NL8402477A - 4'-halogeenantracyclineglycosiden. - Google Patents
4'-halogeenantracyclineglycosiden. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8402477A NL8402477A NL8402477A NL8402477A NL8402477A NL 8402477 A NL8402477 A NL 8402477A NL 8402477 A NL8402477 A NL 8402477A NL 8402477 A NL8402477 A NL 8402477A NL 8402477 A NL8402477 A NL 8402477A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- process according
- deoxy
- formula
- protecting group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
ί-^__ ζβ * χ j, 70 6449 4‘-Halogeenantracyclineglycosiden.
De uitvinding heeft betrekking op 4r-halogeenantracycline-glycosiden, op een werkwijze voor het bereiden daarvan en op farmaceutische samenstellingen die dergelijke verbindingen bevatten.
De uitvinding heeft dus betrekking op antracyclinaglycosiden 5 met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin X een waterstofatoom of een hydroxyigroep betekent, R^ een waterstofatoom of een hydroxyl- of methoxygroep is en R een broom-, chloor- of fluaratoom % voorstelt. Farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van deze antra-cyclineglycosiden vallen eveneens binnen de omvang van de uitvinding.
10 Be verbindingen volgens de uitvinding, waarin X een waterstof atoom betekent, kunnen worden bereid door een uitwisselingsreactie tussen een verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad, waarin R^ de hierboven vermelde betekenis heeft en R^ een groep voor het beschermen van de aminogroep voorstelt, en een fluoride, chloride 15 of bromide, en het daarna verwijderen van de beschermende groep uit de verkregen verbinding met de formule 3 van het formuleblad. Deze werkwijze wordt weergegeven door het op het formuleblad getoonde reactie-schema. De verbindingen volgens de uitvinding, waarin X een hydroxyl— groep voorstelt, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige verbin-20 dingen volgens de uitvinding, waarin X een waterstofatoom is, door bromeren en aansluitende behandeling van het verkregen 14-broomderivaat met waterig natriumformiaat volgens de werkwijze beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.803.124. Deze werkwijzen vallen binnen het kader van de onderhavige uitvinding. Wanneer een broom- of 25 chlooratoom voorstelt, vindt de uitwisselingsreactie bij voorkeur plaats tussen de verbinding volgens de formule 2 en tetra-(n-butyl)-ammonium-bromide resp. -chloride en is de beschermende groep R^ van het amine bij voorkeur een trifluoracetyIgroep. De reactie voor het verwijderen van de beschermende groep kan dan een milde alkalische hydrolyse zijn, 3Q bijvoorbeeld met een 0,1N waterige natriumhydroxydeoplossing. Wanneer Rj een fluoratoom is, vindt de uitwisselingsreactie bij voorkeur plaats tussen de verbinding met de formule 2 en cesiumfluoride en is de beschermende groep R^ van het amine bij voorkeur een trichloorethoxycar-bonyIgroep. De reactie voor het verwijderen van de beschermende groep 35 kan dan een hydrogenering zijn, bijvoorbeeld met zinkstof en azijnzuur.
8402477 * ÊL_ ί τ -2-
De uitwisselingsreactie kan worden uitgevoerd in een organisch oplosmiddel, zoals methyleendichloride of acetonitrile.
De uitgangsmaterialen met de formule 2 zijn hetzij bekende verbindingen, bijvoorbeeld 4'-epi-4'-O-trifluormethaansulfonyl-N-tri-5 fluoracetyldaunorubicine (formule 2: R^OCH^, R^COCF^, zie de
Europese- octrooiaanvrage 811.7618.1) of kunnen gemakkelijk worden bereid uit bekende 4' -epidaunorubicinederivaten door omzetting met tri-fluormethaansulfonzuuranhydride.
De verbindingen volgens de uitvinding en hun farmaceutisch aan-10 vaardbare zuuradditiezouten kunnen als antitumormiddel worden gebruikt. Deze nieuwe verbindingen met de formule 1 worden op dezelfde wijze als de stamverbindingen (nl. daunorubicine en doxorubicine) gebruikt voor het behandelen van verschillende experimentele tumoren bij muizen, bijvoorbeeld L121Q, P388, P388/04 en dergelijke. Er werd bij vooraf-15 gaande vooronderzoekproeven gevonden, dat deze nieuwe verbindingen in talrijke gevallen actiever zijn dan de stamverbindingen. Derhalve heeft de uitvinding voorts betrekking op farmaceutische samenstellingen of preparaten, die een antracyclineglycoside volgens de uitvinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan bevatten in combina-20 tie met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager. Proeven voor het onderzoeken van de biologische activiteit.
De verbindingen van de voorbeelden I, IX en III werden in vitro, in vergelijking met daunorubicine (DNR) en doxorubicine (DX), onderzocht tegenover HeLa-cellen en op DX gevoelige en resistente 25 P388-cellen (P388/DX). De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande tabel A. Al de nieuwe derivaten blijken tegenover HeLa- en op DX gevoelige P388-cellen meer cytotoxisch te zijn dan hun stamverbinding. Deze verhoogde cytotoxiciteit is evenwel in aanzienlijke mate meer uitgesproken, wanneer men de activiteit van deze verbindingen tegen 30 P388/DX beschouwt. Dan kan een 100- tot 250-voudige verhoging van de
cytotoxiciteit van deze derivaten in vergelijking' met het stamgenees-middel worden vastgesteld. In vivo werden deze verbindingen tegen drie verschillende experimentele leukemietypen onderzocht. De tegen ascites P388-leukemie bereikte antitumoractiviteit is weergegeven .in 35 de onderstaande tabel S. De door de verbindingen uit voorbeeld III
getoonde activiteit is gelijk aan de door DNR uitgeoefende activiteit, 8402477 & -* -3- terwijl het andere DNR-derivaat, de verbinding uit voorbeeld I, een antitumoractiviteit bezit die duidelijk beter is dan die van DNR.
De verbinding uit voorbeeld IX vertoont in de maximaal getolereerde dosis {4/15 mg/kg) ongeveer dezelfde activiteit als DX. Al de 5 nieuwe verbindingen vertonen een activiteit tegen P388/DX~leukemie, zoals aangegeven in tabel C, terwijl DNR en DX geen activiteit vertonen» De drie nieuwe verbindingen werden ook na i.v. toediening onderzocht tegen uitgebreide Grass-leukemie, waarbij de resultaten zijn weergegeven in de onderstaande tabel D. Bij dit systeem is de verbin-10 ding uit voorbeeld III even actief als DNR, terwijl de verbinding uit voorbeeld I actiever lijkt te zijn dan de stamverbinding. De verbinding uit voorbeeld II vertoont ongeveer dezelfde activiteit als DX. Twee van deze verbindingen werden ook onderzocht na orale toediening/, waarbij zij een interessante activiteit vertoonden/ terwijl DNR en DX bij orale 15 toediening niet actief zijn.
TABEL A
Cytotoxische activiteit van de verbindingen uit de voorbeelden Γ, III'
en II
ID50 (ng/ml)
Verbinding —' · - — - 1 —----- -*
EeLa+ Ρ388"Π* P388/DX++ DNR 12,3 2,8 980
Voorbeeld I 6,8 0,5 4
Voorbeeld III .5,8 2,4 8,8 DX 12,5 4,25 1250
Voorbeeld II 3 0,2 7 + Kblonieremmingsproef na 24 uren blootstellen aan het geneesmiddel.
++ CVtotoxiciteit, beoordeeld na 48 uren blootstellen aan het geneesmiddel.
Gegevens uit meerdere proeven.
8402477 ✓ -4-
TABEL B
Activiteit tegen P388 ascites leukemie b) / c) d)
Verbinding Dosis T/C LTS Toxische (mg Ag) % sterf- .
_____gevallen ‘ DNR 2,9 165 155 0/20 0/20 4.4 170 135 0/18 0/18 5.6 130 115 0/20 12/20
Voorbeeld I 2,9 145 0/10 0/10 4.4 160 0/10 0/10 6.6 195 0/10 0/10 10 280 3/10 0/10
Voorbeeld III 2,9 130 0/10 0/10 4.4 155 0/10 0/10 6.6 145 0/10 0/10 10 85 0/8 6/8 DX 4,4 215 0/10 0/10 6.6 235 0/10 0/10 10 335 4/10 0/10
Voorbeeld II 2,4 200 0/10 0/10 2,88 230 0/10 0/10 3,46 210 0/10 0/10 4,15 325 4/10 1/10 a) De proeven werden uitgevoerd bij CDF -muizen, die i.p. waren 6 ^ geënt met 10 leukemiecellen.
b) Behandeling i.p. op de eerste dag na de tumorenting.
c) Gemiddelde overlevingstijd van de behandelde muizen/gemiddelde 5 overlevingstijd van de controledieren x 100.
d) Lange tijd overleven (> 60 dagen).
e) Beoordeeld op grond van wat werd gevonden bij de autopsie.
8402477 -5- r -£
TABEL C
Activiteit tegen P388/DX ascites leukemie *u y \
Verbinding Dosis T/Cc Toxische (mg/kg) % sterf- __._ gevallen**' DNR 4,4 91 0/10 6,6 87 0/10
Voorbeeld I 4,4 143 0/10 10 143 0/10
Voorbeeld III 6,6 148 0/10 10 . 122 3/10 DX 6,6 108 1/20 10 117 1/20
Voorbeeld II 2,88 122 0/20 3,46 125 0/20 4,15 137 1/20 a) De proeven werden uitgevoerd bij BDF -muizen, die i.p. waren g geënt met 10 cellen.
b) Behandeling i.p. op de eerste dag na de tumorenting.
c) Gemiddelde o ver levingsti j d van de behandelde muizen/gemiddelde overlevingstijd van de controledieren x 100.
d) Beoordeeld op grond van wat werd gevonden bij de autopsie.
8402477 * % -6- ί
TABEL· D
Activiteit tegen Gross-leukemiea ^
Verbinding Toedienings- Dosis' T/c' Toxische wijze (mg/kg) % sterf- ^ gevallen DNR iv 10 142 138 2/18 15 183 185 1/18 22.5 217 92 9/18
Voorbeeld I iv 10 217 0/10 '15 150 6/9 22.5 100 9/9
Voorbeeld IIX iv 6,6 185 0/10 10 115 7/10 15 77 10/10 oraal 6,6 154 0/10 10 169 0/10 15 92 7/8 DX iv 10 183 0/10 13 225 0/10 16,9 242 0/10
Voorbeeld IX iv 4,05 233 0/10 5.27 258 0/10 6,85 242 3/10 oraal 4,05 114 0/10 5.27 157 0/10 ______ a) De proeven werden uitgevoerd bij C.H-muizen, die i.v. waren geënt 6 ^ met 2x10 leukemiecallen.
b) Behandeling i.v. of oraal op de eerste dag na de tumorenting.
c) Gemiddelde overlevingstijd van de behandelde muizen/gemiddelde overlevingstijd van de controledieren x 100.
d) Beoordeeld op grond-van wat werd gevonden bij de autopsie.
8402477 -7- e' i
De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden.
Voorbeeld I: 41 -deoxy-4f-broomdaunorubicine (formule 1:. X=H, R^OCH^, Rj^Br) 5 2 g Tetra-(n-butyl)-amrnoniumbromide werd toegevoegd aan een oplossing van 4,0 g 4’-epi-41-O-trifluormethaansulfonyl-N-trifluor-acetyldaunorubicine (formule 2: R^^DCH^, R^COCF^) in 80 cm^ water-vrij methyleendichloride. Na 1 uur bij kamertemperatuur werd het reac-tiemengsel gewassen met water en werd de organische fase onder vacuüm 10 ingedampt. Het residu werd met silicagel gezuiverd, waarbij een mengsel van methyleendichloride en aceton als elueringsmiddel werd gebruikt.
Er werd 3,5 g 41-deoxy-41-broom-N-trifluoracetyldaunorubicine verkregen? smeltpunt 130 °C? FD-MS 685 (M+), DLC op silicagelplaten (Merck F 254) onder toepassing van het oplosmiddelsysteem methyleendichloride/ 15 aceton (10/1 betrokken op het volume) Rf = 0,5.
Aan een oplossing van 3 g 4'-deoxy-4'-broom-N-trifluoracetyldauno— 3 3 rubicine in 20 cm aceton werd 160 cm Q,1N waterige natriumhydroxyde-oplossing t'oegevoegd. Na 4 uren bij 0°c werd de oplossing met 0,1N zoutzuur ingesteld op een pH van 8,6 en met methyleendichloride ge-20 extxaheerd. Hst oplosmiddel werd af gedankt, waarbij een residu werd verkregen, dat door behandeling met methanolische chloorwaterstof werd omgezet in het hydrochloride (2,2 g), Smeltpunt 180eC onder ontleding, DLC op silicagelplaten (Merck F 254) onder toepassing van het oplosmiddelsysteem methyleendichloride/methanol/water/azijnzuur (80/20/7/3 25 betrokken op het volume) Rf = 0,32.
Voorbeeld II: 4 ’-deoxy—4' —broomdoxorubicine (formule 1: X=OH, R^^OCH^, R2=ïBr) 2 g 4'-Deoxy-4*-broomdaunorubicine, bereid als beschreven in voorbeeld I, werd opgelost in een mengsel van methanol en dioxan. De 30 oplossing werd, als beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.803.124, eerst behandeld met broom, waarbij het 14-broomderivaat werd verkregen, en vervolgens met waterig natriumformiaat, waarbij 4'-de-oxy-4’-broomdoxorubicine werd verkregen. Dit laatste werd door behandeling met methanolische chloorwaterstof omgezet in het hydrochloride, 35 smeltpunt 170°C (ontleding), FD-MS 605 (M+), DLC op silicagelplaten (Merck F 254) onder toepassing van het oplosmiddelsysteem methyleen- 8402477 .*· s.
• -3- dichloride/methanol/water/azijnzuur (80/20/7/3 betrokken op het volume) Rf =? 0,20.
VoorbeeldUI: 4'-deoxy-4'-chloordaunorubicine (formule 1: X=H, R^OCH^ R2=C1) 5 De behandeling van 4'-epi-4f-O-trifluormethaansulfonyl-N- trifluoracetyldaunorubicine (formule 2: R^OCH^, R^COCF^) met tetra-(n-butyl)-ammoniumchloride volgens de in voorbeeld I beschreven werkwijze leidde tot het verkrijgen van 4'-deoxy-4'-chloordaunorubicine, smeltpunt 175°C (ontleding), FD-MS ,’545 (M+), DLC op silicagelplaten 10 (Merck P 254) onder toepassing van het oplosmiddelsysteem methyleen-dichloride/methanol/water/azijnzuur (80/20/7/3 betrokken op het volume) Rf = 0,32.
Voorbeeld IV:. 4 '-deoxy-4'-chloordoxorubicine (formule 1: X=OH, R^CH^, R2=C^ 15 Volgens de in voorbeeld II beschreven werkwijze werd 4'-de- oxy-4'-chloordaunorubicine omgezet in 4'-deoxy-4'-chloordoxorubicine, dat als hydrochloride werd geïsoleerd, smeltpunt 180°C (ontleding), FOmassaspectrum 561 (M+), DLC op silicagelplaten (Merck F 254) onder toepassing van het oplosmiddelsysteem methyleenchloride/methanol/water/-20 azijnzuur (80/20/7/3 volumeverhouding) Rf = 0,2.
Voorbeeld V: 41-deoxy-4'-fluordaunorubicine (formule 1: X=H, R^C^, R2=F)
Aan een geroerde oplossing van 26 g 41-epi-N-trichloor-ethoxycarbonyldaunorubicine, beschreven in het Amerikaanse octrooi-25 schrift 4.34S.068, in 650 cm^ watervrij methyleendichloride en 32 cm^ watervrij pyridine, gekoeld op 0°C, werd een oplossing toegevoegd van 11 cm^ tr if luormethaansulfonzuur anhydride in 140 cm^ watervrij methyleendichloride. Het reactiemengsel werd in de aangegeven volgorde gewassen met een gekoelde 5%’s waterige liatriumbicarbonaatoplossing, 30 water, 0,1N zoutzuur en water. De over watervrij natriumsulfaat gedroogde organische oplossing werd zonder verdere reiniging gebruikt in de volgende trap.
Een oplossing van 2 g 4'-epi-4'-O-trifluormethaansulfonyl-N- 3 trichloorethoxycarbonyldaunorubicine in 30 cm acetonitrile werd be-35 handeld met 0,5 g cesiumfluoride. Na 10 minuten bij kamertemperatuur werd het mengsel in water gegoten en geëxtraheerd met methyleendichlo- 8402477 -9- 4 ride. De over watervrij natriumsulfaat gedroogde organische fase werd 3 onder vacuüm ingedampt tot droog- Het residu, opgelost in 30 cm ethanol, werd bij 0°C behandeld met 4 cm^ azijnzuur en 0,2 g zinkstof. Na 1 uur werd het op Ce liet gefiltreerde mengsel verdund met water en ge-5 extraheerd met methyleendichloride, Het door af dampen van het oplosmiddel onder vacuüm verkregen onzuivere produkt werd gezuiverd door chromatografie op een silicagelkolom onder toepassing van methyleendichloride als eluëringsmiddel, waarbij zuiver 4’-deoxy-4'-fluordauno-rubicine werd verkregen, dat als hydrochloride werd geïsoleerd, 10 FD-MS 529 (M+), DLC op silicagelpiaten (Merck F 254) onder toepassing van het oplosmiddelsysteem methyleenchloride/methanol/water/azijnzuur (80/20/7/3 betrokken op het volume) Rf * 0,32.
Voorbeeld Vit 41-deoxy-41-fluordoxorubicine (formule 1: X=QH, r^ch^, R^=F) 15 Volgens de in voorbeeld II beschreven werkwijze werd 4,-deoxy- 4'-fluordaunorubicine omgezet in 4'-deoxy-4'-fluordoxorubicine, dat als hydrochloride werd geïsoleerd.
8402477
Claims (2)
1. Antracyclineglycoside met de algemene formule 1 van het for muleblad, waarin X een waterstofatoom of een hydroxyIgroep betekent, R^ een. waterstofatoom of een hydroxyl- of methoxygroep is en R£ een broom-, chloor- of fluoratoom voorstelt, of een farmaceutisch aanvaard-5 baar zuuradditiezout daarvan. 2., 4' -Deoxy-4'-broomdaunorubicine. 3. 4'-Deoxy-41-chloordaunorubicine. 4. 41-Deoxy-4'-fluordaunorubicine. 5. 4'-Deoxy-4'-broomdoxorubicine. 10 6. 4’-Deoxy-4'-chloordoxorubicine. 7. 4'-Deoxy-4'-fluordoxorubicine.
8. Werkwijze voor het bereiden van een antracyclineglycoside met de algemene formule 1» waarin R^‘ en R^ de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben en X een waterstofatoom betekent, met het kenmerk, 15 dat men een uitwisselingsreactie uitvoert tussen een verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad, waarin de hierboven aangegeven betekenis heeft en R^ een beschermende groep voor de aminogroep voorstelt, en een fluoride, bromide of jodide, en uit de verkregen verbinding met de algemene formule 3 van het formuleblad de beschermende 20 groep verwijdert.
9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men als fluoride cesiumfluoride toepast.
10. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men als bromide tetra-(n-butyl)-ammoniumbromide toepast.
11. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men als chloride tetra-(n-butyl)-ammoniumchloride toepast.
12. Werkwijze volgens conclusies 8-11, met het kenmerk, dat men als beschermende groep voor het amine een trichloorethoxycarbonylgroep toepast.
13. Werkwijze'volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat de ver wijdering van de beschermende groep wordt uitgevoerd door hydrogene-ring.
14. Werkwijze volgens conclusie 12 of 13, met het kenmerk, dat de verwijdering van de beschermende groep wordt uitgevoerd met zinkstof 35 en azijnzuur. . 8402477 •r= « -Ills. Werkwijze volgens conclusies 8-11, net het kenmerk, dat men als beschermende groep voor het amine een trifluoracetylgroep toepast.
16. Werkwijze volgens conclusie IS, met het kenmerk, dat men de beschermende groep verwijdert door milde alkalische hydrolyse.
17. Werkwijze volgens conclusie 15 of 16, met het kenmerk, dat men de verwijdering van de beschermende groep uitvoert met 0,1N waterige natriumhydroxydeoplossing.
18. Werkwijze volgens conclusies 8-17, met het kenmerk, dat de uitwisselingsreactie wordt uitgevoerd in een methyleendichloride of 10 in acetonitrile.
19. Werkwijze voor het bereiden van een antracyclineglycoside met de algemene formule 1, waarin R^ en ^ de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben en X een hydroxylgroep betekent, met het kenmerk, dat men een antracyclineglycoside met de formule 1, waarin R^ en R^ 15 de hierboven aangegeven betekenis hebben en X een waterstofatoom voorstelt, omzet met broom en het verkregen 14-braomderivaat behandelt met een waterige natriumformiaatoplossing.
20. Werkwijze volgens conclusie 8, in hoofdzaak als beschreven in een van de voorbeelden X, XII en Y.
21. Werkwijze volgens conclusie 19, in hoofdzaak als beschreven in een van de voorbeelden XI, 17 en VI.
22. Farmaceutische samenstelling, die een antracyclineglycoside volgens een van de conclusies 1-7 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan bevat tezamen met een farmaceutisch aanvaard— 25 baar verdunningsmiddel of drager. 8402477 X CN tE u o u as o V_/~K X tN « u o u as o vlk / \ ~ · -p \_/~K . Farmitalia Carlo Erba S.p.A. 8402477 reactieschema A O OH c°ch3 j '' OH R, O OH ‘j ** i 0 tfHR., 2 O OH v C0CH3 \ N OH j Ηχ O OH ί O NHR3
2. S' 1U=H) Farmitalia Carlo Erba S.p.A. 8402477
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838321676A GB8321676D0 (en) | 1983-08-11 | 1983-08-11 | 4'-haloanthrocycline glycosides |
GB8321676 | 1983-08-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8402477A true NL8402477A (nl) | 1985-03-01 |
Family
ID=10547171
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8402477A NL8402477A (nl) | 1983-08-11 | 1984-08-10 | 4'-halogeenantracyclineglycosiden. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6058997A (nl) |
AT (1) | AT384226B (nl) |
AU (1) | AU563396B2 (nl) |
BE (1) | BE900336A (nl) |
CA (1) | CA1250833A (nl) |
CH (1) | CH660740A5 (nl) |
CS (1) | CS270411B2 (nl) |
DE (1) | DE3428945A1 (nl) |
DK (1) | DK381884A (nl) |
FI (1) | FI78109C (nl) |
FR (1) | FR2554450B1 (nl) |
GB (2) | GB8321676D0 (nl) |
GR (1) | GR80046B (nl) |
HU (1) | HU194266B (nl) |
IT (1) | IT1209576B (nl) |
NL (1) | NL8402477A (nl) |
SE (1) | SE8404005L (nl) |
SU (1) | SU1579465A3 (nl) |
ZA (1) | ZA846147B (nl) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2159518A (en) * | 1984-06-08 | 1985-12-04 | Erba Farmitalia | New anthracyclines and process for manufacture |
GB8414619D0 (en) * | 1984-06-08 | 1984-07-11 | Erba Farmitalia | Anthracyclines |
DE3500017A1 (de) * | 1985-01-02 | 1986-07-10 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand/Milano | 4'-haloanthracyclinester |
GB2218087B (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-30 | Erba Carlo Spa | 4-demethoxy-4'-deoxy-4'iodo anthracycline glycosides |
AU601857B2 (en) * | 1988-06-30 | 1990-09-20 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | A new antitumor agent obtained by microbial stereoselective reduction of 4'-deoxy-4'-iododoxorubicin |
MA21995A1 (fr) * | 1989-11-13 | 1991-07-01 | Menarini Farma Ind | Nouvelles fluoronaphthacenediones,leurs derives glycozyles et leurs procedes de fabrication . |
GB9418260D0 (en) * | 1994-09-09 | 1994-10-26 | Erba Carlo Spa | Anthracycline derivatives |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR892943A (fr) * | 1942-03-06 | 1944-05-24 | Ig Farbenindustrie Ag | Procédé pour épurer la dilactone gamma céto-pimélique |
US4345070A (en) * | 1980-09-29 | 1982-08-17 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Process for the preparation of 4'-deoxy-daunorubicin and 4'-deoxy-doxorubicin |
US4438105A (en) * | 1982-04-19 | 1984-03-20 | Farmaitalia Carlo Erba S.P.A | 4'-Iododerivatives of anthracycline glycosides |
-
1983
- 1983-08-11 GB GB838321676A patent/GB8321676D0/en active Pending
-
1984
- 1984-08-06 AT AT0253884A patent/AT384226B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-06 DE DE3428945A patent/DE3428945A1/de not_active Withdrawn
- 1984-08-06 IT IT8422232A patent/IT1209576B/it active
- 1984-08-07 AU AU31685/84A patent/AU563396B2/en not_active Ceased
- 1984-08-07 SU SU843781800A patent/SU1579465A3/ru active
- 1984-08-07 SE SE8404005A patent/SE8404005L/xx unknown
- 1984-08-07 FR FR8412467A patent/FR2554450B1/fr not_active Expired
- 1984-08-07 GR GR80046A patent/GR80046B/el unknown
- 1984-08-08 ZA ZA846147A patent/ZA846147B/xx unknown
- 1984-08-08 FI FI843110A patent/FI78109C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-08 DK DK381884A patent/DK381884A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-08-09 CS CS846052A patent/CS270411B2/cs unknown
- 1984-08-09 JP JP59165760A patent/JPS6058997A/ja active Pending
- 1984-08-09 GB GB08420237A patent/GB2144744B/en not_active Expired
- 1984-08-10 CA CA000460796A patent/CA1250833A/en not_active Expired
- 1984-08-10 NL NL8402477A patent/NL8402477A/nl unknown
- 1984-08-10 HU HU843055A patent/HU194266B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-10 BE BE0/213475A patent/BE900336A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-08-10 CH CH3853/84A patent/CH660740A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB8420237D0 (en) | 1984-09-12 |
DK381884D0 (da) | 1984-08-08 |
FI78109B (fi) | 1989-02-28 |
GB2144744B (en) | 1986-12-03 |
CS270411B2 (en) | 1990-06-13 |
CS605284A2 (en) | 1989-11-14 |
FR2554450A1 (fr) | 1985-05-10 |
SU1579465A3 (ru) | 1990-07-15 |
ZA846147B (en) | 1985-03-27 |
CA1250833A (en) | 1989-03-07 |
DE3428945A1 (de) | 1985-02-28 |
DK381884A (da) | 1985-02-12 |
SE8404005D0 (sv) | 1984-08-07 |
GR80046B (en) | 1984-12-10 |
HU194266B (en) | 1988-01-28 |
JPS6058997A (ja) | 1985-04-05 |
AT384226B (de) | 1987-10-12 |
FI78109C (fi) | 1989-06-12 |
SE8404005L (sv) | 1985-02-12 |
IT8422232A0 (it) | 1984-08-06 |
ATA253884A (de) | 1987-03-15 |
FR2554450B1 (fr) | 1987-01-30 |
AU563396B2 (en) | 1987-07-09 |
BE900336A (fr) | 1985-02-11 |
AU3168584A (en) | 1985-02-14 |
FI843110A0 (fi) | 1984-08-08 |
GB2144744A (en) | 1985-03-13 |
HUT35691A (en) | 1985-07-29 |
GB8321676D0 (en) | 1983-09-14 |
FI843110A (fi) | 1985-02-12 |
IT1209576B (it) | 1989-08-30 |
CH660740A5 (de) | 1987-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL8402477A (nl) | 4'-halogeenantracyclineglycosiden. | |
US5532218A (en) | 3'-aziridino-anthracycline derivatives | |
US5496808A (en) | Mono and bis alkylamino-anthracyclines | |
JP2806621B2 (ja) | 新規アントラサイクリン類及びその製造方法 | |
KR101263043B1 (ko) | 13-디옥시-안트라사이클린을 조제하기 위한 조성물 및 공정 | |
DK165452B (da) | 7-0-(2,6-dideoxy-2-fluor-alfa-l-talopyranosyl)-adriamycinon-14-0-acylderivater, deres fremstilling og anvendelse | |
US4522815A (en) | Anthracycline glycosides | |
JPH06500770A (ja) | 2−ヒドロキシ−及び2−アシルオキシ−4−モルホリニルアントラサイクリン | |
US4353894A (en) | 5-Iminodoxorubicin | |
JP3836503B2 (ja) | アントラサイクリン二糖類、それらの調製方法、およびそれらを含む医薬組成物 | |
US4604381A (en) | 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof | |
GB2247885A (en) | 13-dihydro-3'-(2-alkoxy-4-morpholinyl)anthracyclines | |
NL8300150A (nl) | Daunorubicine en doxorubicine-analoga, hun bereiding en toepassing. | |
KR0177806B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체 및 그 제조방법 | |
Hermentin et al. | Synthesis and Structure Elucidation of p-Methoxybenzoyl Derivatives of Rhodomycins1 | |
WO1995016693A2 (en) | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives | |
JPH01311095A (ja) | 4―デメトキシ―4′―デオキシ―4′―ヨードアントラサイクリングリコシド | |
HU195518B (en) | Process for production of derivatives of morphinildaunorubicin and morphinil-doxorubicin and their analogues | |
JPS6260397B2 (nl) |