF
Obliczono: C 67,47, H4,92, N 3,42, S, 7,83;
Znaleziono: C 67,5, H5,11, N 3,6, S 7,71.
Przykład 3 trans-4-(4-metoksyfenylo)-1-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)-sulfinylo]-2-azetydynon
- związek 3a, 3b
OMe
Ph
O
OMe
A— N O XPh
Do 0,36 g związku 1b z przykładu 1 w 15ml CH2CI2, o temperaturze 0°C, dodaje się 0,16 g kwasu m-chloronadbenzoesowego (mCPBA) w temperaturze -78°C. Po upływie 2 godzin dodaje się rozcieńczony roztwór NaHSO3 i utworzoną mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej, po czym poddaje ekstrakcji z udziałem octanu etylu. Warstwę organiczną
184 310 przemywa się kolejno 10% roztworem NaHCO3 i wodnym roztworem chlorku sodowego. Po osuszeniu siarczanem magnezowym i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu metodą HPLC na krzemionce przy użyciu układu octan etyl/heksan (1:2), w wyniku czego eluuje się 0,185 g związku 3a i 0,10 g związku 3b.
Związek 3a.
Analiza elementarna dla C24H23NO3S Obliczono: C 71,09, H 5,72, N3,45;
Znaleziono: C 70,87, H 5,55, N 3,52.
[θ] 220 nM = -5,36 x 104, [θ] 257 nM = +5,46 x 104.
Ή NMR (CDCI3): 3,15 (m, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 3,94 (d, J=2,5Hz, 1H), 5,33 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,9-7,35 (14H).
Związek 3b.
Analiza elementarna dla C24H23NO3 S Obliczono: C 71,09, H 5,72, N 3,45, S 7,83;
Znaleziono: C 70,90, H 5,72, N 3,55.
[θ] 220 nM = -4,8 x 103, [θ] 233 nM = +7,4 x K)4, [θ] 250 nM -4,0 x 104.
Ή HMR (CDCI3) : 3,18 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,12 (d, J=2Hz, 1H), 5,5 (d, J=2Hz, 1H),
6,9-7,35 (14H).
Z zastosowaniem sposobu postępowania opisanego w przykładzie 3, przy użyciu związku 1c otrzymuje się następujące związki:
cis-4-(4-metoksyfenylo)-1-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)sulfnylo]-2-azetydynon - związek 3c
Analiza elementarna dla C24 H23NO3 S- 0,2 H2 O Obliczono: C 70,46, H 5,77, N 3,42;
Znaleziono: C 70,49, H 5,78, N 3,52.
1HNMR (CDCI3): 2,85 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,8 (s, 3H),
4,4 (d, J=5, 6Hz, 1H), 5,35 (d, J=5,6Hz, 1H), 6,9-7,35 (14H).
cis-4-(4-metoksyfenylo)-1-fenylo-3-[(2-fcnyk)ctyll();^i^^lfπrv1l(p^-a/.etydynon - związek 3d
Analiza elementarna dla C24H23NO3 S- 0,2 H2 O Obliczono: C 70,46, H 5,77, N 3,42;
Znaleziono: C 70,32, H 5,78, N 3,46.
*H NMR (CDCI3): 3,17 (m, 3H) , 3,4 (m, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 4,69 (d, J=5,2Hz, 1H), 5,55 (d, J=5,2Hz, 1H), 6,95-7,4 (14H).
[a]D25 = -136° (CH3 OH).
184 310
Przykład 4 octan trans-4- 1-(4-ifuiorofenyll^o)-4-okso-3-[(2-fenyloctylo)sulfinylo]-2-azctydynylo]fcOAc
Do 60 mg związku 2b w 5ml CH2 CI2 dodaje się 0,025 ml TEA i 0,017 ml bezwodnika octowego. Po upływie 2 godzin mieszaninę reakcyjną zatęża się i pozostałość poddaje oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na krzemionce przy użyciu układu octan etylu/heksan (1:1), w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe o barwie białej.
Analiza elementarna dla C24H22NO4 SF
Obliczono: C 66,5, H 4,91, N 3,1, S 7,1;
Znaleziono: C 66,28, H 5,10, N 3,29, S 6,99.
Z zastosowaniem sposobu postępowania opisanego powyżej odnośnie do wytwarzania związku 4, przy użyciu związków 2c i 2d otrzymuje się następujące związki: związek 4a i, odpowiednio, związek 4b:
Analiza elementarna dla C25H22NO4SF Obliczono: C 66,5, H4,91, N 3,1, S 7,1;
Znaleziono: C 66,36, H 5,13, N 3,23, S 7,02.
ŁH NMR (CDC3) : 2,32 (s, 3H), 2,92 (m,2H), 3,14 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,42 (d, J=5,7Hz, 1H), 5,38 (d, J=5,8Hz, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,12-7,35 (9H), 7,44 (d, 2H).
octan cis-4-[1-(4-fluorofenylo)-4-okso-3-[(2-fenyloetylo)-sulfinylo]-2-azetydynylo]feOAc
4b 'HNMR (CDCI3): 2,32 (s, 3H), 3,15 (m, 3H), 3,38 (m, 1H), 4,72 (d, J=5,3Hz, 1H), 5,58 (d, J=5,2Hz, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15-7,35 (9H), 7,40 (d, 2H).
184 310
Przykład 5 trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(4-fluorofenylo)-2-oksoetylo]fio]-4-(4-hydroksyfeny-o)-2azetydynon - związek 5
Etap 1.
Do mieszaniny 13 ml chlorku 4-metoksybenzylu i 10 ml 2-merkaptooctanu etylu w 0,2 litra CH2CI2 dodaje się, w atmosferze N2, 14 ml TEA. Po upływie 48 godzin, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 0,5 litra eteru dietylowego i fazę organiczną przemywa kolejno 0,3N I1C1 (3 razy) i 10% roztworem NaHCO3. Następnie, warstwę organiczną osusza się i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 22 g produktu o konsystencji oleju. Rozpuszcza się 5 g porcję tego oleju w 75 ml THF i 75 ml wody, po czym dodaje 1 g LiOH. Po mieszaniu w ciągu 72 godzin, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 0,15 litra wody i poddaje ekstrakcji 0,2 litra heksanu. Fazę wodną zakwasza się IN HC1 i poddaje ekstrakcji octanem etylu. Warstwę organiczną pre mywa się wodą i osusza siarczanem magnezowym, a następnie zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 4,25 g (96%) ciała stałego o barwie żółtej.
Etap 2.
Do mieszaniny złożonej z 1 g produktu wytworzonego w etapie 1 i 1,55 g iminy z przykładu 1 (Metoda A, etap 1) w 40 ml CH2CI2, dodaje się, w temperaturze 0°C, 0,56 ml dichlorku dimetyloaminofosforytu. Otrzymaną tak mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 16 godzin. Następnie, mieszaninę rozcieńcza się 100 ml eteru dietylowego i przemywa kolejno IN HC1, 10% roztworem NaHCO3 i wodnym roztworem chlorku sodowego. Fazę organiczną osusza się siarczanem magnezowym i zatęża, po czym otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczeniu metodą chromatografii szybkiej na krzemionce przy użyciu układu heksan/octan etylu (20:1), w wyniku czego otrzymuje się 0,75 g (30%) produktu o konsystencji oleju.
Etap 3.
Do roztworu 0,2 g produktu wytworzonego w etapie 2 w 5 ml kwasu trifiuorooctowego dodaje się, w temperaturze 0°C, 121 mg octanu rtęciowego. Po upływie 15 minut mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji mieszaniną wody i octanu etylu. Warstwę organiczną przemywa się, osusza i zatęża, po czym otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na krzemionce przy użyciu układu hek san/octan etylu (10:1), w wyniku czego otrzymuje się 0,15 g produktu o konsystencji oleju.
Etap 4.
Do mieszaniny 0,15 g produktu wytworzonego w etapie 3 i 0,06 ml TEA w 5 ml CH2CI2 dodaje się, w temperaturze pokojowej i w atmosferze N2, 86 mg 2-bromo-4'fluoroacetofenonu. Po upływie 5 godzin, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się eterem dietylowym i przemywa kolejno IN HC1, 10% roztworem NaHCO3 i wodnym roztworem chlorku sodowego. Warstwę organiczną osusza się i zatęża, a otrzymaną pozostałość poddaje oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na krzemionce przy użyciu układu heksan/octan etylu (9:1), w wyniku czego otrzymuje się produkt o konsystencji oleju. Rozdziela się go metodą HPLC z zastosowaniem kolumny Chiracel AS, przy użyciu układu heksan/IPA (85:15), w wyniku czego dochodzi do elucji enancjomeru 5(1) (θ] 228nM=-3,77xl03, [θ] 244nM=+3,34x103), a następnie enancjomeru 5(2) ([9] 228nM=+3,65x103, [θ] 244nM=-3,24x103).
184 310
Etap 5.
Enancjomer 5(2) poddaje się obróbce z udziałem HF zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 1 (Metoda A, etap 3), w wyniku czego otrzymuje się związek 5.
Analiza elementarna dla C23H17NO3SF2 Obliczono: C 64,93, H 4,03, N 3,29, S 7,52;
Znaleziono: C 64,87, H 4,39, N 3,31, S 7,25.
Przykład 6 trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(4-fluorofenylo)-2-hydroksyetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon - związek 6
Etap 1.
Do roztworu 0,4 g enancjomeru 5(2) z etapu 4 przykładu 5 w 20 ml CH2OH wprowadza się 28mg NaBH4. Po upływie 2 godzin, mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji mieszaniną eteru dietylowego i wody. Warstwy organiczne osusza się i zatęża, a otrzymaną pozostałość poddaje oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej przy użyciu układu octan etylu/heksan (1:6), w wyniku czego otrzymuje się diastereoizomery 6(1) i 6(2).
Etap 2.
Diastereoizomery 6(1) i 6(2) z etapu 1 poddaje się, osobno, obróbce z udziałem HF, zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 1 (Metoda A, etap 3), w wyniku czego otrzymuje się związek 6a i związek 6b.
Związek 6a.
’H NMR (CDCI3) : 2,85 (dd, J=6,12Hz, 1H), 3,04 (dd, J=3,12Hz, 1H), 4,06 (d, J=2,4Hz, 1H), 4,7 (d, J=2,4Hz, 1H), 4,9 (d, J=3,9Hz, 1H), 6,85-7,35 (12H).
Związek 6b.
*H NMR (CDCI3) : 3,01 (m, 2H), 3,97 (d, J=2,2Hz, 1H), 4,7 (d, J=2,2Hz), 1H), 4,92 (d, J=4,8Hz, 1H), 6,85-7,36 (12H).
Przykład 7
1-(4-fluorofenylo)-3(R)-[[2-(4-fluorofenylo)-2(R)-hydroksyetylo]sulfmylo]-4(R)-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon związek 7a
1-(4-fluorofenylo)-3(R)-[[2-(4-fluorofenylo)-2(S)-hydroksyetylo]sulfinylo]-4(R)-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon związek 7d
7a: diastereoizomer a 7b: diastereoizomer b 7c: diastereoizomer c 7d: diastereoizomer c
184 310
Etap 1.
Diasteroizomer 6(1) z przykładu 6, etap 1, poddaje się obróbce z udziałem mCPBA w sposób opisany w przykładzie 3. Wytworzone produkty poddaje się oczyszczaniu metodą. HPLC na krzemionce przy użyciu do elucji układu octan etylu/heksan (1:2), w wyniku czego otrzymuje się diastereoizomery 7(1) i 7(2).
Etap 2.
Diastereoizomery 7(1) i 7(2) poddaje się, osobno, obróbce z udziałem HF, zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 1 (Metoda A, etap 3), w wyniku czego otrzymuje się związek 7a i związek 7b.
’H NMR (CDCła z 10% CD3OD):
związek 7a: 3,35 (d, 1H), 3,75 (dd, 1H), 4,22 (s, 1H), 5,20 (m, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,24 (m, 4H), 7,38 (m, 2H);
związek 7b: 3,02 (dd, 1H) , 3,26 (m, 1H), 4,21 (d, J=2, 1Hz, 1H), 5,14 (dd, 1H)), 5,41 (d, J=2,lHz, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,18 (m, 4H, 7,28 (m, 2H).
Temperatura topnienia : związek 7a: 207 - 211°C; związek 7b: 110°C (rozkład).
Diastereoizomer 6(2) z przykładu 6, etap 1, poddaje się obróbce z zastosowaniem sposobów postępowania opisanych w etapach 1 i 2, w wyniku czego otrzymuje się związki 7c i 7d.
’H NMR (CDCI3 z 10% CD3OD):
związek 7c: 3,12 (dd, 1H), 3,30 (m, 1H), 4,45 (d, J=2,2Hz, 1H), 5,04 ^1Η), 5,39 (d, J=2,2Hz, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 7,20 (m, 6H);
związek 7d: 3,10 (dd, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,07 (d, J=2,5Hz, 1H), 5,09 (dd, J=2,3, 11, 0Hz, 1H), 5,17 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,85 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,18 (m, 4H), 7,30 (m, 2H).
Temperatura topnienia: związek 7c: 98°C (rozkład); związek 7d: 106,5°C (rozkład).
Przykład 8 (+/-)-trans-4-(4-metoksyfenylo)-1-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)sulfonylo]-2-azetydynon - związek 8
Do roztworu 0,185 g racemicznego produktu z przykładu 1 (Metoda A, etap 2) w 20 ml CH2CI2 wprowadza się mCPBA. Po upływie 3 godzin dodaje się NaHSO3 i NaHCO3 i całość miesza się w ciągu 10 minut, a następnie poddaje ekstrakcji octanem etylu. Frakcję organiczną poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na krzemionce przy użyciu układu heksan/octan etylu (4:1), w wyniku czego otrzymuje się 0,15 g (76%) związku 8 w postaci ciała stałego o barwie białej.
Analiza elementarna dla C24H23NO4S
Obliczono: C 68,39, H 5,5, N 3,52;
Znaleziono: C 68,12, H 5,49, N 3,37.
EIMS 421 (M+).
*H NMR: 3,2 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,23 (d, J=2,4Hz, 1H), 5,53 (d, J=2,4Hz, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,28 (11H).
184 310
Przykład 9
1-(4-fluorofenylo)-3(R)-[[2-(4-fluorofenylo)-2(R)-oksoetylo]sul~inylo]-4(R)-(4-hyZrzksyfenylz)-2-azetyZynon - związek 9a;
l-(4-fluorofenylz)-3(R)-[[2-(4-~luorzfenylo)-2-(S)oksoetylo]sul~mylo]-4(R)-(4-hyZroksyfenylz)-2-ezetyZynzn - związek 9b;
9a: dlesterezlczmer a 9b: dlestereoizomer b
Eeencjzmer 5(2), stanowiący związek wytworzony w przykładzie 5, etap 4, poddaje się obróbce zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 3. Utworzony tak produkt poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej przy użyciu układu octan etylu/heksan (1:3), w wyniku czego otrzymuje się Zlasterezizomer 9(1) i diesterezlczmer 9(2).
Etap 2.
Diestereoizzmery 9(1) i 9(2) z etapu 1 poddaje się, osobno, obróbce z udziałem HF zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 1 (Metoda A, etap 3), w wyniku czego otrzymuje się związek 9a i związek 9b.
Związek 9a.
NMR (CDCh): 4,39 (d, J=2,4Hz, 1H), 4,93 (d, J=16Hz, 1H), 5,25 (d, J=16Hz, 1H), 5,32 (d, J=2,4Hz, 1H), 5,55 (szer. s, 1H), 6,85-6,95 (m, 4H), 7,18-7,30 (m, 6H), 8,05-8,09 (m, 2H).
Temperatura topnienia: 112,5 - 117°C.
Związek 9b.
1H NMR (CDCI3 z 5% CD3OD): 4,39 (d, J=2,lHz, 1H), 4,46 (d, J=15Hz, 1H), 4,62 (d, J=15Hz, 1H), 5,42 (d, J=2,lHz, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,9 (dd, 2H), 7,08-7,20 (m, 6H), 7,90 (m, 2H).
Temperatura topnienia: 188 - 195°C.
Przykład 10 (3R, 4R) trans-1-(4-fluorzfeeylo)-3-[[2-(2-tienylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hyZroksyfeeylo)-2-azetyZynon - związek 10
Etap 1.
Proces prowadzi się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 1 (Metoda B, etapy 1-4) z tą różnic<ą że zamiast ~enylzetenotizlu stosuje się metzksytzluenotlzl. Etap 2.
Izomer trans z etapu 1 poddaje się obróbce z udziałem octanu rtęciowego, w wyniku czego otrzymuje się związek z przykładu 5, etap 3, w postaci optycznie czystej:
184 310
Etap 3.
Produkt z etapu 2 poddaje się reakcji z 1'bromo-2-acetylotiofenem zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 5 (etapy 4 i 5), w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy w postaci ciała stałego. Temperatura topnienia : 148 - 150°C.
Przykład 11 (3R, 4R) trans-1 -(4-fłuorofenylo)-3-[[2-(3-tienylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hydroksyfeny-
Powtarza się sposób postępowania opisany w przykładzie 10, etap 3, ale z użyciem 1'-bromo-3-acetylotiofenu, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 176- 178°C.
Analiza elementarna dla C21H16NO3S2 F
Obliczono: C 61,01, H 3,90, N 3,39, S 15,48;
Znaleziono: C 61,33, H4,12, N3,51, S 15,37.
Przykład 12 (3R, 4R) trans-1-(4-fłuorofenyło)-3-[[2-(3-pirydynylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon - związek 12
Powtarza się sposób postępowania opisany w przykładzie 10, etap 3, ale z użyciem r-bromo-3-acetylopirydyny, w wy niku czego otrzymuje się związek tytułowy w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 74 - 90°C
FAB MS 409 (M+H).
Przykład 13 (3R, 4R) trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(4-pirydynylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon - związek 13
184 310
Powtarza się sposób postępowania opisany w przykładzie 10, etap 3, ale z użyciem 1 '-bromo-4-acetylopirydyny, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.
Temperatura topnienia: 65 - 69°C.
Analiza elementarna dla C22H17N2O3SF Obliczono: C 64,69, H 4,20, N 6,86, S 7,85.
Znaleziono: C 65,00, H 4,43, N 6,77, S 7,65.
Przykład 14 (3R, 4R) trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(2-pirydynylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hydroksy-
Powtarza się sposób postępowania opisany w przykładzie 10, etap 3, ale z użyciem 1 '-bromo-2-acetylopirydyny, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.
Temperatura topnienia: 59 - 64°C.
Przyk ład 15 (3R, 4R) trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[C2-hydroksy-2-(3-tienylo)etylo]tio]-4-(4-hydroksy-
Związek z przykładu 11 poddaje się obróbce z udziałem NaBH4 w środowisku metanolu, w wyniku czego otrzymuje się mieszaninę diastereoizomerów w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 65 - 70°C.
Analiza elementarna dla C21H18NO3S2F Obliczono: C 60,71, H4,37, N 3,37, S 15,4;
Znaleziono: C 60,67, H 4,48, N 3,40, S 15,87;
Przykład 16 (3R, 4R) trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-hydroksy-2-(3-pirydynylo)etylo]]to]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon - związek 16
N
184 310
Związek z przykładu 12 poddaje się obróbce z udziałem NaBIfi w środowisku metanolu, w temperaturze 0°C. Po upływie 30 minut, mieszaninę reakcyjną wlewa się do mieszaniny CH2CI2-H2O), po czym warstwę organiczną oddziela się i utworzony produkt poddaje oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym przy użyciu do elucji układu CH2CI2 : CH3OH (95:5), w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 85 - 90°C.
Przykład 17 (3R, 4R) trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-hydroksy-2-(4-pirydynylo)etylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon - związek 17
Związek z przykładu 13 poddaje się obróbce z zastosowaniem sposobu postępowania opisanego w przykładzie 16, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.
Temperatura topnienia: 95 - 98°C.
Analiza elementarna dla C22H19N2O3SF Obliczono: C 64,38, H 4,67, N 6,82, S 7,81.
Znaleziono: C 64,09, H 4,95, N 6,67, S 8,06.
Przykład 18 (33, 4R) cis-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(4-fluorofenylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon - związek 18
Etap 1.
Izomer cis wytworzony w przykładzie 10, etap 1, poddaje się obróbce zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przy kładzie 10, etap 2, w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe. Etap 2.
Związek wytworzony w etapie 1 poddaje się reakcji zgodnie ze sposobem pottępowania opisanym w przykładzie 5 (etapy 4 i 5), w wyniku czegg otrzymuje się związek MuRmy w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 180- 185°C.
Analiza elementarna dla C23 H17NO2SF2
Obliczono: C 64,93, H 4,03, N 3,29, S 7,54;
Znaleziono: C 65,13, H 4,16, N 3,43, S 7,70.
184 310
Przykład 19 (3S, 4R) cis-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(4-fluorofenylo)-2-hydroksyetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon - związek 19
Związek wytworzony w przykładzie 18, etap 1, poddaje się obróbce z udziałem NaBHą, zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 16, po czym otrzymany produkt poddaje się reakcji z HF, zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 1 (Metoda A, etap 3), w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.
Temperatura topnienia: 95 - 105°C.
Następujące preparaty stanowią przykłady niektórych postaci dawkowania według niniejszego wynalazku. Dla każdego z nich użyty termin „związek aktywny” oznacza związek o wzorze (1).
| Nr Składnik | Przykład A Tabletki mg/tabletkę | mg/tabletkę |
| 1 Związek aktywny | 100 | 500 |
| 2 Laktoza USP | 112 | 113 |
| 3 Skrobia kukurydziana, spożywcza, 30 | 40 |
jako 10% pasta w wodzie oczyszczonej
| 4 Skrobia kukurydziana, spożywcza | 45 | 40 |
| 5 Stearynian magnezowy | 3 | 7 |
| Łącznie | 300 | 700 |
Sposób wytwarzania
Przy użyciu' odpowiedniego mieszalnika miesza się ze sobą, w ciągu 10 - 15 minut, składniki nr 1 i nr 2, po czym granuluje ich mieszaninę ze składnikiem nr 3. Wilgotne jeszcze granulki miele się, jeśli zachodzi taka konieczność, z przesiewaniem przez sito zgrubne (na przykład 1/4, 0,63 cm), po czym suszy. Suche granulki przesiewa się, jeśli jest to niezbędne, miesza ze składnikiem nr 4 i całość miesza w ciągu 10 - 15 minut. Następnie dodaje się składnik nr 5 i powstałą mieszaninę miesza w ciągu 1-3 minut. Z użyciem od powiedniej tabletkarki prasuje się utworzoną tak mieszaninę z wytworzeniem tabletek o odpowiedniej wielkości i ciężarze.
| Przykład B | ||
| Nr Składnik | Kapsułki mg/tabletkę | mg/tabletkę |
| 1 Związek aktywny | 100 | 500 |
| 2 Laktoza | 116 | 113 |
| 3 Skrobia kukurydziana, spożywcza 40 | 7(0 | |
| 4 Stearynian magnezowy NF | 4 | 1 |
| Łącznie | 250 | 700 |
Sposób wytwarzania
W odpowiedniej mieszarce miesza się ze sobą, w ciągu 10 minut, składniki nr 1, 2 i 3, po czym dodaje się składnik nr 4 i całość miesza się w ciągu 1-3 minut. Następnie, z użyciem
184 310 odpowiedniego urządzenia kapsułkującego, tak wytworzona. mieszaniną napełnia się odpowiednie dwuczęściowe kapsułki żelatynowe twarde.
Reprezentatywne preparaty zawierające inhibitor biosyntezy cholesterolu są dobrze znane w tej dziedzinie wiedzy. Bierze się przy tym pod uwagę, że w przypadku, gdy dwa skład niki aktywne podaje się jako pojedynczą kompozycję, ujawnione powyżej postacie dawkowania podstawionych związków typu azetydynonu można w łatwy sposób zmodyfikować z wykorzystaniem wiedzy fachowca w tej dziedzinie techniki.
Po przeprowadzeniu in vivo testów z zastosowaniem wyżej opisanych sposobów postępowania otrzymano dla reprezentatywnych związków o wzorze (I) następujące dane. Wyniki te są wyrażone jako procent zmiany (to znaczy % obniżenia poziomu estrów cholesterolu) w stosunku do kontroli, toteż liczby ujemne wskazują na efekt dodatni pod względem zmniejszenia zawartości lipidów.
| % obniżenia poziomu | |||
| Przykład nr | Cholesterol w surowicy | Estry cholesterolu | Dawka mg/kg |
| I | -27 | -83 | 1 |
| 3b | -20 | -82 | 1 |
| 4a | -22 | -55 | 1 |
| 10 | -57 | -87 | 3 |
W przypadku związków racemicznych o wzorze (I), albo aktywnych diastereoizomerów lub enancjomerów związków o wzorze (I), związki stosowane w dawkach wynoszących od 0,1 do 25mg/kg wykazują obniżenie poziomu estrów cholesterolu w zakresie od -21 do -97% i obniżenie poziomu cholesterolu w surowicy w zakresie od -57 do 0%. Korzystnie, omawiane związki wykazują obniżenie poziomu estrów cholesterolu w zakresie od -21 do -97% przy dawkowaniu w zakresie od 0,1 do 3mg/kg, a korzystniej obniżenie poziomu estrów cholesterolu w zakresie od -21 do -97% przy dawkowaniu w zakresie od 0,1 do 1 mg/kg.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna azetydynonu o wzorze (I)Ar1R liR1 ŁO'Ar2 'Ar3() w którym :Ar1 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną w pozycji para chlorowcem;Ar2 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną w pozycji para grupą -OR6 lub-O(CO)R6;Ar3 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną w pozycji para chlorowcem;R oznacza wodór;R oznacza wodór, grupę -OH; albo R i R razem oznaczają =O;R6 oznacza wodór lub grupę C;_6 alkilową; r oznacza O, 1 lub 2;lub jej farmaceutycznie dozwolona sól.
- 2. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:trans-1 -(4-fluorofenylo)-4-(4-hydroksyfenylo)-3 - [(2-fenyloetylo)tio] -2-azetydynon;trans-4-(4-metOksyfenylo)-l-ienylo-3-[(2-fenyloetylo)tio|-2-azctydYnon;cis-4-(4-meaoksyienylo)-l-fenylo-3-[2-fenyl()etyl())tio]-2-azetydynon;trans-1 -(4-iluorofenylo)-4-(4-hydroksyfenylo)-3 - [(2-fenyloetylo)sulfinylo] -2-azetydynon;cis-1-(4-fluorofenylo)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-[(2-fenyloetylo)sulfinylo]-2-azetydynon;trans-4-(4-metoksyfenylo)-1 -fenylo-3 - [(2-fenyloetylo)sulfinylo] -2-azetydynon;cis-4-(4-metoksyfenylo)-lffenylo-3-[(2-fenyloetylo)sulfinylo]-2-az;etydynon;octan tran^-4-[1-(4-fluorofenylo)-4-okso-3-[(2-fenyloetylo)sulfmylo]-2-azetydynylo]fenylu;octan cis-4-[1-(4-fluorofenylo)-4-okso-3-[(2-fenyloetylo)-sulfinylo]-2-azetydynylo]fenylu;(+/-)-trans-4-(4-metoksyfenylo)-1-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)sulfonylo]-2-azetydynon;trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2((4lfluorofenylo2-2-okso-etylo]tlo(-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(4-fluorofenylo)-2-hydroksyetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;(3R, 4r) 1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(4-fluorofenylo)-2-okso-etylo]sulfmylo]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;1-(4-fluorofenylo)-3(R)-[[2-(4-fluorofenylo)-2(R)-hydroksyetyło]sulfmylo]-4(R)-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;1-(4-fluorofenylo)-3(R)-[[2-(4-fluorofenylo)-2(S)-hydroksyetylo]sulfmylo]-4(R)-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;(3S, 4R) cis-1 2-(4-fiuorofenylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;(3S, 4R) ciS(l-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(4-fluorofenylo)-2-hydroksyetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon.184 310
- 3. Pochodna azetydynonu o wzorze (I)R w którym :Ar1 oznacza grupę tienylowąjub pirydylową;Ar2 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną w pozycji para grupą -OR lub -O(CO)R6;Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną w pozycji para chlorowcem;R oznacza wodór;Ri oznacza wodór, grupę -OH; albo R i Ri razem oznaczają =O;R6 oznacza wodór lub grupę Ci-6 alkilową;r oznacza 0, 1 lub 2;lub jej farmaceutycznie dozwoloną sól.
- 4. Związek według zastrz. 3, wybrany z grupy obejmującej :(3R, 4R) trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(2-tienylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hydroksyfe nylo)-2-azetydynon;(3R, 4R) trans-l-(4~fluorofenyk))-3-[[2-(3-tienylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hydroksyi'e'nylo)-2-azetydynon;(3 R, 4r) trans-1 -(4-fluorofenylo)-3 - [[2-(3 -pirydynylo)-2-oksoetylo]tio] -4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;(3R, 4R) trans-1 -(4-nuorofenyio)-3-[[Y(4-piiydymylo)-2-oksoetyloJtioJ-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;(3R, 4R) tTans-1-(4-nuorofenyk))-3-[[2-(2-piryxlyyiylo)-2-ok5OCtylo]tio]-4-(4-hydiOksyfenylo)-2-azetydynon;(3R, 4R) trans-1 -(4-fluorofenylo)-3-[[2-hydroksy-2-(3-tienylo)etylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;(3R, 4R) trans-1 -(4-fluorofenylo)-3-[[2-hydroksy-2-(4-pirydynylo)etylo]tio]-4-(4-hydro ksyfenylo)-2-azetydynon.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do leczenia lub zapobiegania miażdżycy tętnic, albo do obniżania poziomu cholesterolu w osoczu zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dozwolony nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną, zawiera po chodną azetydynonu o wzorze (I)RAr1R1S(O)r (I) w którym :A? oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną w pozycji para chlorowcem;Ar2 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną w pozycji para grupą -OR6 lub-O(CO)R6;Ar- oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną w pozycji para chlorowcem;R oznacza wodór;R oznacza wodór, grupę -OH; albo R i R razem oznaczają =O;R6 oznacza wodór lub grupę C1.6 alkilową; r oznacza 0, 1 lub 2;lub jej farmaceutycznie dozwoloną sól.
- 6. Kompozycja iarmafeutyczna przeznaczona do leczenia lun zapobiegania miaadmicy tętnic, albo do obniżania poziomu cholesterolu w osoczu zawierająca substancję czynną i far4184 310 maceutycznie dozwolony nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną azetydynonu o wzorze (I)Ar1S(O),Ar2R1J— NOx XAU w którym :Ar' oznacza grupę tienylową lub pirydylową;Ar 2 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną w pozycji para grupą -OR lub-O(CO)R6;Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną w pozycji para chlorowcem;R oznacza wodór;R' oznacza wodór, grupę -OH; albo R i R' razem oznaczają =O;R6 oznacza wodór lub grupę Ci-6 alkilową; r oznacza 0, 1 lub 2;lub jej farmaceutycznie dozwoloną sól.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/342,197 US5624920A (en) | 1994-11-18 | 1994-11-18 | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US08/463,619 US5633246A (en) | 1994-11-18 | 1995-06-05 | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| PCT/US1995/014134 WO1996016037A1 (en) | 1994-11-18 | 1995-11-15 | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL320092A1 PL320092A1 (en) | 1997-09-15 |
| PL184310B1 true PL184310B1 (pl) | 2002-09-30 |
Family
ID=26992866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95320092A PL184310B1 (pl) | 1994-11-18 | 1995-11-15 | Pochodne azetydynonu i kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5633246A (pl) |
| EP (1) | EP0792264B1 (pl) |
| JP (1) | JP2908031B2 (pl) |
| KR (1) | KR100235806B1 (pl) |
| CN (1) | CN1083833C (pl) |
| AT (1) | ATE213726T1 (pl) |
| AU (1) | AU698750B2 (pl) |
| BR (1) | BR9509669A (pl) |
| CA (1) | CA2205202C (pl) |
| CZ (1) | CZ289033B6 (pl) |
| DE (1) | DE69525643T2 (pl) |
| DK (1) | DK0792264T3 (pl) |
| ES (1) | ES2169162T3 (pl) |
| FI (1) | FI116220B (pl) |
| HK (1) | HK1002558A1 (pl) |
| HU (1) | HU227672B1 (pl) |
| MX (1) | MX9703577A (pl) |
| NO (1) | NO308468B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ296720A (pl) |
| PL (1) | PL184310B1 (pl) |
| PT (1) | PT792264E (pl) |
| RU (1) | RU2159243C2 (pl) |
| SK (1) | SK283860B6 (pl) |
| UA (1) | UA54381C2 (pl) |
| WO (1) | WO1996016037A1 (pl) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5631365A (en) | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5756470A (en) * | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| US6297268B1 (en) | 1999-11-30 | 2001-10-02 | Schering Corporation | Imidazoles as cholesterol lowering agents |
| US6584357B1 (en) * | 2000-10-17 | 2003-06-24 | Sony Corporation | Method and system for forming an acoustic signal from neural timing difference data |
| US6982251B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| DE60106489T2 (de) * | 2000-12-20 | 2005-10-13 | Schering Corp. | Zuckersubstituierte 2-azetidinone verwendbar als hypocholesterdenische arzneimittel |
| EP1510521A1 (en) * | 2000-12-20 | 2005-03-02 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-Azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| US7417039B2 (en) * | 2001-01-26 | 2008-08-26 | Schering Corporation | Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia |
| US7071181B2 (en) * | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
| TWI337083B (en) * | 2001-01-26 | 2011-02-11 | Schering Corp | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| US20060287254A1 (en) * | 2001-01-26 | 2006-12-21 | Schering Corporation | Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia |
| EP1911462A3 (en) | 2001-01-26 | 2011-11-30 | Schering Corporation | Compositions comprising a sterol absorption inhibitor |
| CA2442219C (en) | 2001-03-28 | 2007-09-11 | Schering Corporation | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds |
| ATE345793T1 (de) * | 2001-09-21 | 2006-12-15 | Schering Corp | Behandlung von xanthom mittels azetidinon- derivate als hemmer der sterol absorption |
| US7053080B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| SI1429756T1 (sl) * | 2001-09-21 | 2007-02-28 | Schering Corp | Zdravljenje ksantomov z azetidinonskimi derivati kot inhibitorji absorpcije sterola |
| US7056906B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
| US20030204096A1 (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-30 | Schering Corporation | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds |
| GB0215579D0 (en) * | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7135556B2 (en) * | 2002-07-19 | 2006-11-14 | Schering Corporation | NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof |
| AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
| ES2318274T3 (es) * | 2003-03-07 | 2009-05-01 | Schering Corporation | Compuestos de azetidinona sustituida, formulaciones y uso de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
| ATE406364T1 (de) * | 2003-03-07 | 2008-09-15 | Schering Corp | Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia |
| US7459442B2 (en) * | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| WO2005021039A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Cotherix, Inc. | Combination of cicletanine and an oral antidiabetic and/or blood lipid-lowering agent for treating diabetes and metabolic syndrome |
| EP1522541A1 (en) * | 2003-10-07 | 2005-04-13 | Lipideon Biotechnology AG | Novel hypocholesterolemic compounds |
| EP1918000A2 (en) | 2003-11-05 | 2008-05-07 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
| BRPI0418004A (pt) * | 2003-12-23 | 2007-04-17 | Astrazeneca Ab | composto ou um sal, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste farmaceuticamente aceitáveis, métodos para tratar ou prevenir condições hiperlipidêmicas, aterosclerose, mal de alzheimer, e tumores associados com colesterol, formulação farmacêutica, combinação, e, processo para preparar um composto ou um sal, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste farmaceuticamente aceitáveis |
| CN100471835C (zh) * | 2003-12-23 | 2009-03-25 | 默克公司 | 抗高胆固醇血症化合物 |
| GB0329778D0 (en) * | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP4590417B2 (ja) * | 2004-01-16 | 2010-12-01 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Ｎｐｃ１ｌ１（ｎｐｃ３）およびこのリガンドの同定方法 |
| EP1807070A1 (en) * | 2004-09-29 | 2007-07-18 | Schering Corporation | Combinations of substituted azetidinones and cb1 antagonists |
| NZ555320A (en) | 2004-12-03 | 2010-11-26 | Schering Corp | Substituted piperazines as CB1 antagonists |
| UY29607A1 (es) * | 2005-06-20 | 2007-01-31 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos |
| ES2337727T3 (es) * | 2005-06-20 | 2010-04-28 | Schering Corporation | Derivados de piperidina utiles como antagonistas de histamina h3. |
| AR057380A1 (es) * | 2005-06-22 | 2007-11-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona y uso terapeutico de los mismos |
| AR054482A1 (es) * | 2005-06-22 | 2007-06-27 | Astrazeneca Ab | Derivados de azetidinona para el tratamiento de hiperlipidemias |
| AR057383A1 (es) * | 2005-06-22 | 2007-12-05 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto |
| AR057072A1 (es) * | 2005-06-22 | 2007-11-14 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto |
| AR056866A1 (es) * | 2005-06-22 | 2007-10-31 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, una formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto |
| SA06270191B1 (ar) * | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
| MX2008008340A (es) * | 2005-12-21 | 2008-09-03 | Schering Corp | Tratamiento de enfermedad de higado graso no alcoholica usando agentes reductores de colesterol y/o antagonista/agonista inverso de receptor de histamina 3. |
| CA2637565A1 (en) | 2006-01-18 | 2007-07-26 | Schering Corporation | Cannibinoid receptor modulators |
| WO2007100807A2 (en) | 2006-02-24 | 2007-09-07 | Schering Corporation | Npc1l1 orthologues |
| CN101394837A (zh) * | 2006-03-06 | 2009-03-25 | 特瓦制药工业有限公司 | 折替米贝组合物 |
| AR060623A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-07-02 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion |
| CA2661404A1 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Schering Corporation | Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis |
| CA2663503A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Schering Corporation | Azetidinone derivatives and methods of use thereof |
| AR062790A1 (es) * | 2006-09-15 | 2008-12-03 | Schering Corp | Derivados de azetidina utiles en el tratamiento del dolor, diabetes y trastornos del metabolismo de los lipidos |
| US7902157B2 (en) | 2006-09-15 | 2011-03-08 | Schering Corporation | Azetidine and azetidone derivatives useful in treating pain and disorders of lipid metabolism |
| CA2663502A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Schering Corporation | Azetidinone derivatives and methods of use thereof |
| WO2008033431A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Schering Corporation | Spirocyclic azetidinone derivatives for the treatment of disorders of lipid metabolism, pain, diabetes and other disorders |
| WO2008108486A1 (ja) | 2007-03-06 | 2008-09-12 | Teijin Pharma Limited | １－ビアリールアゼチジノン誘導体 |
| US20100197564A1 (en) * | 2007-04-19 | 2010-08-05 | Schering Corporation | Diaryl morpholines as cb1 modulators |
| EP2548874A3 (en) * | 2007-06-28 | 2013-05-15 | Intervet International B.V. | Substituted piperazines as CB1 antagonists |
| JP2010531874A (ja) * | 2007-06-28 | 2010-09-30 | インターベット インターナショナル ベー． フェー． | Ｃｂ１アンタゴニストとしての置換ピペラジン |
| CA2754384A1 (en) | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Lipideon Biotechnology Ag | Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions |
| CN101993403B (zh) | 2009-08-11 | 2012-07-11 | 浙江海正药业股份有限公司 | 氮杂环丁酮类化合物及医药应用 |
| MX365046B (es) | 2012-05-01 | 2019-05-17 | Althera Life Sciencies Llc | Formulacion de tableta oral que consiste de una combinacion fija de rosuvastatina y ezetimiba para el tratamiento de hiperlipidemia y enfermedades cardiovasculares. |
| EP3942047A1 (en) | 2019-03-20 | 2022-01-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of increased lipid levels with sterol regulatory element binding protein cleavage-activating protein (scap) inhibitors |
| EP3942048A1 (en) | 2019-03-20 | 2022-01-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of increased lipid levels with sterol regulatory element binding transcription factor 1 (srebf1) inhibitors |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4680391A (en) * | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US4803266A (en) * | 1986-10-17 | 1989-02-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-Oxoalkylidene-2-azetidinone derivatives |
| GB8719695D0 (en) * | 1987-08-20 | 1987-09-30 | Ici Plc | Chemical process |
| NZ228600A (en) * | 1988-04-11 | 1992-02-25 | Merck & Co Inc | 1-(benzylaminocarbonyl)-4-phenoxy-azetidin-2-one derivatives |
| US4983597A (en) * | 1989-08-31 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as anticholesterolemic agents |
| US5120729A (en) * | 1990-06-20 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as antihypercholesterolemics |
| HUT67341A (en) * | 1991-07-23 | 1995-03-28 | Schering Corp | Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents, pharmaceutical compositions containing the same and process for the production thereof |
| LT3300B (en) * | 1992-12-23 | 1995-06-26 | Schering Corp | Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor |
| US5412092A (en) * | 1993-04-23 | 1995-05-02 | Bristol-Myers Squibb Company | N-substituted 2-azetidinones |
| US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5627176A (en) * | 1994-03-25 | 1997-05-06 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| AU2943095A (en) * | 1994-06-20 | 1996-01-15 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5656624A (en) * | 1994-12-21 | 1997-08-12 | Schering Corporation | 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents |
| GEP20033006B (en) * | 1995-10-31 | 2003-07-10 | Schering Corp | Sugar-Substituted 2-Azetidinones Useful as Hypocholesterolemic Agents |
-
1995
- 1995-06-05 US US08/463,619 patent/US5633246A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-15 PT PT95939677T patent/PT792264E/pt unknown
- 1995-11-15 NZ NZ296720A patent/NZ296720A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-15 DK DK95939677T patent/DK0792264T3/da active
- 1995-11-15 PL PL95320092A patent/PL184310B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-11-15 KR KR1019970703280A patent/KR100235806B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-15 JP JP8516884A patent/JP2908031B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-15 MX MX9703577A patent/MX9703577A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-11-15 AU AU41401/96A patent/AU698750B2/en not_active Ceased
- 1995-11-15 WO PCT/US1995/014134 patent/WO1996016037A1/en active IP Right Grant
- 1995-11-15 DE DE69525643T patent/DE69525643T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-15 UA UA97062853A patent/UA54381C2/uk unknown
- 1995-11-15 EP EP95939677A patent/EP0792264B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-15 ES ES95939677T patent/ES2169162T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-15 BR BR9509669A patent/BR9509669A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-11-15 CZ CZ19971486A patent/CZ289033B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-15 SK SK616-97A patent/SK283860B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-11-15 AT AT95939677T patent/ATE213726T1/de active
- 1995-11-15 CA CA002205202A patent/CA2205202C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-15 HU HU9701924A patent/HU227672B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-11-15 CN CN95197276A patent/CN1083833C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-15 RU RU97110267/04A patent/RU2159243C2/ru not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-08 US US08/813,585 patent/US5744467A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-16 NO NO972272A patent/NO308468B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-05-16 FI FI972099A patent/FI116220B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-10 HK HK98101013A patent/HK1002558A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL184310B1 (pl) | Pochodne azetydynonu i kompozycja farmaceutyczna | |
| US5624920A (en) | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents | |
| JP2719445B2 (ja) | コレステロール低下剤として有用なスピロシクロアルキル置換アゼチジノン | |
| KR100338171B1 (ko) | 저콜레스테롤형증제로서유용한치환된아제티디논화합물 | |
| EP0869942B1 (en) | 4-((heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents | |
| DE69222532T2 (de) | Substituierte beta-lactam-verbindungen als hypocholesterolemische mittel und verfahren zu deren herstellung | |
| US5688785A (en) | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents | |
| HU221185B1 (en) | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterinemic agents, pharmaceutical compositions containing the same and process for producing them | |
| CA2191455A1 (en) | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents | |
| LT3369B (en) | Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20111115 |