CN105324123A - 激素分泌调节剂、包含该调节剂的组合物、和利用其控制激素分泌的方法 - Google Patents
激素分泌调节剂、包含该调节剂的组合物、和利用其控制激素分泌的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105324123A CN105324123A CN201480034361.6A CN201480034361A CN105324123A CN 105324123 A CN105324123 A CN 105324123A CN 201480034361 A CN201480034361 A CN 201480034361A CN 105324123 A CN105324123 A CN 105324123A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hormone
- gnrh
- pharmaceutical composition
- hormone secretion
- peptide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/10—Transferases (2.)
- C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
- C12N9/1241—Nucleotidyltransferases (2.7.7)
- C12N9/1276—RNA-directed DNA polymerase (2.7.7.49), i.e. reverse transcriptase or telomerase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/45—Transferases (2)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
- C12Y207/07—Nucleotidyltransferases (2.7.7)
- C12Y207/07049—RNA-directed DNA polymerase (2.7.7.49), i.e. telomerase or reverse-transcriptase
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本发明提供一种激素分泌调节剂,其包含:来源于端粒酶的肽,更特定而言,所包含的肽包含SEQ?ID?NO:1的氨基酸序列、与SEQ?ID?NO:1序列具有至少80%序列同源性的氨基酸序列、或其片段。另外,本发明涉及一种包含所述激素分泌调节剂的药物组合物;及所述药物组合物在治疗、缓解或预防由激素过多分泌或不足所导致的疾病中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种激素分泌调节剂,其包含:来源于端粒酶的肽,更特定而言,所包含的肽包含SEQIDNO:1的氨基酸序列、与SEQIDNO:1具有至少80%序列同源性的氨基酸序列的肽、或其片段。另外,本发明涉及一种包含所述激素分泌调节剂的药物组合物;及所述药物组合物在治疗、缓解或预防由激素过多分泌或不足所导致的疾病中的应用。
背景技术
与人类生殖器官的形成、发育以及老化相关的激素称为性激素,且性激素的代表性实例包含睾酮、雌激素、促卵泡激素(follicle-stimulatinghormone;FSH)、促黄体激素(luteinizinghormone;LH)以及促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasinghormone;GnRH)。
睾酮为男性及女性身体中产生的主要性激素之一。睾酮主要在男性睾丸的间质细胞(莱氏细胞;Leydigcell)中和女性卵巢及胎盘中产生。此外,睾酮在男性及女性的肾上腺皮质中产生。睾酮的一个主要作用为发生第二性征,例如增加肌肉、骨骼以及体毛的量。
LH为包含两个亚基的糖蛋白激素。LH的α亚基类似于FSH、人类绒膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin;hCG)以及促甲状腺激素(thyroid-stimulatinghormone;TSH)的α亚基。LH的β亚基不同于其它糖蛋白激素的β亚基,为LH提供生物化学特异性。LH是由垂体前叶分泌,且在男性中,LH是在与由下丘脑分泌的GnRH反应后分泌。LH亦称为促间质细胞激素(interstitial-cell-stimulatinghormone;ICSH),且LH的分泌是由包含下丘脑-垂体轴、生殖器官、垂体以及性类固醇激素的正反馈及负反馈机制的平衡来调节。LH与其它垂体促性腺激素及FSH在维持男性及女性生殖系统正常功能中发挥关键作用。
FSH为包含两个亚基的糖蛋白激素。FSH的α亚基类似于LH、hCG以及TSH的α亚基。FSH的β亚基不同于其它糖蛋白激素的β亚基且赋予其生物化学特异性。FSH响应于由下丘脑分泌的GnRH而由垂体前叶分泌。在男性及女性中,FSH分泌是由涉及下丘脑垂体轴、生殖器官和垂体以及性类固醇激素的正反馈及负反馈机制的平衡来调节。FSH与LH以及其它垂体促性腺激素在维持男性及女性生殖系统正常功能中发挥关键作用。
雌激素为女性类固醇激素,其主要在卵巢中产生,且少量雌激素在肾上腺皮质、胎盘及男性睪丸中产生。雌激素帮助控制及支配性生长,包含与青春期有关的身体变化。其亦影响月经周期的排卵过程、妊娠后泌乳、情绪方面以及老化过程。雌激素的产生在女性一生中自然变化,在青春期开始(初经)时达到成人水平且在中年期降低直至更年期开始。雌激素不足可引起无月经(闭经)、与更年期相关的持续性障碍(诸如情绪波动及阴道干燥)以及老年骨质疏松症。在雌激素不足的情况下,可给予天然及合成雌激素制剂作为处方。雌激素亦为许多口服避孕药的组分。男性中雌激素过多导致女性第二性征出现(女性化),诸如乳房组织增大。
促性腺激素释放激素(GnRH)(促性腺素释放素)为在生殖中发挥关键作用的肽家族。GnRH的主要功能为作用于垂体以刺激促黄体激素及促卵泡激素的合成及分泌,但在某些物种中,GnRH亦作用于脑、视网膜、交感神经系统、生殖腺以及胎盘。似乎存在至少三种形式的GnRH。第二种形式表达于中脑中且似乎广泛分布。第三种形式迄今为止仅在鱼类中发现过。GnRH为由较大前体蛋白质(largerprecursorprotein)加工得到的C端酰胺化十肽(C-terminalamidateddecapeptide)。在GnRH已测序的所有物种中,十个残基中的四个完全保守。
参考文献
[专利文献]
US20020042401A1
US20120277290A1
[非专利文献]
ChristophEisenegger等,TrendsinCognitiveSciences,2011年6月,第15卷,第6期。
发明内容
根据本发明的一或多个实施方式,提供一种包含肽的激素分泌调节剂,所述肽包含:SEQIDNO:1的氨基酸序列、与SEQIDNO:1具有至少80%序列同一性的氨基酸序列的肽、或其肽片段。
根据本发明的其它实施方式,提供一种用于调节激素分泌的药物组合物,其包含根据本发明的一个实施方式的激素分泌调节剂。
根据本发明的其它实施方式,提供一种激素分泌调节剂在制备用于调节激素分泌的药物中的应用。
根据本发明的其它实施方式,提供一种用于激素分泌调节的试剂盒,其包含根据一个实施方式的药物组合物、及药品说明书。
根据本发明的其它实施方式,提供一种调节激素水平的方法,所述方法包括向需要激素调节治疗的受试者施用有效量的根据一个实施方式的激素分泌调节剂。
根据本发明的其它实施方式,提供一种调节激素水平的方法,所述方法包括向需要激素调节治疗的受试者施用有效量的用于调节激素分泌的药物组合物。
根据本发明的其它实施方式,提供一种GnRH类似物,其包含肽,所述肽包含SEQIDNO:1的氨基酸序列、与SEQIDNO:1具有至少80%序列同一性的氨基酸序列、或其片段。
根据本发明的其它实施方式,提供一种调节促性腺激素释放激素(GnRH)作用的方法,所述方法包括向需要激素调节治疗的受试者施用有效量的根据一个实施方式的GnRH类似物。
根据本发明的其它实施方式,提供一种用于调节GnRH作用的药物组合物,所述药物组合物包含根据一个实施方式的GnRH类似物。
根据本发明的其它实施方式,提供一种根据本发明的一个实施方式的GnRH类似物在制备用于调节GnRH作用的药物中的应用。
具体实施方式
由于本发明可适用于各种应用领域和以各种修改方式使用,故下文为本发明的更详细描述。然而,这并不意味着限制实际应用的形式;应理解,目的是包含替代方案的所有修改、等效物的技术概念及范围。在描述本发明时,若关于现有技术的任何详细描述视为扰乱本发明的基础原理,应省略所述描述。
根据本发明的一个实施方式,提供一种用于激素分泌调节的肽,所述肽包含:SEQIDNO:1的氨基酸序列、与SEQIDNO:1具有至少80%序列同一性的氨基酸序列,或其片段肽。
本文所公开的肽可包括:包含同一性超过80%、超过85%、超过90%、超过95%、超过96%、超过97%、超过98%或超过99%的氨基酸序列的肽。此外,本发明中所公开的肽可包括:包含SEQIDNO:1或其片段的肽、及具有多于1个经转化/取代氨基酸、多于2个经转化/取代氨基酸、多于3个经转化/取代氨基酸、多于4个经转化/取代氨基酸、多于5个经转化/取代氨基酸、多于6个经转化/取代氨基酸、或多于7个经转化/取代氨基酸的肽。
如本文所用,表述「同源性」及「序列同一性」可互换使用以指示两个氨基酸序列(或类似地,核酸)之间重叠。
除非关于肽或核酸的「序列同一性」使用不同术语,否则通过使用(nref-ndif)*100/nref来计算序列同一性,其中当两个序列比对以获得最大匹配数时,ndif表示两个序列之间不同一残基的总数,且nref表示两个序列中较短序列的残基的总数。举例而言,由上述式计算的agtcagtc与aatcaatc的间的序列同一性为75%(nref=8,ndif=2)。
根据本发明的一个方面,序列同一性是通过如下描述的常规方法来测定。通过Smith和Waterman,1981,Adv.Appl.Math.2:482,通过Pearson和Lipman,1988,Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:2444的类似性方法的检索,使用Thompson等,1994,NucleicAcidsRes22:467380的CLUSTALW算法,通过这些算法的计算机化实施(GeneticsComputerGroup的WisconsinGeneticsSoftwarePackage中的GAP、BESTFIT、FASTA以及TFASTA)。亦可使用可经由美国国家生物技术信息中心(www.ncbi.nlm.nih.gov/)获得的软件的BLAST算法(Altschul等,1990,Mol.Biol.215:403-10)。当使用上述算法中的任一者时,使用预设参数「窗」长、空隙处罚等。
根据本发明的一个实施方式,氨基酸序列的变化属于肽的物理及化学特征的修改。举例而言,氨基酸转化可通过改良肽的热稳定性、更改受体特异性以及改变最佳pH值来进行。
此外,包含SEQIDNO:1的氨基酸序列、与SEQIDNO:1具有至少80%序列同一性的氨基酸序列或其片段的肽在细胞中具有低毒性且因此具有高的体内安全性。
SEQ1:EARPALLTSRLRFIPK
根据本发明的另一实施方式,提供一种包含肽的激素分泌调节剂,所述肽包含SEQIDNO:1的氨基酸序列、与SEQIDNO:1具有至少80%序列同一性的氨基酸序列、或其片段。
根据本发明的一个实施方式,激素为性激素,其可选自:睾酮、雌激素、FSH、LH、GnRH以及其组合。
根据本发明的一个实施方式,激素为睾酮。
睾酮(4-雄固烯-17β-醇-3-酮)为C19类固醇激素,其为雄性重要的雄激素。睾酮是由垂腺激素LH调节。LH由垂腺前叶分泌且直接作用于睾丸间质细胞以调节睾酮的生成。睾酮刺激外部生殖器官的成熟、第二性征发生以及面部、腋下以及生殖器区上的毛发生长。
在循环系统中,测量LH及睾酮的水平适用于鉴别性腺低能症。睾酮的浓度低是由性腺低能症、睾丸功能障碍、促乳素水平升高、垂体功能障碍以及肾病或肝病所导致。女性具有比男性低得多的睾酮水平,且女性睾酮水平高可导致多囊卵巢综合征及肾上腺增生。过量睾酮可导致不孕症、多毛症、闭经或肥胖症。
睾酮强烈结合于诸如性激素结合球蛋白(sexhormone-bindingglobulin;SHBG)及睾酮-雌二醇结合球蛋白(testosterone-estradiol-bindingglobulin;TeBG)等血浆蛋白且微弱结合于皮质醇结合球蛋白(cortisol-bindingglobulin;CBG)及白蛋白。仅少于2.5%的睾酮在体内自由循环。
在本发明的一个实施方式中,激素为雌激素,其可为雌酮(E1)、雌二醇(E2)或雌三醇(E3)。
女性中自然生成的三种主要雌激素为雌酮(E1)、雌二醇(E2)以及雌三醇(E3)。就绝对血清水平而言及就雌激素活性而言,雌二醇在育龄期间为主要的雌激素。测量雌二醇(E2)用于评估卵巢功能且在辅助生殖方案(AssistedReproductionProtocol)中监测卵泡发育方面具有重要应用。E2促进女性生殖器官生长,刺激第二性征,以及在月经周期中具有基本作用。通常在未怀孕的女性中,大部分雌二醇通过在卵泡及黄体发育期间卵泡膜细胞与颗粒细胞之间的相互作用来分泌。在怀孕期间,胎盘变成雌二醇分泌的主要部位。在分泌于血液中的雌二醇中,1%至3%游离存在而不结合于任何蛋白质,约40%以结合于球蛋白的形式(SHBG)存在,其余以结合于白蛋白的形式存在。雌二醇的主要功能为刺激女性生殖器官生长及出现第二性征。
雌二醇(E2)为女性月经周期所必需。在卵泡生成开始时,雌二醇(E2)维持在低水平。在约7天后,由雌二醇(E2)水平调节卵泡成熟,且雌二醇(E2)水平增加。雌二醇(E2)水平增加诱导LH水平的急剧增加并抑制FSH的水平。正常排卵发生在LH峰水平后约10小时至约12小时后及在雌二醇(E2)峰水平后约24小时至约36小时后。在黄体阶段期间,雌二醇(E2)水平增加且在排卵后8天达到其峰值(最大水平)。所述雌二醇(E2)水平增加表示黄体的消退。当受精卵未植入时,雌二醇(E2)水平降低,其充当下一阶段起始的信号。
名称『雌二醇-6测试』来源于在雌二醇(E2)的第六结合位点发生的抗体-抗原反应,其展示良好测试特异性,且测试结果可以以各种方式加以使用。
根据本发明的一个实施方式,激素为FSH。FSH为由类似于LH、TSH、hCG的α亚基及表现FSH生物化学特征的β亚基组成的糖蛋白激素,且连同LH在维持男性及女性生殖系统正常功能方面具有重要作用。FSH是由下丘脑分泌的促性腺激素释放激素(GnRH)刺激的垂腺前叶释放。在男性及女性中,FSH通过与下丘脑-垂体路径、生殖器官、垂腺、性激素等相关的反馈机制维持内稳定。
男性及女性中FSH的作用部位分别如下所示。
表1.
FSH的水平增加表示女性更年期以及男性和女性原发性性腺低能症。FSH的水平降低与原发性性腺低能症有关。在罹患多囊卵巢综合征的女性中,FSH水平正常或降低。
在本发明的一个实施方式中,激素为LH。
促黄体激素(LH)为具有两个亚基的糖蛋白激素。其由类似于FSH、TSH、hCG的α亚基及表现不同于其它糖蛋白激素的LH的生物化学特征的β亚基组成。LH是由下丘脑分泌的促性腺激素释放激素(GnRH)刺激的垂腺前叶释放。在男性中,LH有时称为促间质细胞激素(ICSH)。在男性及女性中,LH水平是由与下丘脑-垂体路径、生殖器官、垂腺、性激素等相关的反馈机制来控制。LH以及垂体促性腺激素、尤其是FSH在男性及女性生殖系统中具有极重要的作用。
男性及女性中LH的靶标及其功能展示于下表2中。
表2.
LH的异常水平与FSH、雌激素以及孕酮的水平增加有关。LH的浓度增加指示女性更年期、多囊卵巢综合征以及原发性性腺低能症,及男性原发性性腺低能症。另一方面,LH浓度降低指示原发性性腺高能症。
根据本发明的一个实施方式,激素为GnRH。
包含SEQIDNO:1的氨基酸序列、与SEQIDNO:1具有至少80%序列同一性的氨基酸序列或其片段的肽可作为GnRH类似物起作用,且GnRH类似物可作为GnRH激动剂或GnRH拮抗剂起作用。
GnRH类似物可用于治疗类固醇相关疾病(例如:前列腺癌、乳癌以及卵巢癌)及与生殖内分泌功能低下相关联的疾病(例如:不规则月经、闭经、早熟症以及性腺低能症),在体外受精中控制排卵周期(例如:排卵周期可视情况通过施用GnRH激动剂或拮抗剂来控制),用于避孕(例如:由于在性交后施用GnRH拮抗剂可阻断或降低胎儿生长及植入率),或用于增加鱼类及家畜产量。因此,本发明在药物领域中的可能应用可通过使用GnRH类似物来实现,GnRH类似物可用于调节GnRH的作用。GnRH作用的此类调节包含增加或降低GnRH的作用,且所述调节可用作1)诸如前列腺癌及乳癌等激素敏感性癌症的抗癌治疗,2)女性雌激素生成紊乱的治疗,女性雌激素生成紊乱例如为月经过多、子宫内膜异位、子宫肌瘤以及子宫纤维囊肿,3)女性不孕及男性不育的治疗,4)儿童早熟症的治疗以及5)良性前列腺增生的治疗及缓解。
因此,提供一种包含如下的肽的GnRH类似物,所述肽包含SEQIDNO:1的氨基酸序列、与SEQIDNO:1具有至少80%序列同一性的氨基酸序列或其片段。
根据本发明的另一实施方式,提供一种用于激素分泌调节的组合物,所述组合物包含根据本发明的一个实施方式的激素分泌调节剂。
根据本发明的另一实施方式,提供一种用于调节激素分泌的药物组合物,其包含激素分泌调节剂和药物学上可接受的添加剂。
根据本发明的另一实施方式,提供一种用于调节GnRH作用的药物组合物,所述药物组合物包含根据本发明的一个实施方式的GnRH类似物。
根据本发明的一个实施方式,组合物可含有约0.1μg/mg至约1mg/mg、特定而言约1μg/mg至约0.5mg/mg、更特定而言约10μg/mg至约0.1mg/mg的肽,所述肽包含SEQIDNO:1的氨基酸序列、与SEQIDNO:1具有至少80%序列同一性的氨基酸序列或其片段。当含有以上提及的范围的肽时,组合物的安全性及稳定性适宜,并且符合成本效益。
根据本发明的一个实施方式,组合物可应用于包括人类、犬、鸡、猪、牛、绵羊、豚鼠以及猴在内的所有动物。
根据本发明的一个实施方式,药物组合物可包含由SEQIDNO:1的氨基酸序列组成的肽、与SEQIDNO:1具有至少80%序列同一性的肽或其片段肽作为活性组分。
根据本发明的一个实施方式,药物组合物可经由口服、经直肠、经皮、静脉内、肌肉内、腹膜内、髓内、硬膜外或皮下方式施用。
根据本发明的一个实施方式的激素分泌调节剂可作为GnRH类似物其作用,且包含所述激素分泌调节剂的药物组合物特别适用于治疗患有与激素水平相关的疾病或症状的受试者(人类或其它动物),所述激素水平诱导本文所公开的疾病症状或影响疾病或疾病进展。因此,根据本发明的一个实施方式的药物组合物可用于治疗、缓解或预防由激素、更特定而言水平过多或不足的性激素所导致的疾病。根据本发明的一个实施方式,由水平过多或不足的激素所导致的疾病可选自:前列腺癌、乳癌、卵巢癌、月经过多、子宫内膜异位、子宫腺肌症、子宫肌瘤、女性不孕症或男性不育症、儿童早熟症、前列腺肥大或其组合,但所述疾病不限于此。药物组合物可配制成本领域中已知的常规药物配制物。药物组合物可以以用于经口施用、注射、栓剂、经皮施用以及经鼻施用的任何配制物形式施用,但药物组合物不限于此且可优选配制为用于经口施用的配制物。
经口施用的配制物可为(但不限于)锭剂、丸剂、软胶囊或硬胶囊、颗粒、散剂、溶液或乳液。非经口施用的配制物可为(但不限于)注射剂、滴剂、洗剂、软膏、凝胶、乳膏、悬浮液、乳液、栓剂、贴片或喷雾剂。
根据本发明的一个实施方式,若需要,药物组合物可含有添加剂,诸如稀释剂、赋形剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂、缓冲剂、分散剂、表面活性剂、着色剂、芳香剂或甜味剂。根据本发明的一个实施方式,药物组合物可通过本领域中已知的常规方法制备。
根据本发明的一个实施方式,药物组合物的活性组分可根据患者的年龄、性别、体重、病理学状态及严重程度、给药途径或处方者的判断而变化。剂量可由一般熟习本领域者基于以上提及的因素来确定,且日剂量可为(但不限于)约0.1μg/kg/天至约1g/kg/天、特定而言约1μg/kg/天至约10mg/kg/天、更特定而言约10μg/kg/天至约1mg/kg/天、且更特定而言约50μg/kg/天至约100μg/kg/天。根据本发明的一个实施方式,一天中可施用药物组合物(但不限于)1至3次。
根据本发明的另一实施方式,提供一种用于调节激素水平的食品组合物。所述食品组合物可包含肽,所述肽包含SEQIDNO:1的氨基酸序列、与SEQIDNO:1具有至少80%序列同一性的氨基酸序列或其片段。
根据本发明的一个实施方式,食品组合物就其配方而言不受限制,但食品组合物可为颗粒、粉末、液体配制物或固体制剂。除活性成分之外,每一种配制物可用工业中常用且由熟习本领域者适当选择的成分制备,且当配制物与其它成分同时应用时,可增加配制物的作用。
以上提及的活性成分的剂量的确定方法可为一般熟习本领域者已知,且日剂量可为约0.1μg/kg/天至约1g/kg/天、且更特定而言约1μg/kg/天至约10mg/kg/天、更特定而言约10μg/kg/天至约1mg/kg/天、且更特定而言约50μg/kg/天至约100μg/kg/天。然而,日剂量不限于这些数字且可根据其它各种因素而变化,诸如给药受试者的年龄、健康状况以及并发症。
根据一个实施方式,根据本发明的一个实施方式的肽可与佐剂组合施用。因此,根据本发明的一个实施方式的组合物、药物组合物以及食品组合物可包含佐剂。佐剂可包含本领域中已知的任何免疫佐剂,例如无机佐剂,诸如铝盐,及有机佐剂,诸如油类佐剂、病毒体或角鲨烯。有机佐剂可为乳液、来源于微生物的佐剂、合成佐剂或细胞因子,但其不限于此。本领域中已知9种类型的细胞因子佐剂。一个实例为粒细胞-巨噬细胞群落刺激因子(granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor;GM-CSF),其活化成熟粒细胞及巨噬细胞且主要用作B型肝炎、HIV以及癌症的疫苗[JBiomedBiotechnol.2012;2012:831486.2012年3月13日在线公开]。
佐剂的适合剂量已为本领域中已知的,且因此,佐剂可根据本领域中已知的标准施用。佐剂剂量的确定可为一般熟习本领域者所已知,且日剂量可为约1μg/kg/天至约10g/kg/天、更特而言的约10μg/kg/天至约100mg/kg/天、且更特而言的约50μg/kg/天至约10mg/kg/天,但剂量不限于此,且可视各种因素而变化,诸如给药受试者的年龄、健康状况以及并发症。举例而言,可在施用本文所公开的肽之前约1分钟至约150分钟、约5分钟至约80分钟或约10分钟至约15分钟皮下施用约7mg至约700mg剂量的GM-CSF。施用时间可为在施用肽之前约至少1分钟、至少3分钟、至少5分钟、至少7分钟、至少8分钟、至少9分钟或至少10分钟。此外,施用时间可为在施用肽之前至少150分钟、至少130分钟、至少110分钟、至少100分钟、至少90分钟、至少80分钟、至少70分钟、至少60分钟、至少50分钟、至少40分钟、至少30分钟、至少20分钟或至少15分钟施用。剂量可为约7mg或大于7mg、约10mg或大于10mg、约20mg或大于20mg、约30mg或大于30mg、约40mg或大于40mg、约50mg或大于50mg、约60mg或大于60mg、或约70mg或大于70mg。此外,剂量可为约700mg或小于700mg、约600mg或小于600mg、约500mg或小于500mg、约400mg或小于400mg、约300mg或小于300mg、约200mg或小于200mg、约100mg或小于100mg、约90mg或小于90mg、或约80mg或小于80mg。
根据本发明的另一实施方式,提供一种用于激素分泌调节的试剂盒,其包含根据一个实施方式的药物组合物及药品说明书。
药品说明书可公开药物组合物的活性组分、含量、特征、功效、给药方案、储存、使用期、销售商、制造商、生产日期、副作用及/或禁忌。
根据本发明的另一实施方式,提供本发明实施方式的激素分泌调节剂在制备用于调节激素分泌的药物中的应用。
激素分泌药物的详细描述可与根据本发明的一个实施方式的用于调节激素分泌的药物组合物的描述相同。
根据本发明的另一实施方式,提供一种调节激素水平的方法,所述方法包括向需要激素调节治疗的受试者施用有效量的根据一个实施方式的激素分泌调节剂。
根据本发明的另一实施方式,提供一种调节激素水平的方法,所述方法包括向需要激素调节治疗的受试者施用有效量的用于调节激素分泌的药物组合物。
调节激素水平的方法的详细描述可与根据本发明的一个实施方式的激素分泌调节剂及药物组合物的描述相同。
调节激素水平的方法包括增加或降低激素水平以达到正常激素水平、或治疗、缓解或预防由激素诱导的疾病。所述方法可根据激素诱导的疾病的类型而变化。用于调节激素水平的方法的激素可选自:睾酮、雌激素、FSH、LH、GnRH或其组合。
调节激素水平的方法可由一般熟习本领域者适当确定,施用药物组合物的方法可应用于本发明的一个实施方式。
调节激素水平的方法的一个实施方式可包括每天一次施用激素分泌调节剂或调节激素分泌的药物组合物。
调节激素水平的方法可治疗、缓解或预防与水平过多或不足的性激素相关的疾病。在本发明的一个实施方式中,与水平过多或不足的性激素相关的疾病可为前列腺癌、乳癌、卵巢癌、月经过多、子宫内膜异位、子宫腺肌症、子宫肌瘤、女性不孕症或男性不育症、儿童早熟症、前列腺肥大或其组合,但所述疾病不限于此。
根据本发明的另一实施方式,提供一种根据实施方式的GnRH类似物在制备用于调节GnRH作用的药物中的应用。
用于调节GnRH作用的药物的详细描述可与用于调节GnRH作用的药物组合物的描述相同。
根据本发明的另一实施方式,提供一种调节GnRH作用的方法,所述方法包括向需要激素调节治疗的受试者施用有效量的根据一个实施方式的GnRH类似物。
调节GnRH作用的方法包括增加或降低激素水平以用于达到正常激素水平或治疗、缓解或预防由激素诱导的疾病。所述方法可根据激素诱导的疾病的类型而变化。
根据调节GnRH作用的方法的一个实施方式,所述方法可包括每天一次施用GnRH类似物或包含GnRH类似物的药物组合物。
调节GnRH作用的方法可治疗、缓解或预防与水平过多或不足的性激素相关的疾病。在一个实施方式中,与水平过多或不足的性激素相关的疾病可选自:前列腺癌、乳癌、卵巢癌、月经过多、子宫内膜异位、子宫腺肌症、子宫肌瘤、女性不孕症或男性不育症、儿童早熟症、前列腺肥大或其组合,但所述疾病不限于此。
本文所用的术语意欲用于描述实施方式且不意欲限制本发明。在前面没有数字的术语不用于限制其数量,而是展示可存在一个或多于一个由术语所指代的对象。术语「包含」、「具有」以及「包括」解读为开放性术语(亦即「包含(但不限于)」)。
使用数字范围代替陈述范围内的个别数字;且因此,除非另外明确陈述,否则每一数字可作为个别数字包含在本文中。所有范围的端值包含在范围中且可独立组合。
除非另外说明或在上下文中明显矛盾,否则本文中提及的所有方法可以以适合的顺序进行。除非包含在申请专利范围中,否则使用任何一个实施方式、所有实施方式或例示性语言(例如使用「如~」)明确描述本发明,而不限制本发明的范围。权利要求范围外的任何本文语言不应解释为本发明的必要特征。除非另外定义,否则本文所用的技术及科学术语具有熟习本发明所属领域的技术人员所通常理解的含义。
本发明的例示性实施方式为本发明人已知的执行本发明的最佳模式。当阅读例示性实施方式前的书面描述时,例示性实施方式的修改可变得对熟习本领域者而言显而易见。本发明人希望熟习本领域者可恰当使用变化形式,并以除本文所列的方式外的其它方式进行本发明。因此,本发明在专利法允许的情况下包含随附权利要求范围中限定的本发明的关键点的等效物及其变化形式。此外,除非另外明确陈述或上下文矛盾,否则以上提及的组分的任何组合内的所有可能变化形式包含在本发明中。虽然本发明是通过例示性实施方式加以描述及展示,但熟习本领域者应充分理解,在不背离本发明的精神及由权利要求所界定的范围的情况下,可存在各种形式及细节的变化。
发明效果
根据本发明实施方式的激素分泌调节剂显示不具有或具有不显著的副作用。因此,根据本发明实施方式的激素分泌调节剂可用作GnRH类似物,用于1)诸如前列腺癌或乳癌等激素敏感性癌症的抗癌治疗,2)女性雌激素生成紊乱的治疗,所述雌激素生成紊乱诸如月经过多、子宫内膜异位、子宫肌瘤以及子宫纤维囊肿,3)女性不孕及男性不育的治疗,4)儿童早熟症的治疗以及5)良性前列腺增生的治疗及缓解。
附图说明
图1为展示睾酮、雌激素、FSH、LH以及GnRH在男性及女性生殖器官中的激素调节回路的图。
图2为展示反复施用PEP-1的雄性小鼠血液中睾酮的浓度根据时间的变化的图。
图3为展示反复施用PEP-1的雌性小鼠血液中睾酮的浓度根据时间的变化的图。
图4为展示反复施用PEP-1的雄性小鼠血液中雌二醇(E2)的浓度根据时间的变化的图。
图5为展示反复施用PEP-1的雌性小鼠血液中雌二醇(E2)的浓度根据时间的变化的图。
图6为展示反复施用PEP-1的雄性小鼠血液中FSH的浓度根据时间的变化的图。
图7为展示反复施用PEP-1的雌性小鼠血液中FSH的浓度根据时间的变化的图。
图8为展示反复施用PEP-1的雄性小鼠血液中LH的浓度根据时间的变化的图。
图9为展示反复施用PEP-1的雌性小鼠血液中LH的浓度根据时间的变化的图。
图10及图11为展示在施用PEP-1后雄性及雌性小鼠中GnRHmRNA表达的相对水平的图。
图12为展示用PEP-1(GV1001)处理的良性前列腺增生动物模型的间叶细胞系(WPMY-1)中细胞增生水平的图。
图13为展示用PEP-1(GV1001)处理的良性前列腺增生动物模型的上皮细胞系(RWPE-1)中细胞增生水平的图。
[发明的模式]
1.肽的合成及分析方法
实施例1:肽的合成
根据本领域中已知的固相肽合成方法制备包含SEQIDNO:1的肽、与所述肽具有80%或大于80%序列同一性的肽或其肽片段。更详细地,肽通过Fmoc固相肽合成(solidphasepeptidesynthesis;SPPS)使用ASP48S(韩国大田广域市派创株式会社(Peptron,Inc.,DaejeonROK))自C端开始偶联每一氨基酸来合成。使用在C端的第一氨基酸连接至树脂的肽,所述肽如下所示:
NH2-Lys(Boc)-2-氯-三苯甲基树脂
NH2-Ala-2-氯-三苯甲基树脂
NH2-Arg(Pbf)-2-氯-三苯甲基树脂
用于合成肽的所有氨基酸材料在N端由Fmoc保护,且氨基酸残基由Trt、Boc、t-Bu(叔丁基酯)、Pbf(2,2,4,6,7-五甲基二氢-苯并呋喃-5-磺酰基)或类似基团保护,所述基团可通过酸除去。实施例包含:
Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ahx-OH以及Trt-巯基乙酸。
使用HBTU[六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵]/HOBt[N-羟基苯并三唑]/NMM[4-甲基吗啉]作为偶联试剂。20%DMF中的哌啶用于移除Fmoc。为了由残基上移除保护或使合成肽与树脂分离,使用切割混合液[三氟乙酸(TFA)/三异丙基硅烷(TIS)/乙二硫醇(EDT)/H2O=92.5/2.5/2.5/2.5]。
肽通过以下方式合成:使用与具有氨基酸保护基的起始氨基酸组合的固相架构(solidphasescaffold),分别使对应氨基酸反应,用溶剂洗涤且脱除保护基,并重复所述过程。在自树脂切下合成肽后,将合成肽通过HPLC纯化且通过MS检验合成并随后冷冻干燥。
下文参考由SEQIDNO:1组成的Pep1(EARPALLTSRLRFIPK)的实施例描述详细过程。
1)偶联
将受保护的氨基酸(8当量)及偶联剂HBTU(8当量)/HOBt(8当量)/NMM(16当量)熔融于DMF中且随后添加至NH2-Lys(Boc)-2-氯-三苯甲基树脂。使由其获得的所得物在室温下反应2小时,且随后用DMF、MeOH以及DMF以所述顺序洗涤由其获得的反应产物。
2)Fmoc脱保护
DMF中的20%哌啶添加至由1)获得的所得混合物且在室温下反应两次,每次5分钟。接着,用DMF、MeOH以及DMF以所述顺序洗涤由其获得的所得物。
3)重复1)及2)中的工序以制造肽的基础构架(NH2-E(OtBu)-A-R(Pbf)-P-A-L-L-T(tBu)-S(tBu)-R(Pbf)L-R(Pbf)-F-I-P-K(Boc)-2-氯-三苯甲基树脂)。
4)切割:将切割混合液添加至与完全合成的肽偶联的树脂中,且使肽与树脂分离。
5)将冷却乙醚添加至由4)获得的混合物,且随后使用离心沉淀肽。
6)在通过制备型HPLC纯化后,使用LC/MS检查肽的分子量且冷冻干燥肽以生成粉末。
实施例2:材料的制备及分析方法
(1)测试药剂PEP-1的制备
考虑PEP-1的修正系数(纯度:94.13%,水平:92.36%,修正系数:1.15),将根据实施例1所示方法获得的PEP-1(SEQIDNO:1的肽)冻干白色粉末溶解于0.9%盐水中。将50mg/mL储备溶液用0.9%盐水进一步稀释成20mg/mL、2mg/mL以及1mg/mL,且在4℃下储存一周直至使用。
(2)材料的制备
此实施例的目的为确认在7天反复每日施用SEQIDNO:1肽PEP-1的情况下SD大鼠血液中性激素的变化。此实验遵循KAMSI株式会社(韩国动物医学科学研究所(KoreaAnimalMedicalScienceInstitute))的动物测试伦理规范。此外,此实验,亦即非GLP实验,参照食品及药品安全部(MinistryofFoodandDrugSafety;MFDS)通知;药剂(Agent)2013-40(2013年4月5日),良好实验室实践原理(PrinciplesofGoodLaboratoryPractice)(1997)。
SPF大鼠(Crlj:CD(SD))购自东方生物株式会社(ORIENTBioInc.)(大韩民国京畿道加平郡北面木洞里(Mokdong-ri,Buk-myeon,Gapyeong-gun,Gyeonggi-do,RepublicofKorea))。监测75只雄性(6.5周龄且190g至210g)和75只雌性(6.5周龄且160g至180g)大鼠4天,且选择雄性及雌性大鼠(各)64只用于实验。饲养条件如下;23±3℃的温度,5±15%的相对湿度,每小时10次至20次换气次数,12小时(上午8点至下文8点)150Lux至300Lux强度光照。
定期测量动物设施中的条件,诸如温度-湿度、换气次数以及光照强度。动物饲料(由嘉吉粮油普瑞纳株式会社(CargillAgriPurina.Inc.)制造)购自梦想生物株式会社(DreamBiosCo.,Ltd)(大韩民国首尔广津区广渡口路507号(507,Gwangnaru-ro,Gwangjin-gu,Seoul,RepublicofKorea)),且使用喂养系统给予,允许大鼠自由进食。使用聚碳酸酯水瓶给予纯化水,且大鼠笼铺垫购自沙容生物株式会社(SaeronBioInc.)(大韩民国京畿道仪旺东川洞800-17号(800-17,Cheonggye-dong,Uiwang,Gyeonggi-do,RepublicofKorea))。在驯化、检查及给药程序期间,在每一聚碳酸酯笼(W170×L235×H125mm)中饲养最多5只大鼠。水、铺垫以及笼一周更换多于一次。
(3)动物组及施用途径
将64只雄性及雌性小鼠(上文所提及)分成8组。给药方案,例如药物、途径、剂量以及体积如下:
表3.
*给药天数:第一天及第七天
详细施用方案如下;在每一实验组中每天一次、一天两次以及一周两次。在每天上午10点开始注射,且以一分钟间隔注射每只大鼠。第9组、第10组、第13组以及第14组中的大鼠一周注射两次。高剂量测试药剂施用在低剂量测试药物施用之前进行。使用最近测量的大鼠体重计算注射体积,且其为5mL/kg。皮下注射进行如下;助手将大鼠背部向上倾斜,且实验者用70%酒精对大鼠背部进行消毒,继而用26G注射器皮下注射测试药剂。
(4)血液提取
在体重测量(第0天)后收集1.4mL血液样品(0.7mL血清)。第二天(第1天),在测试药剂注射后收集1.4mL血液样品(0.7mL血清)两次(在测试药剂施用后4小时及8小时)。对于接下来的6天(第2天至第7天),每日取1.4mL血液一次(在测试药剂注射后4小时)。每一组测试药剂的剂量及体积遵循表3,且注射时间(timezone)每天相同。自颈静脉取血液且置于室温下30分钟。使用离心(10,000转/分钟持续5分钟)分离血清且在深度冷冻器中在-70±5℃下储存直至使用。在每天相同时间完成每一受试者的取血。
(5)激素分析方法
使用化学发光免疫分析(Chemi-LuminescenceImmuneAssay;CLIA)试剂盒分析睾酮、雌二醇E2、FSH(促卵泡激素)以及LH(促黄体激素)。在血液提取后48小时内完成分析(中央大学医院实验室医学部(LaboratoryMedicineDepartment,Chung-AngUniversityHospital)),且详细方法如下;使用单因子变异数分析(One-wayANOVA)验证载剂与PEP-1之间及不同剂量PEP-1之间的比较。为进一步分析,使用邓肯检验(Duncantest)作为参数检验且使用邓尼特检验(Dunnett'stest)作为非参数检验。p<0.05表示统计学显著,且所有统计学分析是使用SPSS10.1来进行。
激素分析
实施例3:睾酮分析
使用由实施例2制备的样品分析睾酮。使用15μL血清进行分析。分析的基本原理为基于直接化学发光的竞争性免疫分析。如实施例2中所提及,使用CLIA(化学发光免疫分析)试剂盒按照制造商方案进行睾酮分析。结果如下;在PEP-1及/或载剂注射前所有组的睾酮水平为1ng/dL至3ng/dL。在第1天,除载剂组外用PEP-1注射的所有组中睾酮水平增加至6ng/dL至10ng/dL。在第2天,接受每天一次注射方案的G3、G5、G11以及G15中睾酮水平最高。在第3天后,睾酮水平降低,且PEP-1与载剂间不存在显著差异,意味着睾酮水平在开始时随着LH水平而增加,继而回至正常水平。在雌性组中,睾酮的基线太低而未获得显著结果。此外,与雄性组不同,雌性组中PEP1及/或载剂注射前的睾酮水平低于0.2ng/dL,在PEP-1注射后进一步降至0.05ng/dL,随后在第3天回至正常水平。因此,可推断PEP-1对雌性大鼠的睾酮水平不具有显著影响(表4以及图2及图3)。
表4.
PEP-1施用后大鼠血液中的睾酮水平变化(ng/dL,n=8)
实施例4:雌二醇E2分析
使用由实施例2制备的样品分析雌二醇E2。使用75μL血清进行分析。分析的基本原理为基于直接化学发光的竞争性免疫分析。如实施例2中所提及,按照制造商方案使用CLIA(化学发光免疫分析)试剂盒。雄性大鼠血液中雌二醇E2的平均水平低于雌性大鼠血液中雌二醇E2的平均水平,且雌二醇E2的初始水平(在PEP-1注射前)15pg/mL至20pg/mL直至第7天仍保持不变,展示PEP-1对雌二醇E2水平不具有影响。然而,在雌性组中,在第1天用PEP-1和/或载剂注射的所有组中雌二醇E2的水平自20pg/mL至50pg/mL(基线)降至16pg/mL至30pg/mL。此水平直至第3天仍保持不变,且自第4天起G4、G10以及载剂组中雌二醇E2水平增加至40pg/mL至50pg/mL,随后回至正常水平(表5、图4、图5)。得出结论,在雌性组中PEP-1开始时抑制雌二醇E2水平,但水平自第3天至第4天起恢复,尤其是,注射次数及测试药剂之剂量似乎与雌二醇E2水平的抑制相关。
表5.
PEP-1施用后大鼠血液中雌二醇E2水平变化(pg/dL,n=8)
实施例5:FSH分析
使用由实施例2制备的样品分析FSH。使用100μL血清进行分析。分析的基本原理为基于直接化学发光的双位点夹心免疫分析。如实施例2中所提及,按照制造商方案使用CLIA(化学发光免疫分析)试剂盒。
作为分析结果,与基线(注射前)相比,施用PEP-1的雄性及雌性的FSH水平均有显著增加(第1天,注射后4小时和8小时),特别是施用高剂量时(G11至G16组)尤其如此(表6、图6、图7)。在第1天,G6及G14的FSH水平与载剂组的FSH水平相比增加。
表6.
PEP-1施用后大鼠血液中FSH水平变化(mIU/mL,n=8)
实施例6:LH分析
使用由实施例2制备的样品分析LH。使用50μL血清进行分析。分析的基本原理为基于直接化学发光的双位点夹心免疫分析。如实施例2中所提及,按照制造商方案使用CLIA(化学发光免疫分析)试剂盒。
作为分析结果,PEP-1似乎刺激雄性及雌性的LH分泌,且尤其是通过PEP-1的高剂量及频繁注射使LH的水平增加。在PEP-1施用前雄性LH水平为0.1mIU/mL,且在除载剂外的所有组中,其在4小时的时间点增加至0.5mIU/mL至1.5mIU/mL。每天施用方案的G5、G11以及G15中LH水平最高。在8小时后,LH水平迅速降低且保持正常水平直至结束。在雌性大鼠中,LH水平亦在4小时的时间点增加,但除具有高剂量方案的G12、G14以及G16之外增加程度不大。此外,在8小时后,LH水平回至正常水平(表7、图8、图9)。
表7.
PEP-1施用后大鼠血液中LH水平变化(mIU/mL,n=8)
实施例7:GnRH分析
(1)将PEP-1注射至小鼠中
史-道(Sprague-Dawley;SD)大鼠是自东方生物(OrientBio)(南韩京畿道(Gyronggi-do,SouthKorea)获得,且使用七周龄大鼠进行研究。将大鼠分成4组(G1-G4),如下表8中所示。在七天研究时段期间,大鼠是通过皮下(subcutaneous;sc)注射施用PEP-1(100mg/kg)两次(第1天及第7天)。在第0天(PEP-1施用前)、第1天(注射后4小时及8小时)以及第7天(注射后4小时)收集血液样品(1.4mL)。使用自血液获得的血清样品进行实验。使用在第1天(注射后4小时)收集的血液制备的血清样品进行实验。动物护理及程序经核准且符合韩国动物医学科学研究所(KAMSI)IACUC。
表8.
动物组
组 | 剂量(mg/kg) | 性别 | N |
1 | (-) | 雄性 | 8 |
2 | (-) | 雌性 | 8 |
3 | 100 | 雄性 | 8 |
4 | 100 | 雌性 | 8 |
(2)实时qPCR
自血清样品分离RNA,并合成cDNA。在RNA提取之前,在每一血清样品中添加外部对照miRNeasy血清/血浆添加对照(miRNeasySerum/PlasmaSpike-InControl)。使用miRNeasy血清/血浆试剂盒(美国加利福尼亚州巴伦西亚市的凯杰公司(Qiagen,Valencia,CA,USA))按照制造商说明自血清样品提取总RNA且纯化。使用逆转录系统(Promega,Madison,WI,USA)由总RNA合成第一链cDNA样品。
(3)实时qPCR实验
使用RT2SYBR绿色qPCR预混合试剂盒(RT2SYBRGreenqPCRMastermixkit)(凯杰)及CFX96实时系统(Bio-Rad,Hercules,CA,USA)进行实时qPCR。利用CFXManagerTM软件V3.0使用ΔΔCt方法分析数据。
表9.
用于qRT-PCR分析的引物
基因名称 | 序列 | |
GnRHR | S | 5'-CCCTCTTCTCATCATGCTAATCT-3' |
AS | 5'-TGATTGACTGGCTCTGACAC-3' | |
GNRH | S | 5'-GTTCTGTTGACTGTGTGTTTGG-3' |
AS | 5'-ATCTTCTTCTGCCCAGCTTC-3' | |
LH | S | 5'-GGTCAGGGATAGAATGAGACAC-3' |
AS | 5'-CGAACCATGCTAGGACAGTAG-3' | |
FSH | S | 5'-CACCAGGGATCTGGTGTATAAG-3' |
AS | 5'-ATTTCACCGAAGGAGCAGTAG-3' |
(4)GnRH的血清水平
在实验第1天分析由PEP-1施用(100mg/kg)后4小时收集的血液获得的大鼠血清样品中有关促性腺激素释放激素(GnRH)的mRNA表达。如图10及图11中所示,PEP-1施用增加雄性及雌性大鼠两者的相对GnRHmRNA表达。血清样品中观察到的GnRH水平增加与第1天注射后4小时的LH及FSH水平的初始早期突升(initialearlyburst)一致,如图6至图9中所示。展示PEP-1上调GnRHmRNA水平的结果支持PEP-1作为GnRH激动剂及/或类似物的可能治疗应用。
经由此类激素的分析,展示根据本发明的一个实施方式的性激素调节剂对包含睾酮、雌激素、FSH、LH以及GnRH的性激素具有调节作用。
III.激素调节剂的治疗作用
实施例8:前列腺细胞系中睾酮的分析
当将睾酮注入体内时,睾酮由于5α-还原酶变为二氢睾酮(DHT),其刺激前列腺细胞增生及诱发良性前列腺增生(BPH)。基于这些事实,以如下方式进行PEP-1(GV1001)注射实验以便抑制前列腺细胞增生:细胞系为由BPH动物模型获得的前列腺的间叶细胞系(WPMY-1)及上皮细胞系(RWPE-1)。将WPMY-1(2.5×103个细胞)及RWPE-1(1×104个细胞)接种于96孔板且在下表10中的实验组中观测增生变化。增生变化的观测是通过吸取培养基,添加10μLCCK-8溶液至各孔及在450nm下测量光学密度1小时至约4小时来进行。
在未用DHT处理的组(组1至组3)中,未施用PEP-1(GV1001)的组(组1)及施用PEP-1(GV1001)的组(组2及组3)未展示间叶细胞系(WPMY-1)及上皮细胞系(RWPE-1)两者的光学密度的实质性差异。在用DHT处理的组(组4至组6)中,未施用PEP-1(GV1001)的组(组4)及施用PEP-1(GV1001)的组(组5及组6)展示对于增生的抑制作用的实质性差异,其中用PEP-1(GV1001)处理的组展示对于增生的实质性抑制作用(参见表10以及图12及图13)。因此,PEP-1可对抑制前列腺细胞增生具有作用,其影响由DHT所导致的BPH。
表10.
根据各组的细胞系的处理
通过激素调节剂的细胞实验,可推断根据本发明的一个实施方式的激素调节剂对治疗、缓解或预防由水平过多或不足的激素(诸如BPH)所导致的疾病具有作用。
Claims (29)
1.一种包含肽的激素分泌调节剂,所述肽包含:SEQIDNO:1的氨基酸序列、与SEQIDNO:1具有至少80%序列同一性的氨基酸序列、或所述氨基酸序列的片段。
2.如权利要求1所述的激素分泌调节剂,其中所述激素选自:睾酮、雌激素、促卵泡激素(FSH)、促黄体激素(LH)、促性腺激素释放激素(GnRH)及其组合。
3.如权利要求2所述的激素分泌调节剂,其中雌激素为雌酮、雌二醇或雌三醇。
4.如权利要求2所述的激素分泌调节剂,其中所述激素为促性腺激素释放激素(GnRH)。
5.一种用于调节激素分泌的组合物,其包含权利要求1至第4中任一项所述的激素分泌调节剂。
6.一种用于调节激素分泌的药物组合物,其包含权利要求1至第4中任一项所述的激素分泌调节剂及药物学上可接受的添加剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物,其还包含佐剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物,其中所述佐剂为粒细胞-巨噬细胞群落刺激因子(GM-CSF)。
9.如权利要求6所述的药物组合物,其中所述药物组合物用于治疗、缓解或预防与激素水平过多或不足相关的疾病。
10.如权利要求9所述的药物组合物,其中所述疾病选自前列腺癌、乳癌、卵巢癌、月经过多、子宫内膜异位、子宫腺肌症、子宫肌瘤、女性不孕症或男性不育症、儿童早熟症、前列腺肥大、和它们的组合。
11.权利要求1至4中任一项所述的激素分泌调节剂在制备用于调节激素分泌的药物中的应用。
12.如权利要求11所述的应用,其中所述调节激素分泌用于治疗、缓解或预防由激素水平过多或不足所导致的疾病。
13.如权利要求12所述的应用,其中所述疾病选自:前列腺癌、乳癌、卵巢癌、月经过多、子宫内膜异位、子宫腺肌症、子宫肌瘤、女性不孕症或男性不育症、儿童早熟症、前列腺肥大、和它们的组合。
14.一种用于调节激素分泌的试剂盒,其包含权利要求6至10中任一项所述的药物组合物及药品说明书。
15.一种调节激素水平的方法,所述方法包括对需要激素调节治疗的受试者施用有效量的权利要求1至4中任一项所述的激素分泌调节剂。
16.一种调节激素水平的方法,所述方法包括对需要激素调节治疗的受试者施用有效量的用于调节激素分泌的权利要求6至10中任一项所述的药物组合物。
17.如权利要求15或16所述的调节激素水平的方法,其中所述施用每日进行一次。
18.如权利要求15或16所述的调节激素水平的方法,其中所述激素是睾酮、雌激素、促卵泡激素(FSH)、促黄体激素(LH)、促性腺激素释放激素(GnRH)中的至少一种或其组合。
19.一种促性腺激素释放激素(GnRH)类似物,其包含肽,所述肽包含:SEQIDNO:1的氨基酸序列、与SEQIDNO:1具有至少80%序列同一性的氨基酸序列、或所述氨基酸序列的片段。
20.如权利要求19所述的促性腺激素释放激素(GnRH)类似物,其中所述促性腺激素释放激素(GnRH)类似物为促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂。
21.一种调节促性腺激素释放激素(GnRH)作用的方法,所述方法包括对需要激素调节治疗的受试者施用有效量的权利要求19或20所述的GnRH类似物。
22.一种调节促性腺激素释放激素(GnRH)作用的药物组合物,所述药物组合物包含权利要求19或20所述的GnRH类似物。
23.如权利要求22所述的药物组合物,其还包含药物学上可接受的添加剂。
24.如权利要求22所述的药物组合物,其还包含佐剂。
25.如权利要求22至24中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物用于治疗或预防由促性腺激素释放激素(GnRH)水平过多或不足所导致的疾病。
26.如权利要求25所述的药物组合物,其中所述疾病选自:前列腺癌、乳癌、卵巢癌、月经过多、子宫内膜异位、子宫腺肌、子宫肌瘤、女性不孕症或男性不育症、儿童早熟症、前列腺肥大、和它们的组合。
27.权利要求19或20所述的促性腺激素释放激素(GnRH)类似物在制造用于调节GnRH作用的药物中的应用。
28.如权利要求27所述的应用,其中所述调节GnRH作用用于治疗、缓解或预防由激素水平过多或不足所导致的疾病。
29.如权利要求28所述的应用,其中所述疾病选自:前列腺癌、乳癌、卵巢癌、月经过多、子宫内膜异位、子宫腺肌症、子宫肌瘤、女性不孕症或男性不育症、儿童早熟症、前列腺肥大、和它们的组合。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13173219.0 | 2013-06-21 | ||
EP13173219 | 2013-06-21 | ||
PCT/KR2014/005508 WO2014204281A1 (ko) | 2013-06-21 | 2014-06-23 | 호르몬 분비 조절제, 이를 포함하는 조성물, 및 이를 사용한 호르몬 분비 조절 방법 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105324123A true CN105324123A (zh) | 2016-02-10 |
CN105324123B CN105324123B (zh) | 2022-02-08 |
Family
ID=48672449
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201480034361.6A Active CN105324123B (zh) | 2013-06-21 | 2014-06-23 | 激素分泌调节剂、包含该调节剂的组合物、和利用其控制激素分泌的方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10561703B2 (zh) |
EP (1) | EP3011967B1 (zh) |
JP (1) | JP6495899B2 (zh) |
KR (2) | KR102166545B1 (zh) |
CN (1) | CN105324123B (zh) |
ES (1) | ES2808076T3 (zh) |
TW (1) | TWI539960B (zh) |
WO (1) | WO2014204281A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110801512A (zh) * | 2019-11-15 | 2020-02-18 | 中国水产科学研究院黑龙江水产研究所 | 一种用于促进哲罗鲑性腺成熟的多肽及其应用 |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20150014483A (ko) | 2012-05-11 | 2015-02-06 | 주식회사 카엘젬백스 | 항염증 활성을 갖는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물 |
CN104507489B (zh) | 2012-05-11 | 2016-07-13 | 杰姆维克斯&凯尔有限公司 | 用于预防和治疗类风湿性关节炎的组合物 |
WO2014010971A1 (ko) | 2012-07-11 | 2014-01-16 | 주식회사 카엘젬백스 | 세포 투과성 펩티드, 그를 포함한 컨쥬게이트 및 그를 포함한 조성물 |
ES2716870T3 (es) | 2013-04-19 | 2019-06-17 | Gemvax & Kael Co Ltd | Composición para el tratamiento y prevención de lesión isquémica |
US10383926B2 (en) | 2013-06-07 | 2019-08-20 | Gemvax & Kael Co., Ltd. | Biological markers useful in cancer immunotherapy |
CN110755599A (zh) | 2013-10-23 | 2020-02-07 | 珍白斯凯尔有限公司 | 用于治疗和预防良性前列腺增生的组合物 |
EP3072519B1 (en) | 2013-11-22 | 2020-08-19 | Gemvax & Kael Co., Ltd. | Peptide having angiogenesis inhibitory activity and composition containing same |
EP3085380B1 (en) * | 2013-12-17 | 2020-06-17 | Gemvax & Kael Co., Ltd. | Composition for treating prostate cancer |
US9937240B2 (en) | 2014-04-11 | 2018-04-10 | Gemvax & Kael Co., Ltd. | Peptide having fibrosis inhibitory activity and composition containing same |
JP6466971B2 (ja) | 2014-04-30 | 2019-02-06 | ジェムバックス アンド カエル カンパニー,リミティド | 臓器、組織又は細胞移植用組成物、キット及び移植方法 |
KR102413243B1 (ko) | 2014-12-23 | 2022-06-27 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 안질환 치료 펩티드 및 이를 포함하는 안질환 치료용 조성물 |
KR102636129B1 (ko) | 2015-02-27 | 2024-02-14 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 청력 손상 방어용 펩타이드 및 이를 포함하는 조성물 |
KR102423955B1 (ko) * | 2015-04-24 | 2022-07-22 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 발기부전 치료 활성을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물 |
KR102638286B1 (ko) | 2015-07-02 | 2024-02-20 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 항바이러스 활성 효능을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물 |
KR20180123512A (ko) | 2016-04-07 | 2018-11-16 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 텔로머라제 활성 증가 및 텔로미어 연장 효능을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물 |
KR102118953B1 (ko) * | 2018-01-19 | 2020-06-04 | 전남대학교산학협력단 | 골손실의 완화, 치료 또는 예방용 약학조성물 및 건강기능식품 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1313773A (zh) * | 1998-07-08 | 2001-09-19 | 诺尔斯海德公司 | 来自端粒酶的抗原性肽 |
WO2010003520A2 (en) * | 2008-06-16 | 2010-01-14 | Genovax S.R.L. | Anti-tumor immunotherapy |
CN101820900A (zh) * | 2007-10-09 | 2010-09-01 | 库瑞瓦格有限责任公司 | 治疗前列腺癌(PCa)的组合物 |
CN104507489A (zh) * | 2012-05-11 | 2015-04-08 | 凯尔杰姆维克斯有限公司 | 用于预防和治疗类风湿性关节炎的组合物 |
Family Cites Families (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU207799B (en) | 1991-07-24 | 1993-06-28 | Beres Export Import Rt | Process for producing pharmaceutical composition for influencing the reticuloendothelial system, for treating chronic pain symptomes of degenerative locomotor disorders or tumors, and for treating mucoviscidosis |
JP2000515523A (ja) | 1996-07-22 | 2000-11-21 | ザ・ビクトリア・ユニバーシティ・オブ・マンチェスター | 創傷および線維性障害の治療における性ステロイド機能モジュレーターの使用 |
US6610839B1 (en) | 1997-08-14 | 2003-08-26 | Geron Corporation | Promoter for telomerase reverse transcriptase |
PL193575B1 (pl) | 1997-05-15 | 2007-02-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Zastosowanie przeciwciała przeciwko białku pokrewnemu z hormonem przytarczyc (PTHrP) |
CN1270634A (zh) | 1997-07-01 | 2000-10-18 | 卡姆比亚生物系统有限责任公司 | 脊椎动物端粒酶基因和蛋白质及其用途 |
US6378526B1 (en) | 1998-08-03 | 2002-04-30 | Insite Vision, Incorporated | Methods of ophthalmic administration |
IL132406A0 (en) | 1998-10-21 | 2001-03-19 | Pfizer Prod Inc | Treatment of bph with cgmp elevators |
US6815426B2 (en) | 2001-02-16 | 2004-11-09 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiogenesis-inhibitory tripeptides, compositions and their methods of use |
JP4228700B2 (ja) | 2001-04-10 | 2009-02-25 | 日本新薬株式会社 | 慢性関節リウマチの治療剤 |
ES2334773T3 (es) | 2001-05-16 | 2010-03-16 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Uso de inhibidores de il-18 para el tratamiento o prevencion de la sepsis. |
AU2002363231A1 (en) | 2001-10-29 | 2003-05-12 | Baylor College Of Medicine | Human telomerase reverse transcriptase as a class-ii restricted tumor-associated antigen |
US7786084B2 (en) | 2001-12-21 | 2010-08-31 | Biotempt B.V. | Treatment of burns |
CN1658895A (zh) | 2002-04-10 | 2005-08-24 | 应用研究系统Ars股份公司 | 护骨素在治疗和/或预防纤维变性疾病中的应用 |
KR20050020987A (ko) | 2002-06-12 | 2005-03-04 | 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 | 아데노신 수용체 길항제를 사용하여 허혈 재관류 손상을치료하는 방법 |
WO2005000227A2 (en) | 2003-06-06 | 2005-01-06 | Intermune, Inc. | Methods of treating tnf-mediated disorders |
EP1648490A2 (en) | 2003-06-25 | 2006-04-26 | Canbas Co., Ltd. | Peptides and peptidomimetics having immune-modulating, anti-inflammatory, and anti-viral activity |
KR20050040517A (ko) | 2003-10-29 | 2005-05-03 | 주식회사 오리엔트 | 허혈성 질환에 대한 저항성을 나타내는 형질전환 생쥐 |
ATE319426T1 (de) | 2003-11-11 | 2006-03-15 | Mattern Udo | Nasenformulierung mit kontrollierter freisetzung von sexualhormonen |
GB0426146D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Bioxell Spa | Therapeutic peptides and method |
EP1865779A4 (en) | 2005-03-21 | 2008-06-04 | Vicus Therapeutics Spe 1 Llc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR ENHANCING CACHEXIA |
AR057941A1 (es) | 2005-11-25 | 2007-12-26 | Univ Keio | Agentes terapeuticos para el cancer de prostata |
JP2009519033A (ja) | 2005-12-16 | 2009-05-14 | ディアト | 核酸を細胞に送達するための細胞貫通ペプチド結合体 |
EP1991560B1 (en) | 2006-02-20 | 2018-04-04 | Ewha University-Industry Collaboration Foundation | Peptide having cell membrane penetrating activity |
KR101574630B1 (ko) | 2006-07-24 | 2015-12-07 | (주)앰브로시아 | 허혈성 질환의 완화 및 치료를 위한 약학 조성물 및 그를 전달하기 위한 방법 |
CN101616928B (zh) | 2007-01-29 | 2015-04-15 | 株式会社普罗赛尔制药 | 新型大分子转导域及其识别方法和用途 |
BRPI0813002A2 (pt) | 2007-06-29 | 2017-05-02 | Correlogic Systems Inc | marcadores preditivos para o câncer ovariano |
JP2010536341A (ja) | 2007-08-15 | 2010-12-02 | アムニクス, インコーポレイテッド | 生物学的に活性なポリペプチドの特性を改変するための組成物および方法 |
WO2009054996A2 (en) | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Genelux Corporation | Systems and methods for viral therapy |
GB2455539B (en) | 2007-12-12 | 2012-01-18 | Cambridge Entpr Ltd | Anti-inflammatory compositions and combinations |
ES2334315B1 (es) | 2008-07-29 | 2011-02-28 | Universitat Pompeu Fabra | Peptidos con capacidad de penetracion celular y sus usos. |
WO2010032322A1 (ja) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | 日清ファルマ株式会社 | 抗炎症性ペプチド |
KR101169030B1 (ko) | 2009-01-21 | 2012-07-26 | 애니젠 주식회사 | 신규한 세포막 투과 도메인 및 이를 포함하는 세포내 전달 시스템 |
JP5826742B2 (ja) | 2009-05-07 | 2015-12-02 | ドンコック ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 神経損傷及び神経疾患の予防または治療用薬学組成物 |
EP2251028A1 (en) | 2009-05-12 | 2010-11-17 | Biocompatibles Uk Ltd. | Treatment of eye diseases using encapsulated cells encoding and secreting an anti-angiogenic factor and/or a neuroprotective factor |
US7928067B2 (en) | 2009-05-14 | 2011-04-19 | Ischemix Llc | Compositions and methods for treating ischemia and ischemia-reperfusion injury |
PL2433953T3 (pl) | 2009-05-20 | 2015-12-31 | Toray Industries | Peptydy o zdolności przenikania przez błonę komórkową |
KR20110057049A (ko) | 2009-11-23 | 2011-05-31 | 박의신 | 기능성 전립선염 치료제 |
KR20110062943A (ko) | 2009-12-04 | 2011-06-10 | 주식회사종근당 | 퀴나졸린 유도체를 유효성분으로 하는 전립선 비대증 예방 또는 치료제 |
CA2786535C (en) | 2010-01-11 | 2019-03-26 | Curna, Inc. | Treatment of sex hormone binding globulin (shbg) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to shbg |
EP2536830B1 (en) * | 2010-02-16 | 2019-07-17 | Ultimovacs AS | Polypeptides |
FR2960542B1 (fr) | 2010-05-27 | 2012-08-17 | Esther Suzy Arlette Fellous | Peptide en tant que medicament, en particulier pour le traitement du cancer |
KR101263212B1 (ko) | 2010-05-28 | 2013-05-10 | 성신여자대학교 산학협력단 | 신규한 세포막 투과성 펩타이드 및 그의 용도 |
WO2011150494A1 (en) | 2010-05-30 | 2011-12-08 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Mitochondrial penetrating peptides as carriers for anticancer compounds |
KR101388372B1 (ko) | 2010-06-11 | 2014-04-23 | 한국화학연구원 | 청각보호 작용을 하는 신규 화합물 |
KR101348284B1 (ko) | 2010-09-09 | 2014-01-03 | 주식회사 나이벡 | 인간 유래 세포 투과성 펩타이드와 생리활성 펩타이드 결합체 및 그 용도 |
US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
KR20120121196A (ko) | 2011-04-26 | 2012-11-05 | 주식회사 글루칸 | 관절염 치료제 |
KR101284772B1 (ko) | 2011-05-24 | 2013-07-17 | 정종문 | 항염증, 진통효과를 가지는 기능성 식품 조성물 |
KR20120133661A (ko) | 2011-05-31 | 2012-12-11 | 주식회사 바이오포트코리아 | 아스타잔틴을 포함하는 항염증제 |
KR101288053B1 (ko) | 2011-07-04 | 2013-07-23 | 동국대학교 산학협력단 | 필발 추출물을 유효성분으로 포함하는 내이손상 예방 및 치료용 조성물 |
KR101361445B1 (ko) | 2011-12-26 | 2014-02-12 | 성균관대학교산학협력단 | 펩타이드, 5-플루오로우라실, 및 성숙수지상세포를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물 |
JP5577472B2 (ja) | 2012-02-10 | 2014-08-20 | 医療法人社団博心厚生会 | 単球増殖剤、単球増殖用培地、単球の製造方法、樹状細胞の製造方法、及び樹状細胞ワクチンの製造方法 |
KR102041381B1 (ko) | 2012-03-12 | 2019-11-27 | 젬백스 에이에스 | 능동적인 면역치료법을 이용한 비-소세포성 폐암의 치료 |
KR20150014483A (ko) | 2012-05-11 | 2015-02-06 | 주식회사 카엘젬백스 | 항염증 활성을 갖는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물 |
WO2014010971A1 (ko) | 2012-07-11 | 2014-01-16 | 주식회사 카엘젬백스 | 세포 투과성 펩티드, 그를 포함한 컨쥬게이트 및 그를 포함한 조성물 |
US20150125438A1 (en) | 2012-07-20 | 2015-05-07 | Sang Jae Kim | Anti-Inflammatory Peptides and Composition Comprising the Same |
EP3736282B1 (en) | 2012-09-19 | 2023-06-21 | Gemvax & Kael Co., Ltd. | Cell penetrating peptide, conjugate comprising same, and composition comprising conjugate |
CN107312759A (zh) | 2012-09-19 | 2017-11-03 | 珍白斯凯尔有限公司 | 细胞穿透肽、包含该肽的缀合物、及包含该缀合物的组合物 |
KR102038487B1 (ko) | 2012-09-19 | 2019-10-30 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 텔로머라제 펩티드를 포함하는 항균 또는 항진균용 조성물 |
KR102201430B1 (ko) | 2012-09-19 | 2021-01-12 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 세포 투과성 펩티드, 그를 포함한 컨쥬게이트 및 그를 포함한 조성물 |
BR112015006176B1 (pt) | 2012-09-21 | 2023-04-18 | Intensity Therapeutics, Inc | Uso de um agente terapêutico e de um agente de intensificação de permeação intracelular |
ES2716870T3 (es) | 2013-04-19 | 2019-06-17 | Gemvax & Kael Co Ltd | Composición para el tratamiento y prevención de lesión isquémica |
KR102275912B1 (ko) * | 2013-05-03 | 2021-07-12 | 주식회사 젬백스앤카엘 | Hsp 발현 억제 펩티드 및 이를 포함하는 조성물 |
US10383926B2 (en) | 2013-06-07 | 2019-08-20 | Gemvax & Kael Co., Ltd. | Biological markers useful in cancer immunotherapy |
CN110755599A (zh) * | 2013-10-23 | 2020-02-07 | 珍白斯凯尔有限公司 | 用于治疗和预防良性前列腺增生的组合物 |
EP3072519B1 (en) | 2013-11-22 | 2020-08-19 | Gemvax & Kael Co., Ltd. | Peptide having angiogenesis inhibitory activity and composition containing same |
EP3085380B1 (en) | 2013-12-17 | 2020-06-17 | Gemvax & Kael Co., Ltd. | Composition for treating prostate cancer |
US9937240B2 (en) | 2014-04-11 | 2018-04-10 | Gemvax & Kael Co., Ltd. | Peptide having fibrosis inhibitory activity and composition containing same |
JP6466971B2 (ja) | 2014-04-30 | 2019-02-06 | ジェムバックス アンド カエル カンパニー,リミティド | 臓器、組織又は細胞移植用組成物、キット及び移植方法 |
KR102413243B1 (ko) | 2014-12-23 | 2022-06-27 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 안질환 치료 펩티드 및 이를 포함하는 안질환 치료용 조성물 |
KR102636129B1 (ko) | 2015-02-27 | 2024-02-14 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 청력 손상 방어용 펩타이드 및 이를 포함하는 조성물 |
CN108431021B (zh) | 2015-11-03 | 2021-09-07 | 珍白斯凯尔有限公司 | 具有神经元损失预防和再生效果的肽以及包含该肽的组合物 |
KR20170054310A (ko) | 2015-11-09 | 2017-05-17 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 텔로머라제 유래 펩티드를 포함하는 수지상세포 치료제 및 면역 치료제, 및 이를 사용하는 치료방법 |
-
2014
- 2014-06-23 ES ES14814647T patent/ES2808076T3/es active Active
- 2014-06-23 KR KR1020197005889A patent/KR102166545B1/ko active IP Right Grant
- 2014-06-23 JP JP2016521216A patent/JP6495899B2/ja active Active
- 2014-06-23 CN CN201480034361.6A patent/CN105324123B/zh active Active
- 2014-06-23 EP EP14814647.5A patent/EP3011967B1/en active Active
- 2014-06-23 US US14/899,746 patent/US10561703B2/en active Active
- 2014-06-23 KR KR1020157034623A patent/KR20160039152A/ko active Search and Examination
- 2014-06-23 TW TW103121483A patent/TWI539960B/zh active
- 2014-06-23 WO PCT/KR2014/005508 patent/WO2014204281A1/ko active Application Filing
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1313773A (zh) * | 1998-07-08 | 2001-09-19 | 诺尔斯海德公司 | 来自端粒酶的抗原性肽 |
CN101820900A (zh) * | 2007-10-09 | 2010-09-01 | 库瑞瓦格有限责任公司 | 治疗前列腺癌(PCa)的组合物 |
WO2010003520A2 (en) * | 2008-06-16 | 2010-01-14 | Genovax S.R.L. | Anti-tumor immunotherapy |
CN104507489A (zh) * | 2012-05-11 | 2015-04-08 | 凯尔杰姆维克斯有限公司 | 用于预防和治疗类风湿性关节炎的组合物 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
C.M. BUSEMAN等: ""Is telomerase a viable target in cancer?",第90-97页", 《MUTATION RESEARCH》 * |
JON AMUND KYTE: ""Cancer vaccination with telomerase peptide GV1001",第687-694页", 《EXPERT OPIN. INVESTIG. DRUGS》 * |
钱卫红等: "端粒酶活性与前列腺增生关系的研究", 《华南国防医学杂志》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110801512A (zh) * | 2019-11-15 | 2020-02-18 | 中国水产科学研究院黑龙江水产研究所 | 一种用于促进哲罗鲑性腺成熟的多肽及其应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20160137695A1 (en) | 2016-05-19 |
TW201505648A (zh) | 2015-02-16 |
WO2014204281A9 (ko) | 2015-03-12 |
EP3011967A1 (en) | 2016-04-27 |
CN105324123B (zh) | 2022-02-08 |
US10561703B2 (en) | 2020-02-18 |
TWI539960B (zh) | 2016-07-01 |
KR102166545B1 (ko) | 2020-10-16 |
KR20190025744A (ko) | 2019-03-11 |
JP6495899B2 (ja) | 2019-04-03 |
EP3011967A4 (en) | 2017-03-29 |
JP2016523248A (ja) | 2016-08-08 |
KR20160039152A (ko) | 2016-04-08 |
ES2808076T3 (es) | 2021-02-25 |
EP3011967B1 (en) | 2020-06-17 |
WO2014204281A1 (ko) | 2014-12-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105324123A (zh) | 激素分泌调节剂、包含该调节剂的组合物、和利用其控制激素分泌的方法 | |
Lunenfeld | Historical perspectives in gonadotrophin therapy | |
Steinberger | Hormonal control of mammalian spermatogenesis. | |
De Jong | Inhibin | |
CN101189022B (zh) | 促肾上腺皮质激素类似物以及相关方法 | |
EP1272206B1 (en) | A chicken II GnRH analog for use in reducing tumor cell growth | |
Rice et al. | Steroid hormone formation in the human ovary: II. Action of gonadotropins in vitro in the corpus luteum | |
Plowman et al. | Remission of postmenopausal breast cancer during treatment with the luteinising hormone releasing hormone agonist ICI 118630 | |
BLAKE et al. | Effects of hypothalamic deafferentation on circulating levels of LH, FSH, prolactin and testosterone in the male rat | |
Fuqua et al. | History of puberty: normal and precocious | |
Finstad et al. | Synthetic luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) vaccine for effective androgen deprivation and its application to prostate cancer immunotherapy | |
Xiong et al. | Effects of acupuncture on progesterone and prolactin in rats of embryo implantation dysfunction | |
MXPA04002125A (es) | Uso de la hl en la hiperestimulacion ovarica controlada. | |
Macdonald et al. | Influence of exogenous gonadotropins, antibody formation, and hysterectomy on the duration of luteal function in hypophysectomized rats | |
Pekary et al. | Electroconvulsive seizures increase levels of PS4, the TRH-enhancing peptide [prepro-TRH (160–169)], in rat brain | |
Neuwinger et al. | Substitution with testosterone as aromatizable substrate for induction of follicular maturation, estradiol production and ovulation in a patient with 17α-hydroxylase deficiency | |
EP0178841B1 (en) | Intragonadal regulatory protein | |
Grisoli et al. | Enlarged adenomectomy for enclosed prolactinomas: a preliminary study of 26 cases | |
CN1899313B (zh) | 露蜂房在制备治疗子宫内膜异位症药物中的应用 | |
LEIBL et al. | Differential stimulation by 17β-estradiol and synthetic estrogens of progesterone-receptor and of translocation of estrogen-receptor in rat pituitary and uterus | |
Damian et al. | Anti-LH and FSH activity of melatonin-free pineal extract | |
Kavoussi et al. | Hypogonadism in the Male | |
US20110144032A1 (en) | Biological applications of steroid binding domains | |
Bongiovanni | Prolactin: a review with pediatric clinical implications | |
Gast | The evolution of new agents for ovulation induction |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: South Korea field wide area Applicant after: Jane white Kell Co., Ltd. Applicant after: Jin Shangzai Address before: South Korea field wide area Applicant before: Jim Vickers & Kyle Ltd Applicant before: Jin Shangzai |
|
COR | Change of bibliographic data | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |