HUT64833A

HUT64833A - Soft capsule with coating dissoluble in intestines and method for manufacturing it

Info

Publication number: HUT64833A
Application number: HU9302426A
Authority: HU
Inventors: Shrikant Narayan Pagay; Gregg Stetsko
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Priority date: 1992-08-26
Filing date: 1993-08-26
Publication date: 1994-03-28
Also published as: DE69310461D1; EP0587220A1; DK0587220T3; ATE152618T1; DE69310461T2; HU9302426D0; CA2101095C; AU672982B2; MX9305108A; GR3024351T3; ES2104044T3; US5330759A; CA2101095A1; AU4488893A; JPH06157295A; EP0587220B1; JP3983823B2

Description

A találmány tárgyát olyan lágy kapszuláíAlíépeziX, amelyek mintegy 1-20 mg/cm² mennyiségű bélben oldódó bevonattal bírnak, amely bevonat lényegében mintegy 60

- 90 tömeg % 1:1 arányú metakrilsav/metil- vagy etil-akrilát vagy metil- vagy etil-metakrilát polimert és mintegy 10-40 tömeg % lágyítószert tartalmaz, a lágyítószer lehet triacetin, 400 - 3350 molekulatömegű polietilénglikol, propilénglikol, dibutil-ftálát vagy trietil-citrát vagy ezek elegye, anélkül, hogy a kapszulák alsó bevonatot tartalmaznának, és adott esetben a kapszulák egy mg/cm², és a védőbevonat lényegében mintegy 60 - 90 tömeg % cellulózszármazékot - amely lehet hidroxi-propil-metil-cellulóz vagy hidroxi-propil-cellulóz vagy ezek elegye - és mintegy 10-40 tömeg % lágyítószert tartalmaz, a lágyítószer lehet triacetin, 400 - 3350 molekulatömegű polietilénglikol, propilénglikol, dibutil-ftalát, trietil-citrát, glicerin vagy diacetilált monoglicerid vagy ezek elegye.

-is.

I

- 64833

KÉPVISELŐ:

DANUBIA SZABADALMI ÉS

VÉDJEGY IRODA KFT

BUDAPEST ^; /\ (2 j \(c ΐ k Ϊ |' ü félben oldódó bevonattal ellátott lágy kapszula )és--el járásfelő« állítására

Sterling Winthrop Inc., New York, Amerikai Egyesült Államok

Feltalálók:

PAGAY Shrikant Narayan,

STETSKO Gregg,

Albany, New York

Delmar, New York

Amerikai Egyesült Államok

A bejelentés napja: 1993. 08

26.

Elsőbbsége:

1992. 08. 26. (935505)

Amerikai Egyesült Államok

77864-4558—GÁ/KmO

A találmány tárgyát bélben oldódó bevonattal ellátott lágy kapszulák képezik, amelyeken nem szükséges albevonat létesítése, és amelyek adott esetben további védőbevonattal vannak ellátva, valamint a találmány tárgyát képezi ezen kapszulák előállítási eljárása is.

A lágy kapszulák bélben oldódó bevonataihoz ezideig csúsztatószer, például talkum alkalmazása volt szükséges, hogy meggátolják a kapszulák agglomerálódását, valamint egy albevonatra volt szükség, hogy a kapszulákat merevítse, és ezzel megakadályozza a bevonat kialakítása során a kapszulák torzulását. A technika állása nem tartalmaz és nem sugall semmiféle megoldást ezen problémák kiküszöbölésére. Találmányunk mindkét fenti probléma megoldását nyújtja.

A Röhm Pharma Eudragit L 30 D - Vizes akrilsav diszperzió - felhasználás gyógyászati készítmények előállításában (Eudragit L 30 D - Aqueous Acrylic Resin Dispersion - Application in the Production of Pharmaceutical Preparations) című termékismertetőjéban (Info LD-l/e, 1-7. oldal és Info LD-2/e, két oldal) az EUDRAGIT L 30 D-t és felhasználását a következő módon írják le:

Az EUDRAGIT L 30 D-t döntően orális adagolású gyógyászati dózisformák, különösen tabletták, pirulák és kapszulák bevonására használják, olyan bevonatok létesítésére, amelyek gyomornedveknek ellenállnak, de a bélnedvekben oldódnak.

Az EUDRAGIT L 30 D egy polimetakrilsav és akrilsav-észtereken alapuló anionos karakterű kopolimer. A szabad karboxilcsoportoknak az észtercsoportokhoz viszonyított aránya 1:1. Átlagos molekulatömege 250 000. Az EUDRAGIT L 30 D 30 tömeg % száraz lakkanyagot tartalmazó vizes diszperzió formájában szerezhető be.

A gyomornedveknek ellenálló bevonat elérésére 3 - 6 mg szárazanyagtartalmú lakk felvitele szükséges a tabletta 1 cm²nyi felületére. Ha a hatóanyag nyújtott felszabadulását biztosító, bélben oldódó bevonattal ellátott készítményeket kívánunk előállítani, feltehetőleg nagyobb mennyiségű lakk alkalmazása szükséges.

Bizonyos esetekben a 30 tömeg % száraz lakkanyagot tartalmazó EUDRAGIT L 30 D hígítás nélkül használható, lehetőleg granulálási célokra,· a porózus magok izolálására vagy frakcióban való alkalmazásra.

Egyenletes és sima filmbevonatok nyerhetők permetezéses felhasználással; az ilyen eljárás szükségessé teszi, hogy a diszperziót vízzel mintegy 20 tömeg %-ra hígítsuk.

Az EUDRAGIT L 30 D filmek elasztikus jellegének fokozására erősen ajánlott lágyítók adagolása. Lágyítókként alkalmasnak bizonyultak a polietilénglikolok, a propilénglikol, a triacetin és a dibutil-ftálát, valamint a citromsav-észterek. Általában megfelelő, ha a száraz lakkanyag-tartalomra számított 10 tömeg % lágyítót adagolunk. Kívánt esetben ez 20 - 25 %-ra növelhető anélkül, hogy a lakk film sajátos oldhatósági jellemzőit károsan befolyásolná. Kis mennyiségű talkum adagolása csökkenti az EUDRAGIT L 30 D agglutinációs hajlamát a felhasználási folyamat során, és hozzásegít sima filmfelület nyeréséhez.

Belanger és munkatársai az 5 047 258 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy olyan eljárást ismertetnek, amellyel gyógyászati dózisformák permetezéses bevonása során az összetapadás megelőzhető, ez az eljárás abban áll, hogy a gyógyászati dózisformát csúsztatóanyag (különösen talkum) jelenléte nélkül permetezik be egy olyan eleggyel, amely lényegében etil-akrilát és metakrilsav 1:1 arányú kopolimerje és egy lágyítószert tartalmaz levegőben és bemeneti harmatpontja mintegy 10 °C, bemeneti hőmérséklete mintegy 35 °C és mintegy 60 °C közötti.

A gyógyászati dózisforma megjelölést nem használják kifejezetten. A leírásban azt állítják, hogy a találmány tabletták, pirulák és hasonlók permetezéses bevonási eljárására vonatkozik, és a példákban csak tablettákat mutatnak be.

Matthews és munkatársai a 4 816 259 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban eljárást írnak le bevonattal ellátott lágy zselatinkapszulák előállítására, amelyek magukban foglalják a bélben oldódó bevonattal ellátott lágy zselatinkapszulákat is. A találmány értelmében úgy járnak el, hogy a kapszula héjat először bevonják egy alsó bevonatot képező kompozícióval, amely lényegében mintegy 4 - 9 % hidroxi-propil-metil-cellulózt, mintegy 0,5 - 1 % polietilénglikolt és ezeket 100 %-ra kiegészítő mennyiségű vizet tartalmaz, a bevonatot olyan mennyiségben alkalmazzák, amellyel a fenti héj tömegét mintegy 8-10 %-kal növelik meg, ezután a héjra egy vagy több folyamatos bevonatréteget visznek, amely réteg ismert, kemény tabletta bevonó kompozíciókból áll, és a kompozíció lehet vízállóságot biztosító vagy a kapszulát lezáró anyag, simaságot biztosító anyag, színező és simitóanyag, polírozóanyag, cellulóz polimer filmkompozíció, kompressziós bevonó kompozíció, bélben oldódó bevonatot alakító anyag; ezeket az alsó bevonatokat a kapszula héjra ismert permetezési eljárásokkal viszik fel a kapszula héj torzulási hőmérséklete alatti hőmérsékleten, ezáltal lényegében kiküszöbölik a kapszula héj deformálódását a gyártási eljárás alatt. A fenti találmány tárgyát képezik az előzőekben leírt eljárással előállított kapszulák is. Az előnyös bélben oldódó bevonó kompozíció 12 - 18 % poli(vinil-acetát-ftalát)-ot, 0,25 - 0,35 % tömény ammónium-hidroxidot és ezeket 100 %-ra kiegészítő mennyiségű vizet tartalmaz.

A találmány első szempontja szerint egy töltött lágy kapszulára vonatkozik, amely alsó bevonattal nem bír, és mintegy 1-20 mg/cm² mennyiségű bélben oldódó bevonattal van ellátva, amely bevonat lényegében mintegy 60 - 90 tömeg % 1:1 arányú metakrilsav/metil- vagy etil-akrilát vagy metil- vagy etil-metakrilát kopolimerből és mintegy 10-40 tömeg % lágyítószerből áll, ahol a lágyítószer lehet triacetin, 400 - 3350 molekulatömegű polietilénglikol, propilénglikol, dibutil-ftálát és trietil-citrát vagy a fentiek elegye.

Egy második szempontja szerint a találmány az első szempont szerinti kapszulára vonatkozik, amely a fenti bevonaton kívül még egy mintegy 1-10 mg/cm² mennyiségű védőbevonattal is el van látva, a védőbevonat lényegében mintegy 60-90 tömeg % cellulózszármazékból - amely lehet hidroxi-propil-metil-cellulóz vagy hidroxi-propil-cellulóz vagy ezek elegye - és mintegy 10 - 40 % lágyítószerből áll, ahol a lágyítószer triacetin, 400 - 3350 molekulatömegű polietilén-glikol, propilénglikol, dibutil-ftalát, trietil-citrát, glicerin vagy diacetilált monogliceridek vagy a fentiek elegyei.

A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás a találmány első szempontja szerinti kapszulák előállítására, amely eljárás abban áll, hogy a metakrilsav és metii- vagy etil-akrilát vagy metil- vagy etil-metakrilát 1:1 arányú kopolimerjét és a lágyítószert össz-tömegükre számítva mintegy 2 - 8-szoros tömegű vízzel elegyítjük, az így kapott eleggyel bepermetezzük a bevonat nélküli töltettel bíró lágy kapszulákat, a permetezést 30 - 60 °C közötti léghőmérsékleten végezzük, olyan mennyiségű elegyet permetezünk a kapszulákra, hogy szárítás utáni állapotban mintegy 1-20 mg/cm² bélben oldódó bevonatot nyerjünk, majd a kapszulát levegőn, 30 és 60 °C közötti léghőmérsékleten szárítjuk.

A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás a találmány második szempontja szerinti kapszulák előállítására, amely eljárás abban áll, hogy a hidroxi-propil-metil-cellulózt vagy hidroxi-propil-cellulózt vagy ezek elegyét és a lágyítószert mintegy 5 - 15-szörös tömegű vízzel elegyítjük, és a találmány szerinti eljárással az előzőekben leírt módon előállított kapszulákat 30 - 60 °C léghőmérséklet mellett az így kapott elegy olyan mennyiségével permetezzük be, amely száradás után a kapszulákon mintegy 1-10 mg/cm² bevonatot képez, majd a kapszulákat 30 - 60 °C léghőmérsékleten szárítjuk.

A technika állása szerinti ismert, bélben oldódó bevonattal ellátott lágyzselatin kapszulákat alsó bevonattal kellett ellátni, hogy a kapszulákat merevítsék, és ezáltal megakadályozzák a bevonási eljárás során bekövetkező deformálódásukat, a bevonási eljárást ugyanis a deformálódási hőmérsékleten (65 - 75 °C) vagy afölött végezték. A metakrilsav és metil- vagy etil-akrilát vagy inetil- vagy etil-metakrilát 1:1 arányú kopolimerjének gyártói azt ajánlották, hogy az előbbi kopolimer tapadós természete folytán a kapszuláknak a bevonási eljárás során bekövetkező összetapadásának megakadályozására egy olyan szert célszerű alkalmazni, mint a talkum. A talkum azonban hajlamos arra, hogy a bevonási eljárásban használt permetező fúvókát eltömítse. A találmány mindként fenti problémát kiküszöböli azáltal, hogy olyan bevonási hőmérséklet alkalmazását teszi lehetővé, amely nem éri el a kapszulák deformálódási hőmérsékletét, ezáltal elkerülhető a kapszulák alsó bevonattal való ellátása, és kihagyható a bevonási eljárásban a tapadást gátló szer alkalmazása, ezáltal elkerülhető a permetező fúvókák eltömődése.

A találmány első szempontja szerinti, mind második szempontja szerinti lágy kapszulahéj lehet bármely gyógyászatilag elfogadható lágy kapszulahéj, de előnyös a lágyzselatin kapszulahéj , és a kapszula megfelelő méretű lehet ahhoz, hogy mintegy 40 mg vagy mintegy 0,04 ml mennyiségtől mintegy 800 mg vagy mintegy 0,8 ml mennyiségig terjedő töltetet fogadjon be. A lágyzselatin kapszulahéjak kereskedelmi forgalomban hozzáférhetők, általában a zselatin mellett lágyítószert, tartósítószert és színezéket tartalmaznak. A lágy kapszula héjak töltésére szokásos berendezéseket és eljárást alkalmazunk.

A kapszula töltete lehet bármely folyadék, szilárd vagy félszilárd gyógyászati kompozíció, amely orális adagolásra alkalmas, de előnyös a folyadék vagy a félszilárd kompozíció, mivel a lágy kapszulák, amelyek elkészítése drágább, mint a kemény kapszuláké, általában akkor használatosak, ha a gyógyá szati anyag nem formálható szilárd anyagként. Gyógyászati anyagon bármely olyan hatóanyagot értünk, amely valamely betegség vagy rendellenesség kezelésére vagy megelőzésére szolgál, gyógyászati anyagokon értjük továbbá az előbbi anyagok elegyeit vagy bármely táplálkozási segédanyagot. A találmány bemutatására egy olyan gyógyászati anyagot alkalmazunk, amely vírusellenes hatású, Diana a 4 843 087 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 105. példájának (c) részében ezt a vegyületet 5-{5-[2,6-diklór-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-fenoxi]-pentil}-3-metil-izoxazolként írja le, ez a vegyület nem formálható szilárd anyagként. A kapszula tölteteként szolgáló gyógyászati anyag mennyisége a szükséges dózistól függ. Egy betegség vagy rendellenesség kezelésére vagy megelőzésére szolgáló hatóanyag a kapszula töltetének 0,1 - 90 tömeg %-át képezheti. Egy táplálkozási segédanyag, például fokhagymaolaj képezheti a kapszula teljes töltetét is. A kapszula töltetének további részét, ha ilyen van, szokásos töltőanyag képezi, amelyet szokásos berendezésekkel és eljárásokkal készítünk.

A kapszula töltet készítéséhez alkalmazott töltőanyagok és a bélben oldódó bevonatok készítéséhez alkalmazott anyagok, továbbá a találmány szerinti védőbevonatok anyagai ismert gyógyászati összetevők, leírásuk a gyártók termékismertetőiben és gyógyszerészeti szakirodalomban szerepel, például a The United States Pharmacopeia, 22. átdolgozás és a The National Formulary, 17. kiadás (egyetlen kötet ugyancsak az 1990 USP XXII NF XVII címmel; copyright: United States Pharmacopeial Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852, 1989) helyen. A monográfiák sorozatát ismertetik, és név sze rinti ABC sorrendbe rendezik mind a United States Pharmacopeia (USP), mind a National Formulary (NF) szekciókban. A leírt anyagok elnevezésénél azt a hagyományt követik, hogy a nevek minden szavának kezdőbetűjét nagy betűvel írják. Azok az anyagok, amelyeket az alábbiakban leírt példában alkalmazunk, az alábbi neveken, az alábbi szekciókban és oldalakon szerepelnek a fenti helyeken: Hidroxi-propil-metil-cellulóz (USP 670-671. oldal), Triacetin (USP 1392. oldal), Metakrilsav kopolimer (NF 1946-1947. oldal), Polietilénglikol (NF 1961-1963. oldal), Poliszorbát 80 (NF 1968. oldal).

A Hidroxi-propil-metil-cellulózt (c)ellulóz, 2-hidroxi-propil-metil-éter-ként és metil-celulóz-propilénglikol-étereként írják le. Szárított állapotban ez az anyag metoxi (OCH3) és hidroxi-propoxi (-OCH2CHOHCH3) csoportokat tartalmaz bizonyos határértékeknek megfelelően. Például a Hidroxi-propil-metil-cellulóz 2910 minimum 28,0 % és maximum 30,0 % metoxicsoportot, minimum 7,0 % és maximum 12,0 % hidroxi-propoxi-csoportot tartalmaz.

A triacetint mind a 1,2,3-[p]ropántriol triacetát és a [g]licerin-triacetát elnevezésekkel, mind a

-CH₂(OCOCH3)CH(OCOCH₃)CH₂OCOCH₃ szerkezeti képlettel leírják.

A Metakrilsav-kopolimert metakrilsav és akrilsav- vagy metakrilsav-észter teljesen polimerizált kopolimerjeként írják le. Az A, B és C típusokat konkrétan leírják metakrilsav egységeik százalékos mennyiségével és viszkozitási egységeikkel jellemezve. A C típust úgy jellemzik, mint amely anyagnak metakrilsav-tartalma 46,0 - 50,6 %, viszkozitása 100 - 200 cps, és amely anyag egy száraz polimer, amely megfelel az előzőekben • ·

- 10 hivatkozott Röhm Pharma termékismertetőben EUDRAGIT L 30 D néven leírt vizes diszperziónak.

A Polietilénglikolt etilén-oxid és víz H(OCH2CH2) _n°^Hképlettel jellemezhető addíciós polimerjeként írják le, a képletben n értéke az oxi-etilén-csoportok átlagos számát jelöli”. A variánsokat az átlagos molekulatömeg névleges értékével jelölik. A polietilénglikolok névleges átlagos molekulatömegét a 300 és 8000 közötti tartományon belülinek írják le. A polietilénglikol 600-at és a polietilénglikol 1000-t alkalmaztuk az alábbiakban leírt példában.

A Poliszorbát 80-t mint a szorbitán-mono-9-oktadeeenoát poli(oxi-1,2-etándiil)-származékát, mint szorbit és anhidridjei oleát-észterének 1 mól szorbitra vagy szorbitanhidridre számított mintegy 20 mól etilén-oxiddal alkotott kopolimerjeként, továbbá mint [p]olioxi-etilén 20 szorbitán-monooleátot írják le.

A találmány szerinti eljárás elegyítés!, permetezési és szárítási lépéseit szokásos berendezésekkel végezzük. A metakrilsav és metil- vagy etil-akrilát vagy metil- vagy etil-metakrilát 1:1 arányú kopolimerjét, a lágyítószert és a vizet, amelyeket a találmány első szempontja szerinti kapszula előállításához alkalmazunk, előnyösen szobahőmérsékleten elegyítjük. A kapszulának védőréteggel való ellátásához alkalmazott hidroxi-propil-metil-cellulózt vagy hidroxi-propil-cellulózt vagy elegyeiket, a lágyítószert és a vizet előnyösen melegítéssel, előnyösen mintegy 80 °C hőmérsékleten elegyítjük, az elegyítéshez a víznek egy részét használjuk fel, majd az elegyet lehűtjük, előnyösen szobahőmérsékletre, majd a vissza11 maradó vízzel az elegyet kiegészítjük, ezzel elősegítjük a lehűlését is. A permetezést a kapszulák bevonó serpenyőbe helyezett adagjain hajtjuk végre egy vagy több permetező fúvóka alkalmazásával, amelyek meleg levegőt fújnak annak érdekében, hogy a bevonási eljárás során a bevonattal ellátott kapszulákról a vizet eltávolítsák. A bemenő levegő hőmérséklete 30 -60 °C, előnyösen 40 - 50 °C.

A kapszulákra felvitt bélben oldódó bevonat mennyisége mintegy 1-20 mg/cm², előnyösen mintegy 5-15 mg/cm², legelőnyösebben mintegy 8-12 mg/cm². A metakrilsav és metilvagy etil-akrilát vagy metil- vagy etil-metakrilát l:l-arányú kopolimerjének relatív tömege a bélben oldódó bevonatban az előzőekben leírtak szerint mintegy 60 - 90 tömeg %, előnyösen mintegy 75 - 85 tömeg %. A lágyítószer relatív tömege a bélben oldódó bevonatban az előzőeken leírtak szerint mintegy 10-40 tömeg %, előnyösen mintegy 15 - 25 tömeg %, és ez a lágyítószer előnyösen triacetil. A védőbevonat mennyisége az előzőekben leírtak szerint mintegy 1-10 mg/cm², előnyösen mintegy 2-4 mg/cm². A hidroxi-propil-metil-cellulóz vagy hidroxi-propil-cellulóz vagy elegyük relatív mennyisége a védőbevonatban az előzőekben leírtaknak megfelelően mintegy 60 - 90 tömeg %, előnyösen mintegy 75 - 85 tömeg %. A lágyítószer relatív mennyisége a védőbevonatban az előzőekben leírtaknak megfelelően mintegy 10-40 tömeg %, előnyösen mintegy 15-25 tömeg %, a lágyítószer előnyösen triacetin.

A permetezés befejezése után szárítást végzünk ugyanabban a bevonó serpenyőben, amelyben a permetezést végeztük, ehhez a fent leírttal azonos meleg levegő áramot alkalmazunk a fent » 4 leírt hőmérsékleten.

A következőkben a találmányt példában mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.

Példa

Kapszula töltet

Összetevő

Tömeg (kg)

Tömeg %

5-{5-[2,6-diklór-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-fenoxi]-pentil}-

-3-metil-izoxazol	19,1	50,0
Polietilénglikol 600	9,55	25,0
Polietilénglikol 1000	7,64	20,0
Poliszorbát 80	1,91	5,00
Összesen	38,2	100,00

A két polietilénglikolt és a Poliszorbát 80-t elegyítjük, és időnkénti keverés melltt 50 °C hőmérsékletre melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk a polietilénglikol 1000 megolvadásáig. Ezután melegítés és időnkénti keverés mellett 46 °C hőmérsékleten hozzáadjuk az elegyhez az 5-{5-[2,6-diklór-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-fenox]-pentil}-3-metil-izoxazolt, és az elegyet addig tartjuk ezen a hőmérsékleten, időnkénti keverés mellett, míg egyenletessé válik (40 perc). Ekkor a melegítést beszüntetjük, és az időnkénti keverést folytatjuk mindaddig, míg az elegy egy piszkosfehér, átlátszatlan, félszilárd anyaggá dermed. Ekkor a hőmérséklet 27 °C. Az elegyet folyamatos keverés mellett 27-30 °C hőmérsékleten lágyzselatin kapszulákba töltjük, úgy, hogy minden kapszula 206 mg elegyet tartalmazzon, és a töltettel bíró kapszula össztömege 350 mg legyen.

Kapszula bevonat

Összetevő	Tömeg (kg)	Tömeg (mer/kapszula)
A példa szerinti
töltött kapszulák	7,00	3,50
Bélben	oldódó bevonat
Metakrilsav kopolimer
(C típus, 30 tömeg %-os
vizes diszperzió)	1,23	16,8 (száraz
Triacetin	0,092	4,20
Víz	0,988	0,0
Védőbevonat
Hidroxi-propil-metil-
-cellulóz 2910	0,123	5,60
Triacetin	0,031	1,40
Víz	1,390	0,0
Összesen:		378.
A baloldali oszlopban	megadott tömegek	10 % többletet

talmaznak az eljárási lépések kivitelezésekor bekövetkező vesztarteségek fedezésére. A jobboldali oszlopban megadott tömegek a cél-tömegeket jelölik. A bélben oldódó bevonat készítésére a metakrilsav-etil-akrilát 1:1 arányú kopolimert, a triacetint és a vizet szobahőmérsékleten elegyítjük. A védőbevonat készítéséhez a hidroxi-propil-metil-cellulózt, a triacetint és a víznek mintegy a felét 80 °C hőmérsékletig történő melegítés • ♦

- 14 mellett elegyítjük, majd az elegyhez a maradék vizet hozzáadjuk, és a kapott oldatot 25 °C hőmérsékletre hűtjük. A bevonást 61 cm-es, oldalról levegőztetett bevonó serpenyőben hajtjuk végre 14 fordulat/perces forgatási sebesség mellett, két permetező fúvókából áramló 414-448 kPa porlasztónyomású levegő alkalmazásával, 40 ml/perces bevonási sebesség mellett, 40-44 °C bemenő és 30-34 °C távozó levegőhőmérséklet mellett, a fúvókát a kapszulától 16,5 cm távolságra beállítva, és az egyes bevonások között a fúvókákat vízzel öblítve. A bélben oldódó bevonattal való bevonás ideje mintegy 60 perc, a védőbevonat felvitele mintegy 40 perc. A szárítást a levegő azonos bemenő- és távozó-hőmérséklete mellett hajtjuk végre. A szárítási idő 5 perc. A kapott kapszulák 9 mg/cm² bélben oldódó bevonattal és 3 mg/cm² védőbevonattal bírnak.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Töltött lágy kapszula, amely nem bír alsó bevonattal, és mintegy 1-20 mg/cm² bélben oldódó bevonattal ellátott, amely bevonat lényegében mintegy 60 - 90 tömeg % 1:1 arányú metakrilsav/metil- vagy etil-akrilát vagy metil- vagy etil-metakrilát kopolimerből és mintegy 10-40 tömeg % lágyítóból áll, ahol a lágyító lehet triacetin, 400 - 3350 molekulatömegű polietilénglikol, propilénglikol, dibutil-ftálát vagy trietil-citrát vagy ezek elegye.
2. Az 1. igénypont szerinti kapszula, amely a bélben oldódó bevonaton kívül mintegy 1-10 mg/cm² mennyiségű védőbevonattal is bír, a védőbevonat lényegében mintegy 60 - 90 tömeg % cellulózszármazékot - amely lehet hidroxi-propil-metil-cellulóz vagy hidroxi-propil-cellulóz vagy ezek elegye - és mintegy 10 - 40 % lágyítót tartalmaz, amely lehet triacetin, 400 - 3350 molekulatömegű polietilénglikol, propilénglikol, dibutil-ftalát, trietil-citrát, glicerin vagy diacetilált monogliceridek vagy ezek elegyei.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy a kapszulahéj egy zselatinkapszula-héj, és a bélben oldódó bevonat mennyisége mintegy 8-12 mg/cm².
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy az 1:1 arányú metakrilsav/metil- vagy etil-akrilát vagy metil- vagy etil-metakrilát kopolimer relatív tömege a bélben oldódó bevonatban mintegy 75 - 85 tömeg %, és a lágyító relatív tömege a bevonatban mintegy 15-25 tömeg %.
5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy védőbevonatának mennyisége mintegy 2-4 mg/cm².
6. A 2-5. igénypontok bármelyike szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy védőbevonatában a cellulózszármazék relatív tömege mintegy 75 - 85 tömeg %, a lágyítószer relatív tömege mintegy 15 - 25 tömeg %.
7. A 2-6. igénypontok bármelyike szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy cellulózszármazékként hidroxi-propil-metil-cellulózt tartalmaz.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott lágyítószerek egyikeként vagy mindkettőként triacetint tartalmaz.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy a kapszula töltete folyékony vagy félszilárd, valamely betegséget vagy rendellenességet megelőző hatóanyagot vagy ilyen hatóanyagok elegyét vagy táplálkozási segédanyagot tartalmazó kompozíció.
10. A 9. igénypont szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy a kapszula töltete egy olyan félszilárd kompozíció, amelynek összetevői 5-{5-[2,6-diklór-4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-fenoxi]-pentil}-3-metil-izoxazol, 600-as molekulatömegű polietilénglikol, 1000-es molekulatömegű polietilénglikol és szorbit és anhidridjei oleátésztere 1 mól szorbitra vagy szorbitanhidridre számított mintegy 20 mól etilén-oxiddal kopomerizálva.
11. Eljárás olyan töltött lágy kapszulák előállítására, amelyek alsó bevonatot nem tartalmaznak, és mintegy 1-20 mg/cm² mennyiségű bélben oldódó bevonattal bírnak, amely bélben ί .: *··: :···

9 9 ♦ ·«* * » « · · oldódó bevonat lényegében mintegy 60 - 90 tömeg % 1:1 arányú metakrilsav/metil- vagy etil-akrilát vagy inetil- vagy etil-metakrilát kopolimerből és mintegy 10 - 40 tömeg % lágyítóból áll, ahol a lágyító lehet triacetin, 400 és 3350 közötti molekulatömegű polietilénglikol, propilénglikol, dibutil-ftálát vagy trietil-citrát vagy ezek elegye, azzal jellemezve, hogy az 1:1 arányú kopolimert és a lágyítószert együttes tömegüknek mintegy 2-8-szorosát kitevő mennyiségű vízzel elegyítjük, a kapszulát mintegy 30 - 60 °C hőmérsékletű léghőmérséklet alkalmazásával a fenti eleggyel száraz állapotában mintegy 1 20 mg/cm² mennyiséget kitevő bélben oldódó réteg eléréséig permetezzük, majd a kapszulákat 30 - 60 °C léghőmérsékleten szárítjuk.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás kapszulák előállítására, ahol a bélben oldódó bevonatban az 1:1 arányú kopolimer aránya mintegy 75 - 85 tömeg %, a lágyítószeré, amely előnyösen triacetin, mintegy 15 - 25 tömeg %, és a kapszula töltete egy folyékony vagy félszilárd kompozíció, amely betegség vagy rendellenesség kezelésére vagy megelőzésére szolgáló hatóanyagot vagy ilyen hatóanyagok elegyét vagy egy táplálkozási segédanyagot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy az 1:1 arányú kopolimert és a lágyítószert elegyítjük, és a kapszulán szárítás után 20 mg/cm² mennyiséget kitevő bélben oldódó bevonatot hozunk létre a 11. igénypont szerint leírt eljárással, majd a kapszulát ezt követően bevonjuk mintegy 1-10 mg/cm² mennyiségű védőbevonattal, amely lényegében mintegy 60 - 90 tömeg % cellulózszármazékot - amely lehet hidroxi-propil-metil-cellulóz vagy hidroxi-propil-cellulóz vagy ezek elegye - és mintegy 10 4 ···· ···· • δ * Ow • · · • a · > ·

40 tömeg % lágyítószert tartalmaz, ahol a lágyítószer lehet triacetin, 400 - 3350 molekulatömegű polietilénglikol, propilénglikol, dibutil-ftalát, trietil-citrát, glicerin vagy diacetilált monogliceridek vagy ezek elegye, az eljárás során hidroxi-propil-metil-cellulózt vagy hidroxi-propil-cellulózt vagy elegyüket és a lágyítószert ezek együttes mennyiségének mintegy 5-15-szörösét kitevő mennyiségű vízzel elegyítjük, a kapszulákat 30 - 60 °C hőmérsékletű levegő alkalmazásával a fent kapott eleggyel permetezzük, a permetezéssel szárítást követően mintegy 1-10 mg/cm² mennyiségnek Megfelelő védőbevonatot hozunk létre a kapszulákon, majd a kapszulákat 30 - 60 °C léghőmérséklet mellett szárítjuk.

A meghatalmazott: