JPH05310773A - ２−デオキシストレプタミン類の新保護法と、新規な二環性アミノ糖誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、２−デオキシストレプタミンを構
成成分として含有する二環性のアミノ糖誘導体における
新保護法を提供する事を目的とし、さらに本新保護法を
応用して製造した抗菌剤として有用な新規化合物に関す
る。 【構成】 ３′，４′−ジデオキシネアミンを出発物質
として、選択的１，６−Ｎ，Ｏ−ベンジリデン化を含む
化学修飾により、合成中間体として有用な式（Ｉ）で表
される新規ベンジリデン誘導体を製造した。更にそれを
用いた化学合成法により、それ自体抗菌剤として有用な
新規アミノ糖誘導体、５，３′，４′−トリデオキシネ
アミンを製造できた。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は２−デオキシストレプタ
ミンを分子内に構成成分として含有する二環性アミノ糖
誘導体の新保護法と、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
（略名：ＭＲＳＡ）を含むグラム陽性菌及び陰性菌に有
効な新規アミノ糖誘導体である５，３′，４′−トリデ
オキシネアミンに関する。

【０００２】

【従来の技術】２−デオキシストレプタミンをその構成
成分とする三環性アミノ配糖体抗生物質は、例えばカナ
マイシン類を含み、その幅広い抗菌スペクトルと強い抗
菌活性により重要な抗菌剤に分類される。なかでも近年
上市されたハベカシン〔ジャーナル・オブ・アンチビオ
チックス，２６，４１２（１９７３）〕は、今日臨床に
おいて問題視されているＭＲＳＡに対して有効な、優れ
たアミノ配糖体抗生物質である。

【０００３】一方、例えばネアミンの如き、２−デオキ
シストレプタミンをその構成成分として含有する二環性
のアミノ糖誘導体では、抗菌剤として市販され実用され
た化合物はないものの、その抗菌活性の増強を目的とし
て、それらの様々な誘導体研究が行なわれてきた。それ
らの化学修飾は主にネアミン又はこれの類縁物質につい
てなされたものであり、ネアミン又はネアミン類縁物質
の水酸基のデオキシ化をはじめ、水酸基及び／又はアミ
ノ基の変換等が知られている。とりわけ、ネアミン又は
ネアミン類縁物質の構成成分の２−デオキシストレプタ
ミンの５位及び６位の水酸基を化学的に区別するには、
１，６−Ｎ，Ｏ−環状カルバメート誘導体の形成による
方法（特開昭５２−１３３９４９号）や、５，６−Ｏ−
エトキシエチリデン中間体を生成してこれを経由する方
法〔カーボハイドレート・リサーチ，５２，１８７（１
９７６）〕が報告されている。殊に前者の環状カルバメ
ート誘導体の形成は、天然のアミノ配糖体抗生物質の全
合成に応用されて〔ジャーナル・オブ・アンチビオチッ
クス，２５，７４１（１９７２）〕、極めて有用である
水酸基とアミノ基との同時的保護法である。

【０００４】ところで、アミノ配糖体抗生物質の水酸基
のデオキシ化と抗菌活性の関係を扱った研究に目を移す
と、三環性のアミノ糖誘導体では５，３′，４′−トリ
デオキシカナマイシンＢの化学修飾によって優れた誘導
体が数多く合成されている〔ジャーナル・オブ・アンチ
ビオチックス，３４，１６３５（１９８１）又は特公平
１−３４２３０号公報〕。他方、ネアミンそれ自体の化
学変換では、３′，４′−ジデオキシ誘導体〔ジャーナ
ル・オブ・アンチビオチックス，２４，７１１（１９７
１）〕、５−デオキシ誘導体、６−デオキシ誘導体及び
５，６−ジデオキシ誘導体〔カーボハイドレート・リサ
ーチ，５３，２３９（１９７７）〕、及び５，６，
３′，４′−テトラデオキシ誘導体〔ジャーナル・オブ
・アンチビオチックス，２７，６７７（１９７４）〕等
の合成と抗菌活性が既に報告されて居り、ネアミンの化
学変換、例えば特定の水酸基のデオキシ化により抗菌活
性が増強され得ることが示されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】２−デオキシストレプ
タミンを構成成分とする二環性アミノ配糖体であるネア
ミンの抗菌活性を増強する目的で、効率よくネアミンを
化学修飾するためには、ネアミンの５位及び６位の水酸
基を互いに化学的に識別することが好ましい。現時点に
おいては、６位の水酸基は保護されたが立体障害の影響
をより強く受ける５位の水酸基だけが遊離であり且つア
ミノ基の全部が保護されてある優れたネアミン保護体が
求められている。

【０００６】前述した二つの方法を概観すると、環状カ
ルバメート誘導体の形成法に関しては脱保護する時に
幾分厳しい反応条件を必要とすること、保護体として
のカルバメート化合物の有機溶剤に対する溶解性があま
り高くないこと等が知られ、更にエトキシエチリデン中
間体を経由する方法に関しては開裂時に高い位置選択性
が得られないこと等が知られており、何れの方法も、５
位と６位の二つの水酸基を区別するためには必ずしも完
全に満足し得るものではない。そこで２−デオキシスト
レプタミンを構成成分とする二環性アミノ配糖体の保護
誘導体の製造において、保護・脱保護工程における反応
条件が緩和であり、保護する際、反応の位置選択性が高
く、かつ生成された保護誘導体が有機溶剤に対して充分
な溶解性を有するという条件を満足し得る６位水酸基の
新しい選択的保護法の発見が期待されている。

【０００７】アミノ配糖体抗生物質の構造と抗菌活性の
相関という観点からすると、カナマイシンＢにおいては
５位をデオキシ化することによって得られた５−デオキ
シカナマイシンＢは、原体のカナマイシンＢとその抗菌
力は殆ど同様である〔ブレタン・オブ・ザ・ケミカル・
ソシエティー・オブ・ジャパン，５１（８），２３５４
（１９７８）〕が、ジベカシンの５位水酸基をデオキシ
化すると、得られた５，３′，４′−トリデオキシカナ
マイシンＢは、その抗菌活性が若干減弱すると報告され
ている〔ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・アンチビオ
チックス，３２，Ｓ−１７８（１９７９）〕。

【０００８】一方でネアミンの５−デオキシ誘導体は、
原体のネアミンと比較すると抗菌活性が増強している
〔カーボハイドレート・リサーチ，５３，２３９（１９
７７）〕。そこでネアミンの構造と抗菌活性との相関を
明らかにし、かつ２−デオキシストレプタミンを構成成
分とし且つ優れた抗菌力を有する新規な二環性のアミノ
糖誘導体を得る目的で、今までに報告のないトリデオキ
シネアミンの合成とその抗菌活性の解明が現在、必要と
なった。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の期待
に応えるべく合成化学的研究を重ね、公知の一価のアミ
ノ保護基で修飾された２−デオキシストレプタミンを構
成成分とする二環性アミノ配糖体、例えばネアミン又は
３′，４′−ジデオキシネアミン類に対して特定の反応
条件の下でベンズアルデヒド・ジ低級（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）ア
ルキルアセタール、好ましくはベンズアルデヒドジメチ
ルアセタールを作用させることによりベンジリデン化を
行なうことにより、６位の水酸基が保護されたが５位の
水酸基が遊離である１，６−Ｎ，Ｏ−ベンジリデン体を
選択的に合成する事に成功した。この１，６−Ｎ，Ｏ−
ベンジリデン体の合成法は、６位水酸基の選択的保護法
として利用でき、次いでこの新保護法を用いることによ
り、５，３′，４′−トリデオキシネアミンを製造する
ことに成功した。しかもこの５，３′，４′−トリデオ
キシネアミンは、ＭＲＳＡを含む臨床上重要なグラム陽
性菌及び陰性菌の発育を強く阻止することを見い出し本
発明を完成した。

【００１０】第一の本発明の要旨とするところは、重要
な合成中間体としての次の式（Ｉ） 〔式中、Ｒ¹ は公知の一価のアミノ保護基であり、Ｒ²
は水素原子又は置換された又は置換されていない水酸基
であり、Ｒ³ は水素原子、置換された又は置換されてい
ない水酸基又はハロゲン原子であり、Ｒ⁴ は水素原子、
置換された又は置換されていない水酸基又はハロゲン原
子であり、ただしＲ³ 及びＲ⁴ のいずれか一方は水素原
子である〕で表される保護された２−デオキシストレプ
タミン部分を含有する二環性アミノ糖誘導体にある。

【００１１】第二の本発明の要旨とするところは２−デ
オキシストレプタミンを構成成分として含有する二環性
アミノ糖誘導体の全てのアミノ基を公知の一価のアミノ
保護基で修飾しその後、得られるＮ−保護された二環性
アミノ糖誘導体に少なくとも５位及び６位の遊離の水酸
基が存在する状況下で、１位アミノ基及び６位水酸基に
対して選択的ベンジリデン化を行なうことにより式
（Ｉ） 〔式中、Ｒ¹ は公知の一価のアミノ保護基であり、Ｒ²
は水素原子又は置換された又は置換されていない水酸基
であり、Ｒ³ は水素原子、置換された又は置換されてい
ない水酸基又はハロゲン原子であり、Ｒ⁴ は水素原子、
置換された又は置換されていない水酸基又はハロゲン原
子であり、ただしＲ³ 及びＲ⁴ のいずれか一方は水素原
子である〕で表される保護された２−デオキシストレプ
タミン部分を含有する二環性アミノ糖誘導体を生成させ
ることを特徴とする、２−デオキシストレプタミンを構
成成分として含有する二環性アミノ糖誘導体の新規な保
護法にある。

【００１２】第二の本発明による２−デオキシストレプ
タミン含有の二環性アミノ糖誘導体の新保護法は、第一
の本発明による一般式（Ｉ）の化合物の一例の製造を例
示する後記の工程図１に表示する方法の第１〜第２段階
に図示される。工程図１でＢＯＣは第三級ブトキシカル
ボニル基を表わす。

【００１３】

【００１４】第三の本発明の要旨とするところは、新規
化合物として次式（II） 〔式中、Ｒ⁵ は水素原子又は公知の一価のアミノ保護基
である〕で表される５，３′，４′−トリデオキシネア
ミン又はテトラ−Ｎ−保護された５，３′，４′−トリ
デオキシネアミン、又はそれらの薬学的に許容し得る塩
に関する。

【００１５】第三の本発明による一般式（II）で表され
る化合物の例には、前記の工程図１に示す方法で製造さ
れる化合物（６）と最終生成物としての５，３′，４′
−トリデオキシネアミンとがある。

【００１６】第二の本発明による２−デオキシストレプ
タミン含有の二環性アミノ糖誘導体の新保護法、及びこ
の方法を利用した５，３′，４′−トリデオキシネアミ
ンの製造法について工程図１を参照して述べる。

【００１７】出発物質である３′，４′−ジデオキシネ
アミンは公知であり〔ジャーナル・オブ・アンチビオチ
ックス，２４，７１１（１９７１）〕、ネアミンから化
学誘導することが可能である。また３′，４′−ジデオ
キシネアミンは、ジベカシンの３−アミノ−３−デオキ
シ−α−Ｄ−グルコピラノシル残基を選択的に酸加水分
解しても、容易に調製できる。

【００１８】第二の本発明の方法を実施するに当って
は、先ず３′，４′−ジデオキシネアミンの４個のアミ
ノ基を、常法により第三級ブトキシカルボニル基で保護
して工程図１に示す化合物（１）を得る。第三級ブトキ
シカルボニル基（ＢＯＣ）に代えて公知の一価のアミノ
保護基、一般的にはアルコキシカルボニル基を利用でき
る。

【００１９】上記の化合物（１）は１，３，２′，６′
−テトラ−Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−３′，４′
−ジデオキシネアミンである。

【００２０】次に化合物（１）の６位の水酸基と１位の
修飾されたアミノ基をベンジリデン基で位置選択的に保
護し、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の一例として、Ｒ
¹ が第三級ブトキシカルボニル基で、Ｒ² が水素原子
で、Ｒ³ が水酸基で、Ｒ⁴ が水素原子である化合物
（２）即ち１，６−Ｎ，Ｏ−ベンジリデン−１，３，
２′，６′−テトラ−Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−
３′，４′−ジデオキシネアミンを得る。

【００２１】このベンジリデン基による保護は化合物
（１）を無水ジメチルホルムアミド中、触媒量のｐ−ト
ルエンスルホン酸ピリジン塩の存在下に過剰量のベンズ
アルデヒドジメチルアセタール、一般的にはベンズアル
デヒド・ジ（低級）アルキルアセタールと減圧しながら
加熱反応させて、選択的に１，６−Ｎ，Ｏ−ベンジリデ
ン体を得るようにして行われる（この時１位のアミノ基
を保護している第三級ブトキシカルボニル基は除去され
ない）。その場合の反応系中の減圧度は１００ｍｍＨｇ
以下であること、特に１５ｍｍＨｇ程度が好ましく、反
応温度は６０℃前後が望ましい。化合物（２）のベンジ
ル位の立体化学は特別に指定されることはなく、二種類
のジアステレオアイソマーが如何なる比率で混合してい
てもよい。

【００２２】ところで本１，６−Ｎ，Ｏ−ベンジリデン
化反応の際、常圧で反応を行なうと、目的とする化合物
（２）の収量が減少し、代って５，６−Ｏ−ベンジリデ
ン体の生成が観察される。

【００２３】ところで、アミノ基が保護されて居り５位
及び６位の水酸基が遊離である２−デオキシストレプタ
ミン誘導体に、酸触媒の存在下にアセタール又はケター
ル交換反応を行なうと、通常は５位及び６位の水酸基が
該アセタール又はケタールにより保護されることが知ら
れる〔ブレタン・オブ・ザ・ケミカル・ソシエティー・
オブ・ジャパン，４６（１１），３５０７（１９７
３）、カーボハイドレート・リサーチ，５２，１８７
（１９７６）〕。一方、特殊な反応基質、例えばストレ
プトマイシン誘導体においては、隣接する窒素原子と酸
素原子にアセタール又はケタールが結合した化合物に関
する報告がある（特開昭５２−１３３９９１号）。しか
しながら、このＮ，Ｏ−アセタール化又はケタール化反
応は、隣接する二つの水酸基の全ての組が保護された後
に進行する事が合わせて述べられている。従って本発明
の方法で起る前記の選択的１，６−Ｎ，Ｏ−ベンジリデ
ン化反応は、本発明者らが初めて発見した新反応であ
る。この１，６−Ｎ，Ｏ−ベンジリデン化により得られ
る１，６−Ｎ，Ｏ−保護体としての化合物（２）が、そ
して一般的には一般式（Ｉ）の化合物が本発明の目的に
適なう６位水酸基を選択的に保護された二環性アミノ糖
の保護体であることを合わせて確認した。

【００２４】次いで化合物（２）の５位水酸基を塩化メ
タンスルホニルでメタンスルホニル化すると、本発明の
一般式（Ｉ）について、Ｒ¹ が第三級ブトキシカルボニ
ル基で、Ｒ² が水素原子で、Ｒ³ がメタンスルホニルオ
キシ基で、Ｒ⁴ が水素原子である場合に相当する化合物
（３）すなわち１，６−Ｎ，Ｏ−ベンジリデン−１，
３，２′，６′−テトラ−Ｎ−第３級ブトキシカルボニ
ル−３′，４′−ジデオキシ−５−Ｏ−メタンスルホニ
ルネアミンを得る。この時に導入するスルホニル基とし
て上記のメタンスルホニル基に代えて、ｐ−トルエンス
ルホニル基、ベンジルスルホニル基及びトリフルオロメ
タンスルホニル基等を使用して良く、それに対応するス
ルホニル基導入剤を用いる。スルホニル化反応で用いる
溶剤としては、ピリジン又はピリジン等有機塩基物質又
は無機塩基物質を含有する溶媒が良い。スルホニル化反
応は０℃〜１００℃の間の温度で行なわれ、本スルホニ
ル化反応の際、１，６−Ｎ，Ｏ−ベンジリデン基の除去
又は転移は殆んど観察されない。

【００２５】化合物（３）のベンジリデン基は、有機溶
媒、例えばメタノール中希薄な酸を反応させて容易に除
去することが可能であり、脱ベンジリデン体として安定
な化合物（４）すなわち１，３，２′，６′−テトラ−
Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−３′，４′−ジデオキ
シ−５−Ｏ−メタンスルホニルネアミンを与える。脱ベ
ンジリデン化の反応の溶媒はメタノールに限定されるも
のではなく、添加する酸としてはトリフルオロ酢酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸
等で良く、好ましくは９０％トリフルオロ酢酸である。
脱ベンジリデン化反応は−２０℃〜室温において短時間
で進行する。また、本脱ベンジリデン化反応の際、第三
級ブトキシカルボニル基の除去は観察されない。

【００２６】化合物（４）に対して糖類化学においてデ
オキシ化反応として応用されている公知のＳ_N ２型反応
によるハロ基、好ましくはクロロ基との置換〔カーボハ
イドレート・リサーチ，８９，２５５（１９８１）、カ
ーボハイドレート・リサーチ，１２６，４５（１９８
４）〕を行なうと、化合物（５）すなわち１，３，
２′，６′−テトラ−Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−
５−クロロ−５，３′，４′−トリデオキシ−５−エピ
ネアミンを得る。続いて５位の塩素原子をラジカル的に
還元し、本発明の一般式（II）において、Ｒ⁵ が第三級
ブトキシカルボニル基である化合物（６）すなわち１，
３，２′，６′−テトラ−Ｎ−第三級ブトキシカルボニ
ル−５，３′，４′−トリデオキシネアミンを得る。

【００２７】なお化合物（４）の５位スルホニル基をハ
ロゲン原子で置換する際、反応試薬として好ましくは塩
化リチウムであるが、これに限定されることなくヨウ化
ナトリウム等と反応させることによっても５−デオキシ
−５−ハロゲン化化合物を得ることが可能である。

【００２８】次いで化合物（５）のハロゲン原子を還元
するが、この還元の際は、水素化トリ（ｎ−ブチル）錫
又は水素化トリフェニル錫の如く水素化トリアルキル錫
化合物を還元剤として用い、これと共にラジカル開始剤
を添加することが好ましい。加温すると還元反応は促進
されて完結する。

【００２９】最後に、化合物（６）のアミノ保護基であ
る４個の第三級ブトキシカルボニル基を公知の方法によ
り除去し、本発明の一般式（II）において、Ｒ⁵ が水素
原子である化合物、すなわち５，３′，４′−トリデオ
キシネアミンを新規化合物として得る。

【００３０】

【発明の効果】第二の本発明により提供される２−デオ
キシストレプタミン含有の二環性アミノ糖誘導体の１，
６−Ｎ，Ｏ−ベンジリデン化による新保護法は、前記の
アミノ糖の５位及び６位の水酸基を化学的に相互に識別
する方法として原料化合物の保護及び脱保護工程にお
ける反応条件が緩和であり、原料化合物の６位水酸基
について優れた位置選択的保護が可能であり、かつ生
成された保護誘導体の有機溶媒に対する溶解性にも優れ
ているので、実用上重要な新反応である。

【００３１】上記の新保護法を用いて製造した新規化合
物、５，３′，４′−トリデオキシネアミンは、それの
抗菌活性を供試菌の最低生育阻止濃度（ＭＩＣ）で測定
して下記の表１に示す。表１の結果から判るようにＭＲ
ＳＡを含む臨床上重要なグラム陽性菌及び陰性菌に対し
て抗菌力を有している。

【００３２】

【００３３】次に、本発明を実施例によって詳細に記述
する。

【００３４】

【実施例】実施例１ １，３，２′，６′−テトラ−Ｎ−第三級ブトキシカル
ボニル−３′，４′−ジデオキシネアミン〔化合物
（１）〕の製造 ３′，４′−ジデオキシネアミン２．４３ｇを水１２０
ｍｌに溶解し、トリエチルアミン７．０ｍｌを加えた。
次いでジ第三級ブチルジカーボナート１１．０ｇの１，
４−ジオキサン溶液３０ｍｌを滴下し、さらに１，４−
ジオキサン９０ｍｌを加えた。反応混合物を室温で４時
間撹拌してアミノ基の保護反応を行った後、濃アンモニ
ア水３．６ｍｌを加えて室温で１０分間放置した。反応
混合物にブタノールを加えながら減圧濃縮して得られた
残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔１００
ｇ，ベンゼン−酢酸エチル−メタノール（８：６：
１）〕で精製して表題の化合物（１）５．２０ｇを得
た。

【００３５】化合物（１）の理化学的性状 （１） 色及び形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ₃₂Ｈ₅₈Ｎ₄ Ｏ₁₂ （３） マススペクトル (FDMS) ： m/z 691 (M＋H)
⁺ （４） 比旋光度 ： ［α］_Ｄ ¹⁵ ＋52゜(c 1.0, CH
Cl₃ ) （５） 融点： 161 〜164 ℃

【００３６】実施例２ １，６−Ｎ，Ｏ−ベンジリデン−１，３，２′，６′−
テトラ−Ｎ−ＢＯＣ−３′，４′−ジデオキシネアミン
〔化合物（２）〕〔式（Ｉ）中、Ｒ¹ が第三級ブトキシ
カルボニル基、Ｒ² が水素原子、Ｒ³ が水酸基、Ｒ⁴ が
水素原子の化合物〕の製造 化合物（１）１．５３ｇを無水ジメチルホルムアミド４
６ｍｌで溶解し、ベンズアルデヒドジメチルアセタール
３．３ｍｌ及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩１３
９ｍｇを加えた。反応系中の減圧度を１５ｍｍＨｇに保
持しながら、６０℃で１時間加熱撹拌した。これによ
り、１，６−Ｎ，Ｏ−ベンジリデン化の反応を行った。
反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍｌに滴
下し、酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。酢酸エチル層
を、飽和食塩水３００ｍｌで二回洗浄した後無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後これを濾過した。濾液を減圧濃縮して
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（１００ｇ，クロロホルム）で精製して、表題の化合物
（２）１．０２ｇを得た。

【００３７】化合物（２）の理化学的性状 （１） 色及び形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ₃₉Ｈ₆₂Ｎ₄ Ｏ₁₂ （３） マススペクトル (FDMS) ： m/z 779 (M＋H)
⁺ （４） 比旋光度 ： ［α］_D ¹⁶ ＋37゜(c 1.0, CH
Cl₃ ) （５） 融点 ： 131 〜134 ℃ （６） ¹Ｈ ＮＭＲスペクトル（400MHz, CDCl₃ ) δ(ppm) ：5.50(br s, 1′-H), 6.11(s, ＣＨＣ
₆ Ｈ₅ ）

【００３８】実施例３ １，３，２′，６′−テトラ−Ｎ−第三級ブトキシカル
ボニル−３′，４′−ジデオキシ−５−Ｏ−メタンスル
ホニルネアミン〔化合物（４）〕の製造 化合物（２）５００ｍｇを無水ピリジン１５ｍｌで溶解
し、塩化メタンスルホニル０．２５ｍｌを加え、４０℃
で７２時間反応させた。反応液を室温に戻した後、水
０．１２ｍｌを加え室温で１０分間放置した。反応液を
減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルム１００ｍｌで
抽出して、クロロホルム層を５％硫酸水素カリウム水溶
液１００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を
乾燥して、褐色オイルの粗製の化合物（３）、すなわち
１，６−Ｎ，Ｏ−ベンジリデン−１，３，２′，６′−
テトラ−Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−３′，４′−
ジデオキシ−５−Ｏ−メタンスルホニルネアミンを得
た。

【００３９】これを精製することなくメタノール４０ｍ
ｌで溶解し、９０％トリフルオロ酢酸０．４０ｍｌを加
え室温で３０分間反応させた。これにより脱ベンジリデ
ン化反応が行われた。トリエチルアミン０．７４ｇを加
えた後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣をクロロホ
ルム１００ｍｌで抽出した。クロロホルム層を水１００
ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後これを
濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー〔５０ｇ、ベンゼン−酢酸
エチル（４：３）〜同（３：４）〕で精製して、表題の
化合物（４）３０８ｍｇを得た。

【００４０】化合物（４）の理化学的性状 （１） 色及び形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ₃₃Ｈ₆₀Ｎ₄ Ｏ₁₄Ｓ （３） マススペクトル (SIMS) ： m/z 769 (M＋H)
⁺ （４） 比旋光度 ： ［α］_D ¹⁵ ＋96゜(c 0.9, CH
Cl₃ ) （５） 融点 ： 139 〜142 ℃ （６） ¹Ｈ ＮＭＲスペクトル (400 MHz, CDCl₃ ） δ(ppm) ：1.44, 1.45〔s, C(CH₃ ) ₃ 〕, 2.30(br d,
2-Heq),3.21(s, SO₂ CH₃ ), 4.58(t, 5-H), 5.08(br
d, 1 ′-H)

【００４１】実施例４ １，３，２′，６′−テトラ−Ｎ−第三級ブトキシカル
ボニル−５−クロロ−５３′，４′−トリデオキシ−５
−エピネアミン〔化合物（５）〕の製造 化合物（４）２５７ｍｇ及び塩化リチウム５１４ｍｇに
無水ジメチルホルムアミド２６ｍｌを加え、１００℃で
９０分間加熱撹拌した。５位クロロ基の導入が行われ
た。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を、酢酸エチル
５０ｍｌで抽出した。酢酸エチル層を水５０ｍｌ及び飽
和食塩水５０ｍｌで順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られ
た残渣を乾燥して、表題化合物（５）２１８ｍｇを得
た。

【００４２】化合物（５）の理化学的性状 （１） 色及び形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ₃₂Ｈ₅₇Ｎ₄ Ｏ₁₁Ｃl （３） マススペクトル (FDMS) ： m/z 709, 711
(M+H)⁺ （４） 比旋光度［α］_D ²¹ ＋66°(c 1.0, CHCl₃ ） （５） 融点 ： 228 ℃ （６） ¹Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl₃ ) δ(ppm) ：1.43-1.45 〔s, C(CH₃ ）₃ , 2.30(dt, 2-He
q),4.57(br s, 5-H), 4.79(br d, 1′-H)

【００４３】実施例５ １，３，２′，６′−テトラ−Ｎ−第三級ブトキシカル
ボニル−５，３′，４′−トリデオキシネアミン〔化合
物（６）〕〔式（II）中、Ｒ⁵ が第三級ブトキシカルボ
ニル基の化合物〕の製造 化合物（５）２１８ｍｇ及びアゾビスイソブチロニトリ
ル１０１ｍｇに無水トルエン２８ｍｌを加えた。次い
で、水素化トリ（ｎ−ブチル）錫１．７ｍｌを加え９０
℃で１６時間加熱撹拌して還元を行った。反応混合物を
減圧濃縮して得られた残渣を、アセトニトリル４４ｍｌ
で抽出し、これをヘキサン４４ｍｌで２回洗浄した。ア
セトニトリル層を減圧濃縮して得られた残渣を、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇ，クロロホルム
〜クロロホルム−メタノール（３０：１））で精製し
て、表題の化合物（６）１５９ｍｇを得た。

【００４４】化合物（６）の理化学的性状 （１） 色及び形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ₃₂Ｈ₅₈Ｎ₄ Ｏ₁₁ （３） マススペクトル (FDMS) ： m/z 675 (M＋H) （４） 比旋光度 ： ［α］_D ²¹ ＋62゜(c 1.0, CH
Cl₃ ） （５） 融点 ： 220 ℃ （６） ¹Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl₃ ） δ(ppm):1.43, 1.45〔s, C(CH ₃ ）₃ 〕, 2.28, 2.35(b
r dt, 2-Heq,5-Heq), 4.79(br d, 1′-H)

【００４５】実施例６ ５，３′，４′−トリデオキシネアミンの製造 化合物（６）１４０ｍｇを−２０℃に冷却し、同温度に
冷却した９０％トリフルオロ酢酸１．４ｍｌを加え０℃
で１時間撹拌して脱保護反応を行った。反応液を減圧濃
縮して得られた残渣を水１６ｍｌで抽出し、これに１規
定水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ７とした。これを
アンバーライトＣＧ５０（アンモニウム・フォーム）レ
ジンカラムクロマトグラフィー（１６ｍｌ，水〜１．２
規定アンモニア水）で精製した。目的物を含むフラクシ
ョンを集め、これをクロロホルム４０ｍｌで洗浄した。
アンモニア水層をミリポアフィルターで濾過し、濾液を
１．６ｍｌまで減圧濃縮した後凍結乾燥し、目的の５，
３′，４′−トリデオキシネアミン３５．９ｍｇを得
た。

【００４６】 ５，３′，４′−トリデオキシネアミンの理化学的性状 （１） 色及び形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ₁₂Ｈ₂₆Ｎ₄ Ｏ₃ （３） マススペクトル (SIMS) ： m/z 275 (M＋H)
⁺ （４） 比旋光度 ： ［α］_D ¹⁶ ＋123 ゜(c 1.0，
H₂ O) （５） 融点 ： 81〜88℃ （６） ¹Ｈ ＮＭＲスペクトル (400 MHz, 1N-ND3/D2
O) δ(ppm) ：1.23(q, 2-Hax), 1.41(q, 5-Hax), 2.08(dt,
2-Heq),2.47(dt, 5-Heq), 5.04(d, 1 ′-H)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 柿沼 和代 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 飯田 真依子 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品総合研究所内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の式（Ｉ） 〔式中、Ｒ¹ は公知の一価のアミノ保護基であり、Ｒ²
   は水素原子又は置換された又は置換されていない水酸基
   であり、Ｒ³ は水素原子、置換された又は置換されてい
   ない水酸基又はハロゲン原子であり、Ｒ⁴ は水素原子、
   置換された又は置換されていない水酸基又はハロゲン原
   子であり、ただしＲ³ 及びＲ⁴ のいずれか一方は水素原
   子である〕で表される、保護された２−デオキシストレ
   プタミン部分を含有する二環性アミノ糖誘導体。
2. 【請求項２】 請求項１の式（Ｉ）において、Ｒ¹ が第
   三級ブトキシカルボニル基を表し、Ｒ² が水素原子を表
   し、Ｒ³ が水酸基を表し、Ｒ⁴ が水素原子を表す請求項
   １記載の化合物。
3. 【請求項３】 ２−デオキシストレプタミンを構成成分
   として含有する二環性アミノ糖誘導体の全てのアミノ基
   を公知の一価のアミノ保護基で修飾し、その後、得られ
   るＮ−保護された二環性アミノ糖誘導体に少なくとも５
   位及び６位の遊離の水酸基が存在する状況下で、１位ア
   ミノ基及び６位水酸基に対して選択的ベンジリデン化を
   行なうことにより次式（Ｉ） 〔式中、Ｒ¹ は公知の一価のアミノ保護基であり、Ｒ²
   は水素原子又は置換された又は置換されていない水酸基
   であり、Ｒ³ は水素原子、置換された又は置換されてい
   ない水酸基又はハロゲン原子であり、Ｒ⁴ は水素原子、
   置換された又は置換されていない水酸基又はハロゲン原
   子であり、ただしＲ³ 及びＲ⁴ のいずれか一方は水素原
   子である〕で表される保護された２−デオキシストレプ
   タミン部分を含有する二環性アミノ糖誘導体を生成させ
   ることを特徴とする、２−デオキシストレプタミンを構
   成成分として含有する二環性アミノ糖誘導体の新規な保
   護法。
4. 【請求項４】 次の式（II） 〔式中、Ｒ⁵ は水素原子又は公知の一価のアミノ保護基
   である〕で表される５，３′，４′−トリデオキシネア
   ミン又はテトラ−Ｎ−保護された５，３′，４′−トリ
   デオキシネアミン又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
5. 【請求項５】 請求項４の式（II）において、Ｒ⁵ が第
   三級ブトキシカルボニル基を表わす請求項４記載の化合
   物、すなわち１，３，２′，６′−テトラ−Ｎ−第三級
   ブトキシカルボニル−５，３′，４′−トリデオキシネ
   アミン。
6. 【請求項６】 請求項４の式（II）において、Ｒ₅ が水
   素原子を表す請求項４記載の化合物、すなわち５，
   ３′，４′−トリデオキシネアミン又はその薬学的に許
   容し得る塩。