CN105296551A - 一种泊沙康唑中间体的制备方法 - Google Patents

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张法
王建昌
阎隽
阎家麒
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Abstract

本发明主要公开了一种泊沙康唑中间体(III)的制备方法，包括如下步骤：采用固定化酶技术，将化合物(II)在假丝酵母脂肪酶的催化下，在弱酸性缓冲液中，与异丁酸酐在35-40℃的温度下进行酯化，得到泊沙康唑中间体(II)和(III)的混合物，经过快速过柱分离得到泊沙康唑中间体(III)；本发明的方法相比于已知发明酶催化反应，采用酶固定化技术，脂肪酶可回收利用，操作工艺简单，低成本。本发明的方法获得的泊沙康唑中间体(III)，ee值大于99％，可以用于泊沙康唑的合成。

Description

一种泊沙康唑中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种泊沙康唑中间体制备。
背景技术
泊沙康唑(4-[4-[4-[4-[[(3R，5R)-5-(2，4-二氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S，3S)-2-羟基戊-3-基]-1，2，4-三唑-3-酮，posaconazole)，结构式为：
泊沙康唑于2006年由美国FDA批准上市的第二代三唑类抗真菌药物，抗菌谱广，安全性和耐受性好，为深部真菌感染的预防和治疗提供了新的选择。该药对于念珠菌属、荚膜组织胞浆菌、塞多孢子菌、双极菌接合菌、镰刀菌、酵母菌，包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隐球菌和曲霉菌都有强大的抑制活性；尤其是对比较罕见、但威胁生命的真菌疾病(接合菌病、镰刀菌病和球孢子菌病等)也有效。适用于多种对两性霉素不能耐受或难治性成人侵袭性真菌感染的治疗；对高危患者预防用药。
化合物V是泊沙康唑的关键中间体，可用来进一步合成泊沙康唑。
已经公开报道的制备化合物V的方法中有一种是采用的化学酶法合成化合物IV(WO2011144657A1)具体路线如下所示。
该法采用诺维信脂肪酶435催化，使化合物(II)经一系列反应构建化合物(V)，使化合物(V)有两个手性碳原子；该方法合成路线步骤简短，设计巧妙，但是酶催化剂价格比较昂贵，生产成本高，工艺操作复杂，不利于生产放大。因此，亟需一种操作简便、收率高、成本低廉的一种泊沙康唑中间体(III)的合成方法。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种操作简便，成本低廉的泊沙康唑中间体(III)的制备方法。
本发明的技术方案概述如下：
一种泊沙康唑中间体(III)的制备方法，包括如下步骤：
将化合物(II)在固定化脂肪酶的催化下，在含有表面活性剂的性缓冲液中，与异丁酸酐在小于45℃的温度下进行酯化，得到泊沙康唑中间体(II)和(III)的混合物，经过快速过柱分离得到泊沙康唑中间体(III)；
所述脂肪酶为，假丝酵母脂肪酶(TypeVII，≥700unit/mgsolid)。
所述脂肪酶与化合物(II)的比例为20-100unit∶1mol。
所述脂肪酶固定化所用吸附剂为活性炭、氧化铝、硅藻土、多孔陶瓷、多孔玻璃中一种或几种。
所述缓冲溶液为pH＝5.5-7.0的磷酸缓冲溶液。
所述温度为30-45℃。
所述缓冲溶剂与化合物(II)的比例为5-15ml∶1g。
所述表面活性剂为O/W型，如吐温类和蔗糖酯中一种或集中混合。
所述表面活性剂用量与缓冲溶液的比例0.5-3∶100(体积比)。
所述泊沙康唑中间体(III)的粗品经过层析柱分离，流动相为(石油醚∶丙酮＝20∶1)得到泊沙康唑中间体(III)。
本发明的方法相比于对比文件中酶催化反应，采用固定化酶催化，选用的脂肪酶催化活性高，溶液中加入表面活性剂，进一步提高了催化效率，酶可回收利用，操作工艺简单，减低了成本。本发明的方法获得的泊沙康唑中间体(III)，ee值大于99％，可以用于泊沙康唑的合成。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但是各实施例不应该构成对本发明的限制。
实施例1
将化合物(II)5.7g投入锥形瓶中，加入60毫升pH＝5.5的磷酸缓冲溶液，加入异丁酸酐2.4g，加入吐温80液体0.6毫升，搅拌均匀，加入硅藻土固定化脂肪酶100unit/mol，锥形瓶置于摇床上，37℃，200r/min，反应24h。过滤固定化脂肪酶经处理重复利用，滤液经经有机萃取，浓缩得到泊沙康唑中间体(II)和(III)的混合物，快速柱层析分离，得泊沙康唑中间体(III)3.5g，收率约47％，经测定ee值＝99.1％。核磁测定结果如下：
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)：
7.53-7.46(m，1H)，6.89-6.86(m，1H)，6.83-6.78(m，1H)，4.16-4.12(dd，1H)，4.09-4.04(m，2H)，3.87-3.84(dd，1H)，3.69(s，2H)，2.59-2.53(m，3H)，2.19-2.12(dd，1H)，1.18(s，3H)，1.15(S，3H).
MS＝271M+
反应见下式：
实施例2
将化合物(II)5.7g投入锥形瓶中，加入60毫升pH＝6.5的磷酸缓冲溶液，加入异丁酸酐2.4g，加入吐温80液体1.2毫升，搅拌均匀，加入硅藻土固定化脂肪酶100unit/mol，锥形瓶置于摇床上，37℃，200r/min，反应20h。过滤固定化脂肪酶经处理重复利用，滤液经经有机萃取，浓缩得到泊沙康唑中间体(II)和(III)的混合物，快速柱层析分离，得泊沙康唑中间体(III)3.2g，收率约42.9％，经测定ee值＝99.2％。
实施例3
将化合物(II)5.7g投入锥形瓶中，加入60毫升pH＝7.0的磷酸缓冲溶液，加入异丁酸酐2.4g，加入吐温80液体1.8毫升，搅拌均匀，加入硅藻土固定化脂肪酶50unit/mol，锥形瓶置于摇床上，35℃，200r/min，反应24h。过滤固定化脂肪酶经处理重复利用，滤液经经有机萃取，浓缩得到泊沙康唑中间体(II)和(III)的混合物，快速柱层析分离，得泊沙康唑中间体(III)3.7g，收率约49.6％，经测定ee值＝99.0％。
实施例4
将化合物(II)11.4g投入锥形瓶中，加入100毫升pH＝5.5的磷酸缓冲溶液，加入异丁酸酐4.6g，加入吐温20液体1毫升，搅拌均匀，加入硅藻土固定化脂肪酶80unit/mol，锥形瓶置于摇床上，37℃，200r/min，反应24h。过滤固定化脂肪酶经处理重复利用，滤液经经有机萃取，浓缩得到泊沙康唑中间体(II)和(III)的混合物，快速柱层析分离，得泊沙康唑中间体(III)7.2g，收率约48.3％，经测定ee位＝99.2％。
实施例5
将化合物(II)57g投入锥形瓶中，加入500毫升pH＝6.5的磷酸缓冲溶液，加入异丁酸酐22g，加入吐温80液体3毫升，吐温20液体3毫升，搅拌均匀，加入硅藻土固定化脂肪酶100unit/mol，锥形瓶置于摇床上，38℃，200r/min，反应24h。过滤固定化脂肪酶经处理重复利用，滤液经经有机萃取，浓缩得到泊沙康唑中间体(II)和(III)的混合物，快速柱层析分离，得泊沙康唑中间体(III)36.3g，收率约48.69％，经测定ee值＝99.0％。
化合物(III)通过文献(WO2011144657A1)所示的方法，可以方便的进一步进行碘加成环合等一系列反应得制备泊沙康唑的重要中间体化合物V，进而制得目标产物泊沙康唑。

Claims (10)

1.一种泊沙康唑中间体(III)的制备方法，包括如下步骤：
将化合物(II)在固定化脂肪酶的催化下，在含有表面活性剂的性缓冲液中，与异丁酸酐在小于45℃的温度下进行酯化，得到泊沙康唑中间体(II)和(III)的混合物，经过快速过柱分离得到泊沙康唑中间体(III。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述脂肪酶为假丝酵母脂肪酶(TypeVII，≥700unit/mgsolid)。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述脂肪酶与化合物(II)的比例20-100unit∶1mol。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述脂肪酶固定化所用吸附剂为活性炭、氧化铝、硅藻土、多孔陶瓷、多孔玻璃中一种或几种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述温度为35-45℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述缓冲溶液为pH＝5.5-7.0的磷酸缓冲溶液。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述缓冲溶剂与化合物(II)的比例为5-15ml∶1g。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述表面活性剂为O/W型，如吐温类和蔗糖酯一种或几种混合。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述表面活性剂用量与缓冲溶液的比例1-3∶10(体积比)。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述泊沙康唑中间体(III)的粗品经过层析柱分离，流动相为(石油醚∶丙酮＝20∶1)得到泊沙康唑中间体(III)。
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