JPH0425953B2

JPH0425953B2 -

Info

Publication number: JPH0425953B2
Application number: JP59178194A
Authority: JP
Inventors: Richaadoson Kenesu; Jon Hoitsutoru Piita
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1983-08-26
Filing date: 1984-08-27
Publication date: 1992-05-06
Also published as: GB8322983D0; JPS6072869A; DK164362B; ATE50250T1; DE3481304D1; DK164362C; EP0136063B1; EP0136063A3; DK404584D0; IE842176L; EP0136063A2; US4727159A; GR80203B; DK404584A; IE57755B1; US4638007A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗真菌活性を有し、ヒトを含む動物
における真菌感染の治療に有用な新規なトリアゾ
ール誘導体に関する。本発明に従えば、式：− の化合物およびこれらの薬学的に受容できる塩が
得られる〔式中、ｎは０または１から４までの整
数であり；そしてＸは：− （ここでR¹およびR²は各々別個にＨ、Ｆ、Cl、
Br、Ｉ、CF₃、C₁−C₄アルキル基、C₁−C₄ア
ルコキシ基、−CNまたは−NO₂であるか；ま
たはR¹がＨであつてR²が１，２，４−トリア
ゾール−１−イル基である）； (b) −Ｏ−Het （ここで“Het”は場合により、各々別個に
Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF₃、C₁−C₄アルキル基お
よびC₁−C₄アルコキシ基から選択される１，
２または３個の置換基により置換されてよい、
ピリジル基、ピリミジニル基またはトリアゾリ
ル基である）； (c) −Ｓ（Ｏ）_n・（C₁−C₄アルキル）（ここでｍは
０、１または２である）；および (d) −CONH₂；から選択される〕本発明はさらに、式（）の化合物またはその
薬学的に受容できる塩、ならびに薬学手に受容で
きる希釈剤またはキヤリヤーより成る医薬用組成
物を提供する。本発明はさらに、医薬用特にヒトにおける真菌
感染を治療するための、式（）の化合物または
その薬学的に受容できる塩を与える。前記の基“Het”の特定の例は、場合により一
個または複数の前記置換基（特にＦ、Cl、Brま
たはＩ）で置換されてもよい、ピリジル基、ピリ
ミジニル基およびトリアゾリル基である。 “Het”は好ましくは５−クロルピリド−２−
イル基である。 “ｎ”は、好ましくは１、２または３であり、
最も好ましくは１または２である。 R¹およびR²は一面において好ましくは各々別
個にＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF₃、C₁−C₄アルキ
ル基またはC₁−C₄アルコキシ基である。好ましい化合物では、Ｘは：− （ここでR¹およびR²は各々別個にＦ、Cl、Br、
Ｉ、−CNまたは−NO₂であるか、またはR¹が
ＨであつてR²が１，２，４−トリアゾール−
１−イル基である）； (c) −Ｓ（Ｏ）_o・（C₁−C₄アルキル）（ここでｎは
０、１または２である）；および (d) −CONH₂；から選択される。さらに好ましくは、Ｘは４−クロルフエノキシ
基、４−フルオルフエノキシ基、４−シアノフエ
ノキシ基、４−ニトロフエノキシ基、４−（1H−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）フエノキ
シ基、２，４−ジフルフエノキシ基、３，４−ジ
クロルフエノキシ基、５−クロルピリドー２−イ
ルオキシ基、メチルチオ基、メチルスルホニル
基、およびカルバモイル基から選択される。Ｘで表わされる最も好まいし基としては：一

【式】（ここでR¹はＦ、Cl、BrまたはＩであり、好ましくはＦまたはClである）： (c) −SO₂CH₃：および (d) −CONH₂ がある。Ｘが前記の、場合により置換されたフエノキシ
基であるかまたは−Ｏ−Hetである式（）の化
合物は、次のようにして製造することができる：
− 好ましい塩基は水素化ナトリウムである。このように典型的な方法では、適当な溶媒、例
えばジメチルホルムアミド（DMF）中の水酸化
ヘテロアリールまたはフエノールを、冷却しなが
らゆつくり、DMF中の水素化ナトリウムに加え
る。沸騰がおさまつたら（通常は約15分）エポキ
シド（）を例えばDMF溶液として加える。こ
の反応混合物は必要があれば反応を促進するめに
例えば60℃まで加熱することができるけれども、
この反応は一般には室温で進行して完了するであ
ろう。その後、生成物を常法で単離して精製する
ことができる。式（）の出発物質は常法で、例えば次のよう
にして製造することができる：− この工程の典型的な実験手順の詳細は下記の実
施例１、12および14に見ることができる。Ｘが−Ｓ（C₁−C₄アルキル）である式（）の
化合物は、以下の反応図に従つて製造することが
できる：− 好ましい塩基は炭酸カリウムである。チオール
のアルカリ金属塩も使用することがでる。典型的な方法では、エポキシド（）と無水炭
酸カリウムとを、適当な溶媒、例えば乾燥ジメチ
ルホルムアミド中がかくはんし、次にアルカンチ
オールを添加する。次に生成を常法で回収することができる。Ｘが

【式】または

【式】である化合物は、常法でｍ−クロル過安息香酸を用いて相当するスル
フイド類を酸化することによつて製造することが
できる。式（）の第一アミドは次のように製造するこ
とができる：− シアン化ナトリウムとの反応は典型的には反応
体をジメチルホルムアミド水溶液中でかくはんす
ることによつて実施される。加水分解は典型的にはニトリルを例えば70−
100℃で、好ましくは80％の濃度の硫酸水溶液と
ともに、短時間例えば約１時間加熱することによ
つて行われる。所望ならば、この加水分解を同様の条件下で続
けて相当する酸を生成させ、次にこの酸を用いて
式（）のアミドを製造することができる：− もし化合物（）をその遊離酸の形で反応させ
るならば、この反応は一般にジシクロヘキシルカ
ルボジイミドのような脱水剤の存在において実施
しなければならない。しかしながら化合物（）は好ましくはその
「アシル化剤としての機能的等価物」の形で、例
えば酸塩化物または臭化物、式：− の混合無水物として、またはC₁−C₄アルキル、
スタシンイミド、フタルイミドまたはベンゾトリ
アゾール−１−イルエステルとして使用される。これらの「機能的等価物」はすべて、酸（）
から常法で製造することができる。酸塩化物およ
び臭化物は、例えば上記の酸を塩化または臭化チ
オニルと反応させることよつて製造することがで
き、混合無水物は塩化C₂−C₅アルカノイルとの
反応により、C₁−C₄アルキルエステルは単純エ
ステル化により、そしてスクシンイミド、フタル
イミドおよびベンゾトリアゾール−１−イルエス
テルは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミドまたは１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールと、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドのようは脱水剤の存在において反応させるこ
とより、製造することができる。特に有用なのは、式：− のスクシンイミドエステルである。このように、典型的な方法においては、例えば
乾燥ジオキサン中に溶解させたジシクロヘキシル
カルボジイミドを、例えば乾燥ジオキサン中の酸
（）およびＮ−ヒドロキシスクシン酸イミドの
溶液に加える。室温で２〜３時間かくはんして濾
過した後、この反応は一般に、化合物（）を溶
液を、例えば乾燥ジオキサン中で数時間、室温で
アミンR³R⁴NHとともにかくはんすることによ
つて完了し、その後、生成物を通常の手段により
単離し、精製することができる。ベンゾトリアゾール−１−イルエステルもまた
特に有用であつて、式：− を有している。これらは上述したようにして製造することがで
きる。こうして典型的な方法では、ジシクロヘキシル
カルボジイミド、１−ヒドロキシベゾトリアゾー
ルおよび酸（）を一緒にして、例えば乾燥ジオ
キサン中、室温で短時間かくはんする。この反応
は一般に、反応が完了するまで得られる中間体
（）を室温でアミンR³R⁴NHとともにかくはん
することによつて完了し、その後、生成物を通常
の手段によつて単離し、精製することができる。Ｘが−CONH（C₁−C₄アルキル）または−
CON（C₁−C₄アルキル）₂である化合物は、Ｘが−
CONH₂である相当する出発物質のアルキル化に
よつて製造することができる。このアルキル化
は、典型的には、出発物質を適当に有機溶媒、例
えば乾燥THF、中に溶解させ、次に０−５℃に
冷却することによつて実施される。次に水素化ナ
トリウムのような強塩基を加える。数分間かくは
んした後、適量のアルキル化剤を加える。好まし
いアルキル化剤は、アルカリ金属の沃化物および
臭化物である。モノーアルキル化のためには、１
当量だけのアルキル化剤を用いるべきでありり、
そしてジアルキル化のためには、少なくとも２当
量を用いるべきである。アルキル化生成物は通常
の技術により反応混合物から単離することができ
る。本発明の化合物は１または２以上の鏡像異性中
心を含有しており、本発明には分割および未分割
形の両方が包含される。式（）の化合物の薬学的受容できる酸付加塩
は、塩、臭化水素酸、硫酸、蓚酸およびメタンス
ルホン酸のように無毒性の酸付加塩を形成する強
酸から形成されるものである。塩は常法により、例えば等モル量の遊離塩基と
所望の酸を含有する溶液を混合するこにより得る
ことができ、目的の塩は、もし不溶性でれば濾過
より、あるいは溶媒の蒸発により、集められる。また、常法で製造し得るアルカリ金属塩も包含
される。式（）の化合物およびそれらの薬学的に受容
できる塩類は、ヒトを含む動物の真菌感染と戦う
際に有用な抗真菌剤である。例えば、これらは特
に、カンジダ属（Candida）、トリコフイトン属
（Trichophyton）、ミクロスポラム属（Micro−
sporum）またはエピデルモフイトン属（Epider
−mophyton）の菌種によつてひきおこされるヒ
トの局所性真菌感染の治療またはカシジダ・アル
ビカンス（Candida albicans）によりひき起こ
される粘膜感染（例えば鵞口瘡および膣カンジダ
症）に有用である。これらはまた、例えばカンジ
ダ・アルピスカンス（Candida albicans）、クリ
プトコツカス・ネオフルマンス
（Cryptococcusneoformans）、アスペルギルス・
フミガータンス（Aspergillus fumigatus）、コク
シジオイデス属（Coccidioides）、パラコクシジ
オイデス属（Paracoccidioides）．ヒストプラズ
マ属（Histoplasma）またはブラストミセス属
（Blastomyces）によつてひき起こされる全身性
の真菌感染の治療にも用いることができる。本発明の化合物の抗真菌活性の試験管内評価
は、最低発育阻止濃度（m.i.c.）を決定すること
によう行なうことができるが、この最低発育阻止
濃度とは、特定の微生物の生育が起こらない適当
な培地中の被験化合物の濃度である。実際には、
各々特定の濃度で被験化合物を含有している一連
の寒天平板に、例えばカンジダ・アルビカンス
（Can−dida albicans）、の標準培養物を接種し、
次に各平板を37℃で48時間培養する。次いで平板
を、その菌の生育の有無について検査して、適当
なm.i.c.値を記憶する。こうした試験に用いられ
るその他の微生物には、クリプトコツカス・ネオ
フルマンス（Cryptococcus neoformans）、アス
ペルギルス・フミガータス（Asprgillus
fumigatus）、トリコフイトン（Trichophyton）
種、ミクロスポラム（Microsporum）種；エピ
デルモフイトン・フロツコサム
（Epidermophytonfloccosum）、コクシジオイデ
ス・イミチス（Coccidioides immitis）およびト
ルロプシス・グラブラク（Torulopss glabrata）
がある。本発明の化合物の生体内評価は、カンジダ・ア
ルビカンス（Candida albicans）の一菌株を接
種させたマウスに、一連の用量水準で腹腔内また
静脈内注射するか、また経口投与することによつ
て実施することができる。活性は、48時間観察後
に、未処理群のマウスが死んだ後に処理群のマウ
スが生存していることに基づいている。感染の致
死効果に対して化合物が50％の保護を与える用量
水準（PD₅₀）を記録する。ヒトに用いる場合、式（）を真菌化合物を単
独で投与することができるが、一般には意図され
た投与経路および標準的な製剤法に関連して選択
される製剤用キヤリヤーとの混合物として投与さ
れるであろう。低えば、これらはでんぷんまたは
乳糖のよう賦形剤を含有する錠剤の形で、または
単独あるいは賦形剤との混合したカプセル剤また
は小卵状態で、または香味剤または着色剤を含有
するエリキシルまたは懸濁液の形で、経口投与す
ることができる。これらは、非経口的に、例えば
静脈内、筋肉内また皮下に、注射することができ
る。非経口投与用には、これらを無菌の水溶液の
形で使用するのが最もよく、この無菌水溶液は他
の物質、例えばこの溶液を血液と等張にするのに
十分な塩またはグルコース、を含有していてもよ
い。人間の患者に経口よおび非経口投与するには、
式（）の抗真菌化合物の日用量は、経口または
非経口どちらの経路で投与するときも0.1ないし
５mg／Kg（分割用量で）であろう。したがつて、
この化合物の錠剤またはカプセル剤は適宜、一回
に一また二以上の投与のために活性化合を５mgか
ら0.5ｇまで含有するであろう。いずれにても医
師が個々の患者に最適であると思われる実際の投
与量を決定するであろうが、これはその特定の患
者の年令、体重および反応によつて変わるであろ
う。上記の用量は平均的な場合の例であつて、も
ちろんこれより高いかまたは低い用量範囲が有益
である個々の場合もあり、このような範囲も本発
明の範囲内にある。別法として、式（）の抗真菌化合物は坐薬ま
たは膣坐薬の形で投与すことができ、またはこれ
らをローシヨン、溶液剤、クリーム、軟膏または
徹布剤の形で局所的に使用してもよい。例えばこ
れらはポリエチレングリコールまたは流動パラフ
インを水性エマルジヨンより成るクリームに含有
させることができ、あるいは、１ないし10％の濃
度で、白ろうまたは白色軟質パラウイン基剤なら
びに必要に安定剤および防腐剤、より成る軟膏に
含有させることもできる。式（）の化合物およびその塩類は、例えば
種々のさび病、うどんこ病およびかび類を含む多
くの植物病原菌に対する活性をも有しており、し
たがつてこれらの化合物は植物や種子を処理して
このような病気を駆除または予防するのに有用で
ある。植物の真菌に対する本発明の化合物の活性の試
験管内評価は、平板を、生育の有無について検査
する前に48時間以内30℃で培養する点を除き、先
に記載したと同様にしてその最低発育阻止濃度を
測定することによつて決定することができる。このような試験に用いられる微生物には、コク
リオボラス・カルボナム（Cochliobolus
carbonum）．ピリキユラリア・オリゼ（Pyricu
−laria oryzae）．グロメレラ・シンギユラタ
（Glomeralla cingulata）．ペニシリウム・ジギ
テイタム（Penicillium digitatum）、ボツリチ
ス・シネレア（Botrytis cinerea）およびリゾク
トニア・ソラニ（Rhizoctonia sola−ni）があ
る。農業および園芸の目的には、本化合物およびそ
れらの農業上受容できる塩を、希望する特定の用
途と目的とに合わせて調整された組成物の形で使
用するのが好ましい。こうして、本化合物は撤布
剤、または顆粒、種子処理剤（seed dressings）、
水溶液、分散剤またはエマルジヨン、浸漬剤
（dip）、噴霧剤、エアゾールまたは燻蒸剤の形で
使用することができる。組成物はまた、分散性の
粉末、顆粒または粒子、または使用の前に希釈す
るための濃縮物の形で使用することもできる。こ
のような組成物には、公知であつて、農業および
園芸の分野で受容できる通常のキヤリヤー、希釈
剤または補助薬を含有していてもよく、これらは
常法に従つて製造される。これらの組成物はその
他の活性成分、例えば除草作用または殺虫作用を
有する化合物、または別の殺菌剤を含有してもよ
いこれらの化合物および組成物は、多くの方法で
使用することができ、例えばこれらは植物の葉、
幹、枝、種子または根に直接作用するかまたは土
壌または他の成育媒体に使用することができ、し
かもこれらは病気を駆除するためばかりでなく、
また植物または種子を攻撃から保護するために予
防的にも使用することができる。本発明には式（）および（）の新規な中間
対も包含される。下記の実施例によつて本発明を具体的に説明す
る。温度はすべて℃である。実施例１３，３，４，４，５，５，５−ヘプタフルオル
−１−（５−クロルピリド−２−イルオキシ）−
２−（1H−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ルメチル）−ペンタン−２−オールの製造沃化ヘプタフルオルプロピル（11.12ｇ；
0.0376M）を、−75°で、乾燥エーテル（40ml）中
でかくはんした。これに、内部温度を−65°より
低く保ち、かくはんしながら、臭化メチルマグネ
シウム（エーテル中の3M溶液11.44ml；
0.0345M）を滴加した。この溶液を−75°で１時
間かくはんし、次に内部温度を−65°より低く保
ちながら乾燥エーテル（60ml）中の１，３−ジク
ロルアセトン（４ｇ；0.0314M）を滴加した。次
いでこの混合物を−30°（この温度で全部の沈澱が
溶解した）で１時間かくはんし、水（50ml）中の
塩化アンモニウム（〜４ｇ）の溶液をゆつくり添
加することによつて反応を停止させて、温度が約
5°に達するまでかくはんした。その後、各相を分
離して、水性相をエーテル（２×100ml）で抽出
した。有機抽出物を合わせて乾燥させ
（MgSO₄）、加熱しないで真空蒸発させた。こうして得られる残留物を次に、ジメチルホル
ムアミド（80ml）中の１，２，４−トリアゾール
（2.16ｇ；0.0314M）および無水炭酸カリウム
（10.6ｇ；0.0785M）とともに約25分間かくはん
してから、この溶液を水（100ml）で希釈し、ジ
クロルメタン（３×100ml）で抽出した。有機抽
出物をブライン（200ml）で洗浄し、乾燥させ
（MgSO₄）、加熱しないで真空蒸発させて、やや
純粋でない形のエポキシド（Ａ）（1.6ｇ）を得
た。このエポキシドを精製しないで使用した。水
素化ナトリウム（油中の60％分散液；230mg；
0.00552M）を乾燥エーテルで洗浄し、乾燥させ
乾燥ジメチルホルムアミド（10ml）中に懸濁さ
せ、乾燥ジメチルホルムアミド（20ml）中の５−
クロル−２−ヒドロキシピリジン（920mg；
0.0069M）を冷却しながらゆつくり添加した。沸
騰が終わり、透明な溶液が得られたとき（〜10
分）、エポキシド（Ａ）（1.6ｇ；0.0054M）を
乾燥ジメチルホルムアミド（20ml）溶液として加
え、混合物を室温（20°）で18時間かくはんした。
次に混合物を水（200ml）で希釈し、ジクロルメ
タン（３×200ml）で抽出した。有機抽出物を合
わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、
溶媒を真空蒸発させた。残留物を、シリカ（230
−400メツシユ）上のカラムクロマトグラフにか
け、酢酸エチル／ヘキサン（体積で65／35％）で
溶離することによつて精製した。適当な分画を蒸
発させた後、生成物を塩化メチレン／ヘキサンか
ら再結晶させて、純粋な表題化合物（75mg）を白
色固体、融点81−83°、として得た。分析％：− 実測値：Ｃ、37.1；Ｈ、2.4；Ｎ、13.1； C₁₃H₁₀F₇ClN₄O₂としての計算値：Ｃ、36.9；Ｈ、2.4；Ｎ、13.25 実施例２〜11 下記の化合物を類似の出発物質から実施例１
と同様にして製造した：−

【表】

【表】実施例 12 １−メチルチオ−３，３，４，４，５，５，
５，６，６，６−ノナフルオル−２−（1H−
１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
ヘキサン−２−オールの製造沃化ペルフルオルブチル（16.27ｇ；0.047M）
を、乾燥エーテル（75ml）中で、−75°でかくはん
し、臭化フエニルマグネシウム（14.37ml；
0.043M）を内部温度を−65°以下に保ちながら滴
加した。混合物を−75°で1/2時間かくはんした
後、再び温度を−65°以下に保ちながら乾燥エー
テル（50ml）中の１，３−ジクロルアセトン（５
ｇ；0.039M）を滴加した。この混合物を−30°で
１／２時間かくはんし、水（75ml）中の過剰の塩化
アンモニウム（〜５ｇ）を加えた。この溶液を〜
5°まであたためて各相を分離した。水性抽出物を
エーテル（２×100ml）で抽出した。合わせたエ
ーテル性を抽出物を乾燥させ（MgSO₄）、加熱す
ることなく真空蒸発させた。この結果生ずる残留物を、乾燥ジメチルホルム
アミド（100ml）中の１，２，４−トリアゾール
（2.7ｇ；0.039M）および無水炭酸カリウム（10.8
ｇ；0.078M）に加えた。混合物を25分間かくは
んし、水（200ml）で希釈し、エーテル（３×250
ml）で抽出した。このエーテル性抽出物を一緒に
して乾燥させ（MgSO₄）、加熱することなく真空
蒸発させた。こうして得た残留物をシリカ（230
−400メツシユ）上のカラムクロマトグラフにか
け、酢酸エチル／ヘキサン（体積で90／10）で溶
離することによつて精製して、エポキシド（
Ｂ）を得た。エポキシド（Ｂ）（0.5ｇ；0.00145M）およ
び無水炭酸カリウム（0.5ｇ；0.0036M）乾燥ジ
メチルホルムアミド（15ml）中でかくはんした。
過剰になるまで（〜30分）メタンチオールをこの
混合物中に通した。水（250ml）およびエーテル
（30ml）をこの混合物に加えた。各相を分離して、
水性相をエーテ（２×250ml）で抽出した。エー
テル性抽出物を合わせて希炭酸カリウム水溶液
（３×100ml）で洗浄し、乾燥させて（MgSO₄）
そして蒸発乾固した。生ずる残留物を、シリカ
（230−400メツシユ）鵜重のカラムクロマトグラ
フにかけ、酢酸エチルで溶離して精製した。適当
な分画を蒸発させて、表題化合物0.47ｇ（83.9
％）を得て、このもの塩化メチレン／ヘキサンか
ら再結晶させると融点45−47°であつた。分析％：− 実測値：Ｃ、30.7；Ｈ、2.6；Ｎ、10.5； C₁₀H₁₀F₉N₃OS としての計算値：Ｃ、30.7；Ｈ、2.6；Ｎ、10.7 実施例 13 １−メチルスルホニル−３，３，４，４，５，
５，６，６，６−ノナフルオル−２−（1H−
１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
ヘキサン−２−オールの製造１−メチルチオ−３，３，４，４，５，５，
６，６，６−ノナフルオル−２−（1H−１，２，
４−トリアゾール−１−イルメチル）ヘキサン−
２−オール（0.3ｇ；0.00076M）を乾燥塩化メチ
レン（10ml）に溶解させ、混合物を氷冷しながか
くはんした。メタクロル過安息香酸（407mg；
0.0017M；75％純度のものを基にして）を10分か
けて数回に分けて加え、混合物を室温（20°）で
一夜かくはんした。次にこの混合物を塩化メチレ
ン（〜40ml）で希釈し、水（100ml）中の重炭酸
ナトリウム（2.0ｇ）およびピロ亜硫酸ナトリウ
ム（２ｇ）の溶液４×25mlで洗浄した。有機相を
乾燥させ（MgSO₄）、溶媒を真空除去した。残留
物を酢酸エチルで溶離するシリカ（230−400メツ
シユ）上のカラムクロマトグラフイによつて精製
した。適当な分画を蒸発させ、残留物を塩化メチ
レン／ヘキサンから再結晶させて純粋な表題化合
物、126mg、を白色固体（38.8％）、融点106−9°、
として得た。分析％：− 実測値：Ｃ、28.6；Ｈ、2.35；Ｎ、10.1； C₁₀H₁₀F₉N₃O₃S としての計算値：Ｃ、28.4；Ｈ、2.4；Ｎ、9.9 実施例 14 ３，３，４，４，５，５，５−ヘプタルオル−
１−メチルスルホニル−２−（1H−１，２，４
−トリアゾール−１−イルメチル）ペンタン−
２−オールの製造ジエチルエーテル（65ml）中の沃化ヘプタフル
オルプロピル（14.58ｇ；49.2ミリモル）の溶液
をかくはんし、−70°まで冷却した。次にジエチル
エーテル中の臭化フエニルマグネシウムの溶液
（３モル溶液15.75ml；47.25ミリモル）を、反応
混合物の温度−65°を越えない速度で滴加した。
この添加が完了したらかくはんを15分間続けた
後、再び反応混合物の温度が−65°を越えない速
度で、ジエチルエーテル中の１，３−ジクロルア
セトン（５ｇ、39.4ミリモル）の溶液を滴加し
た。添加が終つたら−70°で１時間かくはんを続
けた後塩化アンモニウムの飽和水溶液（50ml）を
加えた。この反応混合物を室温まであたため水
（25ml）を加え、そして水性層を分離してジエチ
ルエーテル（２×25ml）で抽出した。合わせたジ
エチルエーテル抽出物を乾燥させ（MgSO₄）、蒸
発させると淡黄色の液体が得られたので、このも
のを直ちに、１，２，４−トリアゾール（2.7ｇ、
39.4ミリモル）、無水炭酸カリウム（10.8ｇ、
78.75ミリモル）およびジメチルホルムアミド
（DMF）（125ml）のかくはん混合物に加えた。か
くはんを室温で2.5時間続けてから、反応混合物
を、ジエチルエーテル（250ml）およびブライン
（800ml）の混合物中に注いだ。水性層を分離して
ジエチルエーテル（２×50ml）で抽出し、合わせ
たジエチルエーテル抽出物を乾燥させ（MgSO₄）
蒸発させた。次に残留物をシリカ（230−400メツ
シユ）上のフラツシユクロマトグラフにかけ酢酸
エチルで溶離すると、２−ヘプタフルオルプロピ
ル−２−（1H−１，２，４−トリアゾール−１−
イルメチル）オキシラン（240mg）が淡褐色の固
体として得られた。このものを直ちに次の段階に
使用した。上で製造したオキシラン（240mg、0.82ミリモ
ル）をDMF（10ml）中で無水炭酸カリウム（340
mg、2.5ミリモル）とともにかくはんし、出発物
質のオキシランが消費されてしまうまでメタンチ
オールをこの反応混合物中にゆつくり通して泡立
たせた。次に反応混合物をジエチルエーテル
（200ml）と希炭酸カリウム溶液（100ml）との混
合物中に注ぎ、水性層を分離した。ジエチルエー
テル層をさらに、炭酸カリウム溶液（６×50ml）
で洗浄した、合わせた水性洗液をジエチルエーテ
ル（２×50ml）で抽出した。合わせたジエチルエ
ーテル抽出物を乾燥させ（MgSO₄）、蒸発させて
黄色のゴム（310mg）を得て、このものをジクロ
ルメタン（10ml）に溶解させた。この溶液を氷中
で冷却して、メタクロル過安息香酸（0.311ｇ、
1.8ミリモル）を５分かけて数回に分けて加えた。
この溶液を室温まであたためて18時間かくはんし
た。次に、ジクロルメタン（５ml）を加え、続い
て希ピロ亜硫酸ナトリウム溶液（10ml）および飽
和重炭酸ナトリウム溶液（10ml）を加えた。有機
層を分離して飽和重炭酸ナトリウム溶液で一回洗
浄した。合わせた水性分画をジクロルメタン（４
×20ml）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ
（MgSO₄）、蒸発させて、白色固体を得た、この
ものをシリカ（270−400メツシユ）上のフラツシ
ユクロマトグラフにかけて、酢酸エチルで溶離
し、適当な分画を蒸発させた後、表題化合物を白
色固体、220mg；（ジクロルアセトンを基にして
1.5％）、融点（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
後）164−165°、として得た。分析％：− 実測値：Ｃ、29.1；Ｈ、2.7；Ｎ、11.3； C₉H₁₀F₇N₃O₃Sとしての計算値：Ｃ、29.0；Ｈ、2.7；Ｎ、11.3 実施例 15 １−カルバモイル−３，３，４，４，５，５，
６，６，６−ノナフルオル−２−（1H−１，
２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ヘキ
サン−２−オールの製造エポキシド（Ｂ）（0.5ｇ；0.00145M）、シア
ン化ナトリウム（0.14ｇ；0.0029M）および10％
のジメチルホルムアミド水溶液（12ml）を一緒に
して１時間かくはんした。プライン（100ml）と
酢酸エチル（100ml）とを加えて、各相を分離し
た。有機相をブライン（６×25ml）で洗浄し、乾
燥させ（MgSO₄）、真空蒸発させた。残留物を酢
酸エチルで溶離するシリカ（230−400メツシユ）
上のカラムクロマトグラフイーによつて精製し
た。適当な分画を集めて蒸発させた後、得られる
物質をヘキサンで研和して白色固体を得た、この
ものを塩化メチレン／ヘキサンから再結晶させる
と、純粋なニトリル（Ａ）、融点101−2°が140
mg（26.4％）得られた。分析％：− 実測値：Ｃ、32.2；Ｈ、1.8；Ｎ、14.8； C₁₀H₇F₉N₄Oとしての計算値：Ｃ、32.4；Ｈ、1.9；Ｎ、15.1 ニトリル（Ａ）（0.10ｇ；0.00027M）および体積で80％の硫酸水溶液（３ml）を一緒に
して90°で１時間かくはんした。次にこの混合物
を氷中で冷却し、水（30ml）と塩化メチレン（20
ml）との混合物中に注いが。次に固体の重炭酸ナ
トリウムを添加して過剰の酸を中和した。各相を
分離して、水性相を塩化メチレン（６×20ml）で
洗浄した。有機抽出物を合わせ乾燥させ
（MgSO₄）、真空蒸発させた。残留物をシリカ
（230−400メツシユ）上のカラムクロマトグラフ
にかけ、酢酸エチル中の２％のメタノールで溶離
して精製した。適当な分画を集めて蒸発させた
後、得られる白色固体を酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶させると、純粋な表題化合物、17mg
（16.3％）、融点145−6°、が得られた。分析％：− 実測値：Ｃ、31.2；Ｈ、2.3；Ｎ、14.4 C₁₀H₇F₉N₄O₂としての計測値：Ｃ、30.9；Ｈ、2.3；Ｎ、14.4 実施例 16 (A) １−シアノ−３，３，４，４，５，５，５−
ヘプタフルオル−２−（1H−１，２，４−トリ
アゾール−１−イルメチル）ペンタン−２−オ
ールの製造２−ヘプタフルオルプロピル−２−（1H、１，
２，４−トリアゾール−１−イメチル）オキシ
ラン（390mg、1.33ミリモル）およびシアン化
ナトリウム（130mg、2.66ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド（９ml）と水（１ml）との混合
中で、室温で20時間一緒にかくはんした。次に
この反応混合物を酢酸エチル（100ml）とブラ
イン（100ml）との間に分配させ、水性層を分
離した。有機層をさらにプライン（６×25ml）
で洗浄して合わせた水性抽出物を酢酸エチル
（２×25ml）で抽出した。合わせた有機抽出物
を乾燥させ（MgSO₄）、蒸発させて、残留する
ゴム状物（450mg）をシリカ（230−400メツシ
ユ）上のフラツシユクロマトグラフにかけ、
85：15のジクロルメタン：メタノールで溶離す
ると、淡黄色のゴム状物が得られた。これをシ
リカ（230−400メツシユ）上のフラツシユクロ
マトグラフにかけて93：７：１、ジクロルメタ
ン：メタノール：0.88水酸化アンモニウムで溶
離して、適当な分画を蒸発させた後に、表題化
合物、356mg（69％）、融点（ヘキサン／ジクロ
ルメタンから再結晶後）92−93°、を得た。分析％：− 実測値：Ｃ、33.9；Ｈ、2.1；N17.6； C₉H₇F₇N₄Oとしての計算値：C33.75；Ｈ、2.2；Ｎ、17.5 (B) １−カルバモイル−４，４，５，５，６，
６，６−ヘプタフルオル−２−（1H−１，２，
４−トリアゾール−１−イルメチル）ペンタン
−２−オールの製造１−シアノ−３，３，４，４，５，５，５−ヘ
プタフルオル−２−（1H−１，２，４−トリア
ゾール−１−イルメチル）ペンタン−２−オー
ル（256mg、0.76ミリモル）を80％硫酸中、90°
で１時間かくはんした。次にこの溶液を氷／水
中で冷却し、水（50ml）とジクロルメタン（30
ml）との混合物中に注いだ。それから、混合物
を固体の重炭酸ナトリウムで中和し、水性層で
塩で飽和させ、有機層を分離した。水性層をさ
らにジクロルメタン（５×20ml）および酢酸エ
チル（２×25ml）で抽出して、合わせた有機軸
出物を乾燥させ（MgSO₄）、蒸発させて白色固
体（180mg）を得た。これをシリカ（230−400
メツシユ）上のフラツシユクロマトグラフにか
け、95：５酢酸エチル；メタノールで溶離し
て、表題化合物163mg（60％）、融点（酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶後）170−171°、を得
た。分析％：− 実測値：Ｃ、31.9；Ｈ、2.65；Ｎ、16.6； C₉H₉F₇N₄O₂としての計算値：Ｃ、31.95；Ｈ、2.7；Ｎ、16.6 活性のデータいくつかの実施例の化合物についての、48時
間後のマウスにおけるカンジダ・アルビカンス
（Candida albicans）に対するPD₅₀値（経口）
は、次の通りである；− 化合物 PD₅₀（mg／Kg）実施例１の生成物＜１実施例２の生成物＜１実施例３の生成物＜１実施例４の生成物 3.1 実施例５の生成物＜１実施例６の生成物＜１実施例７の生成物 4.2 実施例８の生成物 2.2 実施例９の生成物 4.2 実施例10の生成物 2.2 実施例11の生成物 1.6 実施例14の生成物 2.2 実施例15の生成物 2.2 実施例16の生成物 1.6 好ましい個々の化合物は、実施例１、２、
３、５および６の生成物である。

Claims

【特許請求の範囲】１式：［式中、ｎは０または１から４までの整数であ
り；そして、Ｘは（ここで、R¹およびR²は、各々別個にＨ、Ｆ、
Cl、Br、Ｉ、CF₃、C₁−C₄アルキル基C₁−C₄ア
ルコキシ基、−CNまたは−NO₂であるか；また
はR¹がＨであつてR²が１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル基である； (b) −Ｏ−Het （ここで“Het”は場合により、各々別個に
Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF₃、C₁−C₄アルキル基お
よびC₁−C₄アルコキシ基から選択される１、
２または３個の置換基により置換されてよいピ
リジル基、ピリミジニル基またはトリアゾリル
基である）； (c) −Ｓ（Ｏ）_n・（C₁−C₄アルキル）（ここでｍは
０、１または２である）；および (d) −CONH₂；から選択される］の化合物およびそれらの薬学的に受容できる塩。２ (a) 中のR¹およびR²が各々、Ｈ、Ｆ、Cl、
Br、Ｉ、CF₃、C₁−C₄アルキル基またはC₁−
C₄アルコキシ基である、特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。３Ｘが：（式中、R¹およびR²は、各々別個にＦ、Cl、
Br、Ｉ、−CN、または−NO₂であるか、また
はR¹はＨであつてR²は１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル基である）； (c) −Ｓ（Ｏ）_o・（C₁−C₄アルキル）（ここでｎは
０または２である）；および (d) −CONH₂；から選択される、特許請求の範囲第１項に記載の
化合物。４Ｘが４−クロルフエノキシ基、４−フルオル
フエノキシ基、４−シアノフエノキシ基、４−ニ
トロフエノキシ基、４−（1H−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）フエノキシ基、２，４−ジ
フルオルフエノキシ基、３，４−ジクロルフエノ
キシ基、５−クロルピリド−２−イルオキシ基、
メチルチオ基、メチルスルホニル基、およびカル
バモイル基から選択される、特許請求の範囲３項
に記載の化合物。５Ｘが、【式】（ここでR¹はＦ、Cl、BrまたはＩである）； (c) −SO₂CH₃；および (d) −CONH₂；から選択される、特許請求の範囲第３項に記載の
化合物。６ｎが１、２または３である、特許請求の範囲
第１ないし第５項のいずれか１項に記載の化合
物。７ｎが１または２である、特許請求の範囲第６
項に記載の化合物。８Ｘが４−クロルフエノキシ基または４−フル
オルフエノキシ基であつて、ｎが１または２であ
る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。９Ｘが５−クロルピリド−２−イルオキシ基で
あつて、ｎが２である、特許請求の範囲第１項に
記載の化合物。１０式：［式中、ｎは０または１から４までの整数であ
り；そして、Ｘは（ここで、R¹およびR²は、各々別個にＨ、Ｆ、
Cl、Br、Ｉ、CF₃、C₁−C₄アルキル基、C₁−
C₄アルコキシ基、−CNまたは−NO₂である
か；またはR¹がＨであつてR²が１，２，４−
トリアゾール−１−イル基である）； (b) −Ｏ−Het （ここで”Het”は場合により、各々別個に
Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF₃、C₁−C₄アルキル基お
よびC₁−C₄アルコキシ基から選択される１，
２または３個の置換基により置換されていてよ
いピリジル基、ピリミジニル基またはトリアゾ
リル基である）； (c) −Ｓ（Ｏ）_n・（C₁−C₄アルキル）（ここでｍは
０、１または２である）；および (d) −CONH₂；から選択される］の化合物またはそれらの薬学的に受容できる塩お
よび薬学的に受容できる希釈剤またはキヤリヤー
より成る抗真菌剤組成物。