CN104546668A - 液体硅橡胶为载体的药物缓控释系统的制备及应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及以液体硅橡胶为载体的药物缓控释系统的制备方法及应用，缓控释系统是由控释膜、一段或多段骨架组成，至少一段骨架包含药物，骨架和膜内可含有一种或几种添加剂，用以调节药物的释放速率。骨架是由注塑法制备而成，控释膜是由注塑、热压硫化或高温硫化法加成。缓控释系统中所含有的药物可以是用于生殖道消炎止痛的非甾体抗炎药、咪唑类抗真菌、嘌呤核苷类抗病毒药物，也可以是用于避孕、激素替代治疗和治疗妇科疾病的甾体孕激素和雌激素类药物。该缓控释系统可以用于制备阴道环或者IUD及其组件，可以缓慢或恒速释放所含药物。

Description

液体硅橡胶为载体的药物缓控释系统的制备及应用

技术领域：

本发明属于医用高分子材料缓释系统及其制备领域，特别涉及该系统具有多种应用领域。 

背景技术：

随着世界人口规模的不断扩大，积极采取安全、有效的避孕节育措施，以控制人口数量、提高人口质量及全民健康水平已迫在眉睫；而生活节奏的加快，以及日趋激烈的竞争，使得人们的压力日渐增长，尤其是职业女性，妇科疾病接踵而来，如子宫肌瘤、子宫内膜异位症、阴道炎等；2011年全球有3400万人受HIV/AIDS困扰，250万新感染者，已经死亡的有170万人；截至2011年底，中国存活艾滋病病毒感染者和艾滋病病人(PLHIV)约78万人，女性占28.6％。由此可见，关爱女性的身体健康已不容忽视。 

硅橡胶聚合物，尤其是弹性体，在医疗设备和药物递送装置方面有悠久的应用历史，这源于它们优秀的生物相容性和生物耐受性。硅橡胶弹性体已经在避孕、治疗妇科疾病、预防HIV领域取得了较大的进展。 

两个含有雌性激素的储库型硅橡胶弹性体阴道环已经上市，用于治疗由雌激素缺乏引起的绝经期症状。用于治疗局部症状，用于治疗全身或局部症状。两种环均表现出较高的顺应性，并且比雌二醇阴道凝胶更易为妇女接受。 

一篇关于杀微生物剂阴道环的报告中写道，非离子表面活性剂壬苯醇醚-9在体外能从基质型硅橡胶弹性体装置中持续释放8天以上。随后的研究结果表明dapivirine(也被称为TMC120)在体外能够从硅橡胶弹性体储库型阴道环装 置中有效释放71天以上。 

以上报道采用的硅橡胶多为固体形态，液体形态的硅橡胶较固体形态的硅橡胶具有理想的硬度、较大的包容性、较强的可塑性，实用性更高，并且可制备环状、棒状等多种形态，可用于制备阴道环、IUD及其组件。目前为止，还未见以液体硅橡胶为载体应用于非甾体抗炎药、咪唑类抗真菌药、嘌呤核苷类抗病毒药、甾体孕激素和雌激素类药物缓控释系统的专利出现。 

发明内容：

本发明公开了一种以液体硅橡胶作为药物载体的缓控释系统的制备方法和应用。该缓控释系统可以与多种药物进行混合，并实现缓控释，为该系统应用于阴道环、IUD及其组件提供了可能。 

发明概述： 

1、实施方法 

一、将液体硅橡胶的不同组分按比例进行混合均匀； 

二、取适量添加剂及药物与混合好的硅橡胶基质进行混合，搅拌至混合均匀； 

三、采用注塑法将药物与硅橡胶的混合物注射到模具中，并在特定温度下进行硫化成骨架及含药骨架； 

四、将控释膜硅橡胶的不同组分按比例进行混合均匀； 

五、取适量添加剂与混合好的硅橡胶进行混合，混合至均匀； 

六、将混合均匀的控释膜硅橡胶压成薄片包裹于成型的硅橡胶骨架和含药骨架，在特定的温度下硫化成型。 

2、附图说明 

图1为缓控释系统结构示意图，其中1为控释膜，2为含药骨架，3为空白骨 架。 

图2为对比实施例孕二烯酮体外释放曲线图。 

图3-1为实施例1孕二烯酮体外释放曲线图，图3-2为体外释放的零级释放模型拟合。 

图4-1为实施例2左炔诺孕酮体外释放曲线图，图4-2为体外释放的零级释放模型拟合。 

图5-1为实施例3阿昔洛韦体外释放曲线图，图5-2为体外释放的零级释放模型拟合。 

图6-1为实施例4依托孕烯体外释放曲线图，图6-2为体外释放的零级释放模型拟合。 

图7-1为实施例5炔雌醇体外释放曲线图，图7-2为体外释放的零级释放模型拟合。 

3、具体实施例 

对比实施例 

取固体医用硅橡胶Q7-4750A、B组分各50g，混合10min使之混匀，称取2g孕二烯酮加入到硅橡胶混合物中混合5min使药物与硅橡胶混合物充分混匀，将混合药物的硅橡胶压制成长15cm，宽1cm，厚2mm的薄片，操作过程中尽量避免气泡产生，然后将薄片放到模具中在130℃下热压硫化10min，从模具上取下已成型的环状硅橡胶制品，该硅橡胶制品外径为50mm，横截面直径为4mm。取C6-165医用硅橡胶两种组分按照1：1比例混合10min，制备0.75mm厚度的薄膜，将该包膜包覆于1/4含药骨架及1/4空白骨架拼成的圆环表面，130℃硫化10min即得嵌段式储库型硅橡胶棒状释药载体，将该样品采用浆法进行体 外释放试验将该样品采用浆法进行体外释放试验。 

实施例1 

取液体硅橡胶MED-6382基质100g，交联剂0.5g，搅拌30s使之混匀，称取2g孕二烯酮加入到硅橡胶混合物中搅拌30s使药物与硅橡胶混合物充分混匀，用50ml注射器将适量混合物转移到环状模具中，操作过程中尽量避免气泡产生，然后将模具放到80℃环境下20min，从模具上取下已成型的环状硅橡胶制品，该硅橡胶制品外径为50mm，横截面直径为4mm。取C6-165医用硅橡胶两种组分按照1：1比例混合10min，制备0.75mm厚度的薄膜，将该包膜包覆于1/4含药骨架及1/4空白骨架拼成的圆环表面，130℃硫化10min即得嵌段式储库型硅橡胶棒状释药载体，将该样品采用浆法进行体外释放试验将该样品采用浆法进行体外释放试验。 

实施例2 

取液体硅橡胶MED-6382基质100g，交联剂0.5g，搅拌30s使之混匀，称取15g左炔诺孕酮加入到硅橡胶混合物中搅拌30s使药物与硅橡胶混合物充分混匀，用50ml注射器将适量混合物转移到棒状模具中，操作过程中尽量避免气泡产生，然后将模具放到80℃环境下20min，从模具上取下已成型的棒状硅橡胶制品，该硅橡胶制品长为6.5cm，横截面直径为6.5mm。取C6-165医用硅橡胶两种组分按照1：1比例混合10min，制备0.75mm厚度的薄膜，将该包膜包覆于成型硅橡胶制品表面，130℃硫化10min即得储库型硅橡胶棒状释药载体，将该样品采用浆法进行体外释放试验将该样品采用浆法进行体外释放试验。 

实施例3 

取液体硅橡胶MED-6382基质100g，交联剂0.5g，搅拌30s使之混匀，称 取15g阿昔洛韦加入到硅橡胶混合物中搅拌30s使药物与硅橡胶混合物充分混匀，用50ml注射器将适量混合物转移到棒状模具中，操作过程中尽量避免气泡产生，然后将模具放到80℃环境下20min，从模具上取下已成型的棒状硅橡胶制品，该硅橡胶制品长为6.5cm，横截面直径为6.5mm。取Q7-4765医用硅橡胶两种组分按照1：1比例混合10min，制备0.75mm厚度的薄膜，将该包膜包覆于成型硅橡胶制品表面，130℃硫化10min即得储库型硅橡胶棒状释药载体，将该样品采用浆法进行体外释放试验将该样品采用浆法进行体外释放试验。 

实施例4 

取液体硅橡胶MED-6382基质100g，交联剂0.5g，搅拌30s使之混匀，称取15g依托孕烯加入到硅橡胶混合物中搅拌30s使药物与硅橡胶混合物充分混匀，用50ml注射器将适量混合物转移到棒状模具中，操作过程中尽量避免气泡产生，然后将模具放到80℃环境下20min，从模具上取下已成型的棒状硅橡胶制品，该硅橡胶制品长为6.5cm，横截面直径为6.5mm。取Q7-4765医用硅橡胶两种组分按照1：1比例混合10min，按比例加入3wt％的硅藻土，混合5min，制备0.75mm厚度的薄膜，将该包膜包覆于成型硅橡胶制品表面，130℃硫化10min即得储库型硅橡胶棒状释药载体，将该样品采用浆法进行体外释放试验将该样品采用浆法进行体外释放试验。 

实施例5 

取液体硅橡胶MED-4840A组分50g，B组分50g，搅拌30s使之混匀，称取30g炔雌醇加入到硅橡胶混合物中搅拌30s使药物与硅橡胶混合物充分混匀，用50ml注射器将适量混合物转移到环状模具中，操作过程中尽量避免气泡产生，然后将模具放到150℃环境下5min，从模具上取下已成型的环状硅橡胶制品，该硅橡胶制品外径为50mm，横截面直径为4mm。取C6-165医用硅橡胶两 种组分按照1：1比例混合10min，制备0.75mm厚度的薄膜，将该包膜包覆于1/4含药骨架及1/4空白骨架拼成的圆环表面，130℃硫化10min即得嵌段式储库型硅橡胶棒状释药载体，将该样品采用浆法进行体外释放试验将该样品采用浆法进行体外释放试验。 

缓控释释药载体体外释药试验 

仪器：紫外-可见分光光度计(Lambder35，美国Perkin Elmer公司)；Waters2695高效液相色谱仪(Waters公司)；Waters2487紫外检测器，自动进样器，Empower色谱工作站(Waters公司)；ZRS-8G智能溶出试验仪(天大天发科技有限公司) 

测定过程： 

1.用尼龙细丝将被试验释药载体绑在搅拌桨上，加入200～900mL释放介质，温度为37℃，搅拌速度为50转/分钟，连续转动24h后取样，并换上新鲜的溶出介质，继续搅拌，每24h取样并更换新鲜介质，连续21天。 

2.标准品由紫竹药业提供。 

3.采用ZRS-8G智能溶出试验仪或者Waters2695高效液相色谱仪对样品进行测定，检测波长根据被测药物确定，采用外标一点法计算每天的释放量。 

结果： 

本发明对比实施例阴道环硬度68.5HA，体外溶出曲线如图2所示，孕二烯酮嵌段式阴道环体外释药量实现了21天的缓慢持续释放，孕二烯酮的释药量在60μg/天左右。经过包膜处理后药物的体外突释效应明显减弱，达到控释要求。 

本发明实施例1阴道环硬度为55.2HA，体外溶出曲线如图3-1所示，孕二 烯酮嵌段式阴道环体外释药量在考察的21天内每天的释药量基本维持恒定，孕二烯酮的释药量在55μg/天左右。改变阴道环骨架的硅橡胶类型后，硬度较对比例小，佩戴更舒适；药物在骨架和控释膜的扩散度悬殊更大，使得控释膜起到了较好的控释作用，体外突释效应明显减弱，符合零级释放特征(图3-2)，达到控释要求。 

本发明实施例2的体外溶出曲线如图4-1所示，左炔诺孕酮在在考察的21天内每天的释药量基本维持恒定，左炔诺孕酮释药量在1.2mg/天左右。经过包膜处理后药物的体外突释效应明显减弱，符合零级释放特征(图4-2)，达到控释要求。 

本发明实施例3的体外溶出曲线如图5-1所示，阿昔洛韦体外释药量在考察的21天内每天的释药量基本维持恒定，阿昔洛韦的释药量在0.13mg/天左右。经过包膜处理后药物的体外突释效应明显减弱，符合零级释放特征(图5-2)，达到控释要求。 

本发明实施例4的体外溶出曲线如图6-1所示，依托孕烯体外释药量从第5天达到平稳，在考察的21天内每天的释药量基本维持恒定，依托孕烯的释药量在1mg/天左右。控释膜材料中加入一定比例硅藻土能在一定程度上减少药物在控释膜中的扩散速率，从而减少体外突释效应，药物释放符合零级释放特征(图6-2)，达到控释要求。 

本发明实施例5的体外溶出曲线如图7-1所示，炔雌醇体外释药量从第3天达到平稳，在考察的21天内每天的释药量基本维持恒定，炔雌醇的释药量在30μg/天左右，符合零级释放特征(图7-2)，达到控释要求。 

Claims (9)

1.一种以液体硅橡胶为载体的药物缓控释系统，由控释膜、一段或多段骨架组成，至少一段骨架包含药物，骨架和膜内可含有一种或几种添加剂，其特征在于可以根据用途制备成不同规格的环状或者棒状，并且能对非甾体抗炎药、咪唑类抗真菌药、嘌呤核苷类抗病毒药、甾体孕激素和雌激素类药物具有不同程度的缓控释作用，其制备方法如下：

(1)将液体硅橡胶的不同组分按照1：1～100：0.1的比例进行混合约10～60s，混合后的载体与一种或几种添加剂按照1.0～10.0wt％比例进行混合约10～60s，与药物、药物固体分散体或环糊精包合物按照1.0～10.0wt％的比例进行混合约10～60s，将药物与载体的混合物加入到注塑机中再注射到相应模具中硫化成型，硫化温度为80～150℃，硫化时间2～15min；

(2)控释膜为另外一种液体或固体硅橡胶，不同组分按照1：1～100：0.1的比例进行混合约10～600s，混合后的硅橡胶与一种或几种添加剂按照1.0～10.0wt％比例进行混合约10～120s，当控释膜选用液体硅橡胶时，含药及不含药骨架需在其中反复蘸10～120s，控释膜厚度为0.25～1.5mm，之后取出在20～160℃下固化30～150min；当控释膜选用固体硅橡胶时，需将控释膜压制成0.5～1.5mm，包裹于含药及不含药骨架之上，置于模具或加热板上，热压硫化5～15min。

2.根据权利要求1所述的以液体硅橡胶为载体的药物缓控释系统其特征在于所述液体硅橡胶选自美国Nusil公司的MED系列硅橡胶，控释膜材料选自美国Nusil公司的MED系列硅橡胶，及美国道康宁公司C6及Q7医用级硅橡胶系列。

3.根据权利要求1所述的以液体硅橡胶为载体的药物缓控释系统由控释膜、一段或多段骨架组成，至少一段骨架包含药物，骨架和膜内可含有一种或几种添加剂，其特征在于所述的含药部分的组成为：

根据药物的释放行为可将部分药物制备成固体分散体或环糊精包合物，含药部分横截面直径为2～7mm，控释膜厚度为0.25～1.5mm。

4.根据权利要求1或3所述的以液体硅橡胶为载体的药物缓控释系统，其特征在于可以用于制备成环状阴道环，规格为外径50～60mm，横截面直径4～9mm；可以用于制备成IUD，大小为10～35mm；可以制备成棒状IUD组件，横截面直径4～9mm，长度为10～30mm。

5.根据权利要求3所述的以液体硅橡胶为载体的药物缓控释系统，其特征在于其中所述的添加剂包括司盘20～80、苄泽类52～76、OP乳化剂、PEG400～20000、PVP、普朗尼克-124、普朗尼克-188、十二烷基硫酸钠、十四烷基磺酸钠、十二烷基磺酸钠、乳糖、三乙醇胺和硅藻土中的一种或多种混合物。

6.根据权利要求3所述的以液体硅橡胶为载体的药物缓控释系统，其特征在于其中所述的药物分散载体为生理学上可接受的药物分散载体，选自丙三醇、丙二醇、PEG400～20000、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸、十六醇、十八醇、β型环糊精、γ型环糊精、PVP、HPMC、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种的混合物。

7.根据权利要求1所述的以液体硅橡胶为载体的药物缓控释系统其特征在于所述药物包含非甾体抗炎类药物双氯芬酸钠、吲哚美辛；咪唑类抗真菌药物硝酸布康唑、甲硝唑；嘌呤核苷类抗病毒药物阿昔洛韦、更昔洛韦；用于避孕、激素替代治疗和治疗妇科疾病的甾体孕激素类药物屈螺酮、米非司酮、环丙孕酮、孕二烯酮和雌激素类药物炔雌醇、雌二醇等。

8.根据权利要求1所述的以液体硅橡胶为载体的药物缓控释系统其特征在于每天的释药量为15～2000μg。

9.根据权利要求1所述的以液体硅橡胶为载体的药物缓控释系统其特征在于缓控释系统可以在制备IUD中常用的消炎止痛类药物、阴道杀菌抗病毒药物、女性避孕(常规避孕)药物、激素替代治疗药物和治疗妇科疾病(子宫内膜异位症、子宫内膜肌瘤等)的药物中的应用。