CS270411B2 - Method of new 4 halogen anthracycline glycosides production - Google Patents
Method of new 4 halogen anthracycline glycosides production Download PDFInfo
- Publication number
- CS270411B2 CS270411B2 CS846052A CS605284A CS270411B2 CS 270411 B2 CS270411 B2 CS 270411B2 CS 846052 A CS846052 A CS 846052A CS 605284 A CS605284 A CS 605284A CS 270411 B2 CS270411 B2 CS 270411B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- protecting group
- compounds
- process according
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title claims description 5
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 title claims description 5
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 title 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims abstract description 4
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- -1 trichloroethoxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 abstract 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 38
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-RPDDNNBZSA-N (7s,9s)-9-acetyl-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-RPDDNNBZSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000526 Experimental Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových 4'-halogenanthracyklinglykosidů, které jsou použitelné jako protinádorové prostředky.
Předmětem vynálezu je způsob výroby anthracyklinglykosidů obecného vzorce A v němž
X znamená atom vodíku R2 znamená atom bromu,
nebo hydroxylovou skupinu, chloru nebo fluoru, jakož že se i jejich nechá reagovat farmaceuticky použitelných sloučenina obechého adičních solí vzorce II
>
s kyselinami, který spočívá v tom,
ve kterém R3 znamená chránící skupinu aminoskupiny,
С5 270411 В2 se sloučeninou zavádějící atom bromu, chloru nebo fluoru jakožto substituent ₽2, zvolenou ze souboru tvořeného fluoridem česným, tetra-(n-butyl)amoniumbromidem a tetra-(n-butyl)amo niumchloridem, popřípadě v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, ze získané slóučeniny obecného vzorce III
ve kterém
R? a R-j mají shora uvedený význam, se odstraní chránící skupina za vzniku sloučenin obecného vzorce A, ve kterém X znamená atom vodíku, načež se získané sloučeniny popřípadě brómují a poté se na získané 14-bromderiváty působí vodným mravenčanem sodným za vzniku sloučenin obecného vzorce A, ve kterém X znamená hydroxyskupinu a získané sloučeniny obecného vzorce A se popřípadě převedou na far maceuticky použitelné adiční soli s kyselinou.
Připravují-li se sloučeniny obecného vzorce A, ve kterém R2 znamená atom bromu nebo atom chloru, pak se sloučeniny obecného vzorce II uvádějí výhodně v reakci s tetra-(n-butyDamoniumbromidem popřípadě s tetra-(n-butyl)amoniumchlóridem a chránící skupinou aminoskupiny je výhodně trifluoracetylová skupina. Chránící skupina se pak může odstraňovat mírnou alkalickou hydrolýzou, například působením O,1N vodného roztoku hydroxidu sodného.
Připravují-li se sloučeniny obecného vzorce A, ve kterém R2 znamená atom fluoru, pak « se sloučeniny obecného vzorce II uvádějí výhodně v reakci s fluoridem česným a chránící skupinou aminoskupiny ve významu symbolu R^ je výhodně trichlorethoxykarbonylová skupina. Chrániči skupina se v tomto případě odstraňuje výhodně hydrogenací, například práškovým , zinkem a octovou kyselinou.
Uvedené reakce se mohou provádět v inertním organickém rozpouštědle, jako v methylenchloridu nebo v acetonitrilu.
Výchozími látkami obecného vzorce II jsou buď známé sloučeniny, například 4'-epi-4 -0-trifluormethansulfonyl-N-trifluoracetyldaunorubicin (II, R^ = C0CF3> srov. evropskou patentovou přihlášku 8117618.1) nebo se snadno připravují se známých derivátů 4'-epidaunorubicinu reakcí s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny.
»
Sloučeniny získávané postupem podle vynálezu a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami jsou použitelné jako protinádorové prostředky. Tyto nové sloučeniny obecného vzorce A se používají stejným způsobem jako kmenové sloučeniny (tj. daunorubicin a doxorubicin) к léčení různých experimentálních nádorů myší, jako je například L1210, Ρ3Θ8, Ρ3Θ8/04 apod. Předchozími testy bylo zjištěno, že tyto nové sloučeniny jsou v mnoha případech účinnější než kmenové sloučeniny. Odpovídajícím způsobem se tudíž předložený vynález rovněž týká farmaceutických přípravků, které obsahují anhracyklinglykosid vyráběný podle vynálezu nebo jeho farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou ve směsi s ředidlem nebo nosičem, který je přijatelný z farmaceutického hlediska.
Testy ilustrující biologickou účinnost:
Sloučeniny s příkladů 1, 2 a 3 se testují in vitro ve srovnání s daunorubicinem (DNR) a doxorubicinem (DX) na účinnost vůči HeLa-buňkám a dále na účinnost vůči buňkám P388, kte ré jsou citlivé a resistentní na doxorubicin (P388/DX). Výsledky jsou uvedeny v tabulce I. Všechny nové deriváty se zdají být vůči HeLa-buňkám a buňkám P388 citlivým na doxorubicin cytotoxičtější než jejich základní sloučenina. Tato zvýšená cytotoxicita je však podstatně výraznější, když se pozoruje účinnost těchto sloučenin vůči P388/DX. V tomto případě bylo možno zjistit 100- až 250-násobné zvýšení cytotoxicity těchto derivátů ve srovnání se základním lékem. In vivo se tyto sloučeniny testují proti třem různým druhům experimentální leukémie. Protinádorová účinnost proti ascitické leukémii P388 je uvedena v tabulce II. Účinnost sloučenin z příkladu 3 je stejná jako účinnost daunorubicinu (ONR), zatímco další derivát ONR, tj. sloučenina z příkladu 1, má protinádorovou účinnost, která je definitivně vyšší než protinádorová účinnost DNR. *
Sloučenina z příkladu 2 má v nejvýše tolerované dávce (4,15 mg/kg) asi stejnou účinnost jako DX. Všechny nové sloučeniny jsou účinné proti leukémii P388/DX, jak je uvedeno v tabulce III, zatímco daunorubicin.(ONR) a doxorubicin (DX) nevykazují v tomto případě žádný účinek. Tyto tři nové sloučeniny byly rovněž testovány po i.v. aplikaci vůči rozšířené Grossově leukémii, přičemž výsledky tohoto testu jsou uvedeny v tabulce IV. V tomto systému je sloučenina z příkladu 3 stejně účinná jako DNR, zatímco sloučenina z příkladu 1 se zdá být účinnější než základní sloučenina. Sloučenina z příkladu 2 vykazuje asi stejnou účinnost jako DX. Dvě z těchto sloučenin byly rovněž testovány po perorálním podání, přičemž vykazují zajímavý účinek, zatímco DNR a DX jsou při perorálním podání neúčinné.
Tabulka I ·
Cytotoxický účinek sloučenin z příkladů 1, 3 a 2 I050 <n9/ml)
| Sloučenina | HeLa+ | P388++ | P388/DX++ |
| DNR | 12,3 | 2,8 | 980 |
| z příkladu 1 | 6,8 | 0,5 | 4 |
| z příkladu 3 | 5,8 | 2,4 | 8,8 |
| DX | . 12,5 | 4,25 | 1250 |
| z příkladu 2 | 3 | 0,2 | 7 |
+ test na potlačení kolonií po 24 hodinovém působení testovaných sloučenin ++ cytotoxicita, hodnocená po 48 hodinách působení testovaných sloučenin Všechna data jsou z několika pokusů.
CS 270411 02
Tabulka II
| , · a ) Účinek proti ascitické leukémii Ρ3Θ8 | ||||
| sloučenina | dávka (mg/kg) | T/Cc) % | LTCd) | e) úhyn v důsledku toxicity |
| DNR | 2,9 | 165 155 | 0/20 | 0/20 |
| 4,4 | 170 135 | 0/18 | 0/18 | |
| 6,6 | 130 115 | 0/20 | 12/20 | |
| z příkladu | 1 2,9 | 145 | 0/10 | 0/10 |
| 4,4 | 160 | 0/10 | 0/10 | |
| 6,6 | 195 | 0/10 | 0/10 | |
| 10 | 280 | 3/10 | 0/10 | |
| z příkladu | 3 2,9 | 130 | 0/10 | 0/10 |
| .4,4 | 155 | 0/10 | 0/10 | |
| 6,6 | 145 | 0/10 | 0/10 | |
| 10 | 85 | 0/8 | 6/8 | |
| DX | 4,4 | 215 | 0/10 | 0/10 |
| 6,6 | 235 | 0/10 | 0/10 | |
| 10 | 335 | 4/10 | 0/10 | |
| z příkladů | 2 2,4 | 200 | 0/10 | 0/10 |
| 2,88 | 230 | 0/10 | 0/10 | |
| 3,46 | 210 | 0/10 | 0/10 | |
| 4,15 | 325 | 4/10 | 1/10 | |
| Legenda к | tabulce II; | |||
| a) pokusy | se provádějí na myších | (kmen COF.) infikovaných i. | p. 10^ buněk leukémie | |
| b) ošetření i.p. v den 1 po naočkování nádoru | ||||
| c) střední | doba přežití ošetřených myší/střední | doba přežití | kontrolních myší x 100 | |
| d) dlouhá | doba přežití (více než | 60 dnů) | ||
| e) hodnoceno na základě zjištění | při pitvě. |
| Tabulka | 111 | ||
| Účinek proti | ascitické leukémii P388/DXa) | ||
| sloučenina | dávkab) | T/Cc) | úhyn v důsledku |
| (mg/kg) | % | toxicity | |
| DNR | 4,4 | 91 | 0/10 |
| 6,6 | 87 | 0/10 | |
| z příkladu 1 | 4,4 | 143 | 0/10 |
| 10 | 143 | 0/10 | |
| z příkladu 3 | 6,6 | 148 | 0/10 |
| 10 | 122 | 3/10 | |
| DX | 6,6 | 108 | 1/20 |
| 10 | 117 | 1/20 | |
| z příkladu 2 | 2,88 | 122 | 0/20 |
| 3,46 | 125 | 0/20 | |
| 4,15 | 137 | 1/20 |
a) pokusy ss provádějí na myších (kmen BDFX) infikovaných 10^ buněk
b) pšetření i.p. v den 1 po naočkováni nádoru
c) střední doba přežití ošetřených myší/střední doba přežití kontrolních myší x 100
d) hodnoceno na základě zjištění při pitvě
Tabulka IV * a )
Účinek proti Grossově leukémii
| sloučenina | způsob aplikace | dávka (mg/kg) | T/Cc) % | úhyn v důsled ku toxicity |
| DNR | i. v. | 10 | 142 138 | 2/18 |
| 15 | 183 185 | 1/18 | ||
| 22,5 | 217 92 | 9/18 | ||
| z příkladu 1 | i. v. | Ю | 217 | 0/10 |
| 15 | 150 | 6/9 | ||
| 22,5 | 100 | 9/9 | ||
| z příkladu 3 | i. v. | 6,6 | 185 | 0/10 |
| 10 | 115 | 7/10 | ||
| 15 | 77 | 10/10 | ||
| perorálně | 6,6 | 154 | 0/10 | |
| 10 | 169 | 0/10 | ||
| 15 | 92 | 7/8 | ||
| DX | i .v. | 10 | 183 | . 0/10 |
| 13 | 225 | 0/10 | ||
| • | 16,9 | 242 | 0/10 | |
| z příkladu 2 | i *v· | 4,05 | 233 | 0/10 , |
| 5,27 | 258 | 0/10 | ||
| 6,85 | ‘ 242 | 3/10 | ||
| perorálně | 4,05 | 114 | 0/10 | |
| 5,27 | 157 | 0/10 |
Legenda:
a) pokusy se provádějí na myších (kmen C^H) infikovaných i.v. 2 χ 106 buněk leukémie
b) ošetření i.v. v den 1 po naočkování nádoru
c) střední doba přežití ošetřených myší/střední doba přežití kontrolních myší x 100
d) hodnoceno na základě nálezů při pitvě.
Následující příklady blíže objasňují způsob, který je předmětem vynálezu:
Přikladl '-deoxy-4 -bromdaunorubicin (As X = H, R2 = Br)
CS 270411 02 g tetra-(n-butyl)amoniumbromidu se přidají к roztoku 4,0 g 4 -epi-4 -O-trifluormethansulfony1-N-trifluoracetyldaunorubicinu (II: R^ = OCHp = COCFj) v 80 ml bezvodého methylenchloridu. Reakční směs se ponechá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se promyje vodou a organická fáze se odpaří ve vakuu. Zbytek po odpaření se čistí na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla používá eněsi methylenchloridu a acetonu. Získá se 3,5 g 4'-deoxy-4-brom-N-trifluoracetyldaunorubicinu, teplota tání 130 °C;
hmotová spektrometrie (desorpce polem) 685 (M+ );
chromatografie na tenkých vrstvách (silikagelové destičky, Merck F 254) za použití cozpouštědlového systému tvořeného směsí methylenchloridu a acetonu (10 : 1, vztaženo na objem) :Rf = 0,5.
К roztoku 3 g 4 -deoxy-4 -brom-N-trifluoracetyldaunorubicinu ve 20 ml acetonu se přidá 160 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 4 hodinách při teplotě 0 °C se roztok upraví přidáním 0,lN roztoku chlorovodíkové kyseliny na pH 8,6 a extrahuje se methylenchloridem. Rozpouštědlo se odpaří, načež se získá zbytek, který se převede na hydrochlorid působením methanolického chlorovodíku (výtěžek 2,2 g); teplota tání 180 °C (rozklad); chromatografie na tenké vrstvě silikagelových destiček (Merck F 254) za použití rozpouštědlového systému tvořeného směsí methylenchloridu, methanolu, vody a octové kyseliny (80:20:7:3, vztaženo na objem): R^ = 0,32.
Příklad 2
-deoxy-4 '-bromdoxorubicin (A:X s OH, R2 = Br) g 4 -deoxy-4 -bromdaunorubicinu, který byl vyroben způsobem popsaným v příkladu 1, se rozpustí ve směsi methanolu a dioxanu. Na tento roztok se potom působí nejdříve bromem (způsobem popsaným v americkém patentovém spisu 3 83 124), přičemž se získá 14-bromderivát , a potom vodným mravenčanem sodným, přičemž se získá 4*-deoxy-4*-bromdoxorubicin. Tato látka se převede na hydrochlorid působením methanolického chlorovodíku, teplota tání 170 °C (rozklad); hmotová spektrometrie (desorpce polem): 605 (M+); chromatografie na tenké vrstvě (silikagelové destičky, Merck F 254) za použití rozpouštědlového systému tvořeného směsí methylenchloridu, methanolu, vody a octové kyseliny (80:20:7:3,vztaženo na objem): Rf = 0,20.
Příklad 3
-deoxy-4 -chlordaunorubicin (А: X - H, R? = Cl)
Reakcí 4'-epi-4 -0-trifluormethansulfonyl-N-trifluoracetyldaunorubicinu (II: = nCH^, R^ = COCF^) □ tetra-(n-butyl)amoniumchloridem postupem popsaným v příkladu 1 se získá 4 -deoxy-4'-chlordaunorubicin, teplota tání 175 °C (rozklad); hmotová spektrometrie (desorpce pole): 545 (M+);
chromatografie na tenké vrstvě (silikagelové destičky, Merck F 254) za použití rozpouštědlového systému tvořeného směsí methylenchloridu, methanolu, vody a octové kyseliny (80:20: :7:3) (vztaženo na objem): Rf = 0,32.
Příklad 4
-deoxy-4 -chlordoxerubicin (А: X = OH, R? = Cl)
Postupem popsaným v příkladu 2 se 2 -deoxy-4 -chlordaunorubicin převede na 4*-deoxy-4 -chlordoxorubicin, který se izolije v· formě hydrochloridu, teplota tání 180 °C(rozklad) ;
Hmotová spektrometrie (desorpce polem) : 561 (M+)j chromatografie na tenké vrstvě silikagelových destiček (Merck F 254) za použití rozpouštědlového systému tvořeného směsí methylenchloridu, methanolu, vody a octové kyseliny l (80:20:7:3, vztaženo na objem): Rf = 0,2.
P ř í к 1 a d 5
-deoxy-4 -fluordaunorubicin (А: X = H, R? = F)
К míchanému roztoku 26 g 4 '-epi-N-trichlorethoxykarbonyldaunorubicinu, který je popsán v americkém patentovém spisu 4 345 068, v 650 ml bezvodého methylenchloridu a 32 ml bezvodého pyridinu, ochlazeného na teplotu 0 °C, se přidá roztok 11 ml anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny ve 140 ml bezvodého methylenchloridu. Reakční směs se v uvedeném pořadí promyje ochlazeným 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, 0,lN roztokem chlorovodíkové kyseliny a vodou. Organický roztok vysušený bezvodým síranem sodným se používá pro příští stupeň bez dalšího čištění.
К roztoku 2 g 4'-epi-4'-O-trifluormethansulřonyl-N-trichlorethoxykarbonyldaunorubicinu ve 30 ml acetonitrilu se přidá 0,5 g fluoridu česného. Po 10 minutách při teplotě místnosti se směs vylije do vody a provede se extrakce methylenchloridem. Organická fáze vysušená bezvodým síranem sodným se ve vakuu odpaří к suchu. К odparku rozpuštěném ve 30 ml et hanolu se přidá při teplotě 0 °C 4 ml octové kyseliny a 0,2 g práškového zinku. Po 1 hodině se směs filtrovaná na Celite zředí vodou a potom se extrahuje methylenchloridem. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá surový produkt, který se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla, přičemž se získá čistý 4 -deoxy-4 -fluordaunorubicin, který se izoluje ve formě hydrochloridu.
Hmotová upek Ir umet rie (desorpce polem): 529 (M+).
Chrumu log Ladie na tenkých vrstvách silikagelových destiček (Morek Г 254) za puuZllí ruzpouštědlového systému tvořeného směsí methylenchloridu, methanolu, vody a octové kyseliny (80:20:7:3, vztaženo na objem): = 0,32.
Příklad 6
-deoxy-4 -fluordoxorubicin (А: X = OH, R2 = F)
Postupem popsaným v příkladu 2 se 4 -deoxy-4 '-fluordaunorubicin převede na 4 -deoxy-4'-fluordoxorubicin, který se izoluje ve formě hydrochloridu.
Claims (8)
1. Způsob výroby nových 4 -halogenanthracyklinglykosidů obecného vzorce A ve kterém
X znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,
R2 znamená atom bromu, chloru nebo fluoru, jakož i jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II ví.· kterém
R-j znamená chránící skupinu aminoskupiny, ee sloučeninou zavádějící atom bromu, chloru nebo fluoru jakožto substituent R2, zvolenou ze souboru tvořeného fluoridem česným, tetra-(n-butyl)amoniumbromidem a tetra-(n-butyl)amo CS 270411 B2 niumchloridem, popřípadě v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, ze získané sloučeniny obecného vzorce III ve kterém
R2 a Rj mají shora.uvedený význam, se odstraní chránící skupina za vzniku sloučenin obecného vzorce A, ve kterém X znamená atom vodíku, načež se získané sloučeniny popřípadě brómují a poté se na získané 14-bromderiváty působí vodným mravenčanem sodným za vzniku sloučenin obecného vzorce A, ve kterém X znamená hydroxyskupinu a získané sloučeniny obecného vzorce A. se popřípadě převedou na farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako chránící skupiny aminoskupiny používá trichlorethoxykarbonylové skupiny.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se odstranění chránící skupiny provádí hy- drogenací. .
4. Způsob podle bodu 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se к odstranění chránící skupiny používá práškového zinku a kyseliny octové.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako chránící skupiny aminoskupiny používá trifluoracetylové skupiny. fj
6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se chránící skupina odstraňuje mírnou alka- L· lickou hydrolýzou. 7
7. Způsob podle bodu 5 nebo 6, vyznačující se tím, že se к odstranění chránící skupiny používá O,1N vodného roztoku hydroxidu sodného.
8. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 7, vyznačující se tím, že se jako inertního organického rozpouštědla používá methylenchloridu nebo acetonitrilu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838321676A GB8321676D0 (en) | 1983-08-11 | 1983-08-11 | 4'-haloanthrocycline glycosides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS605284A2 CS605284A2 (en) | 1989-11-14 |
| CS270411B2 true CS270411B2 (en) | 1990-06-13 |
Family
ID=10547171
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS846052A CS270411B2 (en) | 1983-08-11 | 1984-08-09 | Method of new 4 halogen anthracycline glycosides production |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6058997A (cs) |
| AT (1) | AT384226B (cs) |
| AU (1) | AU563396B2 (cs) |
| BE (1) | BE900336A (cs) |
| CA (1) | CA1250833A (cs) |
| CH (1) | CH660740A5 (cs) |
| CS (1) | CS270411B2 (cs) |
| DE (1) | DE3428945A1 (cs) |
| DK (1) | DK381884A (cs) |
| FI (1) | FI78109C (cs) |
| FR (1) | FR2554450B1 (cs) |
| GB (2) | GB8321676D0 (cs) |
| GR (1) | GR80046B (cs) |
| HU (1) | HU194266B (cs) |
| IT (1) | IT1209576B (cs) |
| NL (1) | NL8402477A (cs) |
| SE (1) | SE8404005L (cs) |
| SU (1) | SU1579465A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA846147B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2159518A (en) * | 1984-06-08 | 1985-12-04 | Erba Farmitalia | New anthracyclines and process for manufacture |
| GB8414619D0 (en) * | 1984-06-08 | 1984-07-11 | Erba Farmitalia | Anthracyclines |
| DE3500017A1 (de) * | 1985-01-02 | 1986-07-10 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand/Milano | 4'-haloanthracyclinester |
| GB2218087B (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-30 | Erba Carlo Spa | 4-demethoxy-4'-deoxy-4'iodo anthracycline glycosides |
| AU601857B2 (en) * | 1988-06-30 | 1990-09-20 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | A new antitumor agent obtained by microbial stereoselective reduction of 4'-deoxy-4'-iododoxorubicin |
| MA21995A1 (fr) * | 1989-11-13 | 1991-07-01 | Menarini Farma Ind | Nouvelles fluoronaphthacenediones,leurs derives glycozyles et leurs procedes de fabrication . |
| GB9418260D0 (en) * | 1994-09-09 | 1994-10-26 | Erba Carlo Spa | Anthracycline derivatives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR892943A (fr) * | 1942-03-06 | 1944-05-24 | Ig Farbenindustrie Ag | Procédé pour épurer la dilactone gamma céto-pimélique |
| US4345070A (en) * | 1980-09-29 | 1982-08-17 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Process for the preparation of 4'-deoxy-daunorubicin and 4'-deoxy-doxorubicin |
| US4438105A (en) * | 1982-04-19 | 1984-03-20 | Farmaitalia Carlo Erba S.P.A | 4'-Iododerivatives of anthracycline glycosides |
-
1983
- 1983-08-11 GB GB838321676A patent/GB8321676D0/en active Pending
-
1984
- 1984-08-06 AT AT0253884A patent/AT384226B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-06 IT IT8422232A patent/IT1209576B/it active
- 1984-08-06 DE DE3428945A patent/DE3428945A1/de not_active Withdrawn
- 1984-08-07 GR GR80046A patent/GR80046B/el unknown
- 1984-08-07 SU SU843781800A patent/SU1579465A3/ru active
- 1984-08-07 SE SE8404005A patent/SE8404005L/xx unknown
- 1984-08-07 AU AU31685/84A patent/AU563396B2/en not_active Ceased
- 1984-08-07 FR FR8412467A patent/FR2554450B1/fr not_active Expired
- 1984-08-08 FI FI843110A patent/FI78109C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-08 ZA ZA846147A patent/ZA846147B/xx unknown
- 1984-08-08 DK DK381884A patent/DK381884A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-08-09 JP JP59165760A patent/JPS6058997A/ja active Pending
- 1984-08-09 GB GB08420237A patent/GB2144744B/en not_active Expired
- 1984-08-09 CS CS846052A patent/CS270411B2/cs unknown
- 1984-08-10 BE BE0/213475A patent/BE900336A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-08-10 HU HU843055A patent/HU194266B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-10 CA CA000460796A patent/CA1250833A/en not_active Expired
- 1984-08-10 CH CH3853/84A patent/CH660740A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-10 NL NL8402477A patent/NL8402477A/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8420237D0 (en) | 1984-09-12 |
| GB2144744B (en) | 1986-12-03 |
| FR2554450A1 (fr) | 1985-05-10 |
| FI78109B (fi) | 1989-02-28 |
| GR80046B (en) | 1984-12-10 |
| CH660740A5 (de) | 1987-06-15 |
| FI843110A7 (fi) | 1985-02-12 |
| AU563396B2 (en) | 1987-07-09 |
| SU1579465A3 (ru) | 1990-07-15 |
| CS605284A2 (en) | 1989-11-14 |
| FR2554450B1 (fr) | 1987-01-30 |
| BE900336A (fr) | 1985-02-11 |
| AT384226B (de) | 1987-10-12 |
| JPS6058997A (ja) | 1985-04-05 |
| FI843110A0 (fi) | 1984-08-08 |
| NL8402477A (nl) | 1985-03-01 |
| ATA253884A (de) | 1987-03-15 |
| DK381884A (da) | 1985-02-12 |
| HU194266B (en) | 1988-01-28 |
| HUT35691A (en) | 1985-07-29 |
| SE8404005D0 (sv) | 1984-08-07 |
| FI78109C (fi) | 1989-06-12 |
| AU3168584A (en) | 1985-02-14 |
| DK381884D0 (da) | 1984-08-08 |
| GB8321676D0 (en) | 1983-09-14 |
| ZA846147B (en) | 1985-03-27 |
| GB2144744A (en) | 1985-03-13 |
| IT1209576B (it) | 1989-08-30 |
| DE3428945A1 (de) | 1985-02-28 |
| CA1250833A (en) | 1989-03-07 |
| SE8404005L (sv) | 1985-02-12 |
| IT8422232A0 (it) | 1984-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880002461B1 (ko) | 몰폴리닐 다우노루비신 및 독소루비신 유도체 및 이의 제조방법 | |
| JPS6260395B2 (cs) | ||
| US3665018A (en) | Naphthacene derivatives | |
| CS270411B2 (en) | Method of new 4 halogen anthracycline glycosides production | |
| EP0683788B1 (en) | 3'-aziridino-anthracycline derivatives | |
| EP0199920B1 (en) | New antitumor anthracyclines | |
| AT392793B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen anthracyclinglykosiden | |
| US4322412A (en) | Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof | |
| CS198280B2 (en) | Method of producing anthracycline glycosides | |
| US4199571A (en) | Substituted anthracyclines, their preparation and use | |
| US4522815A (en) | Anthracycline glycosides | |
| US4749693A (en) | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
| EP0128670A1 (en) | 4-Demethoxy-3'-deamino-3'(4-morpholinyl) derivatives of anthracycline anticancer antibiotics | |
| US5942605A (en) | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them | |
| HU177512B (en) | Process for preparing daunorubicin derivatives | |
| US4496485A (en) | Asymmetric 7-O-(substituted acetyl)-4-demethoxydaunomycinones | |
| JP3836503B2 (ja) | アントラサイクリン二糖類、それらの調製方法、およびそれらを含む医薬組成物 | |
| US4604381A (en) | 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof | |
| EP0475071A1 (en) | 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracycline | |
| GB2215332A (en) | 4-Demethyl-4-0-(p-fluorobenzensulfonyl) anthracycline glycosides | |
| EP0516157A1 (en) | Preparation of 6-0-alkylelsamicin A derivatives | |
| RU2043360C1 (ru) | Антрациклин гликозиды или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевыми свойствами, и способ их получения | |
| EP0683787B1 (en) | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives | |
| GB2034707A (en) | Anthracycline glycosides | |
| FI89496B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner |