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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer anthelminthisch wirksamer 2, 1, 4-Benzothiadiazinderivate der Formel
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in der R, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Ato- men, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Carbalkoxy mit
1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyrest,
R, Wasserstoff oder Chlor und
X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein o-Nitrophenylthionocarbamoylcarbaminat der Formel
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worin R, bis R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Alkalimetalldithionit in alkalischer Lösung reduziert.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (2), in der Rl Methyl, R2, R"R4 jeweils Wasserstoff und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten.
Als Alkylreste in den Substituenten R R und R :, kommen in Betracht : Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl. Als Alkoxygruppen in den Substituenten R2 und R kommen in Betracht : Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy. Als Halogenatome in den Substituenten R2 und R, kommen in Betracht : Fluor, Chlor, Brom und Jod. Als Carbalkoxygruppen in den Substituenten R2 und R kommen in Betracht : Carbomethoxy, Carboäthoxy, Carbopropoxy oder Carbobutoxy.
Die Herstellung der neuen o-Nitrophenylthionocarbamoy1carbaminate folgt gebräuchlichen Verfahren, wie sie z. B. in der DE-OS 2215733 beschrieben sind. Die für die Darstellung der erwähnten
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mässig in Dimethylformamid in Gegenwart von alkalisch reagierenden Agentien, wie Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen 800C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels während einer Zeit von 1/2 bis 5 h erhalten. Die Isolierung erfolgt durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser und Abfiltrieren des ausgefällten Niederschlages.
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Soweit in einem der Aminonitrodiphenyläther (5) R2 oder R3 Hydroxyl bedeutet, geht man von solchen Verbindungen der Formel (5) aus, bei denen R2 oder R3 eine Methoxygruppe bedeutet, und behandelt diese mit ätherspaltenden Mitteln, z. B. mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure.
Demgemäss ist folgende Reaktionsfolge möglich :
Umsetzung eines Aminonitrodiphenyläthers der Formel (5) mit einem Alkylisothiocyanatoformiat der Formel (6) zu einem o-Nitrophenylthionocarbamoy1carbamat der Formel (3), wobei R, bis Rund X jeweils die für Formel (2) angegebene Bedeutung haben, und Reduktion der Verbindungen der Formel (3) mit einem Alkalimetalldithionit in alkalischer Lösung zu einem Benzothiazinderivat der Formel (2).
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Die 2, 1, 4-Benzothiadiazinderivate der Formel (2) und die o-Nitrophenylthionocarbamoy1carbami- nate der Formel (3) sind anthelminthisch wirksam.
Die Herstellung der beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien eingesetzten o-Nitrophenylthiohocarbamoylcarbaminate der Formel (3) wird nachstehend beispielsweise erläutert : 23, 4 g 5-Chlor-2-nitroanilin werden in 70 ml Dimethylformamid (DMF) mit 12, 8 g Phenol in Gegenwart von 20 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 4 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten verdünnt man mit 150 ml Wasser, saugt den ausgefallenen 3-Amino-4-nitrodiphenyläther ab und reinigt ihn durch Umkristallisieren aus Isopropanol.
Ausbeute : 15 g, Fp. 142 C.
15 g 3-Amino-4-nitrodiphenyläther werden mit 33 g Methylisothiocyanatformiat 4 h auf 100 C erhitzt. Man destilliert das überschüssige Methylisothiocyanatformiat sodann im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Essigester auf. Diese Lösung wird mit wässeriger NaOH ausgeschüttelt und in die klare wässerige alkalische Lösung so lange C02 eingeleitet, bis sie neutral reagiert, wobei sich das 2-Nitro-5-phenoxyphenylthionocarbamoylmethylcarbamat als gelber Niederschlag abscheidet. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther schmilzt er bei 139 bis 140 C.
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Beispiel : 6-Phenoxy-lH-2, 1, 4-benzothiadiazin-3-methylcarbaminat
Man löst 694 mg (0, 002 Mol) des wie oben angegeben hergestellten 2-Nitro-5-phenoxyphenylthionocarbamoylmethylcarbaminats unter Ausschluss von Sauerstoff in 20 ml 0, 5N NaOH und tropft eine Lösung von 1, 0 g Natriumdithionithydrat in 10 ml Wasser zu.
Anschliessend wird mit 2N HCl neutralisiert. Das ausgefallene 6-Phenoxy-1H-2, 1, 4-benzothia-
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5-phenylthiophenylthionocarbamoylmethylcarbaminatthiadiazin-3-methylcarbaminat vom Fp. 1500C (Zers.) erhalten.
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