Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych bis-triazolu, wykazu¬ jacych aktywnosc przeciwgrzybowa i uzytecznych w leczeniu zakazen grzybowych u zwierzat i ludzi, oraz jako substancje czynne srodków przeciwgrzybowych do stosowania w rolnictwie.Nowe pochodne bis-triazolu, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, maja wzór ogólny 1, w którym R oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona 1-3 podstawnikami, z których kazdy wybrany jest niezaleznie z grupy obejmujacej atomy fluoru, chloru, bromu, jodu, grupe -CF3, C1-C4 alkilowa i C1-C4 alkoksylowa, lub R oznacza grupe 5-chloropirydylowa-2, a R1 oznacza atom wodoru, lub grupe metylowa.Zwiazki o wzorze 1 moga byc wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w postaci farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych i dopuszczalnych w rolnictwie soli.Grupy alkilowe i alkoksylowe o 3 i 4 atomach wegla moga miec lancuchy proste lub rozgalezione.Gdy w zwiazku o wzorze 1 podstawnik R oznacza ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, to korzystnie oznacza on grupe feynlowa podstawiona 1-3 podstawnikami, zwlaszcza 1 lub 2 podstawnikami, z których kazdy wybrany jest niezaleznie z grupy obejmujacej atomy fluoru, chloru, bromu, jodu i grupe trójfluorometylowa. Do korzystnych podstawników R naleza grupy: 4-fluorofenylowa, 4-chlorofenylowa, 4-bromofenylowa, 4-jodofenylowa, 4-trójfluorometylofeny- lowa, 2-chlorofenylowa, 4-jodofenylowa, 2,4-dwuchlorofenylowa, 2,4-dwufluorofenylowa, 2- chloro-4-fluorofenylowa, 2-fluro-4-chlorofenylowa, 2,5-dwufluorofenylowa, 2,4,6-trójfluorofeny- lowa, 4-bromo-2,5-dwufluorofenylowa i 5-chloropirydylowa-2. Najkorzystniejszymi podstawni¬ kami R sa grupy 2,4-dwufluorofenylowa, 2,4-dwuchlorofenylowa, 4-fluorofenylowa, 4-chIoro- fenylowa i 5-chloropirydylowa-2.W najkorzystniejszych zwiazkach o wzorze 1 R1 oznacza grupe metylowa, a R oznacza grupe 4-chlorofenylowa.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie w reakcji, przedstawionej na schemacie 1. W typowym sposobie postepowania, zwiazek epoksydowy o wzorze 2, w którym R i R1 maja wyzej podane znaczenie, 1,2,4-triazol i bezwodny weglan potasu ogrzewa sie razem, np. w temperaturze POLSKA RZECZPOSPOLITA LUDOWA URZAD PATENTOWY PRL2 143 223 40-120°C, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w bezwodnym dwumetyloformamidzie, dopóki reakcja nie przebiegnie do konca, zwykle w ciagu 2-16 godzin. Nastepnie wydziela sie i oczyszcza w znany sposób zwiazek o wzorze 1.Gdy stosuje sie sól 1,2,4-triazolu z zasada, to korzystnie jest tos sól metalu alkalicznego.Wyjsciowe zwiazeki o wzorze 2 wytwarza sie w znany sposób, np. jak przedstawiono na schemacie 2. W pierwszym etapie, przedstawionym na tym schemacie, gdy pozadanejest monome- tylowanie, nalezy stosowac jeden równowaznik wodorku sodu i okolo jednego równowaznika jodku metylu, natomiast w przypadku gdy pozadane jest dwumetylowanie, stosuje sie co najmniej dwa równowazniki kazdego z wymienionych reagentów.Do wytwarzania metylidu dwumetylooksosulfoniowego in situ mozna stosowacjodek trójme- tylosulfoksonioniowy i albo wodorek sodu albo wodorek sodu (wodorotlenek cetylotrójmetyloa- moniowy. Gdy R we wzorach 2, 3 i 4 oznacza grupe fenylowa nie zawierajaca podstawnika w polozeniu orto, to nalezy stosowac wodorotlenek cetylotrójmetyloamoniowy /NaOH.Ketony o wzorze 3 sa albo zwiazkami znanymi (patrz np. opublikowany opis europejskiego zgloszenia patentowego nr 0044 605 lub opublikowany opis brytyjskiego zgloszenia patentowego nr 2 099 818 A/, albo mozna je wytwarzac metodami analogicznymi do znanych.Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 1 sa solami tworzonymi przez mocne kwasy dajace nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, szczawiowy i metanosulfonowy.Sole te mozna otrzymywac w znany sposób, np. przez zmieszanie roztworów zawierajacych w przyblizeniu równomolowe ilosci wolnej zasady i pozadanego kwasu i odsaczenie wytwarzanej soli, o ile jest ona nierozpuszczalna, lub odparowanie rozpuszczalnika.Stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku odznaczaja sie nieoczeki¬ wanie dobra aktywnoscia wobec zakazen powodowanych przez wazne klinicznie grzyby Aspe¬ rgillus.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole odznaczaja sie dzialaniem grzybobójczym i sa przydatne do zwalczania zakazen powodowanych przez grzyby zwierzat, wlacznie z ludzmi. Sa one np. przydatne do miejscowego leczenia infekcji grzybowych u czlowieka, powodowanych miedzy innymi drobnoustrojami, przez gatunki Candida, Trichophyton,Micros- porum lub Epidermophyton, lub zakazen sluzówki powodowanych przez Candida albicans (np. bielnica pochwy i plesniawka). Mozna je tez stosowac do leczenia ogólnoustrojowych infekcji powodowanych przez grzyby, np. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioidea, Paracoccidioides, Histoplasma lub Blastomyces.Ocene dzialania przeciwgrzybowego zwiazków in vitro mozna prowadzic, okreslajac mini¬ malne stezenie inhibitujace (m. i. c.) badanego zwiazku w odpowiedniej pozywce, w której naste¬ puje spadek wzrostu okreslonego drobnoustroju. W praktyce, szereg plytek agarowych, z których kazda zawiera badany zwiazek, sprowadzony w okreslonym stezeniu, zaszczepia sie standardowa hodowla, np. Candida albicans i kazda plytke inkubuje sie nastepnie w ciagu 48 godzin w temperaturze 37°C, po czym plytki bada sie na obecnosc lub nieobecnosc wzrostu grzybów i notuje sie odpowiednia wartosc m. i. c. Innymi drobnoustrojami, stosowanymi w takich próbach, moga byc Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Trichoptyon spp., Microsporum spp., Epidermophy¬ ton floccosum, Coccidioides immitis i Torupsisglabrata.Ocene zwiazków in vivo mozna prowadzic w szeregu poziomów dawek, wstrzykiwanych dootrzewowo lub dozylnie badz podawanych dosutnie myszom zakazonym np. szczepem Candida albicans lub Aspregillus flavus. Aktywnosc okresla sie na podstawie ilosci osobników, które przezyly w grupach myszy traktowanych badanym zwiazkiem po zgonie myszy w grupie, której nie podano badanego zwiazku. Notuje siepoziom dawki, przy której badany zwiazek zapewnia 50% ochrone przed zgonem spowodowanym zakazeniem (PD50).W tabeli 1 podano wartosci PD50 (przy podawaniu doustnym) zwiazków o wzorze 1 wobec C. albicans, uzyskane na myszach, w opisanych poprzednio próbach.143 223 Tabela 1 3 Produkt zprzykladu, numer I n ra IV V (para diastereoizomeryczna 1) V (para diasteroizomeryczna 2) VI VII VIII IX Wartosc PDso (mg/kg) 0,4 0,1 0,2 0,2 0,1 0,3 0,1 0,3 0,5 1,6 W próbach aktywnosci wobec ukladowej aspergilozy na myszach zakazono myszy szczepem Aspergillus flavus, utrzymywanym przezfirme Pfizer, który wstizkiwano do zyly ogonowej. Myszy nie traktowane badanym zwiazkiem (grupa kontrolna), padaly zwykle po 5-10 dniach od chwili zakazenia A. flavus. Kazdy zwiazek podawano grupie zakazonych myszy w doustnej dawce 20 mg/kg po jednej i po czterech godzinach po zakazeniu, a nastepnie dwa razy dziennie w ciagu nastepnych 4 dni. Nastepnie okreslono wzrost sredniego czasu przezycia (MST) myszy traktowa¬ nych badanym zwiazkiem w porównianiu z kontrlona grupa myszy zakazonych w tym samym czasie tym samym szczepem.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 sa nieoczekiwanie aktywne wobec waznego szczepu A. flavus a podane w tabeli 2 wyniki porównuja te zwiazki z ich analogiem zawierajacym grupe -CH2-(patrz opis brytyjskiego zgloszenia patentowego) w porównaniu ze zwiazkiem o wzorze 11, zawierajacym w lancuchu grupe -C/R1//CH3/-.Tabela 2 R Wzór 12 (produkt z przykladu II) wzór 12 (produkt z przykladu I) wzór 12 wzór 6 (produkt z przykladu III) wzór 6 wzór 13 (produkt z przykladu VI) wzór 13 (produkt z przykladu VII) wzór 13 wzór 14 (diastereomer 1 z przy¬ kladu V) wzór 14 (produkt z przykladu IV) wzór 14 R1 H CHa H H H H CHa H H CHa H R2 CHa CHa H CHa H CHa CHa H CHa CHa H Wzrost MST (dni) + 20 + 13 4,5 + 7 + 5,4 + 5,4 +9,6 + 1 + 18,6 + 15 2,4 Zwiazki o wzorze 1 i ich sole o dzialaniu grzybobójczym mozna podawac ludziom same, zwykle jednak podaje sieje w mieszaninie z nosnikiem farmaceutycznym, wybranym w zaleznosci od zamierzonej drogipodawania i zgodnie ze standardowapraktykafarmaceutyczna. Np. moznaje podawac doustnie w postaci tabletek zawierajacych takie zarobki jak skrobia lub laktoza, badz w postaci kapsulek lub jajeczek zarówno samych jak i w mieszaninie z zarobkami, lub w postaci eliksirów lub zawiesin zawierajacych srodki smakowe i barwiace. Mozna je wstrzykiwac pozajeli- towo, np. dozylnie, domiesniono lub podskórnie. Dó podawania pozajelitowego najlepiej stosuje sieje w postacijalowych, wodnych roztworów, mogacych zawierac inne substancje, np. wystarcza¬ jaca ilosc soli lub glukozy, aby uczynic roztwór izotonicznym z krwia.Dzienna dawka zwiazku o wzorze 1 lub jego soli podawana ludziom doustnie lub pozajelitowo, wynosi od0,1 do 10 mg/kg(wdawkach czastkowych).Takwiec, tabletki lub kapsulki4 143 223 zawieraja od 5 mg do 0,5 g substancji czynnej, do podawania pojedynczo lub po dwie lub trzy jednoczesnie, w zaleznosci od potrzeby. W kazdym przypadku lekarz okresli aktualna dawke, najodpowiedniejsza dla danego pacjenta, przy czym jest ona zmienna i zalezy od wieku, wagi i reakcji kazdego pacjenta. Podane wyzej dawki sa przykladowe dla przecietnego przypadku i moga oczywiscie istniec indywidualne przypadki, gdy wlasciwe sa dawki wieksze lub mniejsze.Alternatywnie, zwiazki o dzialaniu grzybobójczym o wzorze 1 mozna podawac w postaci czopków lub pessariów badz stosowac zewnetrznie w postaci plynu, roztworu, kremu, masci lub pudru. Mozna je np. wprowadzac w sklad kadmu, stanowiacego wodna emulsje glikoli polietyle¬ nowych lub cieklej parafiny, lub tez je wprowadzac, w stezeniu 1-10%, do masci, skladajacej sie z bialego wosku lub bialej miekkiej parafiny wraz ze srodkami stabilizujacymi i konserwujacymi, które moga byc potrzebne.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole wykazuja równiez dzialanie wobec róznych grzybów powoduja¬ cych choroby roslin, wlacznie z róznymi gatunkami rdzy, plesni i maczniaków i dlatego zwiazki te sa przydatne do traktowania roslin i nasion w celu zwalczania lub zapobiegania takim chorobom.Oceny aktywnosci in vitro zwiazków o wzorze 1 wobce grzybów, powodujacych choroby roslin mozna dokonac, mierzac ich minimalne stezenie inhibitujace w ten sam sposóbjak opisano porzednio z ta róznica, ze plytki inkubuje sie w temperaturze 30°C w ciagu 48 godzin lub dluzej przed badaniem na obecnosc lub nieobecnosc wzrostu. Do drobnoustrojów stosowanych w takich próbach naleza Cochliobolus carbonum, Pyricularia oryzae, Glomerella cingulata, Penicillium digitatum, Botritys cinerea i Rhizoctonia solami.W rolnictwie i ogrodnictwie zwiazki o wzorze 1 i ich dopuszczalne w rolnictwie sole korzystnie stosuje sie w postaci srodków, formulowanych odpowiednio do poszczególnych zastosowan i pozadanych celów. I tak, zwiazki te mozna stosowac w postaci proszków do opylania lub granulek, zapraw nasion, roztworów wodnych, dyspersji lub emulsji, preparatów dezyfekcyjnych, sprajów, aeorozli lub dymów. Srodki te moga tez miec postac proszków do dypsergowania, granulek lub ziaren, badz koncentratów do rozcienczania przed uzyciem. Srodki takie moga zawierac takze konwencjonalne nosniki, rozcienczalniki lub adjuwanty, które sa znane i akceptowane w rolnictwie i ogrodnictwie. Srodki te moga zawierac takze inne substancje czynne, np. zwiazki o dzialaniu chwastobójczym lub owadobójczym lub inne zwiazki o dzialaniu grzybobójczym. Zwiazki i srodki mozna uzywac w rózny sposób, np. mozna je stosowac bezposrednio na liscie, lodygi, galezie, nasiona lub korzenie roslin lub do gleby, badz innego srodowiska wzrostu, i mozna je stosowac nie tylko do zwalczania choroby lecz równiez profilaktycznie, aby ochronic rosliny lub nasiona przed atakiem grzybów.Wynalazek jest blizej zilustrowany w ponizszych przykladach, przy czym przyklady X-XV ilustruja wytwarzanie zwiazków wyjsciowych.Przyklad I. Wytwarzanie l,3-bis/lH-l,2,4-triazolilo-l/-2-/2,4-dwufluorofenylo/-3-mety- lobutanolu-2 (Schemat 3) Do roztworu 2-/2,4 -dwufluorofenylo/ -2[2- /1H-1,2,4- triazolilo-l/propylo-2]oksiranu (0,49 g, 1,8 mmola) w dwumetyloformamidzie (20 ml) dodaje sie 1,2,4-triazol (0,25 g 3,6 mmola) i bezwodny weglan potasu (0,25 g 1,8 mmola). Calosc ogrzewa sie, mieszajac, w ciagu czterech godzin w temperaturze 80°C, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik, dodaje sie wode (100 ml) i mieszanine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu (3 X 30 ml). Polaczone ekstrakty organiczne prze¬ mywa sie woda (3 X 20 ml), suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymujac 0,73 g zanieczyszczonego ciala stalego.Oczyszczanie prowadzi sie, stosujac kolumne do chromatografii rzutowej z krzemionka o nazwie handlowej Keiselgel 60, produkcji firmy Merck, o rozdrobnieniu 0,062-0,037 mm i eluowa- nie chlorkiem metylenu zawierajacym stopniowo wzrastajaca ilosc metanolu (od 1-5%). Z odpo¬ wiednich frakcji, po odparowaniu, otrzymuje sie olej, który krystalizuje sie z eteru izopropylo¬ wego, otrzymujac 0,36 g tytulowego zwiazku (wydajnosc 60%) o temperaturze topnienia 155- -157°C.Wyniki analizy elementarnej dla C15H16F2N6O (w %).Obliczono: C 53,9 H 4,8 N 25,1 Znaleziono C 53,6 H 4,8 N 24,9.Widmo nmr i wyniki spektroskopii masowej produktu sa zgodne z jego podana struktura.143 223 5 Przyklad II. Wytwarzanie l,3-bis/lH-l,2,4-triaz($kM^ lu-2 (Schemat 4) Do roztworu 2V2,4nlwufluorofenylo/-2^1VlH-l,2,4-triazolilo-l/etylo]oksiranu (0,5 g, 1,9 mmola) w dwumetyloformamidzie (20 ml) dodaje sie 1,2,4-triazol (0,27 g 3,8 mmola) i bezwodny weglan potasu (0,27 g, 1,9 mmola). Calosc ogrzewa sie, mieszajac, w ciagu trzech godzin w temperaturze 85°C, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik, dodaje sie wode (100 ml)i mieszanine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu (3 X 30 ml). Polaczone ekstrakty organiczne przemywa siewoda (3 X 20 ml), suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymujac 0,6 g zanieczy¬ szczonego stalego produktu.Oczyszczanie produktu prowadzi sie, stosujac kolumne do chromatografii rzutowej z krze¬ mionka o nazwie handlowej Keiselgel 60, produkcji firmy Merck, o rozdrobnieniu 0,062-0,037 mm i eluowanie chlorkiem metylenuzawierajacym stopniowo wzrastajaca ilosc metanolu(od 1 do 5%).Z odpowiednich frakcji, po odparowaniu, otrzymuje sie stalyprodukt, którypo przekfystalizowa- niu z izpropanolu daje 0,42 g czystego zwiazku tytulowego (wydajnosc 60%) o temperaturze topnienia 186-188°C. Wyniki analizy elementarnej dla C14H14F2N6O (w %) Obliczono: C52,5 H4,4 N26,2 Znaleziono: C52,4 H4,5 N26,5 Wyniki analizy widma n. m. r. widma w podczerwieni i spektrometrii masowej produktu sa zgodne z podana struktura.Przykladni. Wytwarzanie l,3-bis/lH-l,2,4-triazolilo-l/-2-/5-chloropirydylo-2/butano- lu-2 (Schemat 5) Do roztworu 2-/5-chloropirydylo-2/-2-[l-/lH-l,2,4-triazolilo-l/etylo]oksiranu (70mg, 0,28 mmola) w dwumetyloformamidzie (5 ml) dodaje sie 1,2,4-triazol (39 mg, 0,56 mmola) i bezwodny weglan potasu (39 mg, 0,28 mmola). Calosc ogrzewa sie, mieszajac, w ciagu 3 godzin, w temperatu¬ rze 80°C, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik, dodaje sie wode (20 ml) i mieszanine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu (3X10 ml). Polaczone ekstrakty, eterowe przemywa sie woda (3X5 ml), suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje do oleju (100 mg). Oczyszczanie prowa¬ dzi sie stosujac kolumne do chromatografii rzutowej z krzeminka o nazwie handlowej Kieselgel 60, produkcji firmy Merck, o rozdrobnieniu 0,062-0,037 mm i eluowanie chlorkiem metylenu zawiera¬ jacym stopniowo wzrastajaca ilosc metanolu (od 1 do 5%). Z odpowiednich frakcji, po odparowa¬ niu, otrzymuje sie 25 mg czystego tytulowego zwiazku (wydajnosc 28,1%) o temperaturze topnienia 156-157°C. Widmo n. m. r. i i. r. produktu sa zgodne z podana struktura Przyklad IV.Wytwarzanie l,3-bis/lH-l,2,4-triazolilo-l/-2-/4-chlorofenylo/-3-metylobu- tanolu-2 A. Wytwarzanie 4'-chloro-2-metylo-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/proppiofenonu Do zawiesiny wodorku sodu (480 mg 60% dyspersji w oleju) w suchym tetrahydrofuranie (20°C) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu dodaje sie 4'-chloro-2-/lH-l,2,4-triazolilo- 1/propiofenonu (2g) w suchym tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu w ciagu 10 minut, wkrapla sie jodek metylu (2,28 g) w suchym tetrahydrofuranie i mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C a nastepnie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czym mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda (20 ml), ekstrahuje eterem (3X25 ml) i polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie woda i suszy (MgS04). Pozostalosc otrzymana po usunieciu rozpuszczalnika poddaje sie chromatografii rzutowej na krzemionce (150 g), stosujac do eluowania mieszanine octan etylu/heksan/dwumetyloamina (50:50:3 objetosciowo) i odparowuje sie frakcje zawierajace produkt a pozostalosc przekrystalizowuje z mieszaniny octan etylu/heksan, otrzymu¬ jac 1,68 g tytulowego zwiazku (wydajnosc 84%) o temperaturze topnienia 118-119°C.Wyniki analizy elementarnej dla C12H12CIN3O (w %) Obliczono: C 57,7 H 4,8 N 16,8 Znaleziono: C 57,8 H 4,9 N 16,9.Wyjsciowy 4'-chloro-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/propiofenon wytwarza sie jak opisano w przykladzie XV.B. Wytwarzane 2-/4-chlorofenylo/-2-[2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/propylo-2]oksiranu Mieszanine 4/-chloro-2-metylo-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/propiofenonu (1,375 ),jodek trójme- tylosulfoksoniowy (1,6 g), wodny roztwór wodorotlenkusodu (5 N, 13,5 ml), wodorotlenek cetylo- trójmetyloamoniowy (80 mg) i 1,1,1-trójchloroetanu (30ml) ogrzewa sie w ciagu 24 godzin w6 143 223 temperaturze 80°C. Roztwór ochladza sie i rozciencza chlorkiem metylenu (30 ml), oddziela sie warstwe organiczna i suszy (MgSOij). Usuwa sie rozpuszczalnik a nastepnie pozostalosc poddaje sie chromatografii rzutowej na krzemionce (100 g) stosujac do eluowania mieszanine octan etylu/he- ksan/dwumetyloamina (40:60:3 objetosciowo), otrzymujac, po zebraniu odpowiednich frakcji i ich odparowaniu, 1,15 g tytulowego zwiazku (wydajnosc 79%) w postaci oleju. Wyniki spektrosko¬ pii masowej: znaleziony jon macierzysty m/e 263 (M+) obliczony dla C13H14CIN3O: 163 (M+).C. Wytwarzanie l,3-bis/lH-l,2,4-triazolilo-l/-2-/4-chlorofenylo/-3-metylobutanolu-2 Mieszanine 2-/4-chlorofenylo/-2-[2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/propylo-2]oksiranu (1,1 g), 1,2,4- triazolu (2 g), weglanu potasu (5 g) i suchego dwumetyloformamidu (25 ml) ogrzewa sie w atmosfe¬ rze azotu w ciagu 16 godzin w temperaturze 80°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna ochladza sie, saczy, przemywa ksylanem i przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnienim. Pozostalosc destyluje sie azeotropowo z ksylenem (2 X 30 ml) i nastepnie rozdziela pomiedzy chlorek metylenu (50 ml) i wode (50 ml). Faze wodna ekstrahuje sie chlorkiem metylanu (3 X 50 ml) a polaczone fazy organiczne przemywa sie woda (50 ml) i suszy (MgSCU). Pozostalosc, otrzymana po odparowaniu rozpuszczalnika, poddaje sie chromatografii rzutowej na krzemionce (150 g), stosujac do eluowa¬ nia mieszanine chlorek metylenu/metanol nasycony wody roztwór amoniaku (93:7:1 objetos¬ ciowo). Z frakcji zawierajacej produkt, po ich odparowaniu i krystalizacji pozostalosci z miesza¬ niny octan etylu/heksan, otrzymuje sie 983 mg tytulowego zwiazku (wydajnosc 71%), o temperaturze topnienia 128-129°C.Wyniki analizy elementarnej dla C15H17CIN6O (w %) Obliczono: C 54,1 H 5,1 N 25,3 Znaleziono: C 54,1 H 5,2 N 25,4.PrzykladV. Wytwarzanie 1,3-bis/1H-1,2,4-triazolilo-1A2-/4-chlorofenylo/butanolu-2 (schemat 6) Prowadzi sie reakcje soli kwasu metanosulfonowego 2-/4-chlorofenylo/-2-[ 1-/1H-1,2,4- triazolilo-l/etylo]oksiranu (1,82) z 1,2,4-triazolem (2g) i weglanem potasu (3,4g) w dwumetylo- formamidzie (30 ml) w podobnych warunkachjak w przykladzie I, równiez prowadzac ekstrakcje i wydzielenie produktu, przy czym otrzymuje sie pare izomeryczna 1 (796 mg o temperaturze topnienia 112-113°C) i pare izomeryczna 2 (70 mg o temperaturze topnienia 50-52°C), których charakterystyka spektroskopowa jest nastepujaca: (Wyniki spektroskopii masowej m/e 318 (M+); obliczone dla Ci 4H15C1N60: M+ = 318).Para izomeraczna 1. Wyniki N. M. R. (CDCI3). 6= 1,25 /d, J = Hz, 3H, CH3/5 3,76 /d, J= 13 Hz, 1H, N-CH2/, 4,32 /d, J= 13 Hz, 1H, N-CH2/, 4,92 /q, J = 7 Hz, 1H, N-CH[CH3]/ 5,48 /s, -OH: wymienne z D20/, 7,12 /m, 4H, C6H4/, [protony 7,55 /s, 1H/, 7,70 /s, 1H/, 7,92 /s. 1H/, 8,30 /s, 1H/ — triazolowe].Para izomeryczna 2. Wyniki N. m. r. (CDCI3) 6 = 1,53 /d, J = 7Hz, 3H, CH5/, 4,56 /s, 2H, N-CH2/, 4,72 /J = 7Hz, 1H, CH-CH3/, 5,52 /s, OH: wymienne z D20/, 6,95/m, 4H, C6H4/, [protony 7,65 /s, 1H/, 7,79 /s, 2H/, 7,88 /s, 1H/ — triazolowe].Przyklad VI. Wytwarzanie 1,3-bis/1H-1,2,4-triazolilo-1/-2-/4-fluorofenylo/butanolu-2 (schemat 7) Do roztworu 2-/4~fluorofenylo/-2-[lH-l ,2,4-triazolilo-l/etylo]oksiranu /0,5 g, 2,1 mmola) w dwumetyloformamidzie (30 ml) dodaje sie 1,2,4-triazolu (0,29 g, 4,2 mmola) i bezwodny weglan potasu (0,29 g 2,1 mmola). Calosc ogrzewa sie mieszajac, w ciagu 3 godzin, w temperaturze 85°C.Odparowuje sie rozpuszczalnik, dodaje wode (65 ml) i mieszanine ekstrahuje sie chlorkiem mety¬ lenu (3 X 20 ml). Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie woda (3X10 ml), suszy nad bez¬ wodnym siarczanem magnezu i odparowuje do zywicy (1,1 g). Oczyszczanie zywicy prowadzi sie na kolumnie do chromatografii rzutowej wypelnionej krzeminka o nazwie handlowej Kieselgel 60, o rozdobnieniu 0,062-0,037 mm, produkcji firmy Merck, eluowanej chlorkiem metylenu zawieraja¬ cym stopniowo wzrastajaca ilosc metanolu (od 5 do 10%). Z odpowiednich frakcji, po odparowa¬ niu otrzymuje sie 318 mg tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 103-106°C (wydajnosc 49,1%).Wyniki analizy elementarnej dla C14H15FN6O (w %) obliczono: C 55,6 H 5,0 N 27,7 znaleziono: C 55,3 H 5,0 N 27,8.Wyniki N. m. r. i spektroskopii masowej produktu sa zgodne z jego podana struktura.143 223 7 Przyklad VII. Wytwarzanie l,3-bis/lH-l,2,4-triazolilo-l/-2-/4-fluorofenylo/-3-metylobu- tanolu-2 (schemat 8) Do roztworu 2-/4-fluorofenylo/-2-[2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/propylo-2]oksiranu (l,0g, 4,0 mmola) w dwumetyloformamidzie (50 ml) dodaje sie 1,2,4-triazolu (0,56 g, 8,0 mmola) i bezwod¬ nego weglanu potasu (0,56 g, 4,0 mmola). Calosc ogrzewa sie, mieszajac, w ciagu 19 godzin w temperaturze 80°C. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik, dodaje sie wode (75 ml) i mieszanine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu (3 X 50 ml). Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie woda (3 X 30 ml), suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymujac zanieczyszczona zywice (1,15 g).Oczyszczanie prowadzi sie, stosujac chromatografie rzutowa na kolumnie wypelnionej krze¬ mionka o nazwie handlowej Kieselgel 60 w rozdrobnieniu 0,062-0,037 mm, produkcji firmy Merck, eluowanej chlorkiem metylenu i 5% metanolem w chlorku metylenu. Z odpowiednich frakcji po odparowaniu otrzymuje sie staly produkt, który po przekrystalizowaniu z eteru izopropylenowego i izopropanolu otrzymuje sie 0,4 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 156-158°C (wydajnosc 31,9%). Wyniki analizy elementarnej dla C15H17FN6O (w %): obliczono: C57,l H 5,3 N 26,4 znaleziono: C 56,9 H 5,4 N 26,6.Widmo N. m. r. i wyniki spektroskopii masowej produktu sa zgodne z podana struktura.Przyklady VHI-IX. Postepujacjak w przykladzie VII, z odpowiednich zwiazków wyjscio¬ wych wytwarza sie nastepujace zwiazki o ogólnym wzorze 5, w którym R ma znaczenie podane w tabeli 3.Tabela 3 Numer przy¬ kladu VIII IX R wzór 6 wzór 7 Temperatura topnienia (°C) 153-155 156-158 Wyniki analizy elementarnej (wartosci obliczone w nawiasach C H N 41,3 /41,35 48,9 /49,0 4.4 23,7 4.5 24,1/ 4,5 22,5 4,4 22,9/ Przyklad X. A. Wytwarzanie 2',4'-dwufluoro-2-metylo-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/propiofe- nonu (schemat 9) Do mieszanego roztworu 2\4'-dwufluoro-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/acetofenonu (3,7g 16,6 mmola) w tetrahydrofuranie (70 ml), ochlodzonego do temperatury 5°C, dodaje sie wodorek sodu w postaci 50% dyspersji w oleju (1,58 g dyspersji, zawierajacej 33,2 mmola wodorku sodu). Po 30 minutach, w ciagu 5 minut dodaje siejodek metylenu (5,2 g, 36,5 mmola). Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 20 godzin w temperaturze pokojowej.Nastepnie mieszanine wylewa sie do wody z lodem (150 ml) i ekstrahuje octanem etylu (3 X 50 ml). Ekstrakty organiczne laczy sie, przemywa woda (3 X 20 ml) i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu otrzymuje sie zanieczyszczony produkt w ilosci 4,6 g.Oczyszczanie prowadzi sie metoda chromatografii rzutowej na kolumnie z krzemionki o nazwie handlowej Kieselgel 60 o rozdrobnieniu 0,062-0,037 mm, produkcji firmy Merck pod nieco zwiekszonym cisnieniem (137,895.103Pa), eluowanej eterem.Z odpowiednich frakcji, po odparowaniu, otrzymuje sie staly produkt, z którego po przekry¬ stalizowaniu z mieszaniny cykloheksan/n-pentan uzyskuje sie 1,5 g tytulowego zwiazku, tempera¬ tura topnienia 45-47°C (wydajnosc 36,3%).Wyniki analizy elementarnej dla C12YH11F2N3O (w %) obliczono: C 57,4 H 4,4 N 16,7 znaleziono: C 57,6 H 4,1 N 16,4.Widmo N. m. r. i wyniki spektroskopii masowej produktu sa zgodne z podana struktura.B. Wytwarzanie 2-/2,4-dwumetylofluorofenylo/-2-[2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/propylo-2]oksi- ranu (schemat 10) Do 2f,4'-dwufloro-2-metylo-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/propiofenonu (1,45g5 5,8 mmola), jodku trójmetylosulfoskoniowego (2,10g, 9,6 mmola) i wodorotlenku cetylotrójmetyloamonio-8 143 223 wego (0,16g) dodaje sie 1,1,1-trójchloroetan (50ml) i 20% wodny roztwór wodorotlenku sodu (50 ml). Calosc ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, intensywnie mieszajac. Oddziela sie warstwe organiczna, przemywa sieja woda (3 X 30 ml), suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i nastepnie odparowuje do zywicy o ciezarze 2,25 g. Oczy¬ szczanie prowdzd sie metoda chromatografii rzutowej na kolumnie z 15 g krzemionki o nazwie handlowej Kieselgel 60, o rozdrobnieniu 0,062-0,037 mm, produkcji firmy Merck, eluowanej pod nieco zwiekszonym cisnieniem 137,895.103Pa n-pentanem zawierajacym stopniowo wzrastajaca iloscchlorku metylenu (od 0 do 50%). Zodpowiednich frakcji, po odparowaniu, otrzymuje sie staly produkt, z którego po przekrystalizowaniu z mieszaniny cykloheksan/n-pentan otrzymuje sie 0,52 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 76-78°C (wydajnosc 33,8%). Wyniki analizy elementarnej dla C13H13F2O: (w %) obliczono: C58,8 H4,9 N 15,8 znaleziono: C 58,9 H 4,9 N 15,8.Widmo N. m. r. i wyniki spektroskopii masowej produktu sa zgodne z podana struktura.Przyklad XI. A. Wytwarzaniechlorowodorku2/,4'-dwufluoro-2-/lHl,2,4-triazolilo-l/pro- piofenonu (schemat 11) Roztwór2',4/-dwufluoro-2-(lH-l,2,4-triazolilo-l/-acetofenonu (4 g, 17,9 mmola) w tetrahyd- rofuranie (75 ml) miesza sie i ochladzado temperatury 5°C, i w tej temperaturze, mieszajac, dodaje sie wodorek sodu w postaci 50% dyspersji w oleju (0,86 g tej dyspersji, zawierajacych 17,9 mmola wodorku sodu). Po dwudziestu minutach dodaje sie w ciagu 5 minut jodek metylu (2,8 g, 19,7 mmola). Kontynuuje sie mieszanie w temperaturze pokojowej w ciagu 19 godzin, a nastepnie mieszanine wylewa sie do wody z lodem (100 ml) i ekstrahuje chlorkiem metylenu (3X30 ml).Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie woda (3 X 40 ml) i suszy nad bezwodnym siarczem magnezu. Po odparowaniu otrzymuje sie 4,7 g oleju. Oczyszczanie prowadzi sie metoda chromato¬ grafii rzutowej pod nieco zwiekszonym cisnieniem (137,895.103Pa) na kolumnie z zelem krzemion¬ kowym o nazwie handlowej Kieselgel 60, o rozdrobnieniu 0,062-0,037 mm, produkcji firmy Merck, eluowanej eterem. Obojetnosc odpowiednich polaczonych frakcji zmniejsza sie (do 50 ml) przez odparowanie i nastepnie przez roztwór przepuszcza sie gazowy chlorowodór. Odsacza sie powstala sól chlorowodorkowa i przekrystalizowuje ja z izopropanolu, otrzymujac 1,66 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 147-150°C w postaci drobnych krysztalów (wydajnosc 33,9%).Wyniki analizy elementarnej dla C11H9F2N3O-HCI (w%): < obliczono: C 48,3 H 3,6 N 15,4 znaleziono: C 48,1 H 3,5 N 15,7.Widmo N. m. r. i wyniki spektorskopii masowej produktu sa zgodne z podana struktura.B. Wytwarzanie 2-/2,4-dwufluorofenylo/-2-[l-/lH-l,2,4-triazolilo-l/etylo]oksiranu (sche¬ mat 12) Do chlorowodorku 2',4/-dwufluoro-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/proppiofenonu (l,36g, 5,0 mmola) jodku trójmetylosulfoksoniowego (1,32 g, 6,0 mmola) i wodorotlenku cetylotrójmetyloa- moniowego (0,15g) dodaje sie 1,1,1-trójchloroetan (25 ml) i 20% wodny roztwór wodorotlenku sodu (25 ml). Calosc ogrzewa sie w ciagu 1,5 godziny, intensywnie mieszajac, w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Oddzielona faze organiczna przemywa sie woda (3 X10 ml) i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu, otrzymuje sie 1,6 g zywicy.Zywice te oczy¬ szcza sie metoda chromatografii kolumnowej pod nieco zwiekszonym cisnieniem (137,895.103Pa) na kolumnie z zelem krzemionkowym o nazwie handlowej Kieselgel 60, o rozdrobnieniu 0,062-0,037 mm, eluowanej eterem zawierajacym stopniowo wzrastajaca ilosc etanolu (od 1 do 5%). Po odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymuje sie staly produkt, z którego po przekrystali¬ zowaniu z cykloheksanu uzyskuje sie 0,6 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 85-87°C (wydajnosc 39,5%). Wyniki analizy elementarnej dla C12H11F2N3O (w %): obliczono: C 57,4 H 4,4 N 16,7 znaleziono: C 57,3 H 4,4 N 16,8.Widmo N. M. r. i wyniki spektroskopii masowej produktu sa zgodne z podana struktura.Przyklad XII. A. Wytwarzanie 2-[2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/acetylo]-5-chloropirydyny Zwiazek ten wytwarza sie jak przedstawiono na schemacie 13.B. Wytwarzanie 2-[2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/propionylo]-5-chloropirydyny (schemat 14) Roztwór 2-[2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/acetylo]-5-chloropirydyny (1 g, 4,5 mmola) w tetrahyd-143223 9 rofuranie (60 ml) miesza sie i ochladza do temperatury 5°C, dodajac wodorek sodu w postaci 50% dyspersji w oleju (0,32g tej dyspersji, zawierajacej 6,7 mmola wodorku sodu). Po 40 minutach dodaje sie w ciagu 5 minutjodek metylu (0,7 g, 4,9 mmola). Mieszanie kontynuuje sie w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 20 godzin. Mieszanine reakcyjna wylewa sie nastepnie do wody z lodem (100 ml) i ekstrahuje octanem etylu (3 X 30 ml). Polaczone ekstraktyorganiczne przemywasie woda (3 X30 ml), suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje do oleju.Oczyszczanie prowadzi sie metoda chromatografii rzutowej pod nieco zwiekszonym cisnie¬ niem (137,895.103Pa) na kolumnie z zelem krzemionkowym o nazwie handlowej Kieselgel 60, o uziarnieniu 0,062-0,037 mm, produkcji firmy Merck, eluowanej eterem. Z odpowiednich frakcji, po odparowaniu otrzymuje sie 0,22 g zwiazku tytulowego w postaci krystalicznego ciala stalego o temperaturze topnienia 99-101°C (wydajnosc 20,7%). Wyniki analizy elementarnej dla C10H9CIN4O (w %): obliczono: C50,8 H 3,8 N23/7 znaleziono: C50,7 H 3,8 N23,8.Widmo N. m. r. i wyniki spektroskopii masowej produktu sa zgodne z podana struktura.C. Wytwarzanie 2-/5-chloropirydylo-2/-2-[l-/lH-l,2,4-triazolilo-l/etylo]oksiranu (schemat 15) Do 2-[2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/propionylo]-5-chloropirydyny (0,17g, 0,71 mmola), jodku trójmetylosulfoksoniowego (0,19 g, 0,85 mmola) i wodorotlenku cetylotrójmetyloamoniowego (0,02g) dodaje sie 1,1,1-trójchloroetan (lOml) i 20% wodny roztwór wodorotlenku sodu (lOml).Calosc ogrzewa sie w ciagu 1,5 godziny, intensywnie mieszajac, w warunkach wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Oddzielona faze organiczna przemywa sie woda (3 X5 ml) i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu otrzymuje sie produkt w postaci zywicy (0,13 g).Oczyszczanie produktu prowadzi sie metoda chromatografii rzutowej pod nieco zwiekszonym cisnieniem (137,895.103Pa) na kolumnie z krzemionka o nazwie Kieselgel 60, o uziarnieniu 0,062-0,37 mm produkcji firmy Merck, eluowanej eterem zawierajacym stopniowo wzrastajaca ilosc etanolu (od 1 do 5%). Z odpowiednich frakcji, po odparowaniu, otrzymuje sie 0,07 g tytulo¬ wego zwiazku w postaci drobnokrystalicznego ciala stalego topniejacego w temperaturze 101-104°C (wydajnosc 39,5%).Widmo N. m. r. i widmo w podczarwieni sa zgodne z podana struktura.Przyklad XIII. A. Wytwarzanie 4'-fluoro-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/acetofenonu (schemat 16) 1,2,4-triazol (14 g) alkiluje sie 2-chloro-4/-fluoroacetofenonu (8,6 g) w obecnosci potasu (20 g) w suchym acetonie (150 ml), otrzymujac tytulowy zwiazek, który po przekrystalizowaniu z wody topnieje w temperaturze 134°C (wydajnisc 5,4 g).Wyniki analizy elementarnej dla C10H8FN3O (w %): obliczono: C 58,5 H 3,9 N 20,5 znaleziono: C 58,4 H 3,9 N20,5.B. Wytwarzanie chlorowodorku 4/-fluoro-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/proppiofenonu (schemat 17) Do mieszanego roztworu 4'-fluoro-2-(lH-l,2,4-triazolilo-l/acetofenonu (2,05g, 10 mmoli) w tetrahydrofuranie (40 ml) dodaje sie w temperaturze 5°C wodorek w postaci 50% dyspersji w oleju (0,53 g dyspersji, zawierajacej 11 mmoli) wodorku sodu). Po 15 minutach dodaje sie w ciagu 5 minut jodek metylu (l,56g, 11 mmoli). Mieszanie kontynuuje sie w temperaturze pokojowej w ciagu 19 godzin, po czym mieszanine wylewa sie do nasyconego roztworu sodu (100 ml) i ekstrahuje octanem etylu (3 X 40 ml). Ekstrakty organiczne laczy sie, przemywa woda (3 X 30 ml) i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu otrzymuje sie 2,2 g zanieczyszczonego pro¬ duktu w postaci oleju. Oczyszczanie oleju prowadzi sie metoda chromatografii rzutowej pod nieco zwiekszonym cisnieniem (137,895.103Pa) na kolumnie wypelnionej krzemionka o nazwie handlo¬ wej Kieselgel 60, o uziarnieniu 0,062-0,037 mm, produkcji firmy Merck, eluowanej eterem. Z odpowiednich frakcji, po odparowaniu, otrzymuje sie zywice, która rozpuszcza sie w eterze (35 ml) i traktuje gazowym chlorowodorem. Odsacza sie powstala sól chlorowodorkowa i przekrystalizuje z izopropanolu, otrzymujac 1,38 g czystego zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 141-145°C (wydajnosc 53,9%).10 143 223 Wyniki analizy elementarnej dla CnHioO.HCl w %: obliczono: C51,5 H4,3 N 16,3 znaleziono: C 51,7 H 4,3 N 16,4.C. Wytwarzanie 2-/4-fluorofenylo/-2-[l-/lH-l,2,4-triazolilo-l/etylo]oksiranu (schemat 18) Do chlorowodorku 4'-fluoro-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/-propiofenonu (1,1 g, 4,3 mmola), jodku trójmetylosulfoksoniowego (1,6 g, 7,7 mmola)i wodorotlenkucetylotrójmetyloamoniowego (ISO mg) dodaje sie 1,1,1-trójchloroetan (25 ml) i 20% wodny roztwór wodorotlenkusodu (25 ml).Calosc, intensywnie mieszajac, ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Oddzielone fazy organiczne przemywa sie woda (3 X10 ml) i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu otrzymuje sie 1,0 g tytulowego zwiazku w postaci ciala stalego (wydajnosc 99%).Widmo N. m. r. i widmo w podczerwieni produktu sa zgodne z podana struktura.Przyklad XIV.A. Wytwarzanie4'-fluoro-2-metylo-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/propiofenonu (schemat 19) Do mieszanego roztworu 4'-fluoro-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/acetofenonu (2,05 g, 10 mmola) w tetrahydrofuranie (40 ml) w temperaturze 5°C dodaje sie wodorek sodu w postaci 50% dyspersji w oleju (1,06 g dyspersji zawierajacej 22 mmole wodorku sodu). Po 15 minutach dodaje sie w ciagu 3 minut jodek metylu (2,84 g, 20 mmoli). Mieszanie kontynuuje sie w temperaturze pokojowej w ciagu 19 godzin. Nastepnie mieszanine wylewa sie do nasyconego roztworu soli (100 ml) i ekstra¬ huje octanem etylu (3 X 40 ml). Ekstrakty organiczne laczy sie, przemywa woda (3 X 30 ml) i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu otrzymuje sie 2,0 g zanieczyszczonego stalego produktu. Produkt oczyszcza sie metoda chromatografii rzutowej pod nieco zwiekszonym cisnieniem (137,895.103Pa) na kolumnie wypelnionej krzemionka o nazwie handlowej Kieselgel 60, o uziarnieniu 0,062-0,037 mm, produkcji firmy Merck, eluowanej eterem. Z odpowiednich frakcji, po odparowaniu, otrzyuje sie staly produkt, z którego po krystalizacji z cykloheksanu otrzymuje sie 0,76 g czystego zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 111-112°C (wydajnosc 32,6%).Wyniki analizy elementarnej dla C12H12FN3O (w %): obliczono: C 61,8 H 5,2 N 18,0 znelaziono: C 61,8 H 5,2 N 17,8.Widmo N. m. r. i wyniki spektroskopii masowej produktu sa zgodne z podana struktura.B. Wytwarzanie 2-/4-fluorofenylo/-2-[2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/propylo-2]oksiranu (schemat 20) Do 4'-fluoro-2-metylo-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/propiofenonu (0,75g, 3,2 mmola), jodku trójmetylosulfoksoniowego (1,61 g, 5,3 mmola) i wodorotlenku cetylotrójmetyloamoniowego (100 g) dodaje sie 1,1,1-trójchloroetan (30 ml) i 20% wodny roztwór wodorotlenku sodu (30 ml).Calosc ogrzewa sie, intensywnie mieszajac, w ciagu 5 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie oddziela sie warstwe organiczna, przemywa ja woda (3 X 20 ml), suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymujac 0,7 g tytulowego zwiazku w postaci ciala stalego (wydajnosc 88,3%).Widmo N. m. r. i widmo w podczerwieni produktu sa zgodne z podana struktura.Postepujac jak opisano w czesci A, z odpowiednich zwiazków wyjsciowych otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 8, w którym R ma znaczenie podane w tabeli 4.Tabela 4 R wzór 6 wzór 9 Temperatura topnienia (°C) 91-93 117-120 Wyniki analizy elementarnej (warto¬ sci obliczone w nawiasach) C H N 52,5 /52,7 45,0 /45.0 4.3 22,6 4.4 22,35/ 3,8 13,1 3,7 13,3/ Postepujacjak opisano w czesci B, z ketonów scharakteryzowanych w tabeli 4 wytwarza sie oksirany o ogólnym wzorze 10,wktórym Roznaczagrupe S-chloropirydylowa-2 lub 2,4-dwuchloro- fenylowa.143 223 11 Przyklad XV. A. Wytwarzanie 4'-chloro-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/proppiofenonu (sche¬ mat 21) 4'-chloro-l-/lH-l,2,4-triazolilo-l/acetofenonu (3g) (patrz opublikowany opis zgloszenia patentowego RFN nrDT-OS2431407) alkiluje sie jodkiem metylu (2,05 g w obecnosci wodorku sodu) w postaci 60% wagowo dyspersji w oleju, calkowity ciezar dyspersji 550 mg) wtetrahddrofu- ranie (50 ml) otrzymujac 2,4 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 85°C, charakteryzo¬ wanego za pomoca badan spektroskopowych.Wyniki spektorskopii masowej: m/e 243 (M*), 139,111. Obliczone dla C11H10CIN3O, 1^ = 234.B. Wytwarzanie soli kwasu metanosulfonowego-2/4-chlorofenylo/-2-[l-/lH-l,2,4-triazolilo- l/etylo]oksiranu (schemat 22) Zwiazek tytulowy wytwarza sie podobniejak w przykladzieXIV B, wychodzac z 4'-chloro-2- /lH-l,2,4-triazolilo/propiofenonu (2,35g), jodku trójmetylosulfoksoniowego (2,72g), wodorot¬ lenku cetylotrójmetyloamoniowego (150 mg), 1,1,1-trójchloroetan (30 ml) i 20% wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodu (25 ml). Pozostalosc po odparowaniu warstwy organicznej rozpuszcza sie w acetonie (25 ml) i traktuje kwasem metanosulfonowym (0,8 g), wytracajac 2,05 gtytulowej soli kwasu metanosulonowego o temperaturze topnienia 154-155°C, charakteryzowanej za pomoca wyników badan spektroskopowych.Wyniki spektroskopii masowej: m/e 259 /NT"/ 233, 180, 153, 125, 96, 82; obliczone dla Ci2Hi2ClN3OM+ = 249.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych bis-triazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona 1-3 podstawnikami, z których kazdy wybrany jest niezaleznie z grupy obejmujacej atomy fluoru, chloru, bromu, jodu, grupe -CF3, C1-C4 alkilowa i C1-C4 alkoksylowa, lub R oznacza grupe 5-chloropirydolowa-2, a R1 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, ewentulnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnych lub dopu¬ szczalnych w rolnictwie soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R i R1 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 1,2,4-triazolem lubjego sola z zasada i ewentualnie przeksztalca sie nastepnie otrzymany produkt w dopuszczalna farmakologicznie sól lub sól dopu¬ szczalna w rolnictwie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe metylowa, a R oznacza grupe 4-chlorofenylowa. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z 1,2,4-triazolem prowadzi sie w obecnosci weglanu potasu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie sól metalu alkalicznego 1,2,4— triazolu. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupe4-fluorofenylowa, 4-bromofenylowa, 4-jodofenylowa, 4-trójfluorometylo- fenylowa, 2-chlorofenylowa, 2,4-dwuchlorofenylowa, 2,4-dwufluorofenylowa, 2-chloro-4-fluoro- fenylowa, 2-fluoro-4-chlorofenylowa, 2,5-dwufluorofenylowa, 2,4,6-trójfluorofenylowa lub 4- bromo-2,5-dwufluorofenylowa, a R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l,3-bis/lH-l,2,4- triazolilo-l/-2-/4-chlorofenylo/-3-metylobutanolu-2, 2-/4-chlorofenylo/-2-[2-/lH-l,2,4-triazoli- lo/propylo-2]oksiran poddaje sie reakcji z 1,2,4-triazolem w obecnosci weglanu potasu.143 223 OH R1 Wzór 1 Wzdr2 Wzór 3 CH3 Wzór 4 CH,OH Hf 6 ^y^P1 Wzór 5 N V.HCl a a a Wzór 6 Wzór 7 Wzór 9 . CH,0 . CH, Dv N N-C-C-R N" N-C-C—CH, WN CH, Uti CH3R Wzór 8 Wzór 10 CH ff I^N-CHj-C-C-W ,N Wzór 11 f f a Wzór 12 Wzór13 Wzór 14143 223 O-^-C—CH2 N R1 R Wzór 2 W" r1 k h=s _ . . . WzóM Schemat 1 Wzór 3 i) NaH N^-CHrC-R »»CH3J ^ UN o CH, O-C-C-R WN R1 0 wzór* 9 [(CH,)2S=CH2] X CH A N N-C-C—CH2 UN fr R Wzór 2 Schemat 2 tH CH» A V s \ CH, cHinrF F CH3 OH Schemat 3 ¦" ^ ^Hs A nQj-ch-c—ch2 .CH3SO3H Ci Cl CH3 OH l^-CH-C-Chk Nf Schemat 6 Cl143223 N-N-CH-C^CH CH OH I^N-CH-C-CHrN-^l Schemo t 4 N-l^ffi-C—CH, CH OH N-N-CH—C-CH-N-N V -0 V a Schemat. 5 CH, ^ N-N-CH—C—CH, TO - CH3 pH N-N-CH-C-CH2N-N V 0 V Schemat 7 ^ A. - QH, OH N-N^C-C-(H-N-N V^0 V Schemat 8N-N-CH-C N-N-C- 143223 CHb / c F Schemat 9 N-N-C—C _ hJ-iy-C—C—CH y ch,/ - ys F °2 ^F F Schemat 10 F fi CK fi V iii)HCl N K/ F Schemat 11 F .HCl X CH, ^0 CH, O N-^-CH-C m-m-Ch-c^CH2 ^.HCl F Schemat 12 QY^1 i)D-C,H9Li/-78°Ct ^Y^i %TBr ii)CHCONCH,yO°C VcOCH, Br/48% roztwór yjodry HBr/100X: V2godziny Cl Schemot 13 P N-N-CHrC nNnu N-N-CH-cf Cl SchemalH Cl CH3 p CH3 A N-N-CH-C' N-N-CH- C—CH2 6 Schemat 15 Cl143223 N^H + aCH,C=0 K?C0? N^N-CH-C=0 Schemat 16 F N-N-CH2-C • CH, ,0 N-N-CH-C v o^y $» F Schemat 17 F CH fi CH, A N-N-CH-C N-N-CH-C—-CH V F Schemat 18 v o .0 CH jj F Schemat 19 F N-N-C-C - CH, /Ox l-N-C-C—CH ¦ N-N-C- N' ~,J II F Schemat 20 F N^N-CHfC»0 NoHCH,.l iAhIhOO m ^ ^ ^ Q Schemat 21 ^ ch, ^ ch, a if N-CH-C=0 N^N-CH-C—CH l^ .CH,S0,Hl 6 Schemat 22 Q Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 cgz Cena 220 zl PL PL