HU194266B - Process for producing new 4-comma above-halogeno-antracycline-glykozides - Google Patents
Process for producing new 4-comma above-halogeno-antracycline-glykozides Download PDFInfo
- Publication number
- HU194266B HU194266B HU843055A HU305584A HU194266B HU 194266 B HU194266 B HU 194266B HU 843055 A HU843055 A HU 843055A HU 305584 A HU305584 A HU 305584A HU 194266 B HU194266 B HU 194266B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- protecting group
- compound
- formula
- process according
- chloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Description
A találmány tárgya eljárás tumorellenes hatású 4'-halogén-antraciklin-glikozikok előállítására.
A találmány tárgya különösen az (A) általános képlető antracíklin-glikozidok és gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóik előállítása.
Az (A) általános képletben X jelentése hidrogénatom vagy hidrocsilcsoport,
Rt jelentése bróm-, klór-vagy fluoratom.
Az eljárás során (II) általános képletü vegyület ahol R2 jelentése amino-védőcsoport - és valamely fluorid, klorid vagy bromid között kicserélési reakciót hajtunk végre, majd a kapott (III) általános képlető vegyületről a védőcsoportot eltávolítjuk. Hy módon olyan (A) általános képletü vegyületet nyerünk, amelyben X jelentése hidrogénatom. Ezt a vegyületet brómozya, majd a 14-bróm-származékot vizes nátrium-íömiiáttal kezelve nyeljük az (A) általános képletü, X helyettesítőként hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet.
11a R, jelentése bróm- vagy klóratom, a kicserélési reakció előnyösen a (II) általános képlető vegyület és tetra(n*butil)-aminőniuinbromid, illetve -klorid között történik, és az R3 aminvéilőcsoport eltávolítása gyenge lúgos hidrolízissel, például 0,1 n vizes nátrium-hidroxi-oldattal történhet. Ha R, jelentése fluoratom, a kicserélési reakció előnyösen a (II) általános képletü vegyület és cézium-üuorid között történik, az aminvédőcsoport pedig előnyösen triklór etoxi-karboníl-csöport. A védőcsoport eltávolítása hidrogénezéssel, például cinkporral és ecetsavval történhet. A kicserélési reakciót szerves oldószerben, például metilén-dikloridban vagy acetonitrilben hajthatjuk végre.
A (ti) általános képlető kiindulási vegyületek ismertek, például a 4’epi-W-trilluor-metánszulfonil-N-trifluor-acetil-daunorubicin (mely vegyület Rj helyettesítőként COCF3 csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyület, lásd 000 48967. számú európai szabadalmi leírásban) vagy ismert 4'-epidaunorubicin-származékokból trifluor-metánszulfonsavanhidriddel könnyen előállíthatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik tumorellenes szerként használhatók. Ezek az (A) általános képletü új vegyületek az ismert alapvegyületekkel, azaz a daunorubicinnel és a doxorubicirtnel azonos módon használhatók különféle kísérleti úton kiváltott egértumorok, például L1210, P388, P388/04 és hasonló kezelésére. Eddigi vizsgálataink során azt találtuk, hogy ezek a vegyületek egyes esetekben aktívabbak az alapvegyületnél. Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezi olyan gyógyászati készítmények előállítása is, melyek a találmány szerinti eljárással előállított antracikiin-glíkozidot vagy annak savaddíciós sóját tartalmazzák hatóanyagként valamely gyógyászati célra alkalmas hígító vagy hordozóanyaggal elkeverve.
A biológiai aktivitás vizsgálata összehasonlítottuk az 1., 2. és a 3, példa szerint előállított vegyületek és daunorubicin (DNR), valamint doxorubicin (DX) HeLa-sejtekre, DX érzékeny és DX rezisztens P388 sejtekre (P388/DX) in vitro kifejtett hatását. Eredményeinket az 1. táblázatban ismertetjük. Úgy találtuk, hogy valamennyi új származék citotoxikus hatása nagyobb Helzi-sejtekre és DX- érzékeny P388 sejtekre, mint a megfelelő alapvegyületé. Ez a megnövekedett citotoxikus aktivitás még kifejezettebben nyilvánul meg, ha a vegyületek P388/DX ellen kifejtett aktivitását vizsgáljuk. Ebben az esetben a származéknak az alapvegyülethez mért citotoxikus aktivitása 100-250-szeres növekedést mutathat. A fenti vegyüieteket in vivő három különféle leukémia kezelésével - vizsgáltuk. Az aszcitesz P338-leukémia ellen ható tumorellenes aktivitást a II. táblázatban mutatjuk be. A 3. példa szerint előállított vegyületek által kifejtett aktivitás azonos a DNR által kifejtett aktivitássá, míg a másik DNR-származék, az 1. példa szerint előállított vegyület tumorellenes hatása határozottan iobb a DNR hatásánál.
A 2. példa szerint előállított vegyület a maximálisan tolerált dózisban (4,15 mg/kg) alkalmazva körülbelül a DX hatásával azonos hatású. Mint az a Hl. táblázat adataiból látható, valamennyi a találmány szerinti eljárással előállított vegyület aktív P3388/DX-ieukémiával szemben, míg a DNS és a DX nem mutat iránta aktivitást. A három új vegyületet intravénásait adagolva Gross-ieukémía elleni hatásukat vizsgáltuk, az eredményeket a IV. táblázatban ismertetjük. Ebben a rendszerben a 3. példa szerint előállított vegyület olyan aktív, mint a DNR, míg az 1. példa szerint előállított vegyület az alapvegyületnél aktívabbnek tűnik. A 2. példa szerint előállított vegyület körülbelül a DX hatásával azonos hatást mutat. E vegyületek közül kettőnek a hatását orális adagolás mellett is megvizsgáltuk, érdekes módon aktivitást mutattak, míg a DNR és a DX orlális adagolás esetén inaktívak.
194.266
I. táblázat
Az 1., 2. és 3. példa szerint előállított vegyületek citoxikus aktivitása
Vegyület
DBR
1. példa szerinti 3. példa szerinti DX
2. példa szerinti
IDjo (ng/ml)
íLa* | p388**P388/DXírfr | |
123 | 2,8 | 980,0 |
6,8 | 0,5 | 4,0 |
5,8 | 2,4 | 8,8 |
12,5 | 4,25 | 1250,0 |
3,0 | 0,2 | 7,0 |
* telepfejlődés gátlása 24 órával a gyógyszerhatás kezdete <tóután citoxikus hatás, az értékelés a gyógyszerhatás kezdetétől számított 48 óra múlva tortáit Az eredmények több vizsgálatból származnak.
II. táblázat
P388 aszcitesz leukémia ellen kifejtett hatás®'
Vegyület | Dózis’5) (mg/kg) | K/Cc) % | Túlélés0) | Toxikus hatás miatt bekövetx kező pusztuláse) |
DNR | 2,9 | 165 155 | 0/20 | 0/20 |
4,4 | 170 135 | 0/18 | 0/18 | |
6.6 | 130 115 | 0/20 | 12/20 | |
1. példa | 2,9 | 145 | 0/10 | 0/10 |
szerinti | 4,4 | 160 | 0/10 | 0/10 |
6,6 | 195 | 0/10 | 0/10 | |
10,0 | 280 | 3/10 | 0/10 | |
3. példa | 2,9 | 130 | 0/10 | 0/10 |
szerinti | 4,4 | 155 | 0/10 | 0/10 |
6,6 | 145 | 0/10 | 0/10 | |
10,0 | 85 | 0/8 | 6/8 | |
DX | 4,4 | 215 | 0/10 | 0/10 |
6,6 | 235 | 0/10 | 0/10 | |
10,0 | 335 | 4/10 | 0/10 | |
2. példa | 2,4 | 200 | 0/10 | 0/10 |
szerinti | 2,88 | 230 | 0/10 | 0/10 |
3,46 | 210 | 0/10 | 0/10 | |
4,15 | 325 | 4/10 | 1/10 |
a) A vizsgálatokat CDFi-egereken végeztük, az egereket i.p. 106 leukémiasejttel oltottuk be,
b) A tumorsejtek bevitelét követő 1. napon i.p. beadva.
c) A kezelt egerek átlagos túlélése/a kontroll egerek átlagos túlélése .100
d) Hosszú ideig túlélők (> 60 nap)
e) Az értékelés az autopszia során tett észlelések alapján történt.
194.266
111. táblázat .
P388/DX aszcitesz leukémia ellen kifejtett hatás8·'
Vegyület | Dózis*3) | T/Cc) | Toxikus hatás miatt |
(mg/kg) | bekövetkező pusztulás6) | ||
DNR | 4,40 | 91 | 0/10 |
6,60 | 87 | 0/10 | |
1. példa | 4,40 | 143 | 0/10 |
szerinti | 10,00 | 143 | 0/10 |
3. példa | 6,60 | 148 | 0/10 |
szerinti | 10,00 | 122 | 3/10 |
DC | 6,60 | 108 | 1/20 |
10,00 | 117 | 1/20 | |
2. példa | 2,88 | 122 | 0/20 |
3,46 | 125 | 0/20 | |
4,15 | 137 | 1/20 |
a) A vizsgálatokat BDF1 egereken végeztük, az egereket i.p. 106 leukémiasejttel oltottuk be.
b) A tumorsejtek bevitelét követő 1. napon i.p. beadva. 25
c) A kezelt egerek átlagos túlélése/a kontroll egerek átlagos túlélése . 100
d) Az. értékelés az autopszia során tett észlelések alapján történt.
IV. Táblázat .
Gross-leukémia ellen kifejtett hatás8'
Vegyület | Beadás módja | Dózist (mg/kg) | K/Cc)% | Toxikus hatás miatt bekövetkező pusztu- lás3) |
DNR | ív | 10,00 | 142 138 | 2/18 |
15,00 | 183 185 | 1/18 | ||
22,50 | 217 92 | 9/18 | ||
l. példa | ív | 10,00 | 217 | 0/10 |
szerinti | 15,00 | 150 | 619 | |
22,50 | 100 | 9/9 | ||
3. példa | ív | 6.60 | 115 | 7/10 |
szerinti | 10,00 | 115 | 7/10 | |
15,00 | 77 | 10/10 | ||
orális | 6,60 | 154 | 0/10 | |
10,00 | 169 | 0/10 | ||
15,00 | 92 | 7/8 | ||
DX | iv | 10,00 | 183 | 0/10 |
13,00 | 225 | 0/10 | ||
16,90 | 242 | 0/10 | ||
2. példa | ív | 4,05 | 233 | 0/10 |
5,27 | 258 | 0/10 | ||
6,85 | 242 | 3/10 | ||
orális | 4,05 | 114 | 0/10 | |
5,27 | 157 | 0/10 |
194.266
a) A vizsgálatokat CjH-egereken végeztük, az egereket i.v. 2.106 leukémiasejttel oltottuk be.
b) Orális vagy i.v. kezelés a tumorsejtek bevitelét követő 1.napon
c) A kezelt egerek átlagos túlélése/a kontroll egerek átlagos túlélése. 100
d) Az értékelés az autopszia során tett észlelések alapján történ,
A továbbiakban a találmányt példákkal világítjuk meg.
1. példa
4'-Dezoxi-4’-bróm-daunorubicin előállitása [Az (A) általános képletben X helyettesítőként hidrogénatomot, Rí helyettesítőként brómatomot tartalmazó vegyület] g Tetra(n-butil)-ammónium-bromidot hozzáadunk 4,0 g 4'-epi-4'-0-trifluor-metánszulfonil-N-trifluor-acetil-daunorubicin [(II): R2=COCF3] 80 ml vízmentes metiloén-kJoridban készült oldatához. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vízzel mossuk és a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként metilén-diklorid és aceton elegyét alkalmazzuk. Ily módon 3,5 g 4'-dezoxi-4'-bróm-N-trifluor-acetil-daunorubicint nyerünk, melynek olvadáspontja 130 °C; FD-MS 685 (M+); kieselgél lemezen (Merck F 254) végzett vékonyrétegkromatográfisá vizsgálat során metilén-diklorid: aceton 10:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva futtatószerként Rf = 0,5 értéket kapunk.
g 4'-dezoxi-4'-bróm-N-trifluor-acetil-daunorubtcin 20 ml acetonban készült oldatához 160 ml 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az oldatot 4 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 0,1 n hidrogén-klorid-oldattal pH = 8,6-ra állítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószert ezután lepároljuk, a visszamaradó anyagot metanolos hidrogén-kloriddal kezelve hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. 2,2 g terméket nyerünk. A kapott 180 °C-on bomlás mellett olvad. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal kieselgél lemezen (Merck F 254), metilén-diklorid: metanol: víz ; ecetsav 80 : 20 : 7 : 3 térfogatarányú elegyét alkalmazva futtatószerként Rf = 0,3 2 értéket kapunk.
2.Példa
4'-Dezoxi-4,-bróm-doxorubicin előállítása [Az (A) általános képletben X=0H, R| =Br] g az 1. példa szerint előállítottt 4'-dezoxi-4'-brónt-daunorubicin metanol-dioxán elegyben oldunk. Az oldatot először a 3 803 124 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon brómmal kezeljük, majd a kapott 14-bróm-származékot vizes nátrium-formiáttal 4'-dezoxM'-bróm-doxorubicinné alakítjuk. Ez utóbbit metanolos hidrogén-kloriddal hidrogén-klorid sóvá alakítjuk. A kapott termék 170 °C-on bomlás mellett olvad. FD-MS 605 (M*), vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal klselgél lemezen (Merck F 254), metilén-diklorid : metanol : víz : ecetsav 80 : 20 : 7 : 3 térfogatarányú elegyét alkalmazva futtatószerként Rf * 0,20 értéket kapunk.
3. példa '-Dezoxi-á ’-klór-daunoru bicin előállítása [Az (A) általános képletben X=H, Rj=Cll T-Epi-T-O-trifluor-metánszulfonil-N-trifluor-acetil-daunorubicin [(II) R3 « COCF3] tetra-(n-butil)· -ammónium-kloriddal az 1. példa szerinti eljárással történő kezelésével 4'-dezoxi-4'-klór-daunorubicint nyerünk. A kapott tennék 175 °C-on bomlás mellett olvad. FD-MS 545 (M+), vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal klselgél lemezen (Merck F 254), metilén-diklorid : metanol : víz : ecetsav : 80 : 20 :7 :3 térfogatarányú elegyét alkalmazva futtatószerként Rf => = 0,32 értéket kapunk.
4. Példa
4'-Dezoxi-4 '-klór-doxorubicin előállitása [Az (A) általános képletben ΧΌΗ, R3 =€11 A 2. példában ismertetett eljárás szerint 4'-dezoxi~4'-klór-daunorubícin 4'-dezoxi-4'-klór-doxorublcint állítunk elő, és hidrogén-klorid-sója formájában izoláljuk. A kapott termék 180 °C-on bomlás mellett olvad. FD-MS 561 (M+), vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal kieselgél lemezen (Merck F 254) metilén-diklorid : metanol ; víz : ecetsav 80 : 20 : 7 : 3 térfogatarányú elegyét alkalmazva futtatószerként Rf = = 0,2 értéket kapunk.
5. Példa
4'-Dezoxi-4'-fluor-daunorubicin előállítása [Az (A) általános képletben X=H, RpF] g, a 4 345 068 számú amerikai egyesült állas mokbeli szabadalmi leírás szerinti 4'-epi-N-triklór-etoxi-karbonil-daunorubicln 650 ml vízmentes metilén-dikloridban és 32 ml vízmentes piridinben lévő 0 °C hőmérsékletre hűtött, kevert oldatához hozzáadunk 140 ml vízmentes metilén-diklorid bán oldott 11 ml trifluor-metánszulfonsavanhidrid-karbonát-oldattal, vízzel, 0,1 n hidrogén-kloriddal, majd vízzel a felsorolás sorrendjében mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. 2 g 4'-epi-4'-0-trifluor-metánszulfonil-N-triklór-etoxi-karbonil-daunorubícint 30 ml acetonitrilben oldunk és 0,5 g cézium-fluoridot adunk hozzá. Az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 30 ml etanolban oldjuk, majd 4 ml ecetsavval és 0,2 g cinkporral 0 °C-on kezeljük. 1 óra múlva az elegyet celiten szűrjük, a szürletet vízzel higitjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot az oldószert vákuumban lepároljuk, a kapott nyersterméket szilikagél oszlopon, eluensként metilén-kloridot alkalmazva kromatografáljuk. Ily módon 4'-dezoxi-4'-fiuor-daunorubicint nyerünk, melyet hidrogén-klorid-sója formájában izolálunk. FD-MS 529 (M*), vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal klselgél lemezen (Merck F 254), metilén-diklorid : metanol : viz : ecetsav 80 : 20 : 7 : 3 térfogatarányú elegyét alkalmazva futtatószerként Rf 032 értéket kapunk.
194.266
6. Példa
4'-Dezoxi4'-fluor-doxonibietn előállítása [Az (A) általános képletben X43H R|=F] (
A 2. példa szerinti eljárással 4 -dezoxi-4 -fluor-daunorubicint 4'-dezoxi-4-fluor-doxorubicinné alakítunk, és a terméket hidrogén-klorid-sója formájában izoláljuk.
Claims (11)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás új (A) általános képletű 4'-halogén-antraciklin-glikozidok - a képletben X jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, Rr jelentése bróm-, klór- vagy fluoratorn - és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (ΙΪ) általános képletű vegyület - ahol Rj jelentése aininovédőcsoport, előnyösen trifiuor-acetil- vagy trikló-ctoxi-karbonil-csoport — és valamely fluorid bromid vagy klorid között kicserélési reakciót hajtunk végre, majd a kapott (111) általános képletű vegyületről - ahol a helyettesítők jelentése a tárgyi körben, illetve a (ll) általános képletre megadott - védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott, az X helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (A) általános képletű vegyületet brómozzuk, majd a kapott 14-bróm-szánnazékot vizes nátrium-fonniáttal kezeljük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fluoridként cézium-fluoridot alkalmazunk.g
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bromidként tetra(n-butil)-ammónium-bromidot alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kioridként tetran(n-butil>ammónium-kloridot alkalmazunk.10
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aminovédöcsoportként triklór-etoxi-karbonil-csoportot alkalmazunk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal j e l ._ 1 e m e ζ v e , hogy a védőcsoportot hidrogénezéssel távolítjuk el.
- 7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a védőcsoportot cinkpor és ecetsav alkalmazásával távolítjuk el.
- 8. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljá2Q rás, azzal jellemezve, hogy aminovédőcsoportként trifluor-acetil-cso portot alkalmazunk.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a védőcsoportot enyhe lúgos hidrolízissel távolítjuk el.
- 10. A 8. vagy 9. igénypont szerinti eljárás, azzal 25 jeli e in e ζ v e , hogy a védőcsoportol 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal távolítjuk el.
- 11. Az 1 — 10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kicserélési reakciót metilén-dikloridban vagy acetonitrilben hajtjuk végre.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838321676A GB8321676D0 (en) | 1983-08-11 | 1983-08-11 | 4'-haloanthrocycline glycosides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT35691A HUT35691A (en) | 1985-07-29 |
HU194266B true HU194266B (en) | 1988-01-28 |
Family
ID=10547171
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU843055A HU194266B (en) | 1983-08-11 | 1984-08-10 | Process for producing new 4-comma above-halogeno-antracycline-glykozides |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6058997A (hu) |
AT (1) | AT384226B (hu) |
AU (1) | AU563396B2 (hu) |
BE (1) | BE900336A (hu) |
CA (1) | CA1250833A (hu) |
CH (1) | CH660740A5 (hu) |
CS (1) | CS270411B2 (hu) |
DE (1) | DE3428945A1 (hu) |
DK (1) | DK381884A (hu) |
FI (1) | FI78109C (hu) |
FR (1) | FR2554450B1 (hu) |
GB (2) | GB8321676D0 (hu) |
GR (1) | GR80046B (hu) |
HU (1) | HU194266B (hu) |
IT (1) | IT1209576B (hu) |
NL (1) | NL8402477A (hu) |
SE (1) | SE8404005L (hu) |
SU (1) | SU1579465A3 (hu) |
ZA (1) | ZA846147B (hu) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2159518A (en) * | 1984-06-08 | 1985-12-04 | Erba Farmitalia | New anthracyclines and process for manufacture |
GB8414619D0 (en) * | 1984-06-08 | 1984-07-11 | Erba Farmitalia | Anthracyclines |
DE3500017A1 (de) * | 1985-01-02 | 1986-07-10 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand/Milano | 4'-haloanthracyclinester |
GB2218087B (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-30 | Erba Carlo Spa | 4-demethoxy-4'-deoxy-4'iodo anthracycline glycosides |
AU601857B2 (en) * | 1988-06-30 | 1990-09-20 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | A new antitumor agent obtained by microbial stereoselective reduction of 4'-deoxy-4'-iododoxorubicin |
MA21995A1 (fr) * | 1989-11-13 | 1991-07-01 | Menarini Farma Ind | Nouvelles fluoronaphthacenediones,leurs derives glycozyles et leurs procedes de fabrication . |
GB9418260D0 (en) * | 1994-09-09 | 1994-10-26 | Erba Carlo Spa | Anthracycline derivatives |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR892943A (fr) * | 1942-03-06 | 1944-05-24 | Ig Farbenindustrie Ag | Procédé pour épurer la dilactone gamma céto-pimélique |
US4345070A (en) * | 1980-09-29 | 1982-08-17 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Process for the preparation of 4'-deoxy-daunorubicin and 4'-deoxy-doxorubicin |
US4438105A (en) * | 1982-04-19 | 1984-03-20 | Farmaitalia Carlo Erba S.P.A | 4'-Iododerivatives of anthracycline glycosides |
-
1983
- 1983-08-11 GB GB838321676A patent/GB8321676D0/en active Pending
-
1984
- 1984-08-06 AT AT0253884A patent/AT384226B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-06 DE DE3428945A patent/DE3428945A1/de not_active Withdrawn
- 1984-08-06 IT IT8422232A patent/IT1209576B/it active
- 1984-08-07 AU AU31685/84A patent/AU563396B2/en not_active Ceased
- 1984-08-07 SU SU843781800A patent/SU1579465A3/ru active
- 1984-08-07 SE SE8404005A patent/SE8404005L/xx unknown
- 1984-08-07 FR FR8412467A patent/FR2554450B1/fr not_active Expired
- 1984-08-07 GR GR80046A patent/GR80046B/el unknown
- 1984-08-08 ZA ZA846147A patent/ZA846147B/xx unknown
- 1984-08-08 FI FI843110A patent/FI78109C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-08 DK DK381884A patent/DK381884A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-08-09 CS CS846052A patent/CS270411B2/cs unknown
- 1984-08-09 JP JP59165760A patent/JPS6058997A/ja active Pending
- 1984-08-09 GB GB08420237A patent/GB2144744B/en not_active Expired
- 1984-08-10 CA CA000460796A patent/CA1250833A/en not_active Expired
- 1984-08-10 NL NL8402477A patent/NL8402477A/nl unknown
- 1984-08-10 HU HU843055A patent/HU194266B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-10 BE BE0/213475A patent/BE900336A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-08-10 CH CH3853/84A patent/CH660740A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB8420237D0 (en) | 1984-09-12 |
NL8402477A (nl) | 1985-03-01 |
DK381884D0 (da) | 1984-08-08 |
FI78109B (fi) | 1989-02-28 |
GB2144744B (en) | 1986-12-03 |
CS270411B2 (en) | 1990-06-13 |
CS605284A2 (en) | 1989-11-14 |
FR2554450A1 (fr) | 1985-05-10 |
SU1579465A3 (ru) | 1990-07-15 |
ZA846147B (en) | 1985-03-27 |
CA1250833A (en) | 1989-03-07 |
DE3428945A1 (de) | 1985-02-28 |
DK381884A (da) | 1985-02-12 |
SE8404005D0 (sv) | 1984-08-07 |
GR80046B (en) | 1984-12-10 |
JPS6058997A (ja) | 1985-04-05 |
AT384226B (de) | 1987-10-12 |
FI78109C (fi) | 1989-06-12 |
SE8404005L (sv) | 1985-02-12 |
IT8422232A0 (it) | 1984-08-06 |
ATA253884A (de) | 1987-03-15 |
FR2554450B1 (fr) | 1987-01-30 |
AU563396B2 (en) | 1987-07-09 |
BE900336A (fr) | 1985-02-11 |
AU3168584A (en) | 1985-02-14 |
FI843110A0 (fi) | 1984-08-08 |
GB2144744A (en) | 1985-03-13 |
HUT35691A (en) | 1985-07-29 |
GB8321676D0 (en) | 1983-09-14 |
FI843110A (fi) | 1985-02-12 |
IT1209576B (it) | 1989-08-30 |
CH660740A5 (de) | 1987-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4672057A (en) | Morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin | |
US4035566A (en) | N-trifluoroacetyladriamycin-14-alkanoates and therapeutic compositions containing same | |
JPS6260395B2 (hu) | ||
HU194266B (en) | Process for producing new 4-comma above-halogeno-antracycline-glykozides | |
US5532218A (en) | 3'-aziridino-anthracycline derivatives | |
US4322412A (en) | Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof | |
AT392793B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen anthracyclinglykosiden | |
CS198280B2 (en) | Method of producing anthracycline glycosides | |
EP0128670A1 (en) | 4-Demethoxy-3'-deamino-3'(4-morpholinyl) derivatives of anthracycline anticancer antibiotics | |
AU632102B2 (en) | New 3'-(4-morpholinyl)- and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)- anthracycline derivatives | |
HU196821B (en) | Process for producing 6-deoxy-antracyclin-glycoside derivatives | |
US5948896A (en) | Processes for preparing 13-deoxy anthracycline derivatives | |
US5942605A (en) | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them | |
HU177512B (en) | Process for preparing daunorubicin derivatives | |
US4604381A (en) | 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof | |
JP3836503B2 (ja) | アントラサイクリン二糖類、それらの調製方法、およびそれらを含む医薬組成物 | |
WO1992004362A1 (en) | 2-hydroxy- and 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines | |
US5237055A (en) | Chemical modification of 2"-amino group in elsamicin A | |
HU195834B (en) | Process for production of antibiotics with antitumor effect and medical compositions containing such active substances | |
EP0516156A1 (en) | Chemical modification of 2"-amino group in elsamicin A | |
EP0516157A1 (en) | Preparation of 6-0-alkylelsamicin A derivatives | |
JPH01311095A (ja) | 4―デメトキシ―4′―デオキシ―4′―ヨードアントラサイクリングリコシド | |
HU186860B (en) | Process for preparing new anthracyline glycoside new 4'-iodo-derivatives | |
GB2106900A (en) | Anthracycline glycosides | |
JPS6260397B2 (hu) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |