CN112679405A - 一种(s)-7-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的制备方法 - Google Patents
一种(s)-7-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112679405A CN112679405A CN201910985804.4A CN201910985804A CN112679405A CN 112679405 A CN112679405 A CN 112679405A CN 201910985804 A CN201910985804 A CN 201910985804A CN 112679405 A CN112679405 A CN 112679405A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- tert
- temperature
- thf
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- MZOPHAQIKMBQDI-QMMMGPOBSA-N (5S)-7-oxa-2-azaspiro[4.5]decane Chemical class C1NCC[C@@]21COCCC2 MZOPHAQIKMBQDI-QMMMGPOBSA-N 0.000 title abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 89
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RTCUCQWIICFPOD-SECBINFHSA-N (1r)-1-naphthalen-1-ylethanamine Chemical group C1=CC=C2C([C@H](N)C)=CC=CC2=C1 RTCUCQWIICFPOD-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical group CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 4
- -1 lithium aluminum hydride Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LOPKSXMQWBYUOI-DTWKUNHWSA-N (1r,2s)-1-amino-2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](N)[C@@H](O)CC2=C1 LOPKSXMQWBYUOI-DTWKUNHWSA-N 0.000 claims description 3
- IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N (2s)-2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OC[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 abstract description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 24
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 23
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 22
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 20
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 101100132433 Arabidopsis thaliana VIII-1 gene Proteins 0.000 description 8
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100459319 Arabidopsis thaliana VIII-2 gene Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940123702 Adenosine A2a receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002467 adenosine A2a receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000005490 anomeric effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N decane Chemical class CCCCCCCCC[14CH3] DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N oxolane;trifluoroborane Chemical compound FB(F)F.C1CCOC1 CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种(S)‑7‑氧杂‑2‑氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的制备方法,使用拆分剂对中间体进行拆分,无需柱层析的步骤即可高收率获得高光学纯度的(S)‑7‑氧杂‑2‑氮杂螺[4.5]癸烷衍生物,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成领域,具体涉及一种(S)-7-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的制备方法。
背景技术
螺环化合物其具有刚性结构,结构稳定,存在异头效应,螺共轭等特殊性质,在合成药物中占有重要位置。作为药效团单元能够引起药物pKa、水溶性,脂溶性,代谢稳定性等性质的改变。
国际专利公开文本WO2019038215A1及WO2019025099A1中记载了(S)-7-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷衍生物作为中间体用于制备治疗过度增殖类疾病如癌症以及感染等疾病的腺苷A2A受体拮抗剂的化合物,但并未公开(S)-7-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的制备方法。
国际专利公开文本WO2016127213A1中报道了一种类似螺环结构的构建方法:
整条路线涉及到使用硝基甲烷以及铁粉等易制爆试剂以及高活性的四氢铝锂还原试剂,对设备的要求高,安全风险大,且并未公开特定构型的制备方法。
国际专利公开文本WO 2015017382A1中公开了另一种类似螺环的构建方法:
其通过柱层析的方式获取特定构型的异构体,仅为实验室级别的毫克级样品,难以工业化生产。
发明内容
为了解决(S)-7-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷衍生物制备方法的技术空白,本发明一方面提供了式(V)或式(VI)化合物:
R2为叔丁氧羰基或苄氧羰基,其可用于进一步制备(S)-7-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷衍生物。
另一方面,本发明还提供一种式(VII)化合物的制备方法,其经如下路线制得:
R2为叔丁氧羰基或苄氧羰基;
拆分剂选自(R)-1-(1-萘基)乙胺、R-a-甲基苄胺、(R,S)-1-氨基-2-茚醇或L-苯甘氨醇;优选的,拆分剂为(R)-1-(1-萘基)乙胺。
化合物IV制备化合物V的步骤中,拆分溶剂选自乙腈、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙醇中的一种或多种。拆分溶剂指式(IV)溶于反应溶剂并与拆分剂络合析出固体后,进行打浆操作所使用的溶剂。化合物IV:拆分剂的摩尔比优选为1∶0.95~1.05;拆分溶剂用量为拆分剂的10~20倍量体积。
优选的,拆分剂为(R)-1-(1-萘基)乙胺,拆分溶剂为乙醇和乙腈的混合溶液,其中乙醇与乙腈的体积比为1∶9~14,在此拆分溶剂的体系下,可以显著提高式V化合物的ee值。
优选的,还原剂选自四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或红铝,化合物V与还原剂的摩尔比为1∶0.5~1∶3;碱性试剂3选自碳酸铯、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠或氢化钠,化合物VI、碱性试剂3的摩尔比为1∶1.0~3.0。
在一些实施方案中,式(IV)化合物可经如下路线制得:
R1为甲基、乙基、异丙基或者叔丁基;R2为叔丁氧羰基或苄氧羰基。
碱性试剂1选自NaHMDS、LDA、LiHMDS或KHMDS;稳定剂为HMPA、TMEDA或NMPU;碱性试剂2选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钡。
式(VII)化合物可以进一步脱除保护基并形成盐形式,优选的,式(VII)化合物脱除保护基后在无水草酸条件下生成式(I)化合物;
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示:
LAH:氢化铝锂;
TMEDA:四甲基乙二胺;
HMPA:六甲基磷酰三胺;
K2CO3:碳酸钾;
Cs2CO3:碳酸铯;
KOH:氢氧化钾;
NaOH:氢氧化钠;
NaOMe:甲醇钠;
t-BuOK:叔丁醇钾;
NaH:氢化钠;
Red-Al:红铝;
LiOH.H20:氢氧化锂水合物;
NaHMDS:双(三甲基硅基)氨基钠;
KHMDS:双(三甲基硅基)氨基钾;
LDA:二异丙基氨基锂;
NaBH4:硼氢化钠;
MTBE:甲基叔丁基醚;
THF:四氢呋喃;
2-MeTHF:2-甲基四氢呋喃;
ACN:乙腈;
DCM:二氯甲烷;
MeOH:甲醇;
EtOH:乙醇;
Dioxane:二氧六环;
HCl:盐酸;
BF3.THF:三氟化硼四氢呋喃溶液。
本发明的制备方法使用拆分剂对中间体进行拆分,无需柱层析的步骤即可高收率获得高光学纯度的(S)-7-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷衍生物,适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
将化合物II-1(550.0g,2.40mol,1.0eq.),1-溴-3-氯丙烷(396g,2.52mol,1.05eq.),TMEDA(278.0g,2.40mol,1.0eq.)溶于THF(2.5L)中,降温至-65℃,开始滴加NaHMDS(1336g,3.00mol,1.25eq.),控温在-60~-50℃。滴毕完毕,保温在-50~-40℃继续反应4h,GC监测原料消失。反应液用2M HCl水溶液调节至pH=8,减压浓缩除去溶剂,向残留物中加入MTBE,用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩得化合物III-1为棕色液体730g,收率为99.5%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)3.71~3.79(m,4H);3.34~3.45(m,4H);3.16~3.25(m,1H);2.36(s,1H);1.73~1.86(m,5H);1.46(s,9H)。
将化合物III-1(600.0g,1.967mol,1.0eq.)溶于MeOH(1200mL)中,降温至小于5℃,开始滴加NaOH(206.8g,4.92mol,2.5eq)的1200mL水溶液,控温在0~15℃。滴毕,保温在10~20℃继续反应3h,HPLC监测原料消失。反应液用6M HCl水溶液调节至pH=2-3,减压浓缩除去甲醇,向残留物中加入MTBE,用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩得化合物IV-1为黄棕色液体492g,收率为86.0%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)3.85~3.93(m,1H);3.44~3.75(m,4H);3.18~3.28(m,1H);2.37~2.43(m,1H);1.80~1.91(m,5H);1.48(s,9H)。
将化合物IV-1(480.0g,1.649mol,1.0eq.)溶于ACN(8000mL)中,降温至小于10℃,加入(R)-1-(1-萘基)乙胺(268.0g,1.566mol,0.95eq.),控温在10~25℃。加毕,保温在10~25℃搅拌2h,析出大量固体。过滤,滤饼再用3200mL ACN和EtOH混合液在35~45℃打浆12h。过滤,滤饼烘干,向滤饼中中加入MTBE,用6M HCl水溶液调节至pH=2-3,分液,有机相用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩得化合物V-1为淡黄色油状物204g,ee值为99.7%,收率为42.5%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)3.85~3.93(m,1H);3.44~3.75(m,4H);3.18~3.28(m,1H);2.37~2.43(m,1H);1.80~1.91(m,5H);1.48(s,9H)。
将化合物V-1(260.0g,0.893mol,1.0eq.)溶于THF(1400mL)中,降温至小于5℃,分批加入NaBH4(43.9g,1.161mol,1.3eq.),放气,继续滴加BF3.THF(399.0g,1.34mol,1.5eq.),控温在0~15℃。滴毕,保温在10~20℃继续反应2h,HPLC监测原料消失。反应液用1M HCl水溶液调节至pH=2-3,减压浓缩除去THF,向残留物中加入MTBE,用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩得化合物VI-1为淡黄油状物235.0g,收率为95.0%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)3.69~3.74(m,4H);3.23~3.60(m,3H);3.05~3.14(m,1H);2.01~2.23(m,1H);1.81~1.85(m,3H);1.75~1.79(m,3H);1.47(s,9H)。
将化合物VI-1(235.0g,0.846mol,1.0eq.)溶于MeOH(1000mL)中,分批加入K2CO3(234.0g,1.692mol,2.0eq.),升温至45~55℃,继续反应12h,HPLC监测原料消失。过滤,滤液减压浓缩除去MeOH,向残留物中加入MTBE,用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩得化合物VII-1为淡黄油状物194.0g,收率为95.0%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)3.60~3.73(m,2H);3.32~3.48(m,5H);3.03~3.10(m,1H);1.79-1.91(m,1H);1.56~1.65(m,5H);1.46(s,9H)。
将化合物VII-1(194.0g,0.804mol,1.0eq.)溶于Dioxane(300mL)中,降温至小于5℃,缓慢滴加4M HCl in dioxane(485mL),放热放气,控温小于30℃。滴毕,保温在20~30℃继续反应2h,GC监测原料消失。反应液浓缩,THF打浆过滤,滤饼干燥得化合物VIII-1为浅棕色固体136.0g,收率为93.0%。1HNMR(400MHz,D2O):δ(ppm)3.57~3.68(m,2H),3.45~3.53(m,2H),3.28~3.38(m,2H),3.17~3.20(d,1H),3.06~3.09(d,1H),1.87~1.95(m,1H),1.76~1.84(m,1H),1.55~1.69(m,4H)。
将化合物VIII-1(136.0g,0.77mol,1.0eq.)溶于THF(400mL)中,降温至小于0℃,缓慢通入氨气,放热放气,控温0~10℃搅拌2h,大量氯化铵固体产生。过滤,滤液浓缩,浓缩物中加入THF(500mL),降温至5℃,开始滴加无水草酸(33.3g,0.37mol,0.48eq.)的THF溶液(150mL),控温<15℃,大量固体析出,过滤,滤饼干燥得化合物I为白色固体121.0g,收率为84.4%,ee值98.5%,GC纯度99.5%。1HNMR(400MHz,D2O):δ(ppm)3.55~3.75(m,2H),3.40~3.55(m,2H),3.25~3.40(m,2H),3.10~3.20(d,1H),3.05~3.10(d,1H),1.85~2.00(m,1H),1.75~1.85(m,1H),1.50~1.75(m,4H)。
实施例2
将化合物II-1(55.0g,0.240mol,1.0eq.),1-溴-3-氯丙烷(39.6g,0.252mol,1.05eq.),HMPA(43.0g,0.240mol,1.00eq.)溶于THF(2.5L)中,降温至-65℃,开始滴加2MLDA(150mL,0.30mol,1.25eq.),控温在-60~-50℃。滴毕,保温再-50~-40℃继续反应4h,GC监测原料消失。反应液用2M HCl水溶液调节至pH=8,减压浓缩除去溶剂,向残留物中加入MTBE,用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩得化合物III-1为棕色液体70.0g,收率为95.5%。
将化合物III-1(60.0g,0.1964mol,1.0eq.)溶于MeOH(120mL)中,降温至小于5℃,开始滴加KOH(27.6g,0.492mol,2.5eq.)的120mL水溶液,控温在0~15℃。滴毕,保温在10~20℃继续反应3h,HPLC监测原料消失。反应液用6M HCl水溶液调节至pH=2-3,减压浓缩除去MeOH,向残留物中加入MTBE,用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩得化合物IV-1为黄棕色液体50.0g,收率为87.4%。
将化合物IV-1(48.0g,0.165mol,1.0eq.)溶于ACN(800mL)中,降温至小于10℃,加入L-苯甘氨醇(21.4g,0.156mol,0.95eq.),控温在10~25℃。加毕,保温在10~25℃搅拌2h,析出大量固体。过滤,滤饼再用320mL ACN在30~40℃打浆12h。过滤,滤饼烘干,向滤饼中中加入MTBE,用6M HCl水溶液调节至pH=2-3,分液,有机相用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩得化合物V-1为淡黄色油状物16.7g,ee值为85%,收率为34.8%。
将化合物V-1(26.0g,0.0893mol,1.0eq.)溶于THF(140mL)中,降温至小于5℃,缓慢低加Red-Al(38.7g,0.134mol,1.5eq.),控温在20~30℃。滴毕完毕,保温在20~30℃继续反应2h,HPLC监测原料消失。反应液用2M NaOH水溶液调节至pH=9-10,减压浓缩除去THF,向残留物中加入MTBE,用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩得化合物VI-1为黄棕色油状物23.5g,收率为94.9%。
将化合物VI-1(23.5g,0.0846mol,1.0eq.)溶于THF(100mL)中,分批加入t-BuOK(11.4g,0.101mol,1.2eq.),控温在20~30℃反应2.0h,HPLC监测原料消失。加入50mL水淬灭,反应液减压浓缩除去THF,向残留物中加入MTBE,用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩得化合物VII-1为淡黄油状物17.4g,收率为85.0%。
将化合物VII-1(17.4g,0.072mol,1.0eq.)溶于Dioxane(30mL)中,降温至小于5℃,放气,缓慢滴加4M HCl in dioxane(48.5mL),放热放气,控温小于30℃。滴毕完毕,保温在20~30℃继续反应2h,GC监测原料消失。反应液浓缩,THF打浆过滤,滤饼干燥得化合物VIII-1为浅棕色固体12.0g,收率为94.5%。
将化合物VIII-1(12.0g,0.068mol,1.0eq.)溶于THF(40mL)中,降温至小于0℃,缓慢通入氨气,放热放气,控温0~10℃搅拌2h,大量氯化铵固体产生。过滤,滤液浓缩。浓缩物中加入50mL THF,降温至5℃,开始滴加无水草酸(2.94g,0.033mol,0.48eq.)的15mL THF溶液,控温<15℃,大量固体析出,过滤,滤饼干燥得化合物I为白色固体10.0g,收率为79.0%。
实施例3
将化合物II-1(91.8g,0.40mol,1.0eq.),1-溴-3-氯丙烷(69.3g,0.44mol,1.10eq.),TMEDA(46.4g,0.40mol,1.0eq.)溶于2-MeTHF(2.5L)中,降温至-65℃,开始滴加KHMDS(438.5g,0.50mol,1.25eq.),控温在-60~-50℃。滴毕完毕,保温在-50~-40℃继续反应4h,GC监测原料消失。反应液用2M HCl水溶液调节至pH=8,减压浓缩除去溶剂,向残留物中加入MTBE,用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩得化合物III-1为棕色液体120.0g,收率为98.2%。
将化合物III-1(120.0g,0.394mol,1.0eq.)溶于THF(250mL)中,降温至小于5℃,开始滴加LiOH.H2O(206.5g,0.984mol,2.5eq.)的500mL水溶液,控温在0~15℃。滴毕完毕,保温在10~20℃继续反应3h,HPLC监测原料消失。反应液用6M HCl水溶液调节至pH=2-3,减压浓缩除去THF,向残留物中加入MTBE,用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩得化合物IV-1为黄棕色液体91.7g,收率为80.0%。
将化合物IV-1(80.0g,0.275mol,1.0eq.)溶于MTBE(1500mL)中,降温至小于10℃,加入R-a-甲基苄胺(31.7g,0.261mol,0.95eq.),控温在10~25℃。加毕,保温在10~25℃搅拌2h,析出大量固体。过滤,滤饼再用600mL ACN在35~45℃打浆12h。过滤,滤饼烘干,向滤饼中中加入MTBE,用6M HCl水溶液调节至pH=2-3,分液,有机相用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩得化合物V-1为淡黄色油状物13.5g,ee值为90.0%,收率为16.8%。
将化合物V-1(13.0g,0.045mol,1.0eq.)溶于THF(150mL)中,降温至小于5℃,分批加入LAH(33.9g,0.045mol,1.0eq.),放气,控温在0~15℃。滴毕完毕,保温在10~20℃继续反应3h,HPLC监测原料消失。反应液用100mL15%NaOH水溶液淬灭反应,过滤,滤液减压浓缩得化合物VI-1为淡黄色油状物11.5g,收率为93.0%。
将化合物VI-1(11.5g,0.0414mol,1.0eq.)溶于ACN(100mL)中,分批加入Cs2CO3(27.0g,0.0828mol,2.0eq.),升温至至55~65℃,继续反应12h,HPLC监测原料消失。过滤,滤液减压浓缩除去ACN,向残留物中加入MTBE,用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩得化合物VII-1为淡黄油状物8.50g,收率为85.0%。
将化合物VII-1(8.50g,0.0352mol,1.0eq.)溶于MeOH(20mL)中,降温至小于5℃,缓慢滴加4M HCl in dioxane(25mL),放热放气,控温小于30℃。滴毕,保温在20~30℃继续反应3h,GC监测原料消失。反应液浓缩,THF打浆过滤,滤饼干燥得化合物VIII-1为浅棕色固体5.80g,收率为92.5%。
将化合物VIII-1(5.80g,0.0328mol,1.0eq.)溶于THF(20mL)中,加入NaOH(1.80g,0.0426mol,1.0eq.),控温10~20℃搅拌2h,大量氯化钠固体产生。过滤,滤液浓缩,浓缩物中加入THF(20mL),降温至5℃,开始滴加无水草酸(33.3g,0.37mol,0.48eq.)的THF溶液(15mL),控温<15℃,大量固体析出,过滤,滤饼干燥得化合物I为白色固体4.50g,收率为73.8%。
实施例4
将化合物II-2(58.4g,0.240mol,1.0eq.),1-溴-3-氯丙烷(39.6g,0.252mol,1.05eq.),TMEDA(27.8g,0.240mol,1.00eq.)溶于THF(300mL)中,降温至-65℃,开始滴加NaHMDS(133.6g,0.300mol,1.25eq.),控温在-60~-50℃。滴毕,保温在-50~-40℃继续反应4h,GC监测原料消失。反应液用2M HCl水溶液调节至pH=8,减压浓缩除去溶剂,向残留物中加入MTBE,用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩得化合物III-2为棕色液体75.8g,收率为99.0%。
将化合物III-2(60.0g,0.197mol,1.0eq.)溶于MeOH(150mL)中,降温至小于5℃,开始滴加NaOH(20.7g,0.492mol,2.5eq.)的150mL水溶液,控温在0~15℃。滴毕,保温在10~20℃继续反应3h,HPLC监测原料消失。反应液用6M HCl水溶液调节至pH=2-3,减压浓缩除去甲醇,向残留物中加入MTBE,用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩得化合物IV-1为黄棕色液体49.0g,收率为85.6%。
将化合物IV-1(48.0g,0.165mol,1.0eq.)溶于EA(800mL)中,降温至小于10℃,加入(R,S)-1-氨基-2-茚醇(23.4g,0.157mol,0.95eq.),控温在10~25℃。加毕,保温在10~25℃搅拌2h,析出大量固体。过滤,滤饼再用320mL ACN在10~25℃打浆12h。过滤,滤饼烘干,向滤饼中中加入MTBE,用6M HCl水溶液调节至pH=2-3,分液,有机相用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩得化合物V-1为淡黄色油状物14.8g,ee值为84%,收率为30.8%。
将化合物V-1(13.0g,0.0446mol,1.0eq.)溶于THF(100mL)中,降温至小于5℃,分批加入NaBH4(2.20g,0.058mol,1.3eq.),放气,继续滴加BF3.THF(20.0g,0.067mol,1.5eq.),控温在0~15℃。滴毕,保温在10~20℃继续反应2h,HPLC监测原料消失。反应液用1M HCl水溶液调节至pH=2-3,减压浓缩除去THF,向残留物中加入MTBE,用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩得化合物VI-1为淡黄油状物12.0g,收率为97.0%。
将化合物VI-1(12.0g,0.0432mol,1.0eq.)溶于THF(100mL)中,分批加入NaH(2.25g,0.0561mol,1.3eq.),20~30℃反应12h,HPLC监测原料消失。加入50mL水淬灭,减压浓缩除去THF,向残留物中加入MTBE,用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩得化合物VII-1为淡黄油状物9.4g,收率为90.4%。
将化合物VII-1(9.4g,0.0390mol,1.0eq.)溶于Dioxane(20mL)中,降温至小于5℃,缓慢滴加4M HCl in dioxane(25mL),放热放气,控温小于30℃。滴毕完毕,保温在20~30℃继续反应2h,GC监测原料消失。反应液浓缩,THF打浆过滤,滤饼干燥得化合物VIII-1为浅棕色固体6.50g,收率为94.4%。
将化合物VIII-1(6.50g,0.0368mol,1.0eq.)溶于THF(20mL)中,加入MeONa(2.00g,0.0368mol,1.0eq.),控温10~20℃搅拌2h,大量氯化钠固体产生。过滤,滤液浓缩,浓缩物中加入20mL THF,降温至5℃,开始滴加无水草酸(1.66g,0.0814mol,0.50eq.)的15mL THF溶液,控温<15℃,大量固体析出,过滤,滤饼干燥得化合物I为白色固体5.10g,收率为74.6%。
实施例5
将化合物II-3(631.2g,2.40mol,1.0eq.),1-溴-3-氯丙烷(396g,2.52mol,1.05eq.),TMEDA(278.0g,2.40mol,1.0eq.)溶于THF(2.5L)中,降温至-65℃,开始滴加NaHMDS(1336g,3.00mol,1.25eq.),控温在-60~-50℃。滴毕完毕,保温在-50~-40℃继续反应4h,GC监测原料消失。反应液用2M HCl水溶液调节至pH=8,减压浓缩除去溶剂,向残留物中加入MTBE,用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩得化合物III-3,806.3g,收率为99.1%。
将化合物III-3(680.0g,2.00mol,1.0eq.)溶于MeOH(1200mL)中,降温至小于5℃,开始滴加NaOH(208.0g,5.00mol,2.5eq.)的1200mL水溶液,控温在0~15℃。滴毕,保温在10~20℃继续反应3h,HPLC监测原料消失。反应液用6M HCl水溶液调节至pH=2-3,减压浓缩除去甲醇,向残留物中加入MTBE,用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩得化合物IV-3,560.9g,收率为86.3%。
将化合物IV-3(500.0g,1.538mol,1.0eq.)溶于ACN(7000mL)中,降温至小于10℃,加入(R)-1-(1-萘基)乙胺(268.0g,1.566mol,1.02eq.),控温在10~25℃。加毕,保温在10~25℃搅拌2h,析出大量固体。过滤,滤饼再用3000mL ACN和EtOH混合液在35~45℃打浆12h。过滤,滤饼烘干,向滤饼中中加入MTBE,用6M HCl水溶液调节至pH=2-3,分液,有机相用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩得化合物V-2,198.5g,ee值为98.1%,收率,39.7%。1HNMR(300MHz,DMSO):δ(ppm)1.42(m,2H);1.55(m,2H);1.84~2.09(m,2H);3.40~3.50(m,2H);3.50~3.75(m,4H);5.02(s,2H);7.32~7.33(s,5H);12.08(s,1H)。
将化合物V-2(290.0g,0.89mol,1.0eq.)溶于THF(1500mL)中,降温至小于5℃,分批加入NaBH4(43.9g,1.161mol,1.3eq.),放气,继续滴加BF3.THF(399.0g,1.34mol,1.5eq.),控温在0~15℃。滴毕完毕,保温在10~20℃继续反应2h,HPLC监测原料消失。反应液用1M HCl水溶液调节至pH=2-3,减压浓缩除去THF,向残留物中加入MTBE,用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩得化合物VI-2,260.0g,收率为94.0%。1HNMR(300MHz,DMSO):δ(ppm)1.13(m,2H);1.54~1.79(m,4H);3.21~3.46(m,2H);3.40~3.54(m,4H);
3.74(m,2H)4.24(s,1H);5.02(s,2H);7.32~7.33(s,5H)。
将化合物VI-2(260.0g,0.836mol,1.0eq.)溶于MeOH(1000mL)中,分批加入K2CO3(233.0g,1.672mol,2.0eq.),升温至45~55℃,继续反应12h,HPLC监测原料消失。过滤,滤液减压浓缩除去MeOH,向残留物中加入MTBE,用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩得化合物VII-2,216.1g,收率为94.0%。
将化合物VII-2(216.1g,0.785mol,1.0eq.)溶于MeOH(1000mL)中,投入2L氢化高压釜中,再加入20g 10%钯碳,1-2MPa,20-30℃反应12h,HPLC监测原料消失。出釜,过滤,滤液减压浓缩得化合物VIII-2,100.5g,收率为90.7%。
将化合物VIII-2(100.5g,0.712mol,1.0eq.)溶于THF(500mL)中,降温至5℃,开始滴加无水草酸(32.1g,0.356mol,0.50eq.)的100mL THF溶液,控温<15℃,大量固体析出,过滤,滤饼干燥得化合物I为白色固体100.6g,收率为75.9%。
实施例6拆分溶剂筛选试验
参考实施1制备化合物V-1的操作,改变拆分溶剂,投料量及结果见表1。
表1
Claims (10)
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:拆分剂为(R)-1-(1-萘基)乙胺。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:化合物IV制备化合物V的步骤中,拆分溶剂选自乙腈、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙醇中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:拆分剂为(R)-1-(1-萘基)乙胺,拆分溶剂为乙醇和乙腈的混合溶液。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述还原剂选自四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或红铝;碱性试剂3选自碳酸铯、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠或氢化钠。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于:碱性试剂1选自NaHMDS、LDA、LiHMDS或KHMDS;稳定剂为HMPA、TMEDA或NMPU;碱性试剂2选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钡。
9.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:式(VII)化合物可以进一步脱除保护基并形成盐形式。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910985804.4A CN112679405B (zh) | 2019-10-17 | 2019-10-17 | 一种(s)-7-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910985804.4A CN112679405B (zh) | 2019-10-17 | 2019-10-17 | 一种(s)-7-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112679405A true CN112679405A (zh) | 2021-04-20 |
CN112679405B CN112679405B (zh) | 2023-12-15 |
Family
ID=75444383
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910985804.4A Active CN112679405B (zh) | 2019-10-17 | 2019-10-17 | 一种(s)-7-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN112679405B (zh) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20170096425A1 (en) * | 2015-07-16 | 2017-04-06 | Array Biopharma, Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors |
CN106660954A (zh) * | 2014-07-15 | 2017-05-10 | 格吕伦塔尔有限公司 | 取代氮杂螺(4.5)癸烷衍生物 |
CN107108625A (zh) * | 2014-09-16 | 2017-08-29 | 克罗诺斯治疗有限公司 | 螺环衍生物 |
CN108164542A (zh) * | 2018-01-05 | 2018-06-15 | 天津药明康德新药开发有限公司 | 外消旋-9-氨基-6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯的合成方法 |
-
2019
- 2019-10-17 CN CN201910985804.4A patent/CN112679405B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106660954A (zh) * | 2014-07-15 | 2017-05-10 | 格吕伦塔尔有限公司 | 取代氮杂螺(4.5)癸烷衍生物 |
CN107108625A (zh) * | 2014-09-16 | 2017-08-29 | 克罗诺斯治疗有限公司 | 螺环衍生物 |
US20170096425A1 (en) * | 2015-07-16 | 2017-04-06 | Array Biopharma, Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors |
CN108349969A (zh) * | 2015-07-16 | 2018-07-31 | 阵列生物制药公司 | 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物 |
CN108164542A (zh) * | 2018-01-05 | 2018-06-15 | 天津药明康德新药开发有限公司 | 外消旋-9-氨基-6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
郭惠元, 顾慧儿: "喹诺酮类抗菌药的化学进展", 《国外医药.抗生素分册》, vol. 22, no. 1, pages 5 - 14 * |
魏荣宝;刘博;刘洋;郭金晶;张大为;: "具有生理活性的含氧、氮、硫杂原子螺环化合物的研究进展", 《有机化学》, vol. 28, no. 9, pages 1501 - 1514 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN112679405B (zh) | 2023-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102336754B (zh) | 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物 | |
CN112851646B (zh) | 特戈拉赞的制备方法 | |
CN108699068A (zh) | 一种三氟甲基取代的吡喃衍生物制备方法 | |
AU2016225781A1 (en) | Radioactive fluorine labeling precursor compound and method for manufacturing radioactive fluorine labeled compound using the same | |
CN108467396A (zh) | 一种更昔洛韦的制备方法 | |
CN116745261A (zh) | 通过酰胺形成合成8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(salcaprozic acid)的新方法 | |
CN111018838B (zh) | 吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的合成方法 | |
CN112679405A (zh) | 一种(s)-7-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的制备方法 | |
CN113939502A (zh) | 用于制备氨基甲酰氧基甲基三唑环己酸化合物的方法 | |
Karjalainen et al. | Scalable synthesis of (−)-trans-3-hydroxypipecolic acid via a useful chiral building block | |
WO2022202982A1 (ja) | ビオチンの製造方法、並びに、ビオチンのl-リシン塩及びその製造方法 | |
WO2006009374A1 (en) | Process for preparing levofloxacin or its hydrate | |
CN104860881A (zh) | 8-(硝基甲基)喹啉类化合物和8-甲氨基四氢喹啉类化合物的合成方法 | |
WO2016071382A1 (en) | Synthesis of pi3k inhibitor and salts thereof | |
TWI480281B (zh) | 三環性苯并哌喃化合物的新穎結晶形態及其製造方法 | |
CN114641468A (zh) | 用于合成4-[[(1r)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)-苯基]甲基]-3,6-二氢-4-甲基-2,6-二氧代-1(2h)-嘧啶基]-1-苯乙基]氨基]-丁酸的钠盐(elagolix钠盐)的工艺和所述工艺的中间体 | |
CN114072386A (zh) | 制备用于合成艾曲波帕或其盐的关键中间体的改进方法 | |
CN110483360B (zh) | 一种阿法前列醇的合成方法 | |
JP5711669B2 (ja) | スピロケタール誘導体の製造方法 | |
RU2315747C2 (ru) | Способ получения ацетиленового соединения | |
JP5516567B2 (ja) | 4−アミノ−2−アルキルチオ−5−ピリミジンカルバルデヒドの製法 | |
JP7420550B2 (ja) | 2-ヒドロキシ-2-(パーフルオロアルキル)マロン酸エステル誘導体の製造方法、並びに2-(トリメチルシリルオキシ)-2-(パーフルオロアルキル)マロン酸エステル誘導体及び5-ヒドロキシ-5-(パーフルオロアルキル)ピリミジン-2,4,6(1h,3h,5h)-トリオンとそれらの製造方法 | |
CN106588841B (zh) | 合成2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛的方法 | |
RU2404970C1 (ru) | Способ получения 4-(3-метоксипропокси)-2,3-диметилпиридин-n-оксида | |
WO2023100110A1 (en) | Process for preparing brivaracetam |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |