JPS58147455A - 徐放性複合体の製造方法 - Google Patents
徐放性複合体の製造方法Info
- Publication number
- JPS58147455A JPS58147455A JP2964882A JP2964882A JPS58147455A JP S58147455 A JPS58147455 A JP S58147455A JP 2964882 A JP2964882 A JP 2964882A JP 2964882 A JP2964882 A JP 2964882A JP S58147455 A JPS58147455 A JP S58147455A
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- polypeptide
- active substance
- poly
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は徐放性複合体の製造方法に関する。より詳しく
延べると、本発明は、生理活性物質とポリペプチドから
成る系を加熱してポＩＪ 、ｊ４ズチビを溶融せしめる
ことによりポリはズチトゝマトリックスに生理活性物質
を拡散し包括させることから成る徐放性複合体の製造方
法に関する。
延べると、本発明は、生理活性物質とポリペプチドから
成る系を加熱してポＩＪ 、ｊ４ズチビを溶融せしめる
ことによりポリはズチトゝマトリックスに生理活性物質
を拡散し包括させることから成る徐放性複合体の製造方
法に関する。
生体適合性にすぐれていて、さらに生体内において消化
性を有するポＩＪ ヘズチドを生理活性物質を包括させ
るマトリックスとして使用する思想は従来から提案され
ている。
性を有するポＩＪ ヘズチドを生理活性物質を包括させ
るマトリックスとして使用する思想は従来から提案され
ている。
従来法では、ポリにプチドに生理活性物質を包括させる
場合、ポリペプチドを適当な有機溶媒に溶解させたのち
、生理活性物質を加えてよく混合した後、然るべき方法
によって溶媒を除去することによって、生理活性物質を
ポリペプチドに包括させていた。本発明者等はこれらの
方法についてすでに報告した。
場合、ポリペプチドを適当な有機溶媒に溶解させたのち
、生理活性物質を加えてよく混合した後、然るべき方法
によって溶媒を除去することによって、生理活性物質を
ポリペプチドに包括させていた。本発明者等はこれらの
方法についてすでに報告した。
然しながし、溶媒を用いてポリペプチドケ溶解させその
のち溶媒を除去する従来法の場合は、製造される複合体
中に溶媒が残存するという欠点を有している。又、ホリ
投ズチド粉体を加圧して溶／１１ｔｋ伜出せ′７＋斤古
５−１−小ト目八 ＋９１１−６コ１．ｌ白、。
のち溶媒を除去する従来法の場合は、製造される複合体
中に溶媒が残存するという欠点を有している。又、ホリ
投ズチド粉体を加圧して溶／１１ｔｋ伜出せ′７＋斤古
５−１−小ト目八 ＋９１１−６コ１．ｌ白、。
単に加圧圧縮するにとどまるため、マトリックスに硬度
（リジデイテイー）を付与することができず、生理活性
物質の長期除放性能を望むことができない。
（リジデイテイー）を付与することができず、生理活性
物質の長期除放性能を望むことができない。
本発明者等は、これら従来法の欠点を改良すべく研究を
行ったところ、ポリペプチドのうち種類によって溶融す
る系を見出し、これを用いるとより硬度な且徐放時間の
長い複合体を製造出来ることを発見した。即ち、ポリペ
プチドと生理活性物質を混合し、それを適当な形状の容
器に充填した後、ボリハゾチドが溶融する温度まで容器
を加熱することによって溶融したポリペプチドに生理活
１／１ミ物質を包括させることが出来る。
行ったところ、ポリペプチドのうち種類によって溶融す
る系を見出し、これを用いるとより硬度な且徐放時間の
長い複合体を製造出来ることを発見した。即ち、ポリペ
プチドと生理活性物質を混合し、それを適当な形状の容
器に充填した後、ボリハゾチドが溶融する温度まで容器
を加熱することによって溶融したポリペプチドに生理活
１／１ミ物質を包括させることが出来る。
本発明を実施する場合、ホリハズチドを溶融する温度は
５０°〜４００Ｃが好ましい。５０Ｃ以下の場合浴融が
不完全であり又４００Ｃ以上になるとポリペプチドが溶
融する前に分解する恐れがある。
５０°〜４００Ｃが好ましい。５０Ｃ以下の場合浴融が
不完全であり又４００Ｃ以上になるとポリペプチドが溶
融する前に分解する恐れがある。
本発明は上述した方法を基本発明とするものであるが、
さらに、生理活性物質を包括した溶融ポＩＪ−＜プチド
複合体に室温〜−１０ＤＣの温度範囲で光もしくは電離
性放射線を照射することによって、生理活性物質の溶出
期間がさらに一層長い徐放性複合体を製造することが出
来る。この場合における、光もしくは電離性放射線を照
射する効果は、ポリはプチドの種類および照射条件（例
えば、雰囲気、線量等）によって消化性を促進する場合
もあり逆に抑制する場合もある。又、照射効果によって
生理活性物質の溶出の調節も可能である。
さらに、生理活性物質を包括した溶融ポＩＪ−＜プチド
複合体に室温〜−１０ＤＣの温度範囲で光もしくは電離
性放射線を照射することによって、生理活性物質の溶出
期間がさらに一層長い徐放性複合体を製造することが出
来る。この場合における、光もしくは電離性放射線を照
射する効果は、ポリはプチドの種類および照射条件（例
えば、雰囲気、線量等）によって消化性を促進する場合
もあり逆に抑制する場合もある。又、照射効果によって
生理活性物質の溶出の調節も可能である。
本発明を実施する場合、１棟もしくは２種以上のポ１７
Ｓプチド１０重量部に１種もしくは２種以上の生理活
性物質０．５〜１００重量部が好ましくは使用される。
Ｓプチド１０重量部に１種もしくは２種以上の生理活
性物質０．５〜１００重量部が好ましくは使用される。
本発明に従って製造される複合体の形状は、棒状、同筒
状、針状、球状、膜状等目的に応じて調製することが可
能である。
状、針状、球状、膜状等目的に応じて調製することが可
能である。
本発明を実施するにあたって採用される線源は低圧また
は高圧水銀灯からの町睨および紫外光、太陽光、フォト
ンファクトリ−からの光、Ｘｉ、ガンマ線、ベータ線、
アルファー線、電子線のいずれでもよい。照射線量は太
線量になると処理工程中に生理活性物質が失活するので
極力少ない方が債ましいが、ポリペプチドを１００％硬
化させるにはｌＸｌｏＲ以上の照射線量が必要である。
は高圧水銀灯からの町睨および紫外光、太陽光、フォト
ンファクトリ−からの光、Ｘｉ、ガンマ線、ベータ線、
アルファー線、電子線のいずれでもよい。照射線量は太
線量になると処理工程中に生理活性物質が失活するので
極力少ない方が債ましいが、ポリペプチドを１００％硬
化させるにはｌＸｌｏＲ以上の照射線量が必要である。
従って、電離性放射線の場合、ｌＸ１０４〜１Ｘ１ｆ１
９Ｒ／時のｉｔ率で好ましくハ１×１０５〜１×１０６
Ｒの照射線量が必要である。
９Ｒ／時のｉｔ率で好ましくハ１×１０５〜１×１０６
Ｒの照射線量が必要である。
本発明（ま生理活性物質をポリはゾチド中に拡散させ、
包括して徐放性複合体を製造する方法に関するもσ）で
あるので、生理活性物質に特段に限定されるものではな
いが下記にその具体例を掲げる。
包括して徐放性複合体を製造する方法に関するもσ）で
あるので、生理活性物質に特段に限定されるものではな
いが下記にその具体例を掲げる。
（１）抗悪性腫瘍剤；これはその作用機構によって下記
σ）様に分類される。
σ）様に分類される。
ｆｌｌ−１；フルキル化剤、例えばクロルメチン。
ナイロジエンマスター）’−Ｎ−オキシド、シクロホス
ファばト９．クロラムブチル、チオテパ等、ｆｌｌ−２
；代謝拮抗剤；例えば、チトシンアラビノシトゞ、６−
メルカブトプリン、５−フルオロウラシル等。
ファばト９．クロラムブチル、チオテパ等、ｆｌｌ−２
；代謝拮抗剤；例えば、チトシンアラビノシトゞ、６−
メルカブトプリン、５−フルオロウラシル等。
ｆｌｌ３；植物性核分裂毒剤；例えば、硫酸ビンプラス
テン９デメコルシン等、 １１１−３；抗生物質；例えば、ザルコマイシン。
テン９デメコルシン等、 １１１−３；抗生物質；例えば、ザルコマイシン。
アクチノマイシン會マイトマイシンＣＩクロモマイシン
Ａ６等、 （１）−４；ホルモン剤：例えば、副腎皮質ステロイド
ホルモン、性ホルモン等、 ｆｌｌ−５；その他の抗悪性腫瘍剤；８６４Ｔ。
Ａ６等、 （１）−４；ホルモン剤：例えば、副腎皮質ステロイド
ホルモン、性ホルモン等、 ｆｌｌ−５；その他の抗悪性腫瘍剤；８６４Ｔ。
グアニルヒト９ラゾン、Ｌ−アスパラギナーゼ。
ＰＣ−Ｂ−４５，ミドディン等。
（２） ホルモン剤
（２１−１；ステロイドホルモン；例えハ、ヒビロキシ
ラーゼ、インメラーゼ、ヒト８０ゲナーゼ等のステロイ
ドゝ代謝酵素；アンドロゲン、ニストロケン等ノヨウナ
性ホルモン薬；クロココルナコイトＳ。ミネラルコルチ
コイド９のようす副腎皮質ホルモン桑、 （２）−２；−’プチドホルモン；例えば、甲状腺刺激
ホルモン放出ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン
！ンマトスタテンのようなｍ床下部ホルモン；副腎皮質
刺倣ホルモン！甲状線刺激ホルモン・黄体形成ホルモン
、卵胞創隊ホルモン、プロラクチン、生長ホルモンのよ
うな下垂体前葉ホルモン；色素胞刺激ホルモン；下垂体
後葉ホルモン；甲伏線ホルモン；副甲伏線ホルモン、カ
ル７トニン；インシュリン、クルカゴン；ガストリン、
コレシストキニン、パンクレオザイシン、セクレチン、
モチリンのような消化管ホルモン；Ｌ）１−Ｆｔ）ｌ
、ＴＦｔＨ、ＡＤＨ等、 （２＋−１：カテコールアミン。
ラーゼ、インメラーゼ、ヒト８０ゲナーゼ等のステロイ
ドゝ代謝酵素；アンドロゲン、ニストロケン等ノヨウナ
性ホルモン薬；クロココルナコイトＳ。ミネラルコルチ
コイド９のようす副腎皮質ホルモン桑、 （２）−２；−’プチドホルモン；例えば、甲状腺刺激
ホルモン放出ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン
！ンマトスタテンのようなｍ床下部ホルモン；副腎皮質
刺倣ホルモン！甲状線刺激ホルモン・黄体形成ホルモン
、卵胞創隊ホルモン、プロラクチン、生長ホルモンのよ
うな下垂体前葉ホルモン；色素胞刺激ホルモン；下垂体
後葉ホルモン；甲伏線ホルモン；副甲伏線ホルモン、カ
ル７トニン；インシュリン、クルカゴン；ガストリン、
コレシストキニン、パンクレオザイシン、セクレチン、
モチリンのような消化管ホルモン；Ｌ）１−Ｆｔ）ｌ
、ＴＦｔＨ、ＡＤＨ等、 （２＋−１：カテコールアミン。
（２１−４；エクジソン、幼若ホルモン、脳ホルモンｖ
含む昆虫ホルモン。
含む昆虫ホルモン。
＋２１−５；植物ホルモン
（３）その他下記に列示する一般的医薬品；鎮静剤−催
眠剤；脳神経鑓痙鎮静剤；精神神経安定剤；精神神経賦
活剤；自律中枢調整剤；抗ヒスタミン剤；鎮量剤；鎮吐
剤；鎮痛剤；自律神経遮断剤；筋弛緩剤；筋緊張剤；神
経痛・リウマチ性疾患治療削；尿酸代謝改善剤；抗炎症
剤；下熱剤；強心削；細胞賦活創；血管拡張循環増強剤
；昇圧剤；利尿剤；血圧降下剤；抗柴血剤；鎮咳剤；健
胃削；消化性潰瘍治療剤；駆虫剤；造血剤；利胆剤；肝
賦活剤；変質剤；血糖降下剤；老化防止剤；ビタミン剤
；ミネラル剤；化学療法剤；生物〜ｊ製剤；抗生物質；
眼疾患剤；耳鼻咽喉疾１轡剤；皮膚疾轡剤；歯疾患剤；
診断剤薬；公衆向生用薬；各神フェロモン；麻楽等。
眠剤；脳神経鑓痙鎮静剤；精神神経安定剤；精神神経賦
活剤；自律中枢調整剤；抗ヒスタミン剤；鎮量剤；鎮吐
剤；鎮痛剤；自律神経遮断剤；筋弛緩剤；筋緊張剤；神
経痛・リウマチ性疾患治療削；尿酸代謝改善剤；抗炎症
剤；下熱剤；強心削；細胞賦活創；血管拡張循環増強剤
；昇圧剤；利尿剤；血圧降下剤；抗柴血剤；鎮咳剤；健
胃削；消化性潰瘍治療剤；駆虫剤；造血剤；利胆剤；肝
賦活剤；変質剤；血糖降下剤；老化防止剤；ビタミン剤
；ミネラル剤；化学療法剤；生物〜ｊ製剤；抗生物質；
眼疾患剤；耳鼻咽喉疾１轡剤；皮膚疾轡剤；歯疾患剤；
診断剤薬；公衆向生用薬；各神フェロモン；麻楽等。
本発明で使用されるポリにズチドは、ポリ−アラニン、
ポリ−グリシン、ポリ−バリン、ポリ−ロイシン、ホリ
ーイソロイシン、ポリ−セリン。
ポリ−グリシン、ポリ−バリン、ポリ−ロイシン、ホリ
ーイソロイシン、ポリ−セリン。
ポリー〇−ベンジルーセリン、ポリ−トレオニン。
ポリー〇−インジルートレオニン、ボリーンステイン、
ポリ−３−はンジルーシステイン、ボＩＪ−シスチン、
ポリ−メチオニン、ポリープロリン。
ポリ−３−はンジルーシステイン、ボＩＪ−シスチン、
ポリ−メチオニン、ポリープロリン。
ポリ−オキシプロリン、ボリーアス／ξラキン岐。
ポリ−β−ベンジル−アスパラギンＷ−ポリーアスパラ
ギン９ポリ−グルタミン酸−ボリーγ−ベンジルーグル
タミン酸、ポリーｒ−メチルーグルタミン酸、ホリーグ
ルタミン、ポリ−ヒスチジン。
ギン９ポリ−グルタミン酸−ボリーγ−ベンジルーグル
タミン酸、ポリーｒ−メチルーグルタミン酸、ホリーグ
ルタミン、ポリ−ヒスチジン。
ポリ−リシン、ポリ−オキシリシン、ポリ−オルニチン
、ポリーアルギニンＩポリーニトロアルギニン、ポリ−
フェニル了うニン、ホリーチロシンかポリーＱ−−ｊン
ジルーチロシン、ポリ−トリプトファン、コポリ−（ア
ラニン−β−メチル−アスパラギン酸）Ｔコポリ−（グ
リシン−アラニン）。
、ポリーアルギニンＩポリーニトロアルギニン、ポリ−
フェニル了うニン、ホリーチロシンかポリーＱ−−ｊン
ジルーチロシン、ポリ−トリプトファン、コポリ−（ア
ラニン−β−メチル−アスパラギン酸）Ｔコポリ−（グ
リシン−アラニン）。
コ、ｄ＋） （ロイシン−バリン）、コポリ−（クル
メεン酸−スロリン）、コポリ−（ロイシン−グリシン
）、コポリ−（セリン−アラニン）等が例示されるがあ
らたに合成されるポリペプチドゞも使用され得る。尚、
本発明で使用されるポリペブチ１工それが合成される方
法は問われないあらゆる合成および天然ポリペプチドゝ
が使用され得る。
メεン酸−スロリン）、コポリ−（ロイシン−グリシン
）、コポリ−（セリン−アラニン）等が例示されるがあ
らたに合成されるポリペプチドゞも使用され得る。尚、
本発明で使用されるポリペブチ１工それが合成される方
法は問われないあらゆる合成および天然ポリペプチドゝ
が使用され得る。
以下、実施例により本発明を具体的に訝明する。
尚、徐放性浅合体からの生理活性物質の溶出テストは１
０１００Ｏの溶媒（通常は水）を用いてバスケット回転
数１１００ｒｐ、温度３７ｃでＵ、Ｓ、Ｐ、ＸＩＸに従
って実施した。
０１００Ｏの溶媒（通常は水）を用いてバスケット回転
数１１００ｒｐ、温度３７ｃでＵ、Ｓ、Ｐ、ＸＩＸに従
って実施した。
実施例（１゜
ポリーγ−メｆ＃−Ｌ−グルタメート２ｏｏｍＩ；１゜
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）５０ｒｎｙを内径８
関のガラスアンプルに充填し、２５０Ｃσ）オイルバス
中に１分間放置し、ポリマーを＃４副！させ。
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）５０ｒｎｙを内径８
関のガラスアンプルに充填し、２５０Ｃσ）オイルバス
中に１分間放置し、ポリマーを＃４副！させ。
５−ＦＵを民活した内径８ｕ・厚さ４朋σ）徐放１り：
複合体を調製した。
複合体を調製した。
この複合体からの５−ＦＵの溶出挙動をり・、１図に→
−で示す。又、この複合体をウィスター系ラットの皮下
部に埋入し、６ケ月後に取り出して重量を測定したとこ
ろ、仕込量の４０％が減少していた。
−で示す。又、この複合体をウィスター系ラットの皮下
部に埋入し、６ケ月後に取り出して重量を測定したとこ
ろ、仕込量の４０％が減少していた。
実施例 ２゜
コポリ−（β−ベンジル−Ｌ−了スノｅテート。
γ−メチルーＬ−グルタメート、５０：５０）２００η
、 ５−ＦＵ２０ｒｎｙ’に内径４関のカフ ７．７ン
ズルに充填し、２５０１：’のオイルバス中に１分間放
置し、ポリマーを溶融させ、５−ＦＵを視括した内径４
朋、高さ８ｕのポリペプチド伏合体を調製した。
、 ５−ＦＵ２０ｒｎｙ’に内径４関のカフ ７．７ン
ズルに充填し、２５０１：’のオイルバス中に１分間放
置し、ポリマーを溶融させ、５−ＦＵを視括した内径４
朋、高さ８ｕのポリペプチド伏合体を調製した。
この複合体からの５−ＦＵの溶出挙動を第１図に一Δ−
で示す。
で示す。
実施例 ろ。
実施例１で調製した５−ＦＵを包括したポＩＪｓブチド
複合体を空気σ）存在しない状態で室温においてＧＯ−
６０からのｒ）ｌｌｊ５１ｉ１Ｍｓａｄ照射した。
複合体を空気σ）存在しない状態で室温においてＧＯ−
６０からのｒ）ｌｌｊ５１ｉ１Ｍｓａｄ照射した。
この複合体からの５−ＦＵの溶出挙動を第１図に一１］
−で示す。又、この複合体をウィスター系ラットの皮下
部に埋入し、６ケ月後に取り出したｋころ、仕込重量の
１Ｄ％が減少していた。
−で示す。又、この複合体をウィスター系ラットの皮下
部に埋入し、６ケ月後に取り出したｋころ、仕込重量の
１Ｄ％が減少していた。
ｈ＜ ｉ図は本発明に従って製造された徐放性複合体か
らの生理活性物質の溶出挙動を示すグラフである。 特許出願人 日本原子力研死所
らの生理活性物質の溶出挙動を示すグラフである。 特許出願人 日本原子力研死所
Claims (2)
- １．１種もしくは２種以上のポリはプチト９と１柚もし
くは２種以上の生理活性物質から成る混合系を加熱する
ことによりポリはゾチビを溶融せしめ、その温度下にお
いて適当な形状に成形す）こ＼ とによって生理活性物質を包括した徐放性複合体を製造
する方法。 - ２．１棟もしくは２種以上のポリペプチド９と１欅もし
くは２種以上の生理活性物質から成る混合系を加熱する
ことによりポリペプチドを溶融せしめ、その温度下にお
いて適当な形状に成形した後。 室温〜−１０ＤＣの温度下で光もしくは電離性放射線を
照射することによって生理活性物質を包括した徐放性複
合体を製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2964882A JPS58147455A (ja) | 1982-02-25 | 1982-02-25 | 徐放性複合体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2964882A JPS58147455A (ja) | 1982-02-25 | 1982-02-25 | 徐放性複合体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58147455A true JPS58147455A (ja) | 1983-09-02 |
| JPS6320461B2 JPS6320461B2 (ja) | 1988-04-27 |
Family
ID=12281920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2964882A Granted JPS58147455A (ja) | 1982-02-25 | 1982-02-25 | 徐放性複合体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58147455A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02184084A (ja) * | 1989-01-11 | 1990-07-18 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | Ｌｅｄの保持装置 |
-
1982
- 1982-02-25 JP JP2964882A patent/JPS58147455A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6320461B2 (ja) | 1988-04-27 |
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