BR112014029368B1 - inibidor de beta-lactamase e processo para preparar o mesmo - Google Patents

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Yoshiaki Sakamaki
Seiichi Inamura
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Abstract

INIBIDOR DE BETA-LACTAMASE E PROCESSO PARA PREPARAR O MESMO. A presente invenção refere-se a inibidores de β-lactamase atualmente disponíveis que têm um efeito inadequado em comparação à β-lactamase, que continuam a aumentar constatemente. Há uma necessidade quanto a novos inibidores de β-lactamase que podem ser usados no tratamento de infecções bacterianas causadas por bactérias resistentes que são atualmente difíceis de tratar e que produzem: β-lactamase de classe C, β-lactamase de espectro ampliado (ESBL) que pertence às classes A e D; KPC-2, que decompõe até carbapenem, o último bastion de antibióticos de β-lactam, que pertence à classe A; e similares. Um composto mostrado por fórmula (I), um método para produzir o mesmo, um inibidor de β-lactamase e um método para tratar infecções bacterianas são fornecidos.

Description

CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção refere-se a um novo derivado de diazabiciclo-octano representado pela fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo. A presente invenção da mesma forma refere-se a um processo para preparar o mesmo, e um uso do mesmo como um inibidor de β- lactamase para o tratamento de infecção bacteriana. A presente invenção também refere-se a uma composição farmacêutica e a um método de tratar infecção bacteriana usando o composto da presente invenção.
TÉCNICA ANTECEDENTE
[002] Penicilinas e cefalosporinas são antibióticos de β-lactans que são mais amplamente e frequentemente usados na clínica. Entretanto, a aquisição da resistência ao antibiótico de β-lactans por vários patógenos tem tido severamente um efeito danificador na manutenção do tratamento eficaz das infecções bacterianas. O mecanismo conhecido mais significante relacionado à aquisição da resistência bacteriana é a produção de β-lactamases de classes A, C, e D tendo um resíduo de serina no centro ativo. Estas enzimas decompõem o antibiótico de β-lactam, resultando na perda das atividades antimicrobianas. As β-lactamases de classe A preferencialmente hidrolisam as penicilinas, enquanto as β-lactamases de classe C têm um perfil de substrato favorecendo as cefalosporinas. Como inibidores de β-lactamase comercialmente disponíveis, ácido clavulânico, sulbactam e tazobactam são conhecidos, e estes inibidores são eficazes principalmente em comparação às bactérias de produção de β-lactamase de classe A, e usados como uma mistura com um antibiótico de penicilina. Entretanto, 250 tipos ou mais de β- lactamases foram relatados até agorae, entre elas, além da expansão das β-lactamases de classe C bem como β-lactamase de espectro ampliado (ESBL) pertencendo às β-lactamases de classe A e D, também as bactérias resistentes que produzem a β-lactamase de classe A KPC-2 decompondo ainda carbapenem como um último recurso para antibiótico de β-lactama está sendo considerado como um problema. O desenvolvimento de um novo inibidor é fortemente requerido, visto que os inibidores comercialmente disponíveis são ineficazes em comparação a estas β-lactamases.
[003] Da mesma forma, nos recentes anos, doenças infecciosas causadas pelas bactérias resistentes acima mencionadas como bactérias patogênicas são encontradas não apenas nas várias doenças infecciosas, mas, da mesma forma, ocasionalmente, em doenças infecciosas adquiridas em comunidade, de modo que o desenvolvimento de um novo inibidor que pode ser usado em combinação com o fármaco de primeira alternativa (por exemplo, penicilinas ou cefalosporinas) em uma cidade é fortemente requerido. Entretanto, embora exista um relato de inibidores potenciais e um relato para tratar doenças infecciosas severas, há apenas alguns candidatos sob desenvolvimento.
[004] Nos recentes anos, US 7.112.592 (Documento de patente 1), US 7.612.087 (Documento de patente 2) e WO 2009/091856 (Documento de patente 3) descreveram que certos tipos de derivados de diazabiciclo-octano são compostos promissores no tratamento de doenças infecciosas, como um antibiótico tendo estrutura não β- lactama ou um inibidor de β-lactamase. Como um processo para preparar os mesmos, além dos documentos acima mencionados, o processo descrito em WO 2010/126820 A2 (Documento de patente 4) foi conhecido. DOCUMENTOS DA TÉCNICA ANTERIOR DOCUMENTOS DE PATENTE Documento de patente 1 Patente US No. 7.112.592 Documento de patente 2 Patente US No. 7.612.087 Documento de patente 3 WO 2009/091856 A2 Documento de patente 4 WO 2010/126820 A2
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO PROBLEMAS A SER RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO
[005] Os inibidores de β-lactamase atualmente disponíveis são insuficientes para inibir a β-lactamase incessantemente crescente, e novos inibidores de β-lactamase foram requeridos hoje para o tratamento difícil para doenças infecciosas bacterianas causadas por bactérias resistentes que produzem β-lactamase classe C, β- lactamase de espectro ampliado (ESBL) pertencendo à classe A e D, ou KPC-2 classe A decompondo ainda carbapenem como um último recurso para o antibiótico de β-lactam.
MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS
[006] Os presentes inventores têm realizado estudos de pesquisa em torno de um novo inibidor de β-lactamase eficaz para as bactérias produtoras de β-lactamase atualmente causando os problemas como mencionados acima, particularmente para as β-lactamases classe A, classe C e classe D, e como um resultado, um novo derivado de diazabiciclo-octano representado pela fórmula (I) foi encontrado. Foi da mesma forma constatado que o composto da presente invenção recupera potencialmente a atividade antimicrobiana de um antibiótico de β-lactama em comparação às bactérias resistentes quando usadas em combinação com o antibiótico de β-lactam.
[007] Da mesma forma, foi aqui estabelecido o método de preparação do composto representado pela fórmula (II), que é incluído na fórmula (I) da presente invenção: Fórmula química 1
Figure img0001
nas fórmulas acima (I) e (II), A representa Ra(Rb)N- ou RcO-; B representa NH ou NC^e alquila; C representa benzila, H ou SO3M, onde M representa H, um cátion inorgânico ou um cátion orgânico; Ra e Rb cada qual independentemente representa H, Ci_6 alquila ou acila; Rc representa Ci_6 alquila ou uma heterociclila; A pode ser modificado por 0 a 4 substituintes Fn1, onde o substituinte Fn1 pode ser substituído continuamente; Fn1 representa Ci_6 alquila, 0= ou Rg- (CH2)O-3-, onde Rg representa uma heterociclila, fenila, heteroarila, acila, RdO2S-, Re(Rf)N-, Re(Rf)NCO-, ReO-, ReOCO- ou um grupo protetor, onde Rd representa Ci_6 alquila ou M0-; Re e Rf cada qual independentemente representa H ou alquila, e também, entre Ra e Rb, entre Rc e B, e entre Re e Rf pode ser fechado pela ligação para formar uma heterociclila tendo pelo menos um átomo de nitrogênio.
[008] No início, para pesquisa de um método de preparação para obter o composto representado pela fórmula (II) acima mencionada, mesmo quando o método em que um equivalente de fosgênio e uma amina são usados como descrito na patente US No. 7.112.592 ou patente US No. 7.612.087 ou o método em que o composto é tratado com trifosgênio e uma solução de ácido fosfórico aquosa a 10%, como descrito em WO 2009/133442 A1 ou WO 2010/126820 A2, é aplicada ao composto representado pela fórmula (IV-c): [Fórmula química 2]
Figure img0002
na fórmula acima (IV-c), Rc e B têm os mesmos significados como definido para o composto da fórmula (II), e OBn representa benzilóxi, o composto representado pela fórmula acima (IV-c) tem N- alcoxicarbamoíla mostrando acidez fraca na cadeia lateral na posição 2, de modo que o composto tendo uma estrutura de diazabiciclo- octano representada pela seguinte fórmula (Ila): Fórmula química 3
Figure img0003
na fórmula acima (Ha), Rc e B têm os mesmos significados como definido para o composto da fórmula (II), e OBn representa benzilóxi, podendo ser preparado apenas pelo rendimento extremamente menor.
[009] Da mesma forma, o método descrito em WO 2009/133442 A1 ou WO 2010/126820 A2 introduz a cadeia lateral na posição 2 no estágio inicial do processo de preparação, que não é, desse modo, acessível, de modo que o método não é necessariamente eficiente como um processo de fabricação comercial, e estabelecimento de um processo de preparação que pode ser facilmente industrializado, foi desejado.
[0010] Desse modo, os presentes inventores constataram os compostos representados pela seguinte fórmula (IV-a2), (IV-a3) ou (IV- a4): Fórmula química 4
Figure img0004
nas fórmulas acima (IV-a2), (IV-a3) ou (IV-a4), TFA representa trifluoroacetila, Boc representa terc-butoxicarbonila, Teoc representa 2- trimetilsililetoxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, como materiais de partida mais úteis, e seriamente estudado para levá-los aos compostos da fórmula acima (IV-c) e a fórmula acima (Ha).
[0011] Como um resultado, foi bem estabelecido aqui o processo para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (III): Fórmula química 5
Figure img0005
na fórmula acima (III), Rc, B e M têm os mesmos significados como definido para o composto da fórmula (II) acima, que é incluído no composto da fórmula (II) acima.
[0012] Isto é, a presente invenção é direcionada a (1) um derivado de diazabiciclo-octano representado pela seguinte fórmula (I): Fórmula química 6
Figure img0006
na fórmula acima (I), A representa Ra(Rb)N- ou RcO-; B representa NH ou NCve alquila; C representa benzila, H ou SO3M, onde M representa H, um cátion inorgânico ou um cátion orgânico; Ra e Rb cada qual independentemente representa H, Ci_6 alquila ou acila; Rc representa alquila ou uma heterociclila; A pode ser modificado por 0 a 4 substituintes Fn1, onde o substituinte Fn1 pode ser substituído continuamente; Fn1 representa alquila, 0= ou Rg-(CH2)0_3-, onde Rg representa uma heterociclila, fenila, heteroarila, acila, RdO2S-, Re(Rf)N-, Re(Rf)NCO-, ReO-, ReOCO- ou um grupo protetor, onde Rd representa Ci_6 alquila ou M0-; Re e Rf cada qual independentemente representa H ou Ci_6 alquila, e também, entre Ra e Rb, entre Rc e B, e entre Re e Rf pode ser fechado pela ligação para formar uma heterociclila tendo pelo menos um átomo de nitrogênio, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[0013] Da mesma forma, de acordo com outra modalidade da presente invenção, é direcionada a (2) um derivado de diazabiciclo-octano representado pela seguinte fórmula (II): Fórmula química 7
Figure img0007
na fórmula (II) acima, Rc representa alquila ou uma heterociclila; B representa NH ou NC^e alquila; C representa benzila, H ou SO3M, onde M representa H, um cátion inorgânico ou um cátion orgânico; Rc pode ser modificado por 0 a 4 substituintes Fn1, onde o substituinte Fn1 pode ser substituído continuamente; Fn1 representa Ci.6 alquila, 0= ou Rg-(CH2)0-3-, onde Rg representa uma heterociclila, fenila, heteroarila, acila, RdO2S-, Re(Rf)N-, Re(Rf)NCO-, ReO-, ReOCO- ou um grupo protetor, onde Rd representa Ci_6 alquila ou MO-; Re e Rf cada qual independentemente representa H ou C^e alquila, e também, entre Rc e B, e entre Re e Rf pode ser fechado pela ligação para formar uma heterociclila tendo pelo menos um átomo de nitrogênio, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, que é incluído na fórmula acima (I).
[0014] Da mesma forma, de acordo com outra modalidade da presente invenção, é direcionada a (3) um novo derivado de diazabiciclo-octano representado pela seguinte fórmula (Ila): Fórmula química 8
Figure img0008
na fórmula acima (lia), OBn representa benzilóxi, e Rc e B têm os mesmos significados como definido para a fórmula (II) acima, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo, que é incluído na fórmula (II) acima.
[0015] Da mesma forma, de acordo ainda com outra modalidade da presente invenção, é direcionada a (4) um derivado de diazabiciclo-octano representado pela seguinte fórmula (llb): Fórmula química 9
Figure img0009
na fórmula acima (lib), Rc e B têm os mesmos significados como definido para a fórmula (II) acima, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo, que é incluído na fórmula (II) acima.
[0016] Da mesma forma, de acordo ainda com outra modalidade da presente invenção, é direcionada a (5) um derivado de diazabiciclo-octano representado pela seguinte fórmula (III): Fórmula química 10
Figure img0010
na fórmula acima (III), Rc, B e M têm os mesmos significados como definido para a fórmula (II) acima, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, que é incluído na fórmula (II) acima.
[0017] Além disso, outra modalidade da presente invenção é direcionada (6) ao composto de qualquer um dentre (1) a (5) acima, que é representado por uma das seguintes fórmulas: Fórmula química 11
Figure img0011
nas fórmulas acima, P2 representa terc-butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz) ou H; P3 representa benzila (Bn), H ou SO3M; onde M representa H, sódio, piridínio ou tetrabutilamônio, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo.
[0018] Da mesma forma, outra modalidade da presente invenção é direcionada (7) ao composto de qualquer um dentre o (1) a (3) acima, que é (2S,5R)-N-(2-aminoetóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-[2-(metilamino)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-7-oxo-N-[2-(propan-2-ilamino)etóxi]-6-(sulfo-óxi)- 1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-[2-(dimetilamino)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-{[(2S)-2-aminopropil]óxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-{[(2R)-2-aminopropil]óxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-(3-aminopropóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-[(2S)-azetidin-2-ilmetóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-7-oxo-N-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-7-oxo-N-[(2S)-piperidin-2-ilmetóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-7-oxo-N-[(3S)-pirrolidin-3-ilóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, ou (2S,5R)-N-(azetidin-3-ilmetóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[0019] Da mesma forma, de acordo com outra modalidade da presente invenção, é direcionada a (8) uma composição farmacêutica compreendendo o derivado de diazabiciclo-octano representado pela formula (I) acima, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0020] Além disso, de acordo com outra modalidade da presente invenção, é direcionada a (9) uma composição farmacêutica de acordo com (8) para administração em combinação com um antibiótico de β- lactam.
[0021] Além disso, de acordo com outra modalidade da presente invenção, é direcionada a (10) uma composição farmacêutica de acordo com (8) ou (9) para tratar infecção bacteriana.
[0022] Da mesma forma, de acordo ainda com outra modalidade da presente invenção, é direcionada a (11) um inibidor de β-lactamase compreendendo o derivado de diazabiciclo-octano representado pela formula (I) acima, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo.
[0023] De acordo ainda com outra modalidade da presente invenção, é direcionada a (12) uma composição farmacêutica compreendendo o inibidor de β-lactamase acima, um antibiótico de β- lactam e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0024] Além disso, de acordo ainda com outra modalidade da presente invenção, é fornecido a (13) uma composição farmacêutica compreendendo o inibidor de β-lactamase acima, um antibiótico de β- lactama selecionado a partir do grupo consistindo em ampicilina, amoxicilina, piperacilina, ticarcilina, flomoxefe, cefotaxim, ceftriaxona, ceftazidima, cefepima, ceftarolina, ceftolozano, imipenem, meropenem, biapenem, doripenem, ertapenem e aztreonam e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0025] Da mesma forma, de acordo ainda com outra modalidade da presente invenção, é direcionada a um método para tratar infecção bacteriana, e fornecido a (14) o método para tratar infecção bacteriana que compreende administrar o inibidor de β-lactamase acima e um antibiótico de β-lactama em combinação.
[0026] Além disso, de acordo ainda com outra modalidade da presente invenção, é direcionada a um método para tratar infecção bacteriana, e fornecido a (15) o método para tratar infecção bacteriana que compreende administrar o inibidor de β-lactamase, e um antibiótico de β-lactama selecionado a partir do grupo consistindo em ampicilina, amoxicilina, piperacilina, ticarcilina, flomoxefe, cefotaxim, ceftriaxona, ceftazidima, cefepima, ceftarolina, ceftolozano, imipenem, meropenem, biapenem, doripenem, ertapenem e aztreonam, em combinação.
[0027] Além disso, de acordo com outra modalidade da presente invenção, é direcionada a um método para tratar infecção bacteriana, e fornecido o método para tratar uma infecção bacteriana isolada ou misturada causada por pelo menos um dentre Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter croacare, Citrobacter freundii, Serratia marcescens, Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii, que compreende administrar o inibidor de β-lactamase, e um antibiótico de β-lactama selecionado a partir do grupo consistindo em ampicilina, amoxicilina, piperacilina, ticarcilina, flomoxefe, cefotaxim, ceftriaxona, ceftazidima, cefepima, ceftarolina, ceftolozano, imipenem, meropenem, biapenem, doripenem, ertapenem e aztreonam, em combinação.
[0028] Além disso, de acordo com outra modalidade da presente invenção, é direcionada a um processo para preparar o composto representado pela seguinte fórmula (III): Fórmula química 12
Figure img0012
na fórmula acima (III), Rc, B e M têm os mesmos significados como definido para a fórmula (II) acima, que é incluído na fórmula (II) acima, que compreende (16) submeter ao acoplamento um composto representado pela seguinte fórmula (IV-a): Fórmula química 13
Figure img0013
na fórmula acima (IV-a), P1 representa um grupo protetor que pode ser removido por um ácido, uma base ou um agente nucleofílico; e OBn representa benzilóxi, com um composto: RcOBH usando um éster ativo, uma amida ativa ou um agente de condensação de desidratação para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (IV-b): Fórmula química 14
Figure img0014
na fórmula acima (IV-b), P1 representa um grupo protetor que pode ser removido por um ácido, uma base ou um agente nucleofílico; Rc e B têm os mesmos significados como definido para a fórmula (II) acima, e OBn representa benzilóxi, desproteger P1 que é um grupo protetor para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (IV-c): Fórmula química 15
Figure img0015
na fórmula acima (IV-c), Rc e B têm os mesmos significados como definido para a fórmula (II) acima, e OBn representa benzilóxi, sililar o composto no sistema de reação e, em seguida, submeter à reação de formação de ureia intramolecular para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (Ha): Fórmula química 16
Figure img0016
na fórmula acima (Ila), Rc e B têm os mesmos significados como definido para a fórmula (II) acima, e OBn representa benzilóxi, em seguida, remover a benzila do benzilóxi na posição 6 usando um catalisador de hidrogenólise sob atmosfera de hidrogênio para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (llb): Fórmula química 17
Figure img0017
na fórmula acima (llb), Rc e B têm os mesmos significados como definido para a fórmula (II) acima, e sulfatar o grupo hidroxila na posição 6 na presença de uma base e, se necessário, desproteger o grupo protetor na cadeia lateral: RcOB- para preparar o composto representado pela fórmula (III).
[0029] Além disso, de acordo com outra modalidade da presente invenção, é direcionada a um processo para preparar o composto representado pela seguinte fórmula (Ha): Fórmula química 18
Figure img0018
na fórmula acima (Ila), OBn representa benzilóxi, e Rc e B têm os mesmos significados como definido para a fórmula (II) acima, que é incluído na fórmula (II) acima, que compreende (17) submeter ao acoplamento um composto representado pela seguinte fórmula (IV-a): Fórmula química 19
Figure img0019
na fórmula acima (IV-a), P1 representa um grupo protetor que pode ser removido por um ácido, uma base ou um agente nucleofílico; e OBn representa benzilóxi, com um composto: RcOBH usando um éster ativo, uma amida ativa ou um agente de condensação de desidratação para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (IV-b): Fórmula química 20
Figure img0020
na fórmula acima (IV-b), P1 representa um grupo protetor que pode ser removido por um ácido, uma base ou um agente nucleofílico; Rc e B têm os mesmos significados como definido para a fórmula (II) acima, e OBn representa benzilóxi, desproteger P1 que é um grupo protetor para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (IV-c): Fórmula química 21
Figure img0021
na fórmula acima (IV-c), Rc e B têm os mesmos significados como definido para a fórmula (II) acima, e OBn representa benzilóxi, sililar o composto no sistema de reação e, em seguida, submeter à reação de formação de ureia intramolecular para preparar um composto representado pela fórmula (Ha).
[0030] Além disso, de acordo com outra modalidade da presente invenção, é direcionada a um processo para preparar o composto representado pela seguinte fórmula (Ha): Fórmula química 22
Figure img0022
na fórmula acima (Ha), OBn representa benzilóxi, e Rc e B têm os mesmos significados como definido para a fórmula (II) acima, que é incluído na fórmula (II) acima, que compreende (18) sililar o composto representado pela seguinte fórmula (IV-c): Fórmula química 23
Figure img0023
na fórmula acima (IV-c), Rc e B têm os mesmos significados como definido para a fórmula (II) acima, e OBn representa benzilóxi, no sistema de reação e, em seguida, submeter à reação de formação de ureia intramolecular para preparar um composto representado pela fórmula (Ila).
[0031] Da mesma forma, de acordo com outra modalidade da presente invenção, é direcionada a um processo para preparar o composto representado pela seguinte fórmula (III): Fórmula química 24
Figure img0024
na fórmula acima (III), Rc, B e M têm os mesmos significados como definido para a fórmula (II) acima, que é incluído na fórmula (II) acima, que compreende (19) remover a benzila do benzilóxi na posição 6 de um composto representado pela seguinte fórmula (Ila): Fórmula química 25
Figure img0025
na fórmula acima (Ila), Rc e B têm os mesmos significados como definido para a fórmula (II) acima, e OBn representa benzilóxi, usar um catalisador de hidrogenólise sob atmosfera de hidrogênio para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (llb): Fórmula química 26
Figure img0026
na fórmula acima (llb), Rc e B têm os mesmos significados como definido para a fórmula (II) acima, e sulfatar o grupo hidroxila na posição 6 na presença de uma base e, se necessário, desproteger o grupo protetor na cadeia lateral: RcOB- para preparar o composto representado pela fórmula (III).
[0032] Além disso, de acordo com outra modalidade da presente invenção, é direcionada a um processo para preparar (2S,5R)-N-(2- aminoetóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida representado pela seguinte fórmula (III-059): Fórmula química 27
Figure img0027
que compreende (20) entre os compostos representados pelas seguintes fórmulas (IV-a2), (IV-a3) e (IV-a4): Fórmula química 28
Figure img0028
na fórmula acima (IV-a2), (IV-a3) ou (IV-a4), TFA representa trifluoroacetila, Boc representa terc-butoxicarbonila, Teoc representa 2- trimetilsililetoxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, submeter ao acoplamento o composto representado pela fórmula (IV- a2) ou (IV-a4) com terc-butil 2-(amino-óxi)etilcarbamato usando um éster ativo, uma amida ativa ou um agente de condensação de desidratação, ou submeter ao acoplamento o composto representado pela fórmula (IV- a3) com benzil 2-(amino-óxi)etilcarbamato usando um éster ativo, uma amida ativa ou um agente de condensação de desidratação, para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (IV- b2-Boc-059), (IV-b3-Cbz-059) ou (IV-b4-Boc-059): Fórmula química 29
Figure img0029
na fórmula acima (IV-b2-Boc-059), (IV-b3-Cbz-059) ou (IV-b4-Boc- 059), TFA representa trifluoroacetila, Boc representa terc- butoxicarbonila, Cbz representa benziloxicarbonila, Teoc representa 2- trimetilsililetoxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, remover uma trifluoroacetila do composto representado pela fórmula (IV-b2-Boc-059) pelo tratamento com uma base para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (IV-c-Boc-059): Fórmula química 30
Figure img0030
na fórmula acima (IV-c-Boc-059) ou (IV-c-Cbz-059), Boc representa terc-butoxicarbonila, Cbz representa benziloxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, remover a terc-butoxicarbonila do composto representado pela fórmula (IV-b3-Cbz-059) por um tratamento ácido para preparar um composto representado pela fórmula acima (IV-c-Cbz-059), ou remover a 2-trimetilsililetoxicarbonila do composto representado pela fórmula (IV-b4-Boc-059) por um fluoreto para preparar um composto representado pela fórmula acima (IV-c-Boc-059), em seguida, após sililar o (IV-c-Boc-059) ou (IV-c-Cbz-059) acima mencionados no sistema de reação, submeter à reação de formação de ureia intramolecular para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (lla-Boc-059) ou (lla-Cbz-059): Fórmula química 31
Figure img0031
na fórmula acima (lla-Boc-059) ou (lla-Cbz-059), Boc representa terc- butoxicarbonila, Cbz representa benziloxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, remover a benzila do benzilóxi na posição 6 do composto representado pela fórmula (lla-Boc-059) usando um catalisador de hidrogenólise sob atmosfera de hidrogênio, ou remover a benzila do benzilóxi na posição 6 do composto representado pela fórmula (lla-Cbz-059) usando um catalisador de hidrogenólise sob atmosfera de hidrogênio, e simultaneamente terc- butoxicarbonilar o mesmo na presença de di-terc-butoxidicarbonato para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (llb- Boc-059): Fórmula química 32
Figure img0032
na fórmula acima (llb-Boc-059), Boc representa terc-butoxicarbonila, sulfatar o grupo hidroxila na posição 6 para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (IIl-Boc-059): Fórmula química 33
Figure img0033
na fórmula acima (lll-Boc-059), Boc representa terc-butoxicarbonila, e M representa H, piridínio, sódio, ou tetrabutilamônio, e desproteger a terc-butoxicarbonila por um tratamento ácido para preparar o composto representado pela fórmula (III-059).
[0033] Da mesma forma, de acordo com outra modalidade da presente invenção, é direcionada a um processo para preparar terc- butil {2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octo-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato, ou benzil {2-[({[(2S,5R)-6- benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octo-2-il]carbonil}amino)óxi]- etil}carbamato representado pela seguinte fórmula (lla-Boc-059) ou (lla-Cbz-059): Fórmula química 34
Figure img0034
na fórmula acima (lla-Boc-059) ou (lla-Cbz-059), Boc representa terc- butoxicarbonila, Cbz representa benziloxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, que compreende (21) entre os compostos representados pelas seguintes fórmulas (IV-a2), (IV-a3) e (IV-a4): Fórmula química 35
Figure img0035
na fórmula acima (IV-a2), (IV-a3) ou (IV-a4), TFA representa trifluoroacetila, Boc representa terc-butoxicarbonila, Teoc representa 2- trimetilsililetoxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, submeter ao acoplamento cada um dos compostos representados pelas fórmulas (IV-a2) e (IV-a4) usando terc-butil 2-(amino- óxi)etilcarbamato, cloridrato 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e 1-hidroxibenzotriazolmono-hidrato em combinação, submeter ao acoplamento o composto representado pela fórmula (IV- a3) usando benzil 2-(amino-óxi)etilcarbamato, 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida cloridrato e 1- hidroxibenzotriazol mono-hidrato em combinação, para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (IV- b2-Boc-059), (IV-b3-Cbz-059) ou (IV-b4-Boc-059): Fórmula química 36
Figure img0036
na fórmula acima (IV-b2-Boc-059), (IV-b3-Cbz-059) ou (IV-b4-Boc- 059), TFA representa trifl uoroaceti la, Boc representa terc- butoxicarbonila, Cbz representa benziloxicarbonila, Teoc representa 2- trimetilsililetoxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, remover uma trifluoroacetila do composto representado pela fórmula (IV-b2-Boc-059) usando uma base selecionada de hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (IV-c-Boc-059):
[0034] Fórmula química 37
Figure img0037
na fórmula acima (IV-c-Boc-059) ou (IV-c-Cbz-059), Boc representa terc-butoxicarbonila, Cbz representa benziloxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, remover a terc-butoxicarbonila do composto representado pela fórmula (IV-b3-Cbz-059) usando um ácido selecionado dentre ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico e ácido trifluoroacético para preparar um composto representado pela fórmula acima (IV-c-Cbz- 059), ou remover a 2-trimetilsililetoxicarbonila do composto representado pela fórmula (IV-b4-Boc-059) usando fluoreto de tetrabutilamônio para preparar um composto representado pela fórmula acima (IV-c-Boc- 059), e sililar o composto representado pela fórmula acima (IV-c-Boc-059) ou (IV-c-Cbz-059) usando clorotrialquilsilano no sistema de reação e subsequentemente submeter à reação de formação de ureia intramolecular usando fosgênio ou difosgênio para preparar o composto representado pela fórmula (lla-Boc-059) ou (lla-Cbz-059).
[0035] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é direcionada a um processo para preparar terc-butil {2-[({[(2S,5R)-6- benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octo-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato, ou benzil {2-[({[(2S,5R)-6- benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato representado pela seguinte fórmula (lla-Boc-059) ou (lla-Cbz-059): Fórmula química 38
Figure img0038
na fórmula acima (lla-Boc-059) ou (lla-Cbz-059), Boc representa terc- butoxicarbonila, Cbz representa benziloxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, que compreende (22) sililar um composto representado pela seguinte fórmula (IV-c-Boc-059) ou (IV-c-Cbz-059): Fórmula química 39
Figure img0039
na fórmula acima (IV-c-Boc-059) ou (IV-c-Cbz-059), Boc representa terc-butoxicarbonila, Cbz representa benziloxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, usar clorotrimetilsilano no sistema de reação, e subsequentemente submeter à reação de formação de ureia intramolecular usando fosgênio ou difosgênio para preparar o composto representado pela fórmula (lla-Boc-059) ou (lla-Cbz-059).
[0036] Além disso, de acordo com outra modalidade da presente invenção, é direcionada a um processo para preparar (2S,5R)-N-(2- aminoetóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida representado pela seguinte fórmula (III-059): Fórmula química 40
Figure img0040
que compreende (23) entre os compostos representados pelas seguintes fórmulas (lla-Boc-059) e (lla-Cbz-059): Fórmula química 41
Figure img0041
na fórmula acima (lla-Boc-059) ou (lla-Cbz-059), Boc representa terc- butoxicarbonila, Cbz representa benziloxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, remover a benzila do benzilóxi na posição 6 do composto representado pela fórmula (lla-Boc-059) usando paládio sobre carbono sob atmosfera de hidrogênio, ou remover a benzila do benzilóxi na posição 6 do composto representado pela fórmula (lla-Cbz-059) usando paládio sobre carbono sob atmosfera de hidrogênio na presença de di-terc-butoxidicarbonato, e simultaneamente submeter à terc-butoxicarbonilação para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (llb-Boc-059): Fórmula química 42
Figure img0042
na fórmula acima (llb-Boc-059), Boc representa terc-butoxicarbonila, sulfatar o grupo hidroxila na posição 6 por um complexo de trióxido de enxofre-piridina na presença de piridina, 2-picolina ou 2,6-lutidina, para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (lll-Boc- 059): Fórmula química 43
Figure img0043
na fórmula acima (lll-Boc-059), Boc representa terc-butoxicarbonila, e M representa H, piridínio, sódio ou tetrabutilamônio, e desproteger a terc-butoxicarbonila por um ácido selecionado dentre ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido trifluoroacético e ácido tetrafluorobórico para preparar o composto representado pela fórmula (III-059).
[0037] Da mesma forma, de acordo com outra modalidade da presente invenção, é direcionada a um processo para preparar terc- butil {2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato representado pela seguinte fórmula (lla-Boc-059): Fórmula química 44
Figure img0044
na fórmula acima (lla-Boc-059), Boc representa terc-butoxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, que compreende (24) sililar um composto representado pela seguinte fórmula (IV-c-Boc-059): Fórmula química 45
Figure img0045
na fórmula acima (IV-c-Boc-059), Boc representa terc-butoxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, usar trietilamina e clorotrimetilsilano no sistema de reação, e subsequentemente submeter à reação de formação de ureia intramolecular usando fosgênio ou difosgênio com uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminapiridina para preparar o composto representado pela fórmula (lla-Boc-059).
[0038] Além disso, de acordo com outra modalidade da presente invenção, é direcionada a um processo para preparar (2S,5R)-N-(2- aminoetóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida representado pela seguinte fórmula (III-059): Fórmula química 46
Figure img0046
que compreende, (25) remover a benzila do benzilóxi na posição 6 de um composto representado pela seguinte fórmula (lla-Boc-059): Fórmula química 47
Figure img0047
na fórmula acima (lla-Boc-059), Boc representa terc-butoxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, usar paládio sobre carbono sob atmosfera de hidrogênio para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (llb-Boc-059): Fórmula química 48
Figure img0048
na fórmula acima (llb-Boc-059), Boc representa terc-butoxicarbonila, sulfatar o grupo hidroxila na posição 6 usando um complexo de trióxido de enxofre-piridina na presença de piridina, 2-picolina ou 2,6-lutidina para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (lll- Boc-059): Fórmula química 49
Figure img0049
na fórmula acima (lll-Boc-059), Boc representa terc-butoxicarbonila, e M representa H, piridínio, sódio ou tetrabutilamônio, e desproteger a terc-butoxicarbonila com um ácido selecionado dentre ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido trifluoroacético e ácido tetrafluorobórico para preparar o composto representado pela fórmula (III-059).
[0039] Da mesma forma, outra modalidade da presente invenção é direcionada a um processo para preparar (2S,5R)-metil 5- (benziloxiamino)piperidina-2-carboxilato ou um cloridrato do mesmo, que compreende (26) submeter ácido (2S,5S)-5-hidroxipiperidina-2- carboxílico ou um cloridrato do mesmo à esterificação de metila, trifluoroacetilação, benziloxiaminação do grupo C5 hidroxila e remoção da trifluoroacetila, cada qual sem submeter à purificação, seguido por cristalização como um cloridrato, desse modo isolando e purificando (2S,5R)-metil 5-(benziloxiamino)piperidina-2-carboxilato ou um cloridrato do mesmo.
[0040] Além disso, outra modalidade da presente invenção é direcionada a (27) compostos representados pelas fórmulas: Fórmula química 50
Figure img0050
nas fórmulas acima, TFA representa trifluoroacetila, OMe representa metóxi, Boc representa terc-butoxicarbonila, Teoc representa 2- trimetilsililetoxicarbonila, e OBn representa benzilóxi.
EFEITOS DA INVENÇÃO
[0041] Os novos derivados de diazabiciclo-octano representados pela formula (I) acima fornecida pela presente invenção mostram potente atividade inibidora em comparação aos vários tipos de β- lactamases. Em particular, mostram potente atividade inibidora em comparação às β-lactamases de classe A, classe C e classe D. Mais especificamente, mostram potente atividade inibidora em comparação à β-lactamase de classe C, β-lactamase de espectro ampliado (ESBL), e β-lactamase de KPC-2, e atividade antimicrobiana do antibiótico de β-lactama existente em comparação às bactérias que produzem estas β-lactamases resistentes ao antibiótico de β-lactama pode ser potencialmente recuperada em combinação com o composto desta invenção.
[0042] Além disso, o processo para preparar o composto representado pela seguinte fórmula (II): Fórmula química 51
Figure img0051
na fórmula (II) acima, Rc representa alquila ou uma heterociclila; B representa NH ou NCI_6 alquila; C representa benzila, H ou SO3M, onde M representa H, um cátion inorgânico ou um cátion orgânico; Rc pode ser modificado por 0 a 4 substituintes Fn1, onde o substituinte Fn1 pode ser substituído continuamente; Fn1 representa C^θ alquila, 0= ou Rg-(CH2)o-3-, onde Rg representa uma heterociclila, fenila, heteroarila, acila, RdO2S-, Re(Rf)N-, Re(Rf)NCO-, ReO-, ReOCO- ou um grupo protetor, onde Rd representa alquila ou M0-; Re e Rf cada qual independentemente representa H ou C^ alquila, e também, entre Rc e B, e entre Re e Rf pode ser fechado pela ligação para formar uma heterociclila tendo pelo menos um átomo de nitrogênio, que é incluído no composto da fórmula (I) fornecido pela presente invenção, é um processo de preparação tendo mais alta utilidade, como um processo de preparação para comercialização.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0043] Fig. 1 mostra atividades antibacterianas para 5 cepas de KPC-2 ou 3 que produzem a cepa, K. pneumoniae.
[0044] Fig. 2 mostra atividades antibacterianas para 5 cepas de expressão constitutiva de AmpC, P. aeruginosa.
[0045] Fig. 3 mostra atividades antibacterianas para 5 cepas de expressão constitutiva de AmpC, Enterobacteriaceae.
[0046] Fig. 4 mostra atividades antibacterianas para 5 cepas da cepa de produção de metalo-β-lactamase tipo IMP, Enterobacteriaceae.
[0047] Fig. 5 mostra atividades antibacterianas para 5 cepas da cepa de produção de CTX-M-15 (ESBL), E. coli.
MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
[0048] Como mencionado acima, a presente invenção é para fornecer um novo derivado de diazabiciclo-octano representado pela seguinte fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, e um inibidor de β-lactamase compreendendo o composto da fórmula (I): Fórmula química 52
Figure img0052
na fórmula acima (I), A representa Ra(Rb)N- ou RcO-; B representa NH ou NCve alquila; C representa benzila, H ou SO3M, onde M representa H, um cátion inorgânico ou um cátion orgânico; Ra e Rb cada qual independentemente representa H, alquila ou acila; Rc representa Ci_6 alquila ou uma heterociclila; A pode ser modificado por 0 a 4 substituintes Fn1, onde o substituinte Fn1 pode ser substituído continuamente; Fn1 representa alquila, 0= ou Rg-(CH2)o-3_> oncle Rg representa uma heterociclila, fenila, heteroarila, acila, RdO2S-, Re(Rf)N-, Re(Rf)NCO-, ReO-, ReOCO- ou um grupo protetor, onde Rd representa Ci_6 alquila ou MO-; Re e Rf cada qual independentemente representa H ou alquila, e também, entre Ra e Rb, entre Rc e B, e entre Re e Rf pode ser fechado pela ligação para formar uma heterociclila tendo pelo menos um átomo de nitrogênio. No seguinte, os novos derivados de diazabiciclo-octano representados pela fórmula (I) da presente invenção e um processo para preparar os mesmos, um inibidor de β-lactamase, e um uso do composto desta invenção para o tratamento da infecção bacteriana serão explicados em detalhes, porém, a presente invenção não está limitada pelo escopo dos exemplos específicos designados.
[0049] O termo “sal” usado na presente especificação significa um sal farmaceuticamente aceitável, e há um sal adicionado à base compreendendo uma base inorgânica ou uma base orgânica, e um sal adicionado ao ácido compreendendo um ácido inorgânico ou um ácido orgânico.
[0050] Os termos “cátion inorgânico” significa um metal de álcali ou um metal alcalinoterroso, etc., e os termos “cátion orgânico” significa um sal de amónio formado de amina mono a trissubstituída, e um sal de amónio quaternário formado da amina tetrassubstituída ou por anel heteroaromático substituído.
[0051] Quando “M” é H e o composto da presente invenção tem um grupo amino, aminas cíclicas ou aminas aromáticcas que podem ser protonados na molécula, o grupo amino, aminas cíclicas ou aminas aromáticas na molécula procedem como um sal de amónio protonado, e pode tomar a forma de um sal intramolecular, que é da mesma forma considerado ser uma parte do composto da presente invenção. Além disso, quando “M” é um cátion orgânico e está presente na molécula do composto da presente invenção como um sal de amónio quaternário, ele pode da mesma forma tomar a forma de um sal intramolecular, que é da mesma forma considerado ser uma parte do composto da presente invenção.
[0052] O termo “modificado” significa permutar H em A ou no substituinte Fn1 e ligar-se com ou pelo substituinte Fn1.
[0053] Os termos “A pode ser modificado por 0 a 4 substituintes Fn1, e o substituinte Fn1 pode ser substituído continuamente.” significam que Fn1 que modifica A pode ser também modificado por Fn1, e pode ser mencionado A-(Fn1)0.4, A-(Fn1)(Fn1)0.3, A- (Fn1)2(Fn1)0-2, e A-(Fn1)3(Fn1)0-i, etc.
[0054] Exemplos específicos do “grupo protetor” podem ser mencionados uma trialquilsilila e um grupo protetor tipo carbamato, preferivelmente, tri-isopropilsilila, terc-butildimetilsilila, terc- butoxicarbonila ou benziloxicarbonila, que é um grupo protetor para um grupo amino e um grupo hidroxila descrito em Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene et al., Wiley, New York (1999)).
[0055] O solvente contido no “solvato” pode ser água, metanol, etanol, isopropanol, acetona e metil etil cetona, mais preferivelmente água.
[0056] Os termos “Ci.6 alquila” significa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, que pode ser linear, ramificado ou cíclico.
[0057] Os termos “acila” significa formila, benzoíla, fenilacetila, Ci.6 alquilcarbonila, heterociclilcarbonila, e heteroarilcarbonila.
[0058] Os termos “heterociclila” significa um anel heterocíclico de 3 a 7 membros, monocíclico saturado ou anel não aromático tendo 1 a 3 átomo(s) de nitrogênio, átomo(s) de oxigênio e/ou átomo(s) de enxofre no total.
[0059] O termo “heteroarila” significa um anel heteroaromático de 5 a 6 membros monocíclico tendo 1 a 4 átomo(s) de nitrogênio, átomo(s) de oxigênio e/ou átomo(s) de enxofre no total.
[0060] Os termos “Ra(Rb)N-” e “Re(Rf)N-” significa um grupo amino substituído por Ra e Rb, ou Re e Rf.
[0061] O termo “RcO-” significa óxi ligado a Rc, isto é, alcóxi ou heterociclilóxi, e o termo “ReO-” significa óxi ligado a Re, isto é, alcóxi ou hidróxi.
[0062] O termo “RdO2S-” significa sulfonila ligada a Rd.
[0063] O termo “Re(Rf)NCO-” significa carbonila ligada a Re(Rf)N-,
[0064] O termo “ReOCO-” significa carbonila ligada a ReO-.
[0065] O termo “O=“ significa um grupo oxo.
[0066] Exemplos específicos das bases que formam o “sal adicionado à base” podem ser mencionados hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de lítio, carbonato de cálcio, acetato de sódio, acetato de potássio, citrato trissódico, di-hidrogenocitrato de sódio, citrato de tripotássio, di-hidrogenocitrato de potássio, ammonia, metilamina, etilamina, dimetilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina, N-metilmorfolina, etanolamina e trietanolamina, etc., preferivelmente hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, acetato de sódio, citrato trissódico, di- hidrogenocitrato de sódio e trietanolamina, etc.
[0067] Exemplos específicos dos ácidos que formam o “sal adicionado ao ácido” podem ser mencionados ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfúrico, ácido hemissulfúrico, ácido tiociânico, ácido acético, ácido butírico, ácido propiônico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido piválico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido undecanoico, ácido lático, ácido oxálico, ácido malõnico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido adípico, ácido algínico, ácido aspártico, ácido benzoico, ácido diglicônico, ácido nicotínico, ácido pamoico, ácido péctico, ácido glicoeptanoico, ácido glicerofosfórico, ácido benzenossulfônico, ácido tosílico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido dodecilsulfúrico, ácido 2- hidroxietanossulfônico e ácido 2-naftalenossulfônico, etc., preferivelmente ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico e ácido tosílico, etc.
[0068] Exemplos específicos do “cátion inorgânico” incluem sódio, potássio, lítio, cálcio, etc., preferivelmente, sódio e potássio.
[0069] Exemplos específicos do “cátion orgânico” incluem metilamônio, etilamônio, dimetilamônio, dietilamônio, di- isopropilamônio, piridínio, trimetilamônio, trietilamônio, ciclo- hexilamônio, diciclo-hexilamônio, di-isopropiletilamônio, piridínio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, tetrabutilamônio, trietilbenzilamônio, N,N’-dimetilimidazólio, N-metilpiridínio, etc., preferivelmente piridínio e tetrabutilamônio.
[0070] Exemplos específicos da “C^e alquila” incluem um grupo 6 alquila tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, s- butila, isobutila, pentila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, neopentila, 1 -metilbutila, 2-metilbutila, isopentila e hexila, um grupo C3. 6 cicloalquila tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo- hexila, ou um grupo metila substituído por um grupo C3.5 cicloalquila tais como ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, preferivelmente metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilmetila e ciclobutilmetila.
[0071] Exemplos específicos da “heterociclila” incluem um grupo derivado de aziridina, oxirano, ti-irano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, pirazolidina, piperidina, tetra-hidro-2H-pirano, tetra-hidro-2H-tiopirano, hexa-hidropiridazina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, 1,2-oxazolidina, 1,2-oxazinano, 1,4-dioxano, 1,2- tiazinano, azepano, oxepano, tiepano, 1,4-diazepano, 1,4-oxazepano, 1,4-tiazepano, 1,2,5-triazepano, 1,4,5-oxadiazepano, 1,2,5- oxadiazepano, 1,4,5-tiadiazepano, 1,5,2-dioxazepano, 1,5,2- oxatiazepano, 3,4-di-hidro-2H-pirrol, 4,5-di-hidro-1 H-pirazol, 4,5-di- hidro-1H-imidazol, 4,5-di-hidro-1,2-oxazol, 4,5-di-hidro-1,3-oxazol, 4,5- di-hidro-1,3-tiazol, 2,3,4,5-tetra-hidropiridina, 1,2,3,6-tetra- hidropirazina, 5,6-di-hidro-4H-1,2-oxazina, 3,6-d i-hidro-2-H-1,4- oxazina, etc., preferivelmente um grupo derivado de azetidina, pirrolidina, tetra-hidrofurano, piperidina, tetra-hidro-2H-pirano, imidazolidina, oxazolidina, 1,2-oxazolidina, hexa-hidropiridazina, piperazina, morfolina, 1,2-oxazinano, azepano, 1,4-diazepano e 1,2- oxazepano.
[0072] Exemplos específicos do grupo protetor para a “heterociclila” em que “terc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila é ligada” incluem um grupo derivado de 1-(terc-butoxicarbonil)azetidina, 1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina, 1,3-di(terc- butoxicarbonil)imidazolidina, 3-(terc-butoxicarbonil)oxazolidina, 1,3- di(terc-butoxicarbonil)pirazolidina, 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina, 1,2- di(terc-butoxicarbonil)hexa-hidropiridazina, 1,4-di(terc- butoxicarbonil)piperazina, 4-(terc-butoxicarbonil)morfolina, 2-(terc- butoxicarbonil)-1,2-oxazolidina, 2-(terc-butoxicarbonil)-1,2-oxazinano, 1 -(terc-butoxicarbonil)azepano, 1,4-di(terc-butoxicarbonil)-1,4- diazepano, 1-(benziloxicarbonil)azetidina, 1- (benziloxicarbonil)pirrolidina, 1,3-di(benziloxicarbonil)imidazolidina, 3- (benziloxicarbonil)oxazolidina, 1,3-di(benziloxicarbonil)pirazolidina, 1- (benziloxicarbonil)piperidina, 1,2-di(benziloxicarbonil)hexa- hidropiridazina, 1,4-di(benziloxicarbonil)piperazina, 4- (benziloxicarbonil)morfolina, 2-(benziloxicarbonil)-1,2-oxazolidina, 2- (benziloxicarbonil)-l ,2-oxazinano, 1-(benziloxicarbonil)azepano, 1,4- di(benziloxicarbonil)-1,4-diazepano, etc., e é natural que exemplos específicos tendo o grupo protetor acima sejam incluídos nos exemplos específicos, tendo heterociclila a ser descrita mais tarde.
[0073] Exemplos específicos da “heteroarila” incluem um grupo derivado de pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, 1,2-oxazol, 1,3- oxazol, 1,2-tiazol, 1,3-tiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, etc., preferivelmente um grupo derivado de pirrol, furano, imidazol, oxazol e piridina.
[0074] Exemplos específicos do grupo protetor para a “heteroarila” em que “terc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila é ligada” incluem um grupo derivado de 1-terc-butoxicarbonilpirrol, 1-terc- butoxicarbonilpirazol, 1-terc-butoxicarbonilimidazol, 1-terc- butoxicarbonil-1,2,3-triazol, 1-terc-butoxicarbonil-1,2,4-triazol, 1-terc- butoxicarboniltetrazol, 1-benziloxicarbonilpirrol, 1- benziloxicarbonilpirazol, 1-benziloxicarbonilimidazol, 1- benziloxicarbonil-1,2,3-triazol, 1-benziloxicarbonil-1,2,4-triazol, 1- benziloxicarboniltetrazol, etc., e é natural que exemplos específicos tendo o grupo protetor acima sejam incluídos nos exemplos específicos, tendo heteroarila a ser descrita mais tarde.
[0075] Exemplos específicos da “C^e alquilcarbonila” incluem acetila, propanoíla, butanoíla, isobutanoíla, pentanoíla, 2,2- dimetilpropanoíla, 2-metilbutanoíla, 3-metilbutanoíla, hexanoíla, ciclopropanocarbonila, ciclobutanocarbonila, ciclopentanocarbonila, ciclo-hexanocarbonila, 2-ciclopropilacetila, 2-ciclobutilacetila, 2- ciclopentilacetila, etc.
[0076] Exemplos específicos da “heterociclilcarbonila” incluem aziridin-2-ilcarbonila, oxiran-2-ilcarbonila, tiran-2-ilcarbonila, azetidin-2- ilcarbonila, azetidin-3-ilcarbonila, oxetan-2-ilcarbonila, oxetan-3- ilcarbonila, tietan-2-ilcarbonila, tietan-3-ilcarbonila, pirrolidin-2- ilcarbonila, pirrolidin-3-ilcarbonila, tetra-hidrofuran-2-ilcarbonila, tetra- hidrofuran-3-ilcarbonila, tetra-hidrotiofen-2-ilcarbonila, tetra-hidrotiofen- 3-ilcarbonila, pirazolidin-3-ilcarbonila, pirazolidin-4-ilcarbonila, 1,2- oxazolidin-3-ilcarbonila, 1,2-oxazolidin-4-ilcarbonila, 1,2-oxazolidin-5- ilcarbonila, piperidin-2-ilcarbonila, piperidin-3-ilcarbonila, piperidin-4- ilcarbonila, tetra-hidro-2H-piran-2-ilcarbonila, tetra-hidro-2H-piran-3- ilcarbonila, tetra-hidro-2H-piran-4-ilcarbonila, tetra-hidro-2H-tiopiran-2- ilcarbonila, tetra-hidro-2H-tiopiran-3-ilcarbonila, tetra-hidro-2H-tiopiran- 4-ilcarbonila, hexa-hidropiridazin-3-ilcarbonila, hexa-hidropiridazin-4- ilcarbonila, piperazin-2-ilcarbonila, morfolin-2-ilcarbonila, morfolin-3- ilcarbonila, tiomorfolin-2-ilcarbonila, tiomorfolin-3-ilcarbonila, 1,2- oxazinan-3-ilcarbonila, 1,2-oxazinan-4-ilcarbonila, 1,2-oxazinan-5- ilcarboni la, 1,2-oxazinan-6-ilcarbonila, 1,4-dioxan-2-ilcarbonila, tiazinan-3-ilcarbonila, 1,2-tiazinan-4-ilcarbonila, 1,2-tiazinan-6-ilcarbonila, azepan-2-ilcarbonila, azepan-4-ilcarbonila, oxepan-4-ilcarbonila, tiepan-4-ilcarbonila, diazepan-5-ilcarbonila, 1,4-diazepan-6-ilcarbonila, 1,4-oxazepan-2- ilcarbonila, 1,4-oxazepan-3-ilcarbonila, 1,4-oxazepan-5-ilcarbonila, 1,4- oxazepan-6-ilcarbonila, 1,4-oxazepan-7-ilcarbonila, 1,4-tiazepan-2- ilcarbonila, 1,4-tiazepan-3-ilcarbonila, 1,4-tiazepan-5-ilcarbonila, 1,4- tiazepan-6-ilcarbonila, 1,4-tiazepan-7-ilcarbonila, 1,2,5-triazepan-3- 1,4,5-oxadiazepan-2- 1,2,5-oxadiazepan-3- 1,2,5-oxadiazepan-6- 1,4,5-tiadiazepan-2- 1,5,2-dioxazepan-3- 1,5,2-dioxazepan-6- 1,5,2-oxatiazepan-3- 1,5,2-oxatiazepan-6- É natural que os específicos acima incluam aqueles aos quais terc- butoxicarbonila ou benziloxicarbonila é ligada como um grupo protetor.
[0077] Exemplos específicos da “heteroarilcarbonila” incluem pirrol-2-ilcarbonila, pirrol-3-ilcarbonila, furan-2-ilcarbonila, furan-3- ilcarbonila, tiofen-2-ilcarbonila, tiofen-3-ilcarbonila, pirazol-3-ilcarbonila, pirazol-4-ilcarbonila, imidazol-2-ilcarbonila, imidazol-4-ilcarbonila, 1,2- oxazol-3-ilcarbonila, 1,2-oxazol-4-ilcarbonila, 1,2-oxazol-5-ilcarbonila, 1,3-oxazol-2-ilcarbonila, 1,3-oxazol-4-ilcarbonila, 1,3-oxazol-5- ilcarbonila, 1,2-tiazol-3-ilcarbonila, 1,2-tiazol-4-ilcarbonila, 1,2-tiazol-5- ilcarbonila, 1,3-tiazol-2-ilcarbonila, 1,3-tiazol-4-ilcarbonila, 1,3-tiazol-5- ilcarboni la, 1,2,3-triazol-4-ilcarbonila, 1,2,3-oxadiazol-4-ilcarbonila, 1,2,3-oxadiazol-5-ilcarbonila, 1,2,3-tiad iazol-4-ilcarbonila, 1,2,3- tiadiazol-5-ilcarboni la, 1,2,4-triazol-3-ilcarboni la, 1,3,4-oxadiazol-2- ilcarbonila, 1,3,4-tiadiazol-2-ilcarbonila, tetrazol-5-ilcarbonila, piridin-2- ilcarbonila, piridin-3-ilcarbonila, piridin-4-ilcarbonila, piridazin-3- ilcarbonila, piridazin-4-ilcarbonila, pirimidin-2-ilcarbonila, pirimidin-4- ilcarbonila, pirimidin-5-ilcarbonila, pirazin-2-ilcarbonila, 1,2,4-triazin-3- ilcarbonila, 1,2,4-triazin-5-ilcarbonila, 1,2,4-triazin-6-ilcarbonila, 1,3,5- triazin-2-ilcarbonila, etc. É natural que os exemplos específicos acima incluam aqueles aos quais terc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila é ligada como um grupo protetor.
[0078] Aos acima “acila”, formila, benzoíla, ou fenilacetila é adicionada, e preferidas são formila, benzoíla, acetila, fenilacetila, propanoíla, butanoíla, 2-metilpropanoíla, 2,2-dimetilpropanoíla, azetidin-2-ilcarbonila, azetidin-3-ilcarbonila, pirrolidin-2-ilcarbonila, pirrolidin-3-ilcarbonila, tetra-hidrofuran-3-ilcarbonila, piperidin-2- ilcarbonila, piperidin-3-ilcarbonila, piperidin-4-ilcarbonila, tetra-hidro- 2H-piran-2-ilcarbonila, tetra-hidro-2H-piran-3-ilcarbonila, tetra-hidro-2H- piran-4-ilcarbonila, furan-2-ilcarbonila, 1,3-oxazol-2-ilcarbonila, 1,3- oxazol-4-ilcarbonila, piridin-2-ilcarbonila, piridin-3-ilcarbonila, e piridin- 4-ilcarbonila.
[0079] Exemplos específicos de Re(Rf)N- incluem amino, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, terc- butilamino, s-butilamino, isobutilamino, pentilamino, 1,1- dimetilpropilamino, 1,2-dimetilpropilamino, neopentilamino, 1- metilbutilamino, 2-metilbutilamino, isopentilamino, hexilamino, N,N- dimetilamino, N,N-dietilamino, N,N-dipropilamino, N,N- di(isopropil)amino, N,N-dibutilamino, N,N-di(terc-butil)amino, N,N-di(s- butil)amino, N,N-di(isobutil)amino, N,N-dipentilamino, N,N-di(1,1- dimetilpropil)amino, N,N-di(1,2-dimetilpropil)amino, N,N- di(neopentil)amino, N,N-di(1-metilbutil)amino, N,N-di(2- metilbutil)amino, N,N-di(isopentil)amino, N,N-di(hexil)amino, etc., preferivelmente amino, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, N,N-dimetilamino, e N,N-dietilamino. É natural que os exemplos específicos acima incluam aqueles protegidos por terc- butoxicarbonila ou benziloxicarbonila como um grupo protetor.
[0080] Exemplos específicos de Re(Rf)NCO- incluem aminocarbonila, metilaminocarbonila, etilaminocarbonila, propilaminocarbonila, isopropilaminocarbonila, butilaminocarbonila, terc-butilaminocarbonila, s-butilaminocarbonila, isobutilaminocarbonila, pentilaminocarbonila, 1,1-dimetilpropilaminocarbonila, 1,2-dimetil- propilaminocarbonila, neopentilaminocarbonila, 1- metilbutilaminocarbonila, 2-metilbutilaminocarbonila, isopentilaminocarbonila, hexilaminocarbonila, N,N- dimetilaminocarbonila, N,N-dietilaminocarbonila, N,N- dipropilaminocarbonila, N,N-di(isopropil)aminocarbonila, N,N- dibutilaminocarbonila, N,N-di(terc-butil)aminocarbonila, N,N-di(s- butil)aminocarbonila, N,N-di(isobutil)aminocarbonila, N,N- dipentilaminocarbonila, N,N-di(1,1-dimetilpropil)aminocarbonila, N,N- di(1,2-dimetilpropil)aminocarbonila, N,N-di(neopentil)aminocarbonila, N,N-di(1-metilbutil)aminocarbonila, N,N-di(2-metilbutil)aminocarbonila, N,N-di(isopentil)aminocarbonila, etc., que são derivadas de exemplos específicos de Re(Rf)N- descritos acima, preferivelmente dimetilaminocarbonila ou dietilaminocarbonila.
[0081] Exemplos específicos de ReO- incluem hidróxi, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, terc-butóxi, s-butóxi, isobutóxi, pentóxi, 1,1-dimetilpropóxi, 1,2-dimetilpropóxi, neopentóxi, 1- metilbutóxi, 2-metilbutóxi, isopentóxi, hexilóxi, benzilóxi, ciclopropóxi, ciclobutóxi, ciclopentilóxi, ciclo-hexilóxi, ciclopropilmetóxi, ciclobutilmetóxi, ciclopentilmetóxi, etc., preferivelmente hidróxi, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, terc-butóxi, ciclopropóxi e ciclobutilmetóxi. É natural que o hidróxi acima inclua aqueles aos quais tri-isopropilsilila incluída em trialquilsililóxi como um grupo protetor, é ligado.
[0082] Exemplos específicos de ReOCO- incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, s-butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, pentoxicarbonila, 1,1-dimetilpropoxicarbonila, 1,2- dimetilpropoxicarbonila, neopentoxicarbonila, 1-metilbutoxicarbonila, 2- metilbutoxicarbonila, isopentoxicarbonila, hexiloxicarbonila, etc., que são derivadas dos exemplos específicos de ReO- descritos acima, preferivelmente metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, e benziloxicarbonila, metoxicarbonila modificada porfenila que é definida por Fn1.
[0083] Exemplos específicos de RdO2S- incluem metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfonila, terc- butilsulfonila, s-butilsulfonila, isobutilsulfonila, pentilsulfonila, 1,1- dimetilpropilsulfonila, 1,2-dimetilpropilsulfonila, neopentilsulfonila, 1- metilbutilsulfonila, 2-metilbutilsulfonila, isopentilsulfonila, hexilsulfonila, ciclopropanossulfonila, ciclobutanossulfonila, ciclopentilsulfonila, ciclo- hexilsulfonila, ciclopropilmetanossulfonila, ciclobutilmetanossulfonila, ciclopentilmetanossulfonila, etc., preferivelmente sulfóxi e metanossulfonila.
[0084] Entre os exemplos específicos de Ra(Rb)N- compreendendo os acima Ci.6 alquila, acila e Re(Rf)N-, preferidos são amino, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, terc- butilamino, isobutilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N,N- di(isopropil)amino, acetilamino, propanoilamino, isobutanoilamino, fenilacetilamino, benzoilamino, [(azetidin-2-il)carbonil]amino, [(azetidin- 3-il)carbonil]amino, [(pirrolidin-2-il)carbonil]amino, il)carbonil]amino, [(tetra-hidrofuran-3-il)carbonil]amino, tiofen-3-il)carbonil]amino, [(pirazolidin-3-il)carbonil]amino, 4-il)carbonil]amino, il)carbonil]amino, il)carbonil]amino, hidro-2H-piran-4-il)carbonil]amino, [(tetra-hidro-2H-tiopiran-4- il)carbonil]amino, [(hexa-hidropiridazin-3-il)carbonil]amino, [(hexa- hidropiridazin-4-il)carbonil]amino, [(piperazin-2-il)carbonil]amino, [(morfolin-2-il)carbonil]amino, [(morfolin-3-il)carbonil]amino, [(tiomorfolin-2-il)carbonil]amino, [(tiomorfolin-3-il)carbonil]amino, [(1,2- oxazinan-3-il)carbonil]amino, [(azepan-2-il)carbonil]amino, [(azepan-4- il)carbonil]amino, [(oxepan-2-il)carbonil]amino, [(oxepan-4- il)carbonil]amino, [(1,4-diazepan-2-il)carbonil]amino, [(1,4-diazepan-6- il)carbonil]amino, pirrol-2-ilcarbonilamino, pirrol-3-ilcarbonilamino, furan-2-ilcarbonilamino, furan-3-ilcarbonilamino, pirazol-3- ilcarbonilamino, pirazol-4-ilcarbonilamino, imidazol-2-ilcarbonilamino, imidazol-4-ilcarbonilamino, 1,2-oxazol-3-ilcarbonilamino, 1,2-oxazol-4- ilcarbonilamino, ilcarbonilamino, ilcarbonilamino, ilcarbonilamino, ilcarbonilamino, ilcarbonilamino, ilcarbonilamino, ilcarbonilamino, ilcarbonilamino, etc. Além disso, exemplos específicos no caso onde Ra e Rb de Ra(Rb)N- são ligados para formar uma heterociclila incluem azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, azepan-1-ila, 2- oxoazetidin-1-ila, 2-oxopirrolidin-1 -ila, 2-oxopiperidin-1 -ila, 2- oxoazepan-1-ila, etc. É natural que os exemplos específicos acima incluam aqueles em que terc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila é ligada como um grupo protetor.
[0085] Entre exemplos específicos de Ci_6 alcóxi exemplificado por exemplos específicos dos acima ReO-, e ReO- a ser obtidos dentre heterociclila, preferidos são metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclobutilmetóxi, azetidin-3-ilóxi, oxetan-3-ilóxi, tietan-3-ilóxi, pirrolidin- 3-ilóxi, tetra-hidrofuran-3-ilóxi, tetra-hidrotiofen-3-ilóxi, pirazolidin-4- ilóxi, piperidin-3-ilóxi, piperidin-4-ilóxi, tetra-hidro-2H-piran-3-ilóxi, tetra- hidro-2H-piran-4-ilóxi, tetra-hidro-2H-tiopiran-3-ilóxi, tetra-hidro-2H- tiopiran-4-ilóxi, hexa-hidropiridazin-4-ilóxi, 1,2-oxazolidin-4-ilóxi, 1,2- oxazinan-4-ilóxi, 1,2-oxazinan-5-ilóxi, 1,2-tiazinan-4-ilóxi, 1,2-tiazinan- 5-ilóxi, azepan-3-ilóxi, azepan-4-ilóxi, oxepan-3-ilóxi, oxepan-4-ilóxi, tiepan-3-ilóxi, tiepan-4-ilóxi, 1,4-diazepan-6-ilóxi, 1,4-oxazepan-6-ilóxi, 1,4-tiazepan-6-ilóxi, etc. Além disso, em RcO-B-, exemplos específicos de heterociclila formada pela ligação dos anéis Rc e B incluem 1,2-oxazolidina, 1,2-oxazinano, 1,2-oxazepano, etc. É natural que os exemplos específicos incluam aqueles em que terc- butoxicarbonila ou benziloxicarbonila é ligada como um grupo protetor.
[0086] Nos seguintes, exemplos específicos no caso onde Ci.6 alquila, acila, ou heterociclila que forma o acima Ra(Rb)N- ou ReO- é modificada por Ci.6 alquila, O=, Rg-(CH2)o-3-, heterociclila, fenila, heteroarila, acila, RdO2S-, Re(Rf)N-, Re(Rf)NCO-, ReO- e ReOCO-, que são definidos por Fn1, ou por um grupo protetor serão descritos em detalhes por meio de exemplos representativos, porém é natural que os exemplos não sejam limitados ao escopo dos exemplos específicos que são ilustrados.
[0087] Exemplo específico de Ci-6 alquila modificada por amino (H2N-) que é um exemplo representativo de Re(Rf)N- inclui 2- aminoetila, 2-aminopropila, 3-aminopropila, 2-amino-1-metiletila, 2- aminobutila, 3-aminobutila, 4-aminobutila, 2-amino-1,1-dimetiletila, 2- amino-1-metilpropila, 3-amino-2-metilpropila, etc. É natural que aqueles aos quais uma terc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila protetora que é incluída em ReOCO- é ligada sejam incluídos nos exemplos específicos acima.
[0088] Além disso, CH2 em que o amino é ligado em 2-aminoetila nos exemplos específicos acima é modificado por 0= (oxo) para obter um derivado de aminocarbonilalquila incluído em Re(Rf)NCO- inclui 2- (amino)-2-oxoetila, 2-(metilamino)-2-oxoetila, 2-(etilamino)-2-oxoetila, 2-oxo-2-(propilamino)etila, 2-(isopropilamino)-2-oxoetila, 2-(terc- butilamino)-2-oxoetila, 2-(isobutilamino)-2-oxoetila, etc.
[0089] Além disso, exemplos específicos em que o derivado de 2- aminoetila acima é modificado por metilsulfonila como um exemplo representativo de RdO2S-, acetila como um exemplo representativo de acila ou carbamoíla (H2NCO-) como um exemplo representativo de Re(Rf)NCO- incluem 2-(metilsulfonilamino)etila, 2- (metilsulfonilamino)propila, 3-(metilsulfonilamino)propila, 2- (metilsulfonilamino)-l -metiletila, 2-(metilsulfonilamino)butila, 3- (metilsulfonilamino)butila, 4-(metilsulfonilamino)butila, 2- (metilsulfonilamino)-l, 1 -dimetiletila, 2-(metilsulfonilamino)-1 - metilpropila, 3-(metilsulfonilamino)-2-metilpropila, 2-(acetilamino)etila, 2-(acetilamino)propila, 3-(acetilamino)propila, 2-(acetilamino)-1 - metiletila, 2-(acetilamino)butila, 3-(acetilamino)butila, 4- (acetilamino)butila, 2-(acetilamino)-1,1 -dimetiletila, 2-(acetilamino)-1- metilpropila, 3-(acetilamino)-2-metilpropila, 2-(carbamoilamino)etila, 2- (carbamoilamino)propila, 3-(carbamoilamino)propila, 2- (carbamoilamino)-l-metiletila, 2-(carbamoilamino)butila, 3- (carbamoilamino)butila, 4-(carbamoilamino)butila, 2-(carbamoilamino)- 1,1 -dimetiletila, 2-(carbamoilamino)-1-metilpropila, 3-(carbamoilamino)- 2-metilpropila, etc.
[0090] Exemplos específicos em que Ci_6 alquila é modificada por hidróxi (HO-) como um exemplo representativo de ReO- incluem 2- hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 2-hidróxi-1-metiletila, 2- hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 1,1 -dimetil-2-hidroxietila, 2- hidróxi-1-metilpropila, 3-hidróxi-2-metilpropila, etc. É natural que os exemplos específicos acima incluam aqueles em que hidróxi é protegido por tri-isopropilsilila incluída em trialquilsilila.
[0091] Exemplo específico no caso onde etila como um exemplo representativo de C-j.6 alquila é modificada por metilsulfonila como o exemplo representativo de RdO2S- inclui 2-(metilsulfonil)etila.
[0092] Exemplos específicos de Ci_6 alquilcarbonila, fenilacetila ou benzoíla modificada por amino (H2N-) como o exemplo representativo de Re(Rf)N- incluem 2-aminoacetila, 2-aminopropanoíla, 3- aminopropanoíla, 2-aminobutanoíla, 3-aminobutanoíla, 4-amino- butanoíla, 3-amino-2-metilpropanoíla, 2-(2-aminofenil)acetila, 2-(3- aminofenil)acetila, 2-(4-aminofenil)acetila, 2-[2- (aminometil)fenil]acetila, 2-[3-(aminometil)fenil]acetila, 2-[4- (aminometil)fenil]acetila, 2-aminobenzoíla, 3-aminobenzoíla, 4- aminobenzoíla, 2-(aminometil)benzoíla, 3-(aminometil)benzoíla, 4- (aminometil)benzoíla, etc. É natural que aqueles em que terc- butoxicarbonila ou benziloxicarbonila é ligada como um grupo protetor sejam incluídos como exemplo específico.
[0093] Exemplos específicos de Ci_6 alquilcarbonila, fenilacetila, benzoíla modificadas por hidroxila (HO-) como o exemplo representativo de ReO- incluem 2-hidroxiacetila, 2-hidroxipropanoíla, 3-hidroxipropanoíla, 2-hidroxibutanoíla, 3-hidroxibutanoíla, 4- hidroxibutanoíla, 3-hidróxi-2-metilpropanoíla, 2-(2-hidroxifenil)acetila, 2-(3-hidroxifenil)acetila, 2-(4-hidroxifenil)acetila, 2-hidroxibenzoíla, 3- hidroxibenzoíla, 4-hidroxibenzoíla, etc. É natural que aqueles em que hidróxi é protegido por tri-isopropilsilila incluída em trialquilsilila sejam incluídos nos exemplos específicos acima.
[0094] Exemplos específicos em que metila ou etila como o exemplo representativo de Ci-6 alquila é modificada por heterociclila incluem azetidin-2-ilmetila, azetidin-3-ilmetila, pirrolidin-2-ilmetila, pirrolidin-3-ilmetila, tetra-hidrofuran-3-ilmetila, tetra-hidrotiofen-3- ilmetila, pirazolidin-4-ilmetila, 1,2-oxazolidin-3-ilmetila, piperidin-2- ilmetila, piperidin-3-ilmetila, piperidin-4-ilmetila, tetra-hidro-2H-piran-4- ilmetila, tetra-hidro-2H-tiopiran-4-ilmetila, hexa-hidropiridazin-4-ilmetila, piperazin-2-ilmetila, 1,2-oxazinan-3-ilmetila, morfolin-2-ilmetila, morfolin-3-ilmetila, tiomorfolin-2-ilmetila, tiomorfolin-3-ilmetila, azepan- 2-ilmetila, azepan-4-ilmetila, oxepan-2-ilmetila, oxepan-4-ilmetila, 1,4- diazepan-2-ilmetila, 1,4-diazepan-6-ilmetila, 2-(azetidin-1-il)etila, 2- (pirrolidin-1-il)etila, 2-(pirazolidin-1-il)etila, 2-(piperidin-1-il)etila, 2- (hexa-hidropiridazin-1 -i I )eti la, 2-(piperazin-1 -i I )eti la, 2-(morfolin-4- iljetila, 2-(tiomorfolin-4-il)etila, 2-(1,2-oxazolidin-2-il)etila, 2-(1,2- oxazinan-2-il)etila, 2-(azepan-1-il)etila, 2-(1,4-diazepan-1-il)etila, etc. É natural que os exemplos específicos acima incluam aqueles em que terc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila é ligada como um grupo protetor.
[0095] Além disso, exemplos específicos em que etila do derivado de heterociclil-etila acima é também modificada por O=(oxo) para formar aminocarbonila incluída em Re(Rf)NCO- incluem 2-(azetidin-1- il)-2-oxoetila, 2-oxo-(pirrolidin-1-il)etila, 2-oxo-(pirazolidin-1-il)etila, 2- oxo-(piperidin-1 -il)etila, 2-(hexa-hidropiridazin-1 -i I )-2-oxoeti la, 2-oxo- (piperazin-1 -i I )eti la, 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetila, 2-oxo-(tiomorfolin-4- iljetila, 2-(1,2-oxazolidin-2-il)-2-oxoetila, 2-(1,2-oxazinan-2-il)-2- oxoetila, 2-(azepan-1-il)-2-oxoetila, 2-(1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetila, etc. É natural que os exemplos específicos acima incluam aqueles em que terc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila é ligada como um grupo protetor.
[0096] Exemplos específicos em que, entre Re(Rf)NCO-, Re e Rf modificados por Fn1 são ligados para formar uma heterociclila incluem azetidin-1 -ilcarbonila, pirrolidin-1 -ilcarbonila, 1,2-oxazolidin-2- ilcarbonila, pirazolidin-1-ilcarbonila, piperidin-1-ilcarbonila, hexa- h id ropi ridazi n-1 -ilcarbonila, piperazin-1 -ilcarbonila, morfolin-4- ilcarbonila, tiomorfolin-4-ilcarbonila, 1,2-oxazinan-2-ilcarbonila, azepan- 1-ilcarbonila, 1,4-diazepan-1-ilcarbonila, etc.
[0097] Exemplos específicos no caso onde metila ou etila como o exemplo representativo de Ci.6 alquila é modificada por heteroarila incluem pirrol-2-ilmetila, furan-2-ilmetila, pirazol-3-ilmetila, pirazol-4- ilmetila, imidazol-2-ilmetila, imidazol-4-ilmetila, 1,2-oxazol-3-ilmetila, 1,3-oxazol-2-ilmetila, 1,3-oxazol-4-ilmetila, 1,3-tiazol-2-i I metila, 1,3- tiazol-4-ilmetila, 1,2,3-triazol-4-ilmetila, 1,2,3-oxadiazol-4-ilmetila, 1,2,4- triazol-3-ilmetila, 1,3,4-oxadiazol-2-ilmetila, tetrazol-5-ilmetila, piridin-2- ilmetila, piridin-3-ilmetila, piridin-4-ilmetila, piridazin-3-ilmetila, piridazin- 4-ilmetila, pirimidin-2-ilmetila, pirimidin-4-ilmetila, pirazin-2-ilmetila, 1,2,4-triazin-3-ilmetila, 1,2,4-triazin-5-ilmetila, 1,3,5-triazin-2-ilmetila, 2- (pirrol-1-il)etila, 2-(pirazol-1-il)etila, 2-(imidazol-1 -il)etila, 2-(1,2,3-triazol- 1-il)etila, 2-(1,2,4-triazol-4-il)etila, 2-(tetrazol-1-il)etila, etc. É natural que os exemplos específicos acima incluam aqueles em que terc- butoxicarbonila ou benziloxicarbonila é ligada como um grupo protetor.
[0098] Exemplos específicos em que heterociclila é modificada por metila como o exemplo representativo de Ci-6 alquila incluem 1- metilazetidina, 3-metilazetidina, 1-metilpirrolidina, 3-metilpirrolidina, 1- metilimidazolidina, 3-metiloxazolidina, 1-metilpirazolidina, 1- metilpiperidina, 4-metilpiperidina, 2-metiltetra-hidro-2H-pirano, 4- metiltetra-hidro-2H-pirano, 1-metilpiperazina, 1,4-dimetilpiperazina, 4- metilmorfolina, 4-metil-tiomorfolina, 1-metilazepano, 1-metil-1,4- diazepano, 1,4-dimetil-1,4-diazepano, etc. É natural que os exemplos específicos acima incluam aqueles em que terc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila é ligada como um grupo protetor.
[0099] Exemplos específicos de heterociclila modificada por 0= (oxo) incluem 2-oxoazetidina, 2-oxopirrolidina, 3-oxopirazolidina, 2- oxoimidazolidina, 3-oxo-1,2-oxazolidina, 2-oxooxazolidina, 2- oxopiperidina, 3-oxo-hexa-hidropiridazina, 2-oxopiperazina, 3- oxomorfolina, 3-oxo-1,2-oxazinano, 2-oxoazepano, 2-oxo-1,4- diazepano, 5-oxo-1,4-diazepano, etc.
[00100] Exemplos específicos no caso onde etila como o exemplo representativo de Ci.6 alquila descrito acima é modificada por heterociclila e também heterociclila é modificada por 0= (oxo) incluem 2-(2-oxoazetidin-1 -i l)eti la, 2-(2-oxopirrolidin-1 -i l)eti la, 2-(2- oxoimidazolidin-3-il)etila, 2-(2-oxooxazolidin-3-il)etila, 2-(3- oxopirazolidin-1 -i l)eti la, 2-(2-oxopiperidin-1 -i l)eti la, 2-(3-oxo-hexa- hidropiridazin-1 -il)etila, 2-(2-oxopiperazin-1-il)etila, 2-(3-oxomorfolin-4- il)etila, 2-(3-oxo-1,2-oxazol idin-2-il)etila, 2-(3-oxo-1,2-oxazinan-2- il)etila, 2-(2-oxoazepan-1-il)etila, 2-(2-oxo-1,4-diazepan-1-il)etila, 2-(5- oxo-1,4-diazepan-1-il)etila, etc.
[00101] Exemplos específicos da heterociclilcarbonila em que a heterociclila é modificada por 0= (oxo) incluem 4-oxoazetidin-2- ilcarbonila, 5-oxopirrolidin-2-ilcarbonila, 2-oxoimidazolidin-4-ilcarbonila, 2-oxooxazolidin-4-ilcarbonila, 5-oxopirazolidin-3-ilcarbonila, 6- oxopiperidin-2-ilmetila, 2-oxopiperidin-4-ilcarbonila, 6-oxo-hexa- hidropiridazin-3-ilcarbonila, 3-oxo-hexa-hidropiridazin-4-ilcarbonila, 5- oxopiperazin-2-ilcarbonila, 6-oxopiperazin-2-ilcarbonila, 5-oxomorfolin- 2-ilcarbonila, 5-oxomorfolin-3-ilcarbonila, 3-oxotiomorfolin-2-ilcarbonila, 5-oxotiomorfolin-3-ilcarbonila, 7-oxoazepan-2-ilcarbonila, 2-oxoazepan- 4-ilcarbonila, 7-oxo-1,4-diazepan-2-ilcarbonila, 2-oxo-1,4-diazepan-6- ilcarbonila, etc. É natural que os exemplos específicos acima incluam aqueles em que terc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila é ligada como grupo protetor.
[00102] Exemplos específicos de heterociclila modificada por amino (H2N-) como o exemplo representativo de Re(Rf)N- incluem um grupo derivado de 3-aminoazetidina, 3-aminopirrolidina, 3-amino-tetra- hidrofurano, 3-amino-tetra-hidrotiofeno, 4-aminopirazolidina, 4- aminopiperidina, 4-amino-tetra-hidro-2H-pirano, 4-amino-tetra-hidro- 2H-tiopirano, 4-amino-hexa-hidropiridazina, 4-amino-1,2-oxazolidina, 4-amino-1,2-oxazinano, 4-aminoazepano, 4-aminooxepano, 6-amino- 1,4-diazepano, etc. É natural que os exemplos específicos acima incluam aqueles em que terc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila é ligada como um grupo protetor.
[00103] Exemplos específicos de heterociclila modificada por hidróxi (HO-) como o exemplo representativo de ReO- incluem um grupo derivado de 3-hidroxiazetidina, 3-hidroxipirrolidina, 4- hidroxipirazolidina, 4-hidroxitetra-hidrofurano, 4-hidroxitetra- hidrotiofeno, 3-hidroxipiperidina, 4-hidroxipiperidina, 4-hidroxitetra- hidro-2H-tiopirano, 4-hidróxi-hexa-hidropiridazina, 4-hidróxi-1,2- oxazolidina, 4-hidróxi-1,2-oxazinano, 4-hidroxiazepano, 6-hidróxi-1,4- diazepano, etc. É natural que os exemplos específicos acima incluam aqueles em que hidróxi é protegido por tri-isopropilsilila, heterociclila é protegida por terc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila.
[00104] Exemplos específicos de heteroarila modificada por metila como o exemplo representativo de Ci.6 alquila incluem um grupo derivado de 1-metilpirrol, 2-metilpirrol, 3-metilpirrol, 1-metilpirazol, 3- metilpirazol, 4-metilpirazol, 2-metilimidazol, 4-metilimidazol, 4-metil-1,2- oxazol, 5-metil-1,2-oxazol, 2-metil-1,3-oxazol, 4-metil-1,3-oxazol, 5- metil-1,3-oxazol, 1 -metil-1,2,3-triazol, 4-metil-1,2,3-triazol, 1-metil- 1,2,4-triazol, 3-metil-1,2,4-triazol, 1-metiltetrazol, 5-metiltetrazol, 2- metil-1,3,4-oxadiazol, 2-metilpiridina, 3-metilpiridina, 4-metilpiridina, 3- metilpiridazina, 4-metilpiridazina, 2-metilpirimidina, 4-metilpirimidina, 2- metilpirazina, 3-metil-1,2,4-triazina, 5-metil-1,2,4-triazina, 6-metil-1,2,4- triazina, 2-metil-1,3,5-triazina, etc. É natural que os exemplos específicos incluam aqueles em que terc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila é ligada como um grupo protetor.
[00105] Exemplos específicos de heteroarila modificada por amino (H2N-) como o exemplo representativo de Re(Rf)N- incluem um grupo derivado de 2-aminopirrol, 3-aminopirrol, 2-aminofurano, 3- aminofurano, 3-aminopirazol, 4-aminopirazol, 2-aminoimidazol, 3- amino-1,2-oxazol, 2-amino-1,3-oxazol, 2-aminotiazol, 4-amino-1,2,3- triazol, 3-amino-1,2,4-triazol, 2-amino-1,3,4-tiadiazol, 5-aminotetrazol, 2-amino-1,3,4-oxadiazol, 2-aminopiridina, 3-aminopiridazina, 2- aminopirimidina, 3-amino-1,2,4-triazina, 2-amino-1,3,5-triazina, etc. É natural que os exemplos específicos incluam aqueles em que terc- butoxicarbonila ou benziloxicarbonila é ligada como um grupo protetor.
[00106] Exemplos específicos de heteroarila modificada por hidróxi (OH-) como o exemplo representativo de ReO- incluem um grupo derivado de 2-hidroxipirrol, 3-hidroxipirrol, 2-hidroxifurano, 3- hidroxifurano, 3-hidroxipirazol, 4-hidroxipirazol, 2-hidroxiimidazol, 3- hidróxi-1,2-oxazol, 2-hidróxi-1,3-oxazol, 2-hidroxitiazol, 4-hidróxi-1,2,3- triazol, 3-hidróxi-1,2,4-triazol, 5-hidroxitetrazol, 2-hidróxi-1,3,4- oxadiazol, 2-hidroxipiridina, 3-hidroxipiridazina, 2-hidroxipirimidina, 3- hidróxi-1,2,4-triazina, 2-hidróxi-1,3,5-triazina, etc. É natural que os exemplos específicos incluam aqueles em que hidróxi é protegido por tri-isopropilsilila, e heteroarila é protegida por terc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila.
[00107] Como os exemplos específicos de Ra(Rb)N- compreendendo a Ci.6 alquila ou acila acima, preferidos são amino, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, fenilamino, acetilamino, propanoilamino, butanoilamino, 2- metilpropanoilamino, 2,2-dimetilpropanoilamino, 2-aminoacetilamino, 3-aminopropanoilamino, 2-metoxiacetilamino, fenilacetilamino, 2-(4- aminofenil)acetilamino, 2-(4-aminometilfenil)acetilamino, benzoilamino, 4-aminobenzoilamino, il)carbonil]amino, il)carbonil]amino, il)carbonil]amino, ciclopentilmetilpiperidin-2-il)carbonil]amino, [(tetra-hidro-2H-piran-4- il)carbonil]amino, [(5-oxopirrolidin-2-il)carbonil]amino, furan-2- ilcarbonilamino, 1,3-oxazol-4-ilcarbonilamino, piridin-2-ilcarbonilamino, piridin-3-ilcarbonilamino, piridin-4-ilcarbonilamino, metanossulfonilamino, dimetilaminocarbonilamino, dietilaminocarbonilamino, fenilaminocarbonilamino, morfolin-4- ilcarbonilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, terc- butoxicarbonilamino, etc. Além disso, exemplos específicos no caso onde entre Ra(Rb)N-, Ra e Rb modificados por Fn1 são ligados para formar uma heterociclila incluem azetidin-1-ila, pirrolidin-1 -ila, piperidin- 1-ila, piperazin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, azepan-1-ila, 1,4- diazepan-1-ila, 2-oxoazetidin-1-ila, 2-oxopirrolidin-1 -ila, 2-oxopiperidin- 1-ila, 2-oxo-piperazin-1-ila, 3-oxo-morfolin-4-ila, 2-oxoazepan-1-ila, 2- oxo-1,4-diazepan-1-ila, etc. É natural que NH ou HO livre modificado por um grupo protetor tal como terc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, ou tri-isopropilsilila é incluída no Ra(Rb)N- acima, se necessário.
[00108] Além disso, exemplos específicos de ReO- compreendendo o C-i-6 alcóxi e heterociclilóxi acima incluem preferivelmente metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclobutilmetóxi, azetidin-3-ilóxi, pirrolidin-3- ilóxi, tetra-hidrofuran-3-ilóxi, tetra-hidrotiofen-3-ilóxi, pirazolidin-4-ilóxi, piperidin-3-ilóxi, piperidin-4-ilóxi, tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi, tetra- hidro-2H-tiopiran-4-ilóxi, 1,2-oxazolidin-4-ilóxi, 1,2-oxazinan-4-ilóxi, 1,2- oxazinan-5-ilóxi, azepan-3-ilóxi, azepan-4-ilóxi, 1,4-diazepan-6-ilóxi, 1,4-oxazepano-6-ilóxi, 2-aminoetóxi, 2-(metilamino)etóxi, 2- (propilamino)etóxi, 2-(isopropilamino)etóxi, 2-(dimetilamino)etóxi, 2- hidroxietóxi, 2-metoxietóxi, 2-aminopropóxi, 3-aminopropóxi, 2-amino- 1-metiletóxi, 2-amino-2-oxo-etóxi, 2-(dimetilamino)-2-oxo-etóxi, 2- (metilsulfonil)etóxi, (azetidin-2-il)metóxi, (azetidin-3-il)metóxi, (pirrolidin- 2-il)metóxi, (pirrolidin-3-il)metóxi, (piperidin-2-il)metóxi, (piperidin-3- il)metóxi, (piperidin-4-il)metóxi, (4-oxoazetidin-2-il)metóxi, (5- oxopirrolidin-2-il)metóxi, (6-oxopiperidin-2-il)metóxi, 2-(azetidin-1- il)etóxi, 2-(pirrolidin-1-il)etóxi, 2-(piperidin-1 -il)etóxi, 2-(morfolin-4- il)etóxi, 2-(piperazin-1-il)etóxi, 2-(1,4-diazepan-1-il)etóxi, 2-(azetidin-1- il)-2-oxoetóxi, 2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etóxi, 2-oxo-2-(piperidin-1 -il)etóxi, 2-oxo-2-(piperazin-1-il)etóxi, 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetóxi, 2-(1,4- diazepan-1-il)-2-oxoetóxi, 2-(2-oxoazetidin-1-il)etóxi, 2-(2-oxopirrolidin- 1-il)etóxi, 2-(2-oxopiperidin-1-il)etóxi, 2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etóxi, 2- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)etóxi, 2-(pirrol-1-il)etóxi, 2-(imidazol-1-il)etóxi, 2-(2-sulfonato-1H-imidazol-1-ium-1-il)etóxi. Além disso, exemplos específicos de heterociclila formada por ligação de Rc e B ou Rc e B modificado por Fn1 em RcO-B- incluem 1,2-oxazolidin-2-ila, 1,2- oxazinan-2-ila, 1,2-oxazepan-2-ila, 1,2,5-oxadiazepan-2-ila, 1,5,2- dioxazepan-5-ila, etc. É natural que NH ou HO livre modificado por um grupo protetor tal como terc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, ou tri- isopropilsilila seja incluído no ReO- acima, se necessário.
[00109] Mais exemplos específicos de compostos fornecidos pela presente invenção preferivelmente incluem os compostos como segue: (2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2- carbo-hidrazida, terc-butil 2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}hidrazinacarboxilato, terc-buti I 2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}hidrazinacarboxilato, terc-buti I 2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}hidrazinacarboxilato de tetrabutilamônio, terc-butil 1-metil-2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}hidrazinacarboxilato de sódio, terc-butil 2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i I}-1 -metil-hidrazinacarboxilato, terc-butil 2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i I}-1 -metil-hidrazinacarboxilato, terc-butil 2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i I}-1 -metil-hidrazinacarboxilato de piridinio, (2S,5R)-N’-metil-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-N’,N’-dimetil-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-N’,N’-dimetil-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-N’,N’-dimetil-6-hidróxi- 7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-N’,N’-dimetil-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de piridinio, (2S,5R)-N’-acetil-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio, (2S,5R)-N’-acetil-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-N’-acetil-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-N’-acetil-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]- octano-2-carbo-hidrazida de tetrabutilamônio, (2S,5R)-7-oxo-N’-propanoil-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-N’-propanoil-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-N’-propanoil-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-7-oxo-N’-propanoil-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de piridínio, (2S,5R)-N’-(2-metilpropanoil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-N’-(2-metilpropanoil)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-6-hidróxi-N’-(2-metilpropanoil)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-N’-(2-metilpropanoil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de piridínio, (2S,5R)-N’-(2,2-dimetilpropanoil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-N’-(2,2-dimetilpropanoil)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-N’-(2,2-dimetilpropanoil)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-N’-(2,2-dimetilpropanoil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de piridínio, (2S,5R)-N’-acetil-N’-metil-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio, (2S,5R)-N’-acetil-6-benzilóxi-N’-metil-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-N’-acetil-6-hidróxi-N’-metil-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-N’-acetil-N’-metil-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de piridínio, (2S,5R)-N’-(aminoacetil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, terc-butil [2-(2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}hidrazinil)-2-oxoetil]carbamato, terc-butil [2-(2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}hidrazinil)-2-oxoetil]carbamato, terc-butil [2-(2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}hidrazinil)-2-oxoetil]carbamato de piridínio, (2S,5R)-N’-(3-aminopropanoil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, terc-butil [3-(2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}hidrazinil)-3-oxopropil]carbamato, terc-butil [3-(2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}hidrazinil)-3-oxopropil]carbamato, terc-butil [3-(2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}hidrazinil)-3-oxopropil]carbamato de piridínio, (2S,5R)-N’-[(4-aminofenil)acetil]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, terc-butil {4-[2-(2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}hidrazinil)-2-oxoetil]fenil}carbamato, terc-butil {4-[2-(2-{[(2S, 5R)-6-hidróxi-7-oxo-1, 6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}hidrazinil)-2-oxoetil]fenil}carbamato, terc-butil {4-[2-(2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}hidrazinil)-2-oxoetil]fenil}carbamato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-N’-(metoxiacetil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-N’-(metoxiacetil)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-6-hidróxi-N’-(metoxiacetil)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-N’-(metoxiacetil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de piridinio, (2S,5R)-N’-benzoil-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio, (2S,5R)-N’-benzoil-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-N’-benzoil-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-N’-benzoil-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de piridinio, (2S,5R)-N’-(4-aminobenzoil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, terc-butil {4-[(2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}hidrazinil)carbonil]fenil}carbamato, terc-butil {4-[(2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}hidrazinil)carbonil]fenil}carbamato, terc-butil {4-[(2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}hidrazinil)carbonil]fenil}carbamato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-N’-(4-(aminometil)benzoil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, terc-butil {4-[(2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}hidrazinil)carbonil]benzil}carbamato, terc-butil {4-[(2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}hidrazinil)carbonil]benzil}carbamato, terc-butil {4-[(2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}hidrazinil)carbonil]benzil}carbamato de piridínio, (2S,5R)-7-oxo-N-(2-oxopirrolidin-1 -i l)-6-(su Ifo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-N-(2-oxopirrolidin-1 -il)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-N-(2-oxopirrolidin-1 -il)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-7-oxo-N-(2-oxopirrolidin-1 -i l)-6-(su Ifo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de piridínio, (2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-N’-(tetra-hidro-2H-piran-4- iIcarboniI)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-N’-(tetra-hidro-2H-piran-4- i Icarbon i I)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-N’-(tetra-hidro-2H-piran-4- i Icarbon i I)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-N’-(tetra-hidro-2H-piran-4- iIcarboniI)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida de piridínio, (2S,5R)-7-oxo-N’-(piperidin-4-ilcarbonil)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, terc-butil 4-[(2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i l)carbon i I] pi perid i na-1 - carboxilato, terc-butil 4-[(2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}hidrazinil)carbonil]piperidina-1 - carboxilato, diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i l)carbon i I] pi perid i na-1 - carboxilato de piridínio, (2S,5R)-7-oxo-N’-[(2S)-piperidin-2-ilcarbonil]-6-(sulfo-óxi)- 1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, terc-butil (2S)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i l)carbon i I] pi perid i na-1 - carboxilato, terc-butil (2S)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i l)carbon i I] pi perid i na-1 - carboxilato, terc-butil (2S)-2-[(2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i l)carbon i I] pi perid i na-1 - carboxilato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-7-oxo-N’-[(2R)-piperidin-2-ilcarbonil]-6-(sulfo-óxi)- 1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, terc-butil (2R)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i l)carbon i I] pi perid i na-1 - carboxilato, terc-butil (2R)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i l)carbon i I] pi perid i na-1 - carboxilato, terc-butil (2R)-2-[(2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i l)carbon i I] pi perid i na-1 - carboxilato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-7-oxo-N’-[(2S)-pirrolidin-2-ilcarbonil]-6-(sulfo-óxi)- 1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, terc-butil (2S)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i l)carbon i I] pi rrol id i na-1 - carboxilato, d iazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i l)carbon i I] pi rrol id i na-1 - carboxilato, terc-butil (2S)-2-[(2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diaza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i l)carbon i I] pi rrol id i na-1 -carboxilato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-7-oxo-N’-[(2R)-pirrolidin-2-ilcarbonil]-6-(sulfo-óxi)- 1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, terc-butil (2R)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i l)carbon i I] pi rrol id i na-1 - carboxilato, terc-butil (2R)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i l)carbon i I] pi rrol id i na-1 - carboxilato, terc-butil (2R)-2-[(2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diaza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i l)carbon i I] pi rrol id i na-1 -carboxilato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-N’-{[(2S,4R)-4-ciclopropilmetilpiperidin-2- il]carbonil}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo- hidrazida, terc-butil (2S,4R)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i Ijcarbon i l}h id razi n i l)carbon i IJ-4- ciclopropilmetilpiperidina-1 -carboxilato, terc-butil (2S,4R)-4-ciclopropilmetil-2-[(2-{[(2S,5R)-6-hidróxi- 7-oxo-l ,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinil)carbonil]piperidina-1-carboxilato, terc-butil (2S,4R)-4-ciclopropilmetil-2-[(2-{[(2S,5R)-7-oxo-6- (sulfo-óxi)-l ,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- i Ijcarbon i l}h id razi n i l)carbon i I] pi perid i na-1 -carboxilato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-7-oxo-N’-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]carbonil}-6- (sulfo-óxi)-l ,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio, terc-butil (2S)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i l)carbon i l]-5-oxopi rrol id i na-1 - carboxilato, terc-butil (2S)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i l)carbon i l]-5-oxopi rrol id i na-1 - carboxilato, terc-butil (2S)-2-[(2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i l)carbon i l]-5-oxopi rrol id i na-1 - carboxilato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-7-oxo-N’-{[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]carbonil}-6- (sulfo-óxi)-l ,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio, terc-butil (2R)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i l)carbon i l]-5-oxopi rrol id i na-1 - carboxilato, terc-butil (2R)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i l)carbon i l]-5-oxopi rrol id i na-1 - carboxilato, terc-butil (2R)-2-[(2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i l)carbon i l]-5-oxopi rrol id i na-1 - carboxilato de tetrabutilamônio, sódio (2S,5R)-N’-(furan-2-ilcarbonil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-6-benzilóxi-N’-(furan-2-ilcarbonil)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-N’-(furan-2-ilcarbonil)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-N’-(furan-2-ilcarbonil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de piridínio, (2S,5R)-N’-(1,3-oxazol-4-ilcarbonil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-N’-(1,3-oxazol-4-ilcarbonil)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-6-hidróxi-N’-(1,3-oxazol-4-ilcarbonil)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-N’-(1,3-oxazol-4-ilcarbonil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de piridínio, (2S,5R)-7-oxo-N’-(piridin-3-ilcarbonil)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-N’-(piridin-3-ilcarbonil)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-N’-(piridin-3-ilcarbonil)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-7-oxo-N’-(piridin-3-ilcarbonil)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de piridínio, (2S,5R)-7-oxo-N’-(piridin-4-ilcarbonil)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-N’-(piridin-4-ilcarbonil)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-N’-(piridin-4-ilcarbonil)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-7-oxo-N’-(piridin-4-ilcarbonil)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de piridínio, N,N-dimetil-2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}hidrazinacarboxamida de sódio, 2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}-N,N-dimetil-hidrazinacarboxamida, 2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}-N,N-dimetil-hidrazinacarboxamida, 2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}-N,N-dimetil-hidrazinacarboxamida de piridinio, N,N-dietil-2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}hidrazinacarboxamida de sódio, 2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}-N,N-dietil-hidrazinacarboxamida, N,N-dietil-2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}hidrazinacarboxamida, N,N-dietil-2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}hidrazinacarboxamida de piridinio, 2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}-N-fenilhidrazinacarboxamida de sódio, 2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}-N-fenilhidrazinacarboxamida, 2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}-N-fenilhidrazinacarboxamida, 2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}-N-fenilhidrazinacarboxamida de piridinio, (2S,5R)-N’-(morfolin-4-ilcarbonil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-N’-(morfolin-4-ilcarbonil)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-6-hidróxi-N’-(morfolin-4-ilcarbonil)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-N’-(morfolin-4-ilcarbonil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de piridinio, metil 2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}hidrazinacarboxilato de sódio, metil 2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}hidrazinacarboxilato, metil 2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct- 2-il]carbonil}hidrazinacarboxilato, metil 2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}hidrazinacarboxilato de tetrabutilamônio, etil 2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct- 2-il]carbonil}hidrazinacarboxilato de sódio, etil 2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct- 2-il]carbonil}hidrazinacarboxilato, etil 2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinacarboxilato, etil 2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct- 2-il]carbonil}hidrazinacarboxilato de piridínio, terc-butil 2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}hidrazinacarboxilato de sódio, terc-butil 2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}hidrazinacarboxilato, terc-butil 2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}hidrazinacarboxilato, terc-butil 2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}hidrazinacarboxilato de piridínio, (2S,5R)-N’-(metilsulfonil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-N’-(metilsulfonil)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-6-hidróxi-N’-(metilsulfonil)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida, (2S,5R)-N’-(metilsulfonil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de piridínio, (2S,5R)-N-(morfolin-4-il)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-N-(morfolin-4-il)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-6-hidróxi-N-(morfolin-4-il)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-(morfolin-4-il)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de piridínio, (2S,5R)-N-metóxi-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-N-metóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-6-hidróxi-N-metóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-metóxi-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de tetrabutilamônio, (2S,5R)-N-etóxi-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-N-etóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-etóxi-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-etóxi-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de piridínio, (2S,5R)-N-(ciclobutilmetóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-N-(ciclobutilmetóxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-(ciclobutilmetóxi)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-(ciclobutilmetóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de piridínio, (2S,5R)-N-(2-aminoetóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo- [3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato de tetrabutilamônio, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato de piridínio, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato de sódio, (2S,5R)-N-[2-(metilamino)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}metilcarbamato, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}metilcarbamato, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo- [3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}metilcarbamato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-N-[2-(etilamino)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}etilcarbamato, terc-butil etil{2-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo- [3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}etilcarbamato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-7-oxo-N-[2-(propilamino)etóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- d iazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}propilcarbamato, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}propilcarbamato, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo- [3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}propilcarbamato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-7-oxo-N-[2-(propan-2-ilamino)etóxi]-6-(sulfo-óxi)- 1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}propan-2-ilcarbamato, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}propan-2-ilcarbamato, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo- [3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}propan-2-ilcarbamato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-N-[2-(dimetilamino)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-6-benzilóxi-N-[2-(dimetilamino)etóxi]-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-[2-(dimetilamino)etóxi]-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-[2-(dimetilamino)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de piridinio, (2S,5R)-N-{[(2S)-2-aminopropil]óxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil {(2S)-1-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]propan-2-il}carbamato, terc-butil {(2S)-1-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]propan-2-il}carbamato, terc-butil {(2S)-1 -[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]propan-2-il}carbamato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-N-{[(2R)-2-aminopropil]óxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil {(2R)-1 -[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]propan-2-il}carbamato, terc-butil {(2R)-1 -[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]propan-2-il}carbamato, terc-butil {(2R)-1 -[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]propan-2-il}carbamato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-N-{[(2S)-1-aminopropan-2-il]óxi}-7-oxo-6-(sulfo- óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil {(2S)-2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]propil}carbamato, terc-butil {(2S)-2-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]propil}carbamato, terc-butil {(2S)-2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]propil}carbamato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-N-(3-aminopropóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil {3-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]propil}carbamato, terc-butil {3-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]propil}carbamato, terc-butil {3-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo- [3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]propil}carbamato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-2-(1,2-oxazolidin-2-ilcarbonil)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-2-(1,2-oxazolidin-2-ilcarbonil)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octan-7-ona, (2S,5R)-6-hidróxi-2-(1,2-oxazolidin-2-ilcarbonil)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octan-7-ona, (2S,5R)-2-(1,2-oxazolidin-2-ilcarbonil)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona de piridínio, (2S,5R)-2-(1,2-oxazinan-2-ilcarbonil)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-2-(1,2-oxazinan-2-ilcarbonil)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octan-7-ona, (2S,5R)-6-hidróxi-2-(1,2-oxazinan-2-ilcarbonil)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octan-7-ona, (2S,5R)-2-(1,2-oxazinan-2-ilcarbonil)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona de piridínio, (2S,5R)-N-[2-(morfolin-4-il)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-N-[2-(morfolin-4-il)etóxi]-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-6-hidróxi-N-[2-(morfolin-4-il)etóxi]-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-[2-(morfolin-4-il)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de piridínio, (2S,5R)-7-oxo-N-[2-(piperazin-1 -i l)etóxi]-6-(su Ifo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil 4-{2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}piperazina-1 - carboxilato, 4-{2-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}piperazina-1 - carboxilato, terc-butil 4-{2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}piperazina-1 - carboxilato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-7-oxo-N-[2-(1,4-diazepan-1 -i l)etóxi]-6-(su Ifo-óxi)- 1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil 4-{2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i Ijcarbon i l}ami no)óxi]eti I}-1,4-diazepano-1 - carboxilato, terc-butil 4-{2-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i Ijcarbon i l}am i no)óxi]eti I}-1,4-diazepano-1 - carboxilato, terc-butil 4-{2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i Ijcarbon i l}ami no)óxi]eti I}-1,4-diazepano-1 - carboxilato de piridinio, (2S,5R)-N-[(2S)-azetidin-2-ilmetóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil (2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]metil}azetidina-1 - carboxilato, terc-butil (2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]metil}azetidina-1 - carboxilato, terc-butil (2S)-2-{[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diaza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]metil}azetidina-1 -carboxilato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-7-oxo-N-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil (2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}ami no)óxi]meti l}pi rrol id i na-1 - carboxilato, terc-butil (2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}ami no)óxi]meti l}pi rrol id i na-1 - carboxilato, terc-butil (2S)-2-{[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}ami no)óxi]meti l}pi rrol id i na-1 - carboxilato de piridínio, (2S,5R)-7-oxo-N-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil (2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}ami no)óxi]meti l}pi rrol id i na-1 - carboxilato, terc-butil (2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}ami no)óxi]meti l}pi rrol id i na-1 - carboxilato, terc-butil (2R)-2-{[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}ami no)óxi]meti l}pi rrol id i na-1 - carboxilato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-7-oxo-N-[(2S)-piperidin-2-ilmetóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil (2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]metil}piperidina-1 - carboxilato, terc-butil (2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]metil}piperidina-1 - carboxilato, terc-butil (2S)-2-{[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]metil}piperidina-1 - carboxilato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-N-(azetidin-3-ilóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil 3-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]azetidina-1 -carboxilato, terc-butil 3-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]azetidina-1 -carboxilato, terc-butil 3-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo- [3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]azetidina-1 -carboxilato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-7-oxo-N-[(3R)-pirrolidin-3-ilóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil (3R)-3-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}ami no)óxi] pi rrol id i na-1 -carboxilato, terc-butil (3R)-3-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}ami no)óxi] pi rrol id i na-1 -carboxilato, terc-butil (3R)-3-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diaza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}am i no)óxi] pi rrol id i na-1 -carboxilato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-7-oxo-N-[(3S)-pirrolidin-3-ilóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil (3S)-3-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}ami no)óxi] pi rrol id i na-1 -carboxilato, terc-butil (3S)-3-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}ami no)óxi] pi rrol id i na-1 -carboxilato, terc-butil (3S)-3-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]pirrolidina-1 -carboxilato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-N-(azetidin-3-ilmetóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil 3-{[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]metil}azetidina-1 - carboxilato, terc-butil 3-{[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]metil}azetidina-1 - carboxilato, terc-butil 3-{[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo- [3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]metil}azetidina-1 -carboxilato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-7-oxo-N-[(3R)-piperidin-3-ilmetóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil (3R)-3-{[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}ami no)óxi]meti l}pi perid i na-1 - carboxilato, terc-butil (3R)-3-{[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}ami no)óxi]meti l}pi perid i na-1 - carboxilato, terc-butil (3R)-3-{[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}ami no)óxi]meti l}pi perid i na-1 - carboxilato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-7-oxo-N-(piperidin-4-ilóxi)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil 4-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}ami no)óxi] pi perid i na-1 -carboxilato, terc-butil 4-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]piperidina-1 -carboxilato, terc-butil 4-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo- [3.2.1 ]oct-2-i Ijcarbon i l}ami no)óxi] pi perid i na-1 -carboxilato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-7-oxo-N-(piperidin-4-ilmetóxi)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil 4-{[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]metil}piperidina-1 - carboxilato, terc-butil 4-{[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]metil}piperidina-1 - carboxilato, terc-butil 4-{[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo- [3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]metil}piperidina-1 -carboxilato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-N-[2-(1 H-imidazol-1 -il)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)- 1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-N-[2-(1 H-imidazol-1-il)etóxi]-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-6-hidróxi-N-[2-(1 H-imidazol-1-il)etóxi]-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-[2-(1 H-imidazol-1 -il)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)- 1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de piridínio, (2S,5R)-7-oxo-N-[2-(1 H-pirrol-1 -il)etóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-N-[2-(1 H-pirrol-1-il)etóxi]-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-N-[2-(1 H-pirrol-1-il)etóxi]-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-7-oxo-N-[2-(1 H-pirrol-1 -il)etóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de piridínio, 1 -{2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct- 2-il]carbonil}amino)óxi]etil}-1H-imidazol-2-sulfonato dissódico, (2S,5R)-6-benzilóxi-N-[2-(1 H-imidazol-1-il)etóxi]-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-6-hidróxi-N-[2-(1 H-imidazol-1-il)etóxi]-7-oxo-1,6- d iazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, 1 -{2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfonatoóxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}-1H-imidazol-1-ium-2- sulfonato de piridínio, (2S,5R)-N-[2-(dimetilamino)-2-oxoetóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)- 1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-N-[2-(dimetilamino)-2-oxoetóxi]-7-oxo- 1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-[2-(dimetilamino)-2-oxoetóxi]-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-[2-(dimetilamino)-2-oxoetóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)- 1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de piridínio, (2S,5R)-7-oxo-N-[2-oxo-2-(piperazin-1-il)etóxi]-6-(sulfo-óxi)- 1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil 4-{[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]acetil}piperazina-1 - carboxilato, terc-butil 4-{[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]acetil}piperazina-1 - carboxilato, terc-butil 4-{[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo- [3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]acetil}piperazina-1 -carboxilato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-N-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)- 1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-N-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetóxi]-7-oxo- 1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-6-hidróxi-N-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetóxi]-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)- 1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de piridinio, (2S,5R)-N-[2-(1,4-diazepan-1 -il)-2-oxoetóxi]-7-oxo-6-(sulfo- óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil 4-{[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]acetil}-1,4-diazepano-1 - carboxilato, terc-butil 4-{[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]acetil}-1,4-diazepano-1 - carboxilato, terc-butil 4-{[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo- [3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]acetil}-1,4-diazepano-1 -carboxilato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-7-oxo-N-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etóxi]-6-(sulfo-óxi)- 1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-N-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etóxi]- 1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-N-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etóxi]-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-7-oxo-N-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etóxi]-6-(sulfo-óxi)- 1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de piridinio, (2S,5R)-7-oxo-N-[2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etóxi]-6-(sulfo- óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-N-[2-(2-oxoimidazolidin-1- il)etóxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-N-[2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etóxi]- 1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-7-oxo-N-[2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etóxi]-6-(sulfo- óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de piridinio, (2S,5R)-N-(2-hidroxietóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-N-(2-tri-isopropilsililoxietóxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-N-(2-tri-isopropilsililoxietóxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-N-(2-tri-isopropilsililoxietóxi)- 1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida de tetrabutilamônio, (2S,5R)-N-(2-metoxietóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-N-(2-metoxietóxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-6-hidróxi-N-(2-metoxietóxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-(2-metoxietóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de piridínio, (2S,5R)-N-[2-(metilsulfonil)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio, (2S,5R)-6-benzilóxi-N-[2-(metilsulfonil)etóxi]-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-6-hidróxi-N-[2-(metilsulfonil)etóxi]-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, piridínio (2S,5R)-N-[2-(metilsulfonil)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo- óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, benzil {2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato, and terc-butil {2-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato.
[00110] Da mesma forma, como os exemplos específicos dos compostos da presente invenção, os seguintes grupos de composto são preferivelmente mencionados. Fórmula química 53
Figure img0053
nas fórmulas acima, P2 benziloxicarbonila (Cbz), ou H; P3 representa benzila (Bn), H ou SO3M; onde M representa H, sódio, piridínio ou tetrabutilamônio. Fórmula química 54
Figure img0054
nas fórmulas acima, benziloxicarbonila (Cbz), ou H; P3 representa benzila (Bn), H ou SO3M; onde M representa H, sódio, piridínio ou tetrabutilamônio, e Ms representa metilsulfonila. Fórmula química 55
Figure img0055
nas fórmulas acima, P2 representa terc-butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), ou H; P3 representa benzila (Bn), H ou SO3M; onde M representa H, sódio, piridinio ou tetrabutilamônio. Fórmula química 56
Figure img0056
nas fórmulas acima, P2 representa terc-butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), ou H; P3 representa benzila (Bn), H ou SO3M; onde M representa H, sódio, piridínio ou tetrabutilamônio; e P4 representa tri-isopropilsilila ou H.
[00111] Mais preferivelmente, os exemplos específicos incluem: terc-butil {2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato de piridínio, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato de sódio, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo- [3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etiIJcarbamato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-N-(2-aminoetóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, benzil {2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato, (2S,5R)-N-[2-(metilamino)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}metilcarbamato, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}metilcarbamato, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo- [3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}metilcarbamato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-7-oxo-N-[2-(propan-2-ilamino)etóxi]-6-(sulfo-óxi)- 1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}propan-2-ilcarbamato, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}propan-2-ilcarbamato, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo- [3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}propan-2-ilcarbamato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-N-[2-(dimetilamino)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-6-benzilóxi-N-[2-(dimetilamino)etóxi]-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-[2-(dimetilamino)etóxi]-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-[2-(dimetilamino)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de piridinio, (2S,5R)-N-{[(2S)-2-aminopropil]óxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil {(2S)-1 -[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]propan-2-il}carbamato, terc-butil {(2S)-1 -[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]propan-2-il}carbamato, terc-butil {(2S)-1 -[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]propan-2-il}carbamato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-N-{[(2R)-2-aminopropil]óxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil {(2R)-1 -[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]propan-2-il}carbamato, terc-butil {(2R)-1 -[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]propan-2-il}carbamato, terc-butil {(2R)-1-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diaza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]propan-2-il}carbamato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-N-(3-aminopropóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil {3-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]propil}carbamato, terc-butil {3-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]propil}carbamato, terc-butil {3-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo- [3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]propil}carbamato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-N-[(2S)-azetidin-2-ilmetóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil (2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]metil}azetidina-1 - carboxilato, terc-butil (2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]metil}azetidina-1 - carboxilato, terc-butil (2S)-2-{[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diaza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]metil}azetidina-1 -carboxilato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-7-oxo-N-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil (2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}ami no)óxi]meti l}pi rrol id i na-1 - carboxilato, terc-butil (2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}ami no)óxi]meti l}pi rrol id i na-1 - carboxilato, terc-butil (2R)-2-{[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}ami no)óxi]meti l}pi rrol id i na-1 - carboxilato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-7-oxo-N-[(2S)-piperidin-2-ilmetóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil (2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}ami no)óxi]meti l}pi perid i na-1 - carboxilato, terc-butil (2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}ami no)óxi]meti l}pi perid i na-1 - carboxilato, terc-butil (2S)-2-{[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diaza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]metil}piperidina-1 -carboxilato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-7-oxo-N-[(3S)-pirrolidin-3-ilóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil (3S)-3-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}ami no)óxi] pi rrol id i na-1 -carboxilato, terc-butil (3S)-3-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}ami no)óxi] pi rrol id i na-1 -carboxilato, terc-butil (3S)-3-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]pirrolidina-1 -carboxilato de tetrabutilamônio, (2S,5R)-N-(azetidin-3-ilmetóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, terc-butil 3-{[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]metil}azetidina-1 - carboxilato, terc-butil 3-{[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]metil}azetidina-1 - carboxilato, e terc-butil 3-{[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo- [3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]metil}azetidina-1 -carboxilato de tetrabutilamônio, e o seguinte grupo de compostos pode ser mencionado. Fórmula química 57
Figure img0057
nas fórmulas acima, P2 representa terc-butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz) ou H; P3 representa benzila (Bn), H ou SO3M; onde M representa H, sódio, piridinio ou tetrabutilamônio. Mais preferivelmente, (2S,5R)-N-(2-aminoetóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-[2-(metilamino)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-7-oxo-N-[2-(propan-2-ilamino)etóxi]-6-(sulfo-óxi)- 1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-[2-(dimetilamino)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-{[(2S)-2-aminopropil]óxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-{[(2R)-2-aminopropil]óxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-(3-aminopropóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-[(2S)-azetidin-2-ilmetóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-7-oxo-N-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-7-oxo-N-[(2S)-piperidin-2-ilmetóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-7-oxo-N-[(3S)-pirrolidin-3-ilóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, e (2S,5R)-N-(azetidin-3-ilmetóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida são mencionados.
[00112] O medicamento fornecido pela presente invenção compreende uma substância selecionada a partir do grupo consistindo no composto representado pela fórmula (I), (II) ou (III) e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um hidrato do mesmo ou um solvato do mesmo como um ingrediente eficaz, é administrado oralmente ou parenteralmente, e preferivelmente administrado parenteralmente. O composto da presente invenção e um antibiótico de β-lactama podem ser administrados pelo método em que medicamentos respectivos individualmente preparados no momento do uso são administrados simultaneamente ou separadamente em combinação, ou o método em que ambos os medicamentos são previamente misturados geralmente usando-se um ou mais aditivos (veículo) para preparação para preparar uma composição farmacêutica e administrando-se a mesma.
[00113] Exemplos específicos da composição farmacêutica para administração oral podem incluir um comprimido, uma cápsula, um grânulo, pó, uma pílula, uma solução aquosa ou não aquosa para administração oral, e uma suspensão.
[00114] Como uma via de administração para a administração parenteral, pode ser mencionada intranasal, colírios, gotas otológicas, percutâneas, traqueobrônquica, endorretal, no órgão urinário, subcutânea, intramuscular e intravenosa.
[00115] Exemplos específicos da composição farmacêutica para a administração parenteral como uma administração intravenosa podem incluir uma solução de injeção para a administração intravenosa em que uma forma em pó da composição farmacêutica é dissolvida em um solvente aceitável. O solvente aceitável pode ser mencionado, por exemplo, água estérica para injeção, solução salina fisiológica, glicose líquida, solução de Ringer, água bacteriostática para injeção contendo metilparabeno e propilparabeno, ou água bacteriostática para injeção contendo álcool benzílico.
[00116] A composição farmacêutica na forma em pó para a administração parenteral pode ser fabricada submetendo-se ao processo de esterilização o composto da presente invenção, que é um corpo ativo e um antibiótico de β-lactam, distribuindo-se em um frasconete selado e submetendo-se à liofilização, ou distribuindo-se a composição farmacêutica no estado de pó esterilizado em um frasconete selado. Métodos específicos para o processo de esterilização podem ser preferivelmente mencionados: um método em que uma solução individual ou misturada é submetida à remoção de endotoxina, filtração de matéria insolúvel, em seguida, cristalização, enchimento em um frasconete selado e irradiação por raio gama; um método em que uma solução individual ou misturada é submetida à remoção de endotoxina, filtração asséptica, esterilização final tal como esterilização por vapor sob pressão e radiação por luz pulsada, e liofilização; um método em que a solução individual é submetida à remoção de endotoxina, filtração asséptica sob atmosfera asséptica, sucessivamente enchendo em um frascote selado, congelamento e sobreposição, e em seguida, liofilização; um método em que cada solução do composto é individualmente submetido à remoção de endotoxina, filtração asséptica, e cristalização sob atmosfera asséptica; um método em que cada medicamento no estado de pó esterilizado cristalizado sob atmosfera asséptica é sobreposto sob atmosfera asséptica em outro medicamento no estado de pó esterilizado que foi liofilizado em um frasconete selado; e um método em que cada medicamento no estado de pó esterilizado liofilizado e o outro medicamento no estado de pó esterilizado cristalizado sob atmosfera asséptica são misturados sob atmosfera asséptica.
[00117] Mais preferido é o método em que uma solução individual é submetida à remoção de endotoxina, filtração asséptica sob atmosfera asséptica, sucessivamente enchendo em um frasconete selado, congelamento e sobreposição e, em seguida, liofilização, ou o método em que cada solução do composto é individualmente submetido à remoção de endotoxina, filtração asséptica, e cristalização sob atmosfera asséptica.
[00118] A composição farmacêutica acima mencionada pode ser armazenada em uma temperatura ambiente ou inferior até que seja preparada como uma solução de injeção intravenosa, e usada dissolvendo-se nesta no momento do uso. A concentração do composto da presente invenção na solução de injeção intravenosa reconstituída está na faixa de, por exemplo, 1 mg/mL a 50 mg/mL.
[00119] A dose de administração e o número de administração da composição farmacêutica da presente invenção não são especificamente limitados, e a dose de administração e o número de administração podem ser opcionalmente determinados dependendo de várias condições tal como o propósito do tratamento ou profilaxia, tipo das doenças, idade, peso corporal e sintoma do paciente. A concentração de sangue eficaz do composto da presente invenção a ser usada em combinação com o antibiótico de β-lactama é desse modo ajustada para que preferivelmente mantenha 1 pg/mL ou mais durante a administração do antibiótico de β-lactama. A dose de administração do composto de acordo com a presente invenção para administração intravenosa é preferivelmente 2 a 75 mg/kg por cada vez, e para administração oral é preferivelmente 4 a 300 mg/kg, em várias vezes por dia, dependendo do número de vezes de administração do antibiótico de β-lactam, preferivelmente administrado 2 a 6 vezes.
[00120] Aqui, o antibiótico de β-lactama que pode ser usado em combinação com o composto da presente invenção pode ser mencionado penicilina, cefem e carbapenem.
[00121] Exemplos específicos de penicilinas incluem benzilpenicilina, fenoticilina, cloxacilina, dicloxacilina, ampicilina, ciclacilina, amoxicilina, talampicilina, becampicilina, lenampicilina, aspoxicilina, piperacilina, sulbenicilina, pivmecilinam, sultamicilina, fenoximetilpenicilina, carbenicilina, azidocilina, propicilina, epicilina, ticarcilina, pirbenicilina, azlocilina, mezlocilina, e outras penicilinas conhecidas.
[00122] Exemplos específicos de cefens incluem cefaclor, cefazolina, cefatrizina, cefadroxila, cefapirina, cefamandol nafato, cefradina, cefalexina, cefalotina, cefepima, cefoxitina, cefixima, ceftazidima, cefditoreno, cefdinir, cefsulodina, cefoselis, cefozoprano, cefotaxima, ceftazidima, ceftarolina, cefotiam, ceftizoxima, ceftibuteno, ceftezol, cefteram, ceftriaxona, cefonicide, cefpiramida, cefpirome, cefbuperazona, cefprozila, cefoperazona, cefpodoxima, cefminox, cefmetazol, cefmenoxima, cefradina, cefroxadina, cefuroxima, ceftolozano (CXA101, hidrogeno sulfato de ácido (6R,7R)-3-[5-amino- 4-[3-(2-aminoetil)ureido]-1-metil-1H-pirazol-2-ium-2-ilmetil]-7-[2-(5- amino-1,2,4-tiad iazol-3-i l)-2-[(Z)-1 -carbóxi-1 -metiletóxi- imino]acetamida]-3-cefem-4-carboxílico) e outras cefens conhecidas.
[00123] Exemplos de carbapenem podem ser mencionados imipenem, panipenem, meropenem, biapenem, doripenem, ertapenem e tebipenem, e um inibidor de DHP-1 tal como cilastatina de sódio podem ser usados em combinação, se necessário.
[00124] Exemplos do antibiótico de β-lactans diferentes de carbapenens, penicilinas e cefens podem ser mencionados um antibiótico de β-lactama tais como aztreonam, carumonam, latamoxefe, flomoxefe, loracarbefe, faropenem e ritipenem.
[00125] Exemplos das penicilinas que são particularmente adequadas para usar em combinação com o composto da presente invenção podem ser mencionadas ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, piperacilina, azlocilina, mezlocilina e ticarcilina. Tais penicilinas podem ser usadas, por exemplo, na forma de um sal farmaceuticamente aceitável tal como um sal sódico. Como a outra modalidade, ampicilina ou amoxicilina pode ser usada em combinação com o composto da fórmula (I) na forma de uma suspensão para injeção ou partículas finas tipo íon anfotérico (ampicilina tri-hidrato ou amoxicilina tri-hidrato) para uma suspensão para injeção.
[00126] Cefens particularmente adequados para administração combinada com o composto da presente invenção são cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, cefepima, etc., e estes podem ser usados na forma de um sal farmaceuticamente aceitável tal como um sal sódico.
[00127] Carbapenens particularmente adequados para administração combinada com o composto da presente invenção são imipenem, meropenem, biapenem, doripenem e ertapenem.
[00128] Um exemplo do antibiótico de β-lactama particularmente adequado para administração combinada com o composto da presente invenção diferente dos carbapenens, penicilinas e cefens é aztreonam.
[00129] Usando-se o composto da presente invenção e um antibiótico de β-lactama em combinação, pode ser usado para o tratamento de doenças infecciosas causadas por cepas de produção de β-lactamase de classe A e classe C, e cepas de produção de ESBL e KPC2 carbapenemase, além de infecção bacteriana incluída no espectro antimicrobiano dos antibióticos.
[00130] As cepas de produção de β-lactamase de classe A e classe C, e cepas de produção de ESBL e KPC2 carbapenemase incluem Escherichia coii, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter croacare, Citrobacter freundii, Serratia marcescens, Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii.
[00131] No seguinte, processo de preparação geral do composto do presente pedido será explicado.
[00132] Os compostos aplicados à investigação e avaliação da presente invenção podem ser sintetizados usando o composto de formação de cadeia lateral (A-BH) e o ácido carboxílico representado pela fórmula (6b) de acordo com o seguinte esquema 1: Fórmula química 58
Figure img0058
no esquema acima, OBn representa benzilóxi, incluindo o método descrito na Patente US No. 7,112,592, realizando- se a modificação e melhoria das condições reacionais, pós-tratamento e etapa de purificação devido à reatividade específica para os grupos funcionais respectivos ou a estabilidade específica para os respectivos compostos.
[00133] Isto é, um ácido carboxílico oticamente ativo representado pela fórmula (6b) e o composto de formação de cadeia lateral (A-BH) são tratados por um método selecionado a partir do método de anidrido ácido misturado, do método de esterificação ativo, do método de amidação ativo ou do agente de condensação de desidratação na presença de uma base para preparar um composto representado pela fórmula (la), a benzila do benzilóxi da fórmula (la) é submetida à reação de hidrogenólise sob atmosfera de hidrogênio na presença de um catalisador selecionado a partir de óxido de platina, óxido de paládio, paládio negro e paládio sobre carbono e, se necessário, na presença de di-terc-butoxidicarbonato, para preparar um composto representado pela fórmula (lb), o grupo hidroxila da fórmula (lb) é sulfatado por um agente de sulfação selecionado a partir do complexo de trióxido de enxofre-piridina, complexo de trióxido de enxofre- dimetilformamida e ácido clorossulfônico na presença de uma base selecionada a partir de piridina, 2-picolina, 2,6-lutidina e 2,4,6-colidina para preparar um composto representado pela fórmula (lc) e, se necessário, o grupo protetor para o grupo amino (por exemplo, grupo terc-butoxicarbonila (Boc)) em uma cadeia lateral é suavemente tratado com um ácido (por exemplo, selecionado a partir de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido trifluoroacético ou ácido tetrafluorobórico, etc.) para desprotegè-lo e, em seguida, o composto representado pela fórmula (Id) é purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel de octadecila, cromatografia de coluna usando uma resina sintética tal como DIAION HP21 (disponível de Mitsubishi Chemical Corporation), SEPABEADS SP207 (disponível de Mitsubishi Chemical Corporation) ou HPLC preparativa, etc., em um pH adequado, etc., pelo qual o composto objeto pode ser sintetizado.
[00134] O ácido carboxílico oticamente ativo representado pela fórmula acima (6b) pode ser sintetizado pelo seguinte esquema 2: Fórmula química 59
Figure img0059
no esquema acima, Cbz representa benziloxicarbonila, t-Bu representa a terc-butila, TFAA representa anidrido de ácido trifluoroacético, TFA ligado ao composto representa trifluoroacetila, Tf2O representa anidrido de ácido trifluorometanossulfônico, BnONH2 representa benziloxiamina, DMAP representa 4-dimetilaminopiridina, TFA somente descrito no esquema representa ácido trifluoroacético, OBn representa benzilóxi, e LiOH representa hidróxido de lítio, e o método mostrado nos Exemplos da presente invenção.
[00135] Isto é, a benziloxicarbonila do composto conhecido representado pela fórmula (1) é removida pela reação de hidrogenólise na presença de um catalisador tal como paládio sobre carbono sob atmosfera de hidrogênio para preparar um composto representado pela fórmula (2); convertendo-a por reação com anidrido de ácido trifluoroacético na presença de trietilamina para preparar um composto representado pela fórmula (3); reagindo o grupo hidroxila na posição 5 do mesmo com anidrido de ácido trifluorometanossulfônico na presença de 2,6-lutidina, subsequentemente com benziloxiamina para preparar um composto representado pela fórmula (IV); removendo uma trifluoroacetila usando-se hidróxido de sódio para preparar um composto representado pela fórmula (4a), ou submetendo à remoção da trifluoroacetila usando-se cloreto de hidrogênio-metanol e uma reação de troca de éster simultaneamente para preparar um composto representado pela fórmula (4b); reagindo-a com difosgênio ou fosgênio na presença de trietilamina ou 4-dimetilaminopiridina para preparar um composto representado pela fórmula (5a) ou (5b); e clivando o éster na posição 2 por um tratamento ácido usando ácido trifluoroacético, etc., ou um tratamento com base usando hidróxido de lítio, etc., para preparar ácido (2S,5R)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico representado pela fórmula (6b). Ou então, ácido (2S,5S)-5-hidroxipiperidina-2-carboxílico comercialmente disponível representado pela fórmula (7) ou um cloridrato do mesmo é derivado ao composto representado pela fórmula (10) ou (4b), de acordo com o método similar como mencionado acima sem purificação, e isolado como um cloridrato do mesmo, e também o procedimento é realizado para obter ácido (2S,5R)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxílico representado pela fórmula (6b).
[00136] Entre o composto de formação de cadeia lateral A-BH, o derivado de hidrazina específico representado por Ra(Rb)N-BH pode ser sintetizado pelo seguinte esquema 3: Fórmula química 60
Figure img0060
Esquema 3 no esquema acima, Cbz representa benziloxicarbonila.
[00137] Isto é, pode ser facilmente sintetizado submetendo-se à reação de um éster e hidrazina-mono-hidrato, amidando-se um cloreto ácido e N-benziloxicarbonil hidrazina na presença de uma base adequada, ou amidando-se um ácido carboxílico e N-benziloxicarbonil hidrazina por um agente de condensação de desidratação ou pelo método de anidrido ácido misturado e, em seguida, submetendo-se o grupo benziloxicarbonila à hidrogenólise na presença de um catalisador tal como paládio sobre carbono.
[00138] Da mesma forma, uma alcoxiamina específica representada por RcOBH é sintetizada pelo método mostrado no seguinte esquema Fórmula química 61
Figure img0061
[00139] Isto é, pode ser facilmente sintetizado submetendo-se N- hidroxiftalimida e um derivado de álcool adequado ao acoplamento de acordo com a reação de Mitsunobu, ou reagindo-se com um agente de alquilação tendo um grupo de saída tal como haleto de alquila e um grupo metilsulfonilóxi, em seguida, desprotegendo-se a ftalimida por uma base orgânica tal como hidrazina mono-hidrato ou metilamina.
[00140] No seguinte, um processo para preparar o composto representado pela seguinte fórmula (III): Fórmula química 62
Figure img0062
na fórmula acima (III), Rc representa a alquila ou uma heterociclila; B representa NH ou NCI_6 alquila; M representa H, um cátion inorgânico ou um cátion orgânico; Rc pode ser modificado por 0 a 4 substituintes Fn1, onde o substituinte Fn1 pode ser substituído continuamente; Fn1 representa alquila, 0= ou Rg-(CH2)0_3-, θnde Rg representa uma heterociclila, fenila, heteroarila, acila, RdO2S-, Re(Rf)N-, Re(Rf)NCO-, ReO-, ReOCO- ou um grupo protetor, onde Rd representa C^e alquila ou MO-; Re e Rf cada qual independentemente representa H ou Ci_6 alquila; e entre Rc-B, e entre Re-Rf pode ser fechado pela ligação para formar uma heterociclila tendo pelo menos um átomo de nitrogênio, a ser fornecido na presente invenção será explicado em mais detalhes.
[00141] No processo de preparação da presente invenção, como o grupo protetor adequado representado por P1 em um material de partida representado pela seguinte fórmula (IV-a): Fórmula química 63
Figure img0063
na fórmula acima (IV-a), P1 representa um grupo protetor que pode ser removido por um ácido, uma base ou um agente nucleofílico; e OBn representa benzilóxi, o grupo protetor para um grupo amino capaz de desproteger por um ácido, uma base ou um agente nucleofílico descrito em Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene et al., Wiley, New York (1999)) pode ser empregado. Mais especificamente, pode ser mencionado terc-butoxicarbonila, 2-trimetilsililetoxicarbonila, 1,1- dimetilpropiniloxicarbonila, 1 -metil-1 -(4-bifenilil)etoxicarbonila, 1 - metilciclobutoxicarbonila, 1-adamantiloxicarbonila, difenilmetoxicarbonila, 9-fluorenilmetoxicarbonila, 1,1 -dimetil-2- cianoetoxicarbonila, formila, tricloroacetila, trifluoroacetila, benzenossulfenila, 2-nitrobenzenossulfenila, 2- trimetilsililetanossulfonila, 2-nitrobenzenossulfonila, 4- nitrobenzenossulfonila, 2,4-dinitrobenzenossulfonila, 2- naftalenossulfonila, 9-antratenossulfonila e benzenotiazol sulfonila, preferivelmente terc-butoxicarbonila, 2-trimetilsililetoxicarbonila, trifluoroacetila, 9-fluorenilmetoxicarbonila, 2-nitrobenzenossulfonila ou 4-nitrobenzenossulfonila.
[00142] A etapa de obter um composto representado pela seguinte fórmula (IV-b): Fórmula química 64
Figure img0064
na fórmula acima (IV-b), P1 representa um grupo protetor que pode ser removido por um ácido, uma base ou um agente nucleofílico, Rc e B têm os mesmos significados como definido para o composto representado pela fórmula (III), e OBn representa benzilóxi, acoplar o composto representado pela fórmula (IV-a) com o composto de formação de cadeia lateral: RcOBH, pode ser realizada pelo método onde o composto representado pela fórmula (IV-a) é tratado usando-se um éster ativo, uma amida ativa ou o agente de condensação de desidratação em um solvente adequado.
[00143] O acoplamento usando o agente de condensação de desidratação é realizado em muitos casos adicionando-se um grupo éster ativo ou um grupo ativo de amida como um catalisador para formar um éster ativo ou uma amida ativa no sistema de reação, e os exemplos específicos são mencionados e explicados abaixo.
[00144] O solvente a ser usado para o agente de condensação de desidratação pode ser mencionado água, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etila, tolueno, tetra-hidrofurano, dioxano, acetonitrila, diclorometano, clorofórmio, dimetilformamida, dimetilacetamida, etc., preferivelmente acetato de etila, tetra-hidrofurano, diclorometano, acetonitrila, dimetilformamida, dimetilacetamida, que podem ser usados isoladamente ou em mistura.
[00145] Quando o agente de esterificação ativo ou o agente de amidação ativo é usado, a reação é realizada na presença de uma base, se necessário. A base a ser usada na reação pode ser mencionada trietilamina, di-isopropiletilamina, tributilamina, N- metilmorfolina e 4-dimetilaminopiridina, preferivelmente trietilamina, e usada na faixa de 1 a 3 equivalentes, dependendo da necessidade com base no composto representado pela fórmula (IV-a), preferivelmente 1 a 1,5 equivalente.
[00146] Como o agente de condensação de desidratação, pode ser usada a carbodiimida sozinha tal como N,N’-di-isopropilcarbodiimida, N,N’-diciclo-hexilcarbodiimida e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida, ou em combinação com um grupo ativo de amida ou um grupo éster ativo tal como imidazol, 1- hidroxibenzotriazolmono-hidrato, N-hidroxissuccinimida e 2- hidroxipiridina-N-óxido, e também pode ser mencionado um agente de esterificação ativo ou um agente de amidação ativo tais como carbonildi-imidazol, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-ilóxi- tris(dimetilamino)fosfônio, iodeto de 2-cloro-1 -metilpiridínio e cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio, preferivelmente cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida em combinação com 1-hidroxibenzotriazol mono-hidrato, ou iodeto de 2- cloro-1-metilpiridínio selecionado, e o agente é usado na faixa de 1,0 a 2,0 equivalentes com base no composto representado pela fórmula (IV-a), mais preferivelmente 1,0 a 1,5 equivalente. A temperatura da reação está na faixa de -40 'C em temperatura ambie nte, preferivelmente na faixa de -20 <C em temperatura ambiente. A reação é realizada com um tempo na faixa de 30 min a 1 dia, preferivelmente na faixa de 2 h a 16 h.
[00147] O composto representado pela fórmula (IV-b) pode ser isolado diluindo-se a mistura reacional com um solvente adequado após a conclusão da reação, lavando sucessivamente com água, um ácido diluído, uma solução de base aquosa (por exemplo, ácido clorídrico diluído, mono-hidrogenossulfato de potássio, ácido cítrico, ou uma solução de bicarbonato de sódio aquosa, solução salina saturada), e evaporando-se o solvente para concentrar a mistura reacional. O solvente orgânico a ser usado para diluição pode ser mencionado o dietil éter, acetato de etila, acetato de butila, tolueno, diclorometano e clorofórmio, preferivelmente, acetato de etila.
[00148] Subsequentemente, a etapa de desproteger o composto representado pela fórmula acima (IV-b) para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (IV-c): Fórmula química 65
Figure img0065
na fórmula acima (IV-c), Rc e B têm os mesmos significados como definido para o composto representado pela fórmula (III), e OBn representa benzilóxi, pode ser realizada como segue.
[00149] O solvente a ser usado para desproteger sob as condições ácidas pode ser mencionado água, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etila, tetra-hidrofurano, dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, 2,2,2-trifluoroetanol, etc., preferivelmente água, metanol, etanol, acetato de etila, dioxano e diclorometano, que podem ser usados isoladamente ou em mistura.
[00150] O ácido a ser usado para desproteger sob as condições ácidas pode ser mencionado ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido clorometanossulfônico, ácido tetrafluorobórico, etc., preferivelmente ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico e ácido tetrafluorobórico, mais preferivelmente ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético. O ácido é usado na faixa de 1 equivalente a uma quantidade de solvente com base no composto representado pela fórmula (IV-b), preferivelmente a quantidade de 5 vezes a uma quantidade de solvente. A temperatura da reação está na faixa de -25 a 50 'C, preferivelm ente na faixa de -10 a 30 ‘C. A reação é realizada com um tempo na faixa de 30 min a 16 h, preferivelmente na faixa de 30 min a 5 h.
[00151] O solvente a ser usado para desproteger sob condições básicas ou pelo agente nucleofílico pode ser mencionado água, metanol, etanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, dioxano, acetonitrila, dimetilformamida, dimetilacetamida, 2,2,2-trifluoroetanol, etc., preferivelmente água, metanol, tetra-hidrofurano e dioxano, que podem ser usados isoladamente ou em mistura.
[00152] A base a ser usada para desproteger sob condições básicas pode ser mencionado hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc., preferivelmente hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, e é usada na faixa de 2 a 5 equivalentes com base no composto representado pela fórmula (IV-b), preferivelmente na faixa de 2 a 4 equivalentes. A temperatura da reação está na faixa de -25 a 50 ‘C, preferivelmente 0 a 10 'C. A reação é reali zada com um tempo na faixa de 30 min a 16 h, preferivelmente na faixa de 30 min a 5 h.
[00153] O agente nucleofílico a ser usado para desproteger pelo agente nucleofílico pode ser mencionado um tiol tal como etanotiol, ácido tioglicólico e tiofenol; e um fluoreto tal como fluoreto de hidrogênio piridina, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de césio e fluoreto de tetrabutilamônio, preferivelmente fluoreto de tetrabutilamônio, e é usado na faixa de 2 a 4 equivalentes com base no composto representado pela fórmula (IV-b), preferivelmente 2 a 3 equivalentes. A temperatura da reação é selecionada a partir da faixa de 0 a 100 'C, preferivelmente 25 a 60 ‘C. A reaçã o é realizada com um tempo na faixa de 2 h a 48 h, preferivelmente 8 h a 24 h.
[00154] O composto representado pela fórmula (IV-c) tendo o grupo RcONHCO com uma propriedade ácida fraca é uma substância anfotérica, de modo que há uma faixa de pH ideal para obter o composto como uma base livre. O pH ideal está na faixa de pH 6 a 9, preferivelmente na faixa de pH 6 a 8.
[00155] O composto representado pela fórmula (IV-c) pode ser isolado diluindo-se a mistura reacional com um solvente orgânico, ajustando-se o pH ideal como mencionado acima, e extraindo-se com um solvente. O solvente orgânico a ser usado para diluir a mistura reacional básica pode ser mencionado o dietil éter, acetato de etila, acetato de butila, tolueno, diclorometano e clorofórmio, preferivelmente acetato de etila ou diclorometano.
[00156] Subsequentemente, a etapa de sililar o composto representado pela fórmula acima (IV-c) no sistema de reação, e continuamente submeter à reação de formação de ureia intramolecular para obter um composto representado pela seguinte fórmula (Ha): Fórmula química 66
Figure img0066
na fórmula acima (Ila), Rc e B têm os mesmos significados como definido para o composto representado pela fórmula (III), e OBn representa benzilóxi, pode ser realizada como segue.
[00157] O solvente a ser usado para a reação pode ser mencionado acetato de etila, tetra-hidrofurano, dioxano, acetonitrila, dimetilformamida, dimetilacetamida, etc., preferivelmente acetonitrila é selecionada.
[00158] A base a ser usada para a reação pode ser mencionada trietilamina, di-isopropiletilamina, tributilamina e N-metilmorfolina, preferivelmente trietilamina, e é usada na faixa de 3 a 6 equivalentes com base no composto representado pela fórmula (IV-c), preferivelmente 3 a 4 equivalentes.
[00159] O agente de sililação a ser usado para a reação pode ser mencionado um clorotrialquilsilano tal como clorotrimetilsilano, clorotrietilsilano, clorotri-isopropilsilano e cloro-terc-butildimetilsilano; trifluorometanossulfonato de trimetilsilila e trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsilila, preferivelmente, um clorotrialquilsilano tal como clorotrimetilsilano, e é usado na faixa de 1 a 3 equivalentes com base no composto representado pela fórmula (IV-c), preferivelmente 1 a 1,5 equivalente.
[00160] O agente de formação de ureia a ser usado para a reação pode ser mencionado fosgênio, difosgênio, trifosgênio e carbonildi- imidazol, preferivelmente fosgênio e difosgênio, e é usado na faixa de 0,5 a 2 equivalentes com base no composto representado pela fórmula (IV-c), preferivelmente 0,5 a 1,0 equivalente. Neste momento, para concluir a formação de ureia, uma quantidade catalítica de 4- dimetilaminopiridina é usada na faixa de 0,1 a 1 equivalente com base no composto representado pela fórmula (IV-c), preferivelmente 0,1 a 0,2 equivalente.
[00161] A temperatura da reação está na faixa de -25 a 50 'C, preferivelmente -15 a 30 ‘C. A reação é realizada com um tempo na faixa de 10 min a 24 h, preferivelmente 1 ha 16 h.
[00162] O composto formado representado pela fórmula (V-2) pode ser isolado pelo pós-tratamento convencional tal como evaporando-se o solvente orgânico da mistura reacional para concentrar a mesma, diluindo-se com um solvente, lavando-se com um ácido e uma base, secando-se, evaporando-se o solvente para concentrar a mesma, e precipitação.
[00163] Subsequentemente, a etapa de preparar um composto representado pela seguinte fórmula (Ilb): Fórmula química 67
Figure img0067
na fórmula acima (Hb), Rc e B têm os mesmos significados como definido para o composto representado pela fórmula (III), clivar o grupo benzila do grupo benzilóxi na posição 6 do composto representado pela fórmula acima (Ila) usando um catalisador de hidrogenólise sob atmosfera de hidrogênio pode ser realizada como segue.
[00164] O solvente a ser usado para a reação pode ser mencionado água, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etila, tetra-hidrofurano e dioxano, preferivelmente metanol ou tetra-hidrofurano, que pode ser usado isoladamente ou em mistura.
[00165] O catalisador de hidrogenólise pode ser mencionado óxido de platina, hidróxido de paládio, paládio negro ou paládio sobre carbono, preferivelmente paládio sobre carbono.
[00166] Uma quantidade do catalisador é empregado na faixa de 5 a 100 % em peso com base no composto representado pela fórmula (Ila), preferivelmente 5 a 30 % em peso.
[00167] Uma fonte de fornecimento do hidrogênio a ser usada para a hidrogenólise é um gás hidrogênio, e uma pressão de hidrogênio é selecionada na faixa da pressão atmosférica a 1 MPa, preferivelmente pressão atmosférica a 0,5 MPa. Como fonte de fornecimento do hidrogênio, formiato de amónio, ciclo-hexeno ou ciclo-hexadieno pode ser usado como o outro método. Uma quantidade do hidrogênio a ser fornecida é usada, pelo menos, a quantidade estequiométrica.
[00168] A temperatura da reação da hidrogenólise está na faixa de 10 a 50 'C, preferivelmente na faixa de 15 a 30 'C. A reação é realizada com um tempo na faixa de 0,5 a 3 h, preferivelmente na faixa de 0,5 a 2 h.
[00169] Quando o grupo amino e o grupo benziloxicarbonila como o grupo protetor deste estão presentes na cadeia lateral Rc do composto representado pela fórmula (Ila), eles podem ser protegidos novamente pelo grupo terc-butoxicarbonila na presença de di-terc- butoxicarbonildicarbonato simultaneamente com a reação de hidrogenólise acima mencionado.
[00170] Uma quantidade do di-terc-butoxicarbonildicarbonato a ser adicionada é 1 a 2 equivalentes com base no composto representado pela fórmula (Ila), preferivelmente 1 a 1,2 equivalente. Após a conclusão da reação, o composto representado pela fórmula (llb) pode ser isolado pelas operações usuais tal como filtração do catalisador, e evaporação do solvente para concentrar a mistura.
[00171] Subsequentemente, a etapa de conduzir ao composto representado pela fórmula acima (III) sulfatando-se o grupo hidroxila na posição 6 do composto representado pela fórmula acima (llb) na presença de uma base, e desprotegendo-se o grupo protetor na cadeia lateral (ReO), se necessário, pode ser realizada como segue.
[00172] O solvente a ser usado para sulfatação pode ser mencionado água, metanol, etanol, isopropanol, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, piridina, acetonitrila e dimetilformamida, preferivelmente diclorometano, piridina e acetonitrila, que podem ser usados isoladamente ou em mistura.
[00173] A base a ser usada para a reação pode ser mencionada trietilamina, tributilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 2-picolina, 3-picolina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 4- dimetilaminopiperidina e N-metilimidazol, preferivelmente piridina, 2- picolina e 2,6-lutidina, e é usada na faixa de 1,0 a uma quantidade de solvente com base no composto representado pela fórmula (llb), preferivelmente na faixa de 3,0 a uma quantidade de solvente.
[00174] O material a ser usado como o agente de sulfatação pode ser mencionado ácido clorossulfônico, complexo de trióxido de enxofre-piridina, complexo de trióxido de enxofre-dimetilformamida, complexo de trióxido de enxofre-trimetilamina e complexo de trióxido de enxofre-trietilamina, preferivelmente complexo de trióxido de enxofre-piridina ou complexo de trióxido de enxofre-dimetilformamida, e é usado na faixa de 1 a 4 equivalentes com base no composto representado pela fórmula (llb), preferivelmente 2 a 3 equivalentes. A temperatura da reação está na faixa de 0 a 50 ‘C, p referivelmente 10 a 30 'C. A reação é realizada com um tempo na faixa de 12 a 48 h, preferivelmente na faixa de 12 a 24 h.
[00175] Após a conclusão da reação, o composto representado pela fórmula (III) pode ser obtido como um sal de piridinio de ácido sulfônico por filtração e evaporação do solvente para concentrar a mistura reacional, e preparando-se um tratamento com uma solução de base inorgânica aquosa contendo sódio tal como uma solução de bicarbonato de sódio aquosa para produzir um sal sódico, adicionando-se 1 a 3 mol de equivalentes de hidrogenossulfato de tetrabutilamônio à solução aquosa do sal sódico, e extraindo-se com um solvente orgânico tal como acetato de etila para produzir um sal de tetrabutilamônio, e a solução aquosa acima mencionada é ajustada ao pH ideal para produzir um sal intramolecular para fornecer à próxima etapa, ou o produto é purificado para preparar um composto representado pela fórmula (III) como uma forma final.
[00176] Aqui, o pH ideal significa a faixa de pH ao qual o composto representado pela fórmula (III) pode estar presente estavelmente como um sal intramolecular. A faixa de pH 4 a 7 é selecionada para isolar o composto como um sal intramolecular, mais preferivelmente na faixa de pH 5 a 6.
[00177] Quando o grupo protetor (por exemplo, um grupo terc- butoxicarbonila) está presente na cadeia lateral (ReO) da fórmula (III), ele é também aplicado à etapa de desproteção.
[00178] Como a etapa de desproteção, o grupo terc-butoxicarbonila na cadeia lateral (ReO), a desproteção sob condições ácidas é empregada.
[00179] O solvente a ser usado para a reação pode ser mencionado água, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etila, tetra-hidrofurano, dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, 2,2,2- trifluoroetanol, etc., preferivelmente diclorometano, acetato de etila ou 2,2,2-trifluoroetanol.
[00180] O ácido a ser usado para desproteção sob condições ácidas pode ser mencionado ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido clorometanossulfônico, ácido tetrafluorobórico, etc., preferivelmente ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico e ácido tetrafluorobórico, mais preferivelmente ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido trifluoroacético. O ácido é usado na faixa de 1 equivalente a uma quantidade de solvente com base no composto representado pela fórmula (III), preferivelmente 3 vezes a quantidade a uma quantidade de solvente. A temperatura da reação está na faixa de -25 a 50 ‘C, preferivelmente -10 a 30 'C. A reação é realizada com um tempo na faixa de 30 min a 5 h, preferivelmente na faixa de 30 min a 1 h.
[00181] Após a conclusão da desproteção, o solvente da mistura reacional é evaporado para concentrar a mistura ou um solvente inferior é adicionado para precipitar o produto cru e em seguida a mistura é feita em uma solução aquosa com o pH ideal na faixa de pH5 a 6, e é submetido à precipitação novamente, ou purificação usando-se octadecil silica (ODS), uma resina sintética tal como DIAION HP-20 e SEPABEADS SP207, e uma resina de troca iônica tal como DOWEX 50W-X8 (tipo Na), outra reprecipitação ou liofilização para obter um composto representado pela fórmula (III) como uma forma final.
[00182] Além disso, o processo de preparação do composto representado pela fórmula acima (III) e (2S,5R)-7-oxo-N-(2- aminoetóxi)-6-sulfo-óxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida representado pela fórmula (III-059): Fórmula química 68
Figure img0068
o será explicado em detalhes.
[00183] A etapa de preparar (2S,5R)-metil 5- (benziloxiamino)piperidina-2-carboxilato representado pela fórmula acima (4b) ou um cloridrato do mesmo pode ser realizada como segue.
[00184] A esterificação de metila do ácido (2S,5S)-5- hidroxipiperidina-2-carboxílico comercialmente disponível representado pela fórmula (7) ou um cloridrato do mesmo é realizada em metanol sob aquecimento na presença de um ácido adequado. O ácido a ser usado pode ser mencionado cloreto de hidrogênio, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácido metanossulfônico e ácido p-toluenossulfônico, preferivelmente cloreto de hidrogênio. Quando o cloreto de hidrogênio é usado, ele é usado em uma quantidade de 3 a 6 equivalentes, preferivelmente 4 a 5 equivalentes com base em uma relação peso/número molar de aminoácido obtida de um ácido/base consumindo a quantidade do composto representado pela fórmula (7). A reação é realizada sob refluxo durante 2 a 4 h, preferivelmente 3 h. Após a conclusão da reação, o resíduo obtido concentrando-se a mistura reacional é tornado básico, e extraído com um solvente orgânico adequado para isolar (2S,5S)-metil 5-hidroxipiperidina-2- carboxilato representado pela fórmula (8). A base a ser usada pode ser mencionada hidróxido de sódio, carbonato de sódio e carbonato de potássio, preferivelmente carbonato de potássio. O solvente a ser usado para extração pode ser mencionado dietil éter, acetato de etila, diclorometano, clorofórmio, preferivelmente acetato de etila. O composto isolado representado pela fórmula (8) pode ser aplicado à próxima etapa sem outra purificação.
[00185] A trifluoroacetilação de (2S,5S)-metil 5-hidroxipiperidina-2- carboxilato representado pela fórmula (8) é realizada pela reação com anidrido trifluoroacético na presença de trietilamina. O anidrido trifluoroacético é usado em uma quantidade na faixa de 0,9 a 1,3 equivalente, preferivelmente 1,0 equivalente com base na soma total de um relação em peso/número molar do composto representado pela fórmula (8) obtido pelo método de HPLC pré-rotulado e uma relação peso/número molar de aminoácido obtida de um ácido consumindo a quantidade. Da mesma forma, trietilamina é usada em uma quantidade dupla de tanto quanto aquela de anidrido trifluoroacético. O solvente de reação é selecionado a partir de diclorometano, clorofórmio, dicloroetano, acetato de etila e tetra-hidrofurano, preferivelmente acetato de etila. A reação é realizada em uma temperatura na faixa de -70 í a 0 í, preferivelme nte -40 O a0 í, e um tempo de reação na faixa de 60 a 120 min, preferivelmente 60 a 90 min. (2S,5S)-metil 5-h id róxi-1 -(2,2,2-trif I uoroaceti I) pi peridi na-2- carboxilato representado pela fórmula (9) pode ser isolado adicionando-se água a uma mistura reacional para hidrolisar o grupo trifluoroacetóxi na posição 5 apenas, em seguida lavando com ácido/base usual e concentrando a mistura sob pressão reduzida. O composto isolado representado pela fórmula (9) pode ser aplicado à próxima etapa sem outra purificação.
[00186] A etapa de benziloxiaminação do grupo hidroxila na posição 5 de (2S,5S)-metil 5-hidróxi-1- (2,2,2-trifluoroacetil)piperidina-2- carboxilato representado pela fórmula (9) pode ser realizada reagindo- o com anidrido trifluorometanossulfônico em uma quantidade de 1 a 1,1 equivalente, preferivelmente 1 equivalente na presença de 2,6- lutidina em uma quantidade de 1 a 1,2 equivalente, preferivelmente 1,1 equivalente com base no título de HPLC do composto representado pela fórmula (9) no sistema de reação para preparar um éster de ácido trifluorometanossulfônico, subsequentemente reagindo-se o composto resultante com benziloxiamina em uma quantidade de 1 a 3 equivalentes, preferivelmente 2 equivalentes na presença de 2,6- lutidina em uma quantidade de 1 a 1,2 equivalente, preferivelmente 1,1 equivalentes. O solvente de reação é selecionado a partir de diclorometano, clorofórmio, 1,2-diclorometano, tetra-hidrofurano e acetonitrila, preferivelmente acetonitrila. A reação é realizada em uma temperatura na faixa de -50 a 50 ‘C, preferivelm ente -35 'C a 0 'C, e um tempo de reação na faixa de 1 a 5 dias, preferivelmente 2 a 3 dias. (2S,5R)-metil 5-(benziloxiamino)-1-(2,2,2- trifluoroacetil)piperidina-2-carboxilato representado pela fórmula (10) pode ser isolado e purificado concentrando-se a mistura reacional sob pressão reduzida, diluindo o resíduo com um solvente tal como acetato de etila, etc., lavando com ácido/base usual, e concentrando a mistura sob pressão reduzida para preparar um composto cru representado pela fórmula (10), em seguida, dissolvendo o produto cru em acetato de etila e adicionado uma solução de solução de cloreto de hidrogénio- acetato de etila a isto para obter um cloridrato do composto representado pela fórmula (10).
[00187] A remoção do grupo 2,2,2-trifluoroacetila de (2S,5R)-metil 5-(benziloxiamino)-1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidina-2-carboxilato representada pela fórmula (10) pode ser realizada em metanol sob aquecimento na presença de um ácido adequado. O ácido a ser usado é adequadamente cloreto de hidrogênio, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácido metanossulfônico e ácido p-toluenossulfônico, preferivelmente cloreto de hidrogênio. Uma quantidade de cloreto de hidrogênio a ser usado está na faixa de 10 a 20 equivalentes, preferivelmente 13 a 18 equivalentes com base na quantidade do composto representado pela fórmula (10). Um tempo de reação é 1 a 4 dias, preferivelmente 1 a 3 dias. Quando um ácido diferente de cloreto de hidrogênio é usado, o resíduo obtido concentrando-se a mistura reacional sob pressão reduzida é tornado básico, uma base livre de (2S,5R)-5-(benziloxiamino)piperidina-2-carboxilato representado pela fórmula (4b) é uma vez extraída com um solvente orgânico adequado, e em seguida, um ácido selecionado dentre ácido oxálico e cloreto de hidrogênio é adicionado a isto para isolar e purificar o composto objeto como um sal. Quando o cloreto de hidrogênio é usado, a mistura reacional é concentrada e acetato de etila é adicionado como um solvente inferior para isolar e purificar um cloridrato do composto representado pela fórmula (4b).
[00188] Aqui, o composto representado pela fórmula (4b) pode ser facilmente isolado e purificado como um cloridrato por cristalização de modo que seja um intermediário industrialmente extremamente vantajoso.
[00189] O composto representado pela seguinte fórmula (IV-a2), (IV-a3) ou (IV-a4): Fórmula química 69
Figure img0069
na fórmula acima (IV-a2), (IV-a3) ou (IV-a4), TFA representa trifluoroacetila, Boc representa terc-butoxicarbonila, Teoc representa 2- trimetilsililetoxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, pode ser preparado pelo seguinte esquema 5: Fórmula química 70
Figure img0070
no esquema acima, o TFA livre representa ácido trifluoroacético, TFA ligado à fórmula química 69 representa trifluoroacetila, t-Bu representa terc-butila, OBn representa benzilóxi, Boc2O representa di-terc- butoxidicarbonato, TeocO-Su representa N-(2- trimetilsililetoxicarbonilóxi)succinimida, Boc representa terc- butoxicarbonila, e Teoc representa 2-trimetilsililetoxicarbonila, do composto representado pela fórmula (IV) ou pela fórmula (4b) no esquema sintético 2 do ácido carboxílico oticamente ativo (6b), e pelo método mostrado nos Exemplos.
[00190] Isto é, o composto representado pela fórmula (IV-a2) pode ser preparado clivando-se o terc-butóxi éster do composto representado pela fórmula (IV) com uma quantidade de solvente de ácido trifluoroacético em um solvente da série de halogênio tal como diclorometano e clorofórmio.
[00191] Da mesma forma, o composto representado pela fórmula (IV-a1) pode ser obtido removendo-se uma trifluoroacetila do composto representado pela fórmula (IV) com uma base selecionada a partir de hidróxido de sódio e hidróxido de potássio em dioxano hidratado, clivando o terc-butóxi éster por um ácido selecionado dentre ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético ou ácido metanossulfônico para preparar um sal do composto representado pela fórmula (IV-a1), que pode ser usado na próxima etapa após o isolamento ou sem isolamento. Além disso, o metil éster do cloridrato do composto representado pela fórmula (4b) é clivado sob as condições básicas similares para preparar uma solução do composto representado pela fórmula (IV-a1) e o composto pode ser usado na próxima etapa sem isolamento.
[00192] Os compostos representados pelas fórmulas (IV-a3) e (IV- a4) podem ser preparados dissolvendo-se o composto representado pela fórmula (IV-a1) em dioxano aquoso ou tetra-hidrofurano aquoso, e reagindo com um agente de terc-butoxicarbonilação selecionado a partir de Boc2O (di-terc-butoxidicarbonato), Boc-ON (2-(terc- butoxicarbonilóxi-imino)-2-fenilacetonitrila) e Boc-OSu (N-(terc- butoxicarbonilóxi)succinimida), ou com N-(2- trimetilsililetoxicarbonilóxi)succinimida na presença de uma base selecionada a partir de hidróxido de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e trietilamina. ácido (2S,5R)-5-(benziloxiamino)piperidin-2-carboxílico, ácido (2S,5R)-5-(benziloxiamino)-1 -(2,2,2- trifl uoroaceti I) pi peridi n-2-carboxíl ico, ácido (2S,5R)-5-(benziloxiamino)-1 -(terc- butoxicarbonil)piperidin-2-carboxílico, e ácido (2S,5R)-5-(benziloxiamino)-1 -((2- (trimetilsilil)etóxi)carbonil)piperidin-2-carboxílico, que são as fórmulas (IV-a1), (IV-a2), (IV-a3) e (IV-a4), respectivamente, no esquema acima 5 são cada qual um novo composto, e eles não tem utilidade apenas no campo da presente invenção, mas da mesma forma, em materiais de partida gerais.
[00193] Entre as fórmulas acima (IV-a2), (IV-a3) e (IV-a4), a etapa de obter o composto representado pela seguinte fórmula (IV-b2-Boc- 059), (IV-b3-Cbz-059), (IV-b4-Boc-059): Fórmula química 71
Figure img0071
na fórmula acima (IV-b2-Boc-059), (IV-b3-Cbz-059), (IV-b4-Boc-059), TFA representa trifluoroacetila, Boc representa terc-butoxicarbonila, Cbz representa benziloxicarbonila, Teoc representa 2- trimetilsililetoxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, submeter ao acoplamento os compostos representados pelas fórmulas (IV-a2) e (IV-a4) pelo método de usar terc-butil 2-(amino- óxi)etilcarbamato e um éster ativo, uma amida ativa ou um agente de condensação de desidratação, e submeter ao acoplamento o composto representado pela fórmula (IV-a3) pelo método de usar benzil 2-(amino-óxi)etilcarbamato e um éster ativo, uma amida ativa ou um agente de condensação de desidratação pode ser realizada como segue.
[00194] Uma quantidade do terc-butil 2-(amino-óxi)etilcarbamato ou benzil 2-(amino-óxi)etilcarbamato a ser usado é 1 a 2 equivalentes com base no composto representado pela fórmula (IV-a2), (IV-a3) ou (IV-a4), preferivelmente 1,0 a 1,5 equivalente.
[00195] O acoplamento usando o agente de condensação de desidratação é realizado em muitos casos adicionando-se um grupo éster ativo ou um grupo ativo de amida como um catalisador para formar um éster ativo ou uma amida ativa no sistema de reação, e os exemplos específicos são mencionados e explicados abaixo.
[00196] O solvente a ser usado quando o agente de condensação de desidratação é usado pode ser mencionado acetato de etila, tolueno, tetra-hidrofurano, dioxano, acetonitrila, diclorometano, clorofórmio, dimetilformamida, dimetilacetamida, etc., preferivelmente acetato de etila, tetra-hidrofurano, diclorometano, acetonitrila, dimetilformamida e dimetilacetamida.
[00197] Quando um agente de esterificação ativo ou um agente de amidação ativo é usado, a reação é realizada na presença de uma base, se necessário. A base a ser usada para a reação pode ser mencionada trietilamina, di-isopropiletilamina, tributilamina, N- metilmorfolina e 4-dimetilaminopiridina, preferivelmente trietilamina, e é usada na faixa de 1 a 3 equivalentes com base no composto representado pela fórmula (IV-b2-Boc-059), (IV-b3-Cbz-059) ou (IV-b4- Boc-059) dependendo da necessidade, preferivelmente 1 a 1,5 equivalente.
[00198] O agente de condensação de desidratação pode ser usado a carbodiimida sozinha tal como N,N’-di-isopropilcarbodiimida, N,N’- diciclo-hexilcarbodiimida e cloridrato 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida, ou uma combinação com um grupo éster ativo tal como 1-hidroxibenzotriazolmono-hidrato, N- hidroxissuccinimida e 2-hidroxipiridina-N-óxido, e também um agente de amidação ativo ou um agente de esterificação ativo tais como carbonildi-imidazol, benzotriazol-1-ilóxi-tris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato, iodeto de 2-cloro-1 -metilpiridínio e cloreto de 4-(4,6- dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio, preferivelmente cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida em combinação com 1- hidroxibenzotriazolmono-hidrato, ou iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio selecionado, e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida é usado na faixa de 1 a 2 mol equivalentes e 1- hidroxibenzotriazol mono-hidrato na faixa de 1 a 2 equivalentes com base no composto representado pela fórmula (IV-a2), (IV-a3) ou (IV- a4), preferivelmente 1 a 1,3 equivalente de cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida e 0,1 a 0,3 equivalente de 1- hidroxibenzotriazolmono-hidrato. A temperatura da reação está na faixa de -40 'C em temperatura ambiente, preferível mente na faixa de - 20 'C em temperatura ambiente. A reação é realized a com um tempo na faixa de 30 min a 1 dia, preferivelmente 2 h a 16 h.
[00199] O composto da fórmula (IV-b2-Boc-059), (IV-b3-Cbz-059) ou (IV-b4-Boc-059) que é um produto de acoplamento pode ser isolado após a conclusão da reação, diluindo-se a mistura reacional com um solvente adequado, lavando-se sucessivamente com água, um ácido diluído, uma solução de base aquosa (por exemplo, ácido clorídrico diluído, mono-hidrogenossulfato de potássio, ácido cítrico, ou uma solução de bicarbonato de sódio aquosa), e evaporando-se o solvente para concentrar a mistura reacional. O solvente orgânico a ser usado para diluição pode ser mencionado dietil éter, acetato de etila, acetato de butila, tolueno, diclorometano e clorofórmio, preferivelmente acetato de etila.
[00200] Em seguida, a etapa de remover um grupo trifluoroacetila do composto representado pela fórmula acima (IV-b2-Boc-059) por um tratamento com base para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (IV-c-Boc-059): Fórmula química 72
Figure img0072
na fórmula acima (IV-c-Boc-059) ou (IV-c-Cbz-059), Boc representa terc-butoxicarbonila, Cbz representa benziloxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, pode ser realizada como segue.
[00201] O solvente a ser usado para remoção do grupo trifluoroacetila pode ser mencionado água, metanol, etanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, etc., preferivelmente água, metanol, tetra-hidrofurano e dioxano, que podem ser usados isoladamente ou em mistura, mais preferivelmente dioxano aquoso ou tetra-hidrofurano.
[00202] A base a ser usada pode ser mencionada hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc., preferivelmente hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, mais preferivelmente hidróxido de sódio, e é usada na faixa de 2 a 4 equivalentes com base no composto representado pela fórmula (IV-b2), preferivelmente 2 a 3 equivalentes.
[00203] A temperatura da reação está na faixa de -20 a 30 ‘C, preferivelmente na faixa de 0 a 10 <0. A reação é realizada com um tempo na faixa de 1 a 16 h, preferivelmente na faixa de 1 a 3 h.
[00204] O composto representado pela fórmula (IV-c-Boc-059) tendo o grupo RcONHCO que mostra uma propriedade ácida fraca é uma substância anfotérica, de modo que há uma faixa de pH ideal para obter o composto como uma base livre. O pH ideal está na faixa de pH 6 a 9, preferivelmente na faixa de pH 6 a 8.
[00205] O composto representado pela fórmula (IV-c-Boc-059) pode ser isolado diluindo-se a mistura reacional com um solvente orgânico, ajustando-se a mistura ao pH ideal, e extraindo-se a mistura com um solvente. O solvente orgânico a ser usado para diluir a mistura reacional básica pode ser mencionado dietil éter, acetato de etila, acetato de butila, tolueno, diclorometano e clorofórmio, preferivelmente acetato de etila ou diclorometano.
[00206] Da mesma forma, a etapa de remover um grupo terc- butoxicarbonila do composto representado pela fórmula acima (IV-b3- Cbz-059) por um tratamento ácido para preparar um composto representado pela fórmula acima (IV-c-Cbz-059) pode ser realizada como segue.
[00207] O solvente a ser usado para remoção do grupo terc- butoxicarbonila pode ser mencionado água, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etila, dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano e 2,2,2-trifluoroetanol, preferivelmente metanol, etanol, acetato de etila, dioxano e diclorometano, que podem ser usados isoladamente ou em mistura.
[00208] O ácido a ser usado para a reação pode ser mencionado ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido clorometanossulfônico e ácido tetrafluorobórico, preferivelmente ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico e ácido trifluoroacético, mais preferivelmente ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético. O ácido é usado na faixa de 1 equivalente a uma quantidade de solvente com base no composto representado pela fórmula (IV-b3-Cbz-059), preferivelmente quantidade de 5 vezes a uma quantidade de solvente.
[00209] A temperatura da reação está na faixa de -25 a 50 'C, preferivelmente na faixa de -10 a 30 ‘C. A reação é realizada com um tempo na faixa de 1 a 6 h, preferivelmente na faixa de 1 a 3 h.
[00210] O composto representado pela fórmula (IV-c-Cbz-059) tendo o grupo RcONHCO que mostra uma propriedade ácida fraca é uma substância anfotérica, de modo que há uma faixa de pH ideal para obter o composto como uma base livre. O pH ideal está na faixa de pH 6 a 9, preferivelmente na faixa de pH 6 a 8.
[00211] O composto representado pela fórmula (IV-c-Cbz-059) pode ser isolado diluindo-se a mistura reacional com um solvente orgânico, ajustando-se a mistura ao pH ideal, e extraindo-se a mistura com um solvente. O solvente orgânico a ser usado para diluir a mistura reacional básica pode ser mencionado dietil éter, acetato de etila, acetato de butila, tolueno, diclorometano e clorofórmio, preferivelmente acetato de etila ou diclorometano.
[00212] A etapa de remover a 2-trimetilsililetoxicarbonila do composto representado pela fórmula acima (IV-b4-Boc-059) por um fluoreto para preparar um composto representado pela fórmula acima (IV-c-Boc-059) pode ser realizada como segue.
[00213] O solvente a ser usado para remoção da 2- trimetilsililetoxicarbonila pode ser mencionado água, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etila, dioxano, tetra-hidrofurano, acetonitrila, dimetilformamida e dimetilacetamida, preferivelmente dioxano, tetra- hidrofurano e acetonitrila.
[00214] O fluoreto a ser usado para a reação pode ser mencionado fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de césio, ácido hidrofluórico, fluoreto de hidrogênio-piridina, fluoreto de tetrabutilamônio, preferivelmente fluoreto de tetrabutilamônio, e é usado 2 a 6 equivalentes com base no composto representado pela fórmula (IV-b4-Boc-059), preferivelmente 2 a 3 equivalentes.
[00215] A temperatura da reação está na faixa de 0 a 100 <0, preferivelmente na faixa de 25 a 60 "C. A reação é realizada com um tempo na faixa de 1 a 48 h, preferivelmente na faixa de 12 a 24 h.
[00216] O composto representado pela fórmula (IV-c-Boc-059) pode ser isolado diluindo-se a mistura reacional com um solvente orgânico, ajustando-se a mistura ao pH ideal, e extraindo-se a mistura com um solvente da mesma maneira como na fórmula (IV-b2-Boc-059). O solvente orgânico a ser usado para diluir a mistura reacional básica pode ser mencionado dietil éter, acetato de etila, acetato de butila, tolueno, diclorometano e clorofórmio, preferivelmente acetato de etila.
[00217] Em seguida, a etapa de preparar um composto representado pela seguinte fórmula (lla-Boc-059) ou (lla-Cbz-059): Fórmula química 73
Figure img0073
na fórmula acima (lla-Boc-059) ou (lla-Cbz-059), Boc representa terc- butoxicarbonila, Cbz representa benziloxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, sililar o composto representado pela fórmula acima (IV-c-Boc-059) ou (IV-c-Cbz-059) no sistema de reação, continuamente submeter à reação de formação de ureia intramolecular pode ser realizada como segue.
[00218] O solvente a ser usado para a reação pode ser mencionado acetato de etila, tetra-hidrofurano, dioxano, acetonitrila, dimetilformamida, dimetilacetamida, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, etc., preferivelmente acetonitrila.
[00219] A base orgânica a ser usada para a reação pode ser mencionada trietilamina, di-isopropiletilamina, tributilamina, N- metilmorfolina, etc., preferivelmente trietilamina, e é usada na faixa de 3 a 6 equivalentes com base no composto representado pela fórmula (IV-c-Boc-059) ou pela fórmula (IV-c-Cbz-059), preferivelmente 3 a 4 equivalentes.
[00220] O agente de sililação a ser usado para a reação pode ser mencionado um clorotrialquilsilano tal como clorotrimetilsilano, clorotrietilsilano, clorotri-isopropilsilano e cloro-terc-butildimetilsilano; trimetilsilil trifluorometanossulfonato e terc-butildimetilsilil trifluorometanossulfonato, preferivelmente clorotrimetilsilano, e é usado na faixa de 1 a 3 equivalentes com base no composto representado pela fórmula (IV-c-Boc-059) ou pela fórmula (IV-c-Cbz- 059), preferivelmente 1 a 2 equivalentes.
[00221] O agente de formação de ureia a ser usado para a reação pode ser mencionado fosgênio, difosgênio, trifosgênio e carbonildi- imidazol, preferivelmente fosgênio e difosgênio, e é usado na faixa de 0,5 a 2 equivalentes com base no composto representado pela fórmula (IV-c-Boc-059) ou pela fórmula (IV-c-Cbz-059), preferivelmente 0,5 a 1,0 equivalente. Neste momento, para concluir a formação de ureia, uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina é usada na faixa de 0,1 a 1 equivalente com base no composto representado pela fórmula (IV-c), preferivelmente 0,1 a 0,2 equivalente. A temperatura da reação está na faixa de -25 a 50 'C, preferivelm ente -15 a 30 ‘C. A reação é realizada com um tempo na faixa de 10 min a 24 h, preferivelmente na faixa de 10 min a 16 h.
[00222] O composto formado representado pela fórmula (lla-Boc- 059) ou (lla-Cbz-059) pode ser isolado pelo pós-tratamento convencional tal como evaporando-se o solvente orgânico da mistura reacional para concentrar o mesmo, diluindo-se com um solvente, lavando-se com um ácido e uma base, secando-se e evaporando-se o solvente para concentrar o mesmo.
[00223] Em seguida, a etapa de preparar um composto representado pela seguinte fórmula (llb-Boc-059): Fórmula química 74
Figure img0074
na fórmula acima (llb-Boc-059), Boc representa terc-butoxicarbonila, clivar a benzila do benzilóxi na posição 6 do composto representado pela fórmula (lla-Boc-059) usando um catalisador de hidrogenólise sob atmosfera de hidrogênio, ou remover a benzila do benzilóxi na posição 6 do composto representado pela fórmula (lla-Cbz-059) usando um catalisador de hidrogenólise sob atmosfera de hidrogênio, e simultaneamente submeter à terc-butoxicarbonilação pode ser realizada como segue.
[00224] O solvente a ser usado para a reação pode ser mencionado água, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etila, tetra-hidrofurano e dioxano, preferivelmente metanol ou tetra-hidrofurano, que podem ser usados isoladamente ou em mistura.
[00225] O catalisador de hidrogenólise pode ser mencionado óxido de platina, hidróxido de paládio, paládio negro ou paládio sobre carbono, preferivelmente paládio sobre carbono.
[00226] Uma quantidade do catalisador é empregada na faixa de 5 a 50 % em peso no peso seco com base no composto representado pela fórmula (V-2), preferivelmente 5 a 20 % em peso.
[00227] Uma fonte de fornecimento do hidrogênio a ser usada para a hidrogenólise é um gás hidrogênio, e uma pressão de hidrogênio é selecionada na faixa de pressão atmosférica a 1 MPa, mais preferivelmente pressão atmosférica a 0,5 MPa. Como fonte de fornecimento do hidrogênio, formiato de amónio, ciclo-hexeno ou ciclo- hexadieno pode ser usado como outro método. Uma quantidade do hidrogênio a ser fornecido é usada, pelo menos, a quantidade estequiométrica.
[00228] A temperatura da reação da hidrogenólise está na faixa de 10 a 50 "C, preferivelmente na faixa de 15 a 30 <0. A reação é realizada com um tempo na faixa de 0,5 a 3 h, preferivelmente na faixa de 0,5 a 2 h. Como no composto representado pela fórmula (lla-Cbz- 059), quando o composto tem benziloxicarbonila separando-se do benzilóxi na posição 6, ele pode ser protegido novamente pela terc- butoxicarbonila na presença de di-terc-butoxicarbonildicarbonato simultaneamente com a reação de hidrogenólise acima mencionada.
[00229] Uma quantidade do di-terc-butoxicarbonildicarbonato a ser adicionada é 1 a 2 equivalentes com base no composto representado pela fórmula (lla-Cbz-059), preferivelmente 1 a 1,2 equivalentes. Após a conclusão da reação, o composto representado pela fórmula (llb- Boc-059) formado no sistema de reação pode ser isolado pelas operações usuais tais como filtração do catalisador, e evaporação do solvente para concentrar a mistura.
[00230] Em seguida, a etapa de preparar um composto representado pela seguinte fórmula (lll-Boc-059): Fórmula química 75
Figure img0075
na fórmula acima (lll-Boc-059), Boc representa terc-butoxicarbonila, e M representa H, piridínio, sódio ou tetrabutilamônio, sulfatar o grupo hidroxila na posição 6 do composto representado pela fórmula (llb-Boc-059) na presença de uma base orgânica pode ser realizada como segue.
[00231] O solvente a ser usado para sulfatação pode ser mencionado água, metanol, etanol, isopropanol, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, piridina, acetonitrila, dimetilformamida, etc., preferivelmente diclorometano, piridina ou acetonitrila.
[00232] A base orgânica a ser usada para a reação pode ser mencionada trietilamina, tributilamina, di-isopropiletilamina, N- metilmorfolina, piridina, 2-picolina, 3-picolina, 2,6-lutidina, 2,4,6- colidina, 4-dimetilaminopiperidina e N-metilimidazol, preferivelmente piridina, 2-picolina e 2,6-lutidina, e é usada na faixa de 1,0 a uma quantidade de solvente com base no composto representado pela fórmula (llb-Boc-059), preferivelmente na faixa de 3,0 a uma quantidade de solvente.
[00233] O material a ser usado como um reagente de sulfatação pode ser mencionado ácido clorossulfônico, complexo de trióxido de enxofre-piridina, complexo de trióxido de enxofre-dimetilformamida, complexo de trióxido de enxofre-trimetilamina e complexo de trióxido de enxofre-trietilamina, preferivelmente, complexo de trióxido de enxofre-piridina, e é usado na faixa de 1 a 4 equivalentes com base no composto representado pela fórmula (llb-Boc-059), preferivelmente 1 a 3 equivalentes.
[00234] A temperatura da reação está na faixa de 0 a 50 <€, preferivelmente 10 a 30 'C. A reação é realizada com um tempo na faixa de 12 a 48 h, preferivelmente na faixa de 12 a 24 h.
[00235] Após a conclusão da reação, o composto representado pela fórmula (lll-Boc-059) pode ser obtido como um sal de piridínio de ácido sulfônico por filtração e evaporação do solvente para concentrar a mistura reacional, e tratando-o com uma solução de base inorgânica aquosa contendo sódio tal como uma solução de bicarbonato de sódio aquosa para produzir um sal sódico, removendo-se uma base orgânica excessiva lavando-se com um solvente e adicionando-se 1 a 3 mol equivalentes, preferivelmente 1 a 2 equivalentes de hidrogenossulfato de tetrabutilamônio, e extraindo-se com um solvente orgânico tal como acetato de etila para produzir um sal de tetrabutilamônio, que pode ser aplicado à próxima etapa sem purificação.
[00236] Em seguida, a etapa de preparar o (III-059) acima mencionado desprotegendo-se a terc-butoxicarbonila do composto representado pela fórmula (lll-Boc-059) com um ácido selecionado dentre ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido trifluoroacético e ácido tetrafluorobórico pode ser realizada como segue.
[00237] O solvente a ser usado para a reação pode ser mencionado água, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etila, tetra-hidrofurano, dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, 2,2,2- trifluoroetanol, etc., preferivelmente diclorometano ou 2,2,2- trifluoroetanol.
[00238] O ácido a ser usado para desproteção sob condições ácidas pode ser mencionado ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido clorometanossulfônico, ácido tetrafluorobórico, etc., preferivelmente ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico e ácido tetrafluorobórico. O ácido é usado na faixa de 1 equivalente para uma quantidade de solvente com base no composto representado pela fórmula (lll-Boc- 059), preferivelmente quantidade de 5 vezes para uma quantidade de solvente. A reação é realizada na faixa de -25 a 50 'C, preferivelmente -10 a 30 ‘C. A reação é realizada com um tempo na faixa de 30 min a 5 h, preferivelmente na faixa de 30 min a 1 h.
[00239] Depois da conclusão da desproteção, o solvente da mistura reacional é evaporado para concentrar a mistura, o resíduo obtido é tornado uma solução aquosa com um pH ideal, e submetido a purificação com sílica de octadecila (ODS), uma resina sintética tais como HP-20 e SP207, ou uma resina de troca iônica tal como DOWEX 50W-X8 (tipo Na), evaporação do solvente para concentrar a mistura e reprecipitação ou liofilização para produzir o composto representado pela fórmula (III-059).
[00240] Aqui, o pH ideal significa a faixa de pH na qual o composto representado pela fórmula (III-059) é capaz de estavelmente existir como um sal intramolecular. A faixa de pH 4 a 7 é selecionada para isolar o composto como um sal intramolecular, mais preferivelmente na faixa de pH 5 a 6.
Exemplos
[00241] Em seguida, a presente invenção será ilustrada em mais detalhes por exemplos, porém não pretende-se que a presente invenção seja limitada pelos exemplos, com várias modificações que são possíveis. Exemplo de Referência 1 (2S,5S)-1-Benzil 2-terc-butil 5-hidroxipiperidina-1,2-dicarboxilato (1) Etapa 1: (S)-1-Benzil 2-terc-butil 5-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato
[00242] Ácido (S)-1 -(benziloxicarbonil)-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (100 g) foi dissolvido em cloreto de metileno desidratado (2 L), e sob resfriamento com gelo, ácido sulfúrico concentrado (10 ml_) e isobuteno (213 g) foram adicionados, seguido por agitação durante a noite a +20 'C ou menos. A mistura reacional foi ad icionada à solução de carbonato de sódio aquosa fria, ao mesmo tempo em que prestando atenção à efervescência, seguido por separação líquida da fase orgânica, lavagem com salmoura saturada e secagem em sulfato de magnésio anidroso, em seguida, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila = 7/3), e cristalizado com hexano/acetato de etila para proporcionar 80 g do composto do título como um pó cristalino incolor (rendimento 67%). Excesso enantiomérico 99,9% ee ou mais (CHIRALPAK AD-H, 4,6 x 150 mm, UV 210 nm, hexano/etanol = 2/1, taxa de fluxo 1 mL/min, tempo de retenção 4,2 min).
[00243] [α]20D -43,3° (c 0,52 em CHCI3), de acordo com o Documento de Não Patente [Journal of Medicinal Chemistry 1991, 34(3), 956-968. Dolence, EK.; Lin, CE.; Miller, MJ.; Payne, SM. “Synthesis and siderofore activity of albomycin-like peptides derived from N5-acetyl-N5-hydroxy-L-ornithine”] -41,8° (c 6,71, CHCI3); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,39 (s, 9H), 2,04 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,51 (ddd, J = 17,6, 9,5, 3,2 Hz, 1H), 2,62 (ddd, J = 17,6, 10,5, 9,5 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 9,5, 2,7 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 7,26-7,41 (m, 5H); MS m/z 320 (M+H).
Etapa 2: Hexanoato de (S)-terc-butil 2-(benziloxicarbonilamino)-5-oxo- 6-dimetilsulfoxônio
[00244] A uma solução de iodeto de trimetilsulfoxônio (70,2 g) em N,N-dimetilformamida desidratada (585 ml_), sob uma atmosfera de argônio, foi adicionado terc-butóxido de potássio (36,8 g, 279 mmol), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1 h.Em seguida, a δ'C ou menos, (S)-1-benzil 2-terc-butil 5-oxopirrolidina-1,2- dicarboxilato (87,0 g) foi adicionado dentro de 20 min (lavado com N,N-dimetilformamida desidratada (87 ml_)), em seguida permitido reagir à mesma temperatura durante 1 h.A mistura reacional foi adicionada à água gelada (2,6 L), saturada com cloreto de sódio, extraída com acetato de etila (2,6 L x uma vez, 1,3 L x duas vezes, 650 ml_ x 4 vezes), e o solvente da camada orgânica foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel (heptano/acetato de etila = 1/2 -> acetato de etila/metanol = 19/1 9/1) para proporcionar 112,3 g do composto do título como um óleo amarelo pálido (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,46 (s, 9H), 1,95 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,23-2,32 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 4,22 (m, 1H), 4,37 (s, 1H), 5,07 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,75 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 5H); MS m/z412 (M+H).
Etapa 3: (S)-1-Benzil 2-terc-butil 5-oxopiperidina-1,2-dicarboxilato
[00245] Hexanoato de (S)-terc-butil 2-(benziloxicarbonilamino)-5- oxo-6-dimetil sulfoxônio (24,8 g) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (774 ml_) e, depois da desaeração, di-p-clorobis-[(η-ciclo-octa-1,5- dieno)]di-irídio (I) (388,5 mg) foi adicionado sob uma atmosfera de argônio, seguido por elevação da temperatura e permissão para reagir a +70 'C durante 2 h. O solvente da mistura reacion al foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila = 2/1) para proporcionar 14,55 g do composto do título como um óleo vermelho (rendimento 76%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,38 (s, 4,5H), 1,47 (s, 4,5H), 2,12-2,48 (m, 4H), 3,93 (d, J = 19,0 Hz, 0,5H), 4,00 (d, J = 18,8 Hz, 0,5H), 4,37 (d, J = 18,8 Hz, 0,5H), 4,46 (d, J = 19,0 Hz, 0,5H), 4,62 (dd, J = 7,3, 6,6 Hz, 0,5H), 4,77 (dd, J = 6,6, 5,9 Hz, 0,5H), 5,10-5,23 (m, 2H), 7,34- 7,35 (m, 5H); MS m/z 334 (M+H).
Etapa 4: (2S,5S)-1-Benzil 2-terc-butil 5-hidroxipiperidina-1,2- dicarboxilato (1)
[00246] Uma solução de (S)-1-benzil 2-terc-butil 5-oxopiperidina- 1,2-dicarboxilato(14,55 g) em etanol (437 ml_) foi resfriada com gelo, e boro-hidreto de sódio (1,65 g) foi adicionado, em seguida permitido reagir sob resfriamento com gelo durante 20 min. Solução de cloreto de amónio aquosa saturada foi adicionada gota a gota à mistura reacional, até que a efervescência tenha sido extinguida, e o sal gerado tenha dissolvido com a adição de água. O solvente orgânico da mistura foi destilado sob pressão reduzida, e a camada aquosa do resíduo foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seguido por secagem em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila = 3/1 (2/1) para proporcionar 13,35 g do composto do título como um óleo incolor (rendimento 91%). Excesso enantiomérico 98,8% ee (CHIRALPAK AD-H, 4,6 x 150 mm, UV 210 nm, hexano/etanol = 4/1, taxa de fluxo 1 mL/min, tempo de retenção 9,1 min).
[00247] [α]20D -29,7° (c 1,3, CHCI3), de acordo com o Documento de Não Patente [Tetrahedron Asymmetry 2006, 17(17), 2479-2486. Jung, JC.; Avery, MA. “Diastereoselective synthesis of (2S,5S)-and (2S,5R)- N-benzyloxycarbonyl-5-hydroxypipecolic acids from trans-4-hydroxy-L- proline”] -27,9° (c 2,0, CHCI 3); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,42 (s, 4,5H), 1,46 (s, 4,5H), 1,66-1,75 (m, 2H), 1,96-2,00 (m, 2H), 2,24-2,30 (m, 1H), 2,74-2,80 (m, 0,5H), 2,84-2,90 (m, 0,5H), 3,64 (br s, 1H), 4,15- 4,20 (m, 0,5H), 4,23-4,27 (m, 0,5H), 4,65 (d, J = 5,4 Hz, 0,5H), 4,78 (d, J = 4,6 Hz, 0,5H), 5,07 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,26-7,37 (m, 5H); MS m/z 334 (M+H).
Síntese sequencial de (2S,5S)-1-Benzil 2-terc-butil 5-hidroxipiperidina- 1,2-dicarboxilato (1)
[00248] Hexanoato de (S)-terc-butil 2-(benziloxicarbonilamino)-5- oxo-6-dimetil sulfoxônio (112,3 g, 272 mmol) foi dissolvido em 1,2- dicloroetano (3,4 L) e, depois da desaeração, di-p-clorobis-[η(-ciclo- octa-1,5-dieno)] di-irídio (I) (1,83 g) foi adicionado sob uma atmosfera de argônio, seguido por elevação da temperatura a +70 ‘C dentro de 1,75 he permissão para reagir durante 1 h.Depois de resfriar em temperatura ambiente, o solvente da mistura reacional foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em etanol (1,1 L). A mistura foi resfriada com gelo, e boro-hidreto de sódio (5,14 g) foi adicionado dentro de 10 min, seguido por permissão para reagir sob resfriamento com gelo durante 20 min. Solução de cloreto de amónio aquosa saturada (265 ml_) foi adicionada gota a gota à mistura reacional, até que a efervescência tenha sido extinguida, e o sal gerado tenha dissolvido com a adição de água (250 ml_). O solvente orgânico da mistura foi destilado sob pressão reduzida, e a camada aquosa do resíduo foi extraída com acetato de etila (0,9 L x 3 vezes). O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel (heptano/acetato de etila = 3/1 2/1) para proporcionar 66,82 g do composto do título como um óleo incolor (rendimento 73%). Os dados instrumentais foram compatíveis com aqueles da Etapa 4 do
Exemplo de Referência 1. Exemplo de Referência 2 Tetra-hidro-2H-piran-4-carbo-hidrazida
[00249] Uma solução de metil tetra-hidro-2H-piran-4-carboxilato (1,44 g, 10,0 mmol) em metanol (50 ml_) foi agitada a 50 'C. À mistura reacional, hidrazina mono-hidrato (0,675 g) foi adicionado, seguido por agitação à mesma temperatura durante 2 h, depois da conclusão da reação, a mistura reacional foi concentrada e diluída com cloreto de metileno, a solução foi em seguida lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e salmoura saturada, e a camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para proporcionar 952 mg do composto do título (rendimento 66,1%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,59-1,83 (m, 4H), 2,37-2,60 (m, 1H), 3,38-3,47 (m, 2H), 3,87-3,96 (m, 2H); MS m/z 145 [M+H]+.
Exemplo de Referência 3 Benzil 2-(furan-2-carbonil)hidrazinacarboxilato
[00250] Benzil-hidrazinacarboxilato (1,66 g, 10,0 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL) e água (20 ml_) e adicionado hidrogenocarbonato de sódio (1,68 g) a isto. Sob resfriamento com gelo, cloreto de furan-2-carbonila (1,30 g, 10 mmol) foi adicionado gradualmente, seguido por agitação durante 1 h. Depois da conclusão da reação, à solução de reação foram adicionados 300 ml de acetato de etila, seguido por lavagem com solução de cloreto de amónio saturada e salmoura saturada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e 5 ml de acetato de etila foram dissolvidos no resíduo resultante, seguido por adição de hexano gradualmente (100 ml) para proporcionar 2,30 g do composto do título como um sólido (rendimento 88,4%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,18 (s, 2H), 6,51 (m, 1H), 6,91(brs, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,47 (m, 1H), 8,17 (br s, 1H); MS m/z 261 [M+H]+.
Exemplo de Referência 4 (R)-terc-Butil 2-(2-((benzilóxi)carbonil) hidrazinacarbonil)-5- oxo p i rro I i d i na-1 -carboxi I ato
[00251] Uma solução de ácido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)-5- oxopirrolidina-2-carboxílico (1,146 g, 5,00 mmol) em cloreto de metileno desidratado (25 mL) foi resfriada a 0 'C s ob uma atmosfera de argônio e cloroformiato de isobutila gradualmente adicionado gota a gota (0,682 g) de forma que a temperatura não exceda 0 ‘C. Em seguida, trietilamina (0,505 g) foi adicionada gradualmente, de forma que a temperatura não exceda 0 'C, seguido por agitação 30 min, desse modo, um anidrido de ácido misto foi preparado no sistema de reação. A esta mistura reacional foi adicionado benzil- hidrazinacarboxilato gradualmente (0,830 g), depois da adição, seguido pela elevação da temperatura para temperatura ambiente e agitação durante 1 h. Esta mistura reacional foi lavada com ácido clorídrico a 0,5M e salmoura saturada, a camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e, em seguida, destilada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila = 4/1 0/1 acetato de etila/metanol = 30/1) para proporcionar 1,53 g do composto do título (rendimento 80,1%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,45 (s, 9H), 2,20 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 4,59 (br s, 1H), 5,16 (m, 2H), 6,84 (br s, 1H), 7,33 (m, 5H), 8,17 (brs, 1H); MS m/z 378 [M+H]+.
Exemplo de Referência 5 (S)-terc-Butil 2-(2-((benzilóxi)carbonil)hidrazinacarbonil)pirrolidina-1- carboxilato
[00252] Ácido (S)-1 -(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico (1,076 g, 5,00 mmol) foi agitado sob uma atmosfera de argônio em temperatura ambiente com cloreto de metileno desidratado (16 ml_). Em seguida, cloridrato de N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC, 1,15 g), 1-hidroxibenzotriazolmono-hidrato (HOBt H2O, 0,918 g) e trietilamina (1,01 g) foram adicionados, seguido por agitação durante 10 min. Benzil-hidrazinacarboxilato (1,66 g) foi adicionado, seguido por agitação durante 18 h. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi lavada com ácido clorídrico a 0,5M e salmoura saturada, em seguida, a camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, depois disso, o resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila = 4/1 0/1 acetato de etila/metanol = 30/1) para proporcionar 1,48 g do composto do título (rendimento 81,6%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,45 (s, 9H), 1,64 (m, 1H), 1,87-2,16 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 3,31-3,45 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 5,14-5,19 (m, 2H), 6,68 (br s, 1H), 7,34-7,40 (m, 5H), 8,76 (br s, 1H); MS m/z 364 [M+H]+.
Exemplo de Referência 6 (S)-terc-Butil 2-(2-((benzilóxi)carbonil)hidrazinacarbonil)-5- oxopirrolidina-1-carboxilato
[00253] (S)-terc-Butil 2-(2- ((benzilóxi)carbonil)hidrazinacarbonil)pirrolidina-1-carboxilato (1,089 g, 3,00 mmol) descrito no Exemplo de Referência 5 foi dissolvido em metanol (15 ml_), paládio-carbono a 10% (50% de teor de água, 200 mg) foi adicionado, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1 hsob atmosfera de hidrogênio. O catalisador da mistura reacional foi filtrado por Celite, e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 595,5 mg do composto do título (rendimento 86,6%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,41-1,45 (m, 9H), 1,80-1,99 (m, 3H), 2,15-2,22 (m, 1H), 2,26-3,50 (m, 2H), 4,08-4,15 (m, 1H); MS m/z 230 [M+H]+.
Exemplo de Referência 7 terc-Butil (2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)óxi)etil)carbamato
[00254] terc-Butil (2-hidroxietil)carbamato (1,61 g, 10,0 mmol) foi agitado sob uma atmosfera de argônio em temperatura ambiente com tetra-hidrofurano desidratado (50 ml_). Em seguida, trifenilfosfina (2,75 g) e N-hidroxiftalimida (Pht-OH, 1,71 g) foram adicionados. Depois que a mistura reacional ficou sob resfriamento com gelo, azodicarboxilato de dietila (DEAD, 1,82 g) foi adicionado gota a gota gradualmente, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 24 h. Depois da conclusão da reação, 0 resíduo que é 0 resultado da destilação do solvente sob pressão reduzida foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila = 4/1 1/1) para proporcionar 2,61 g do composto do título (rendimento 85,2%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,45 (s, 9H), 3,40-3,44 (m, 2H), 4,22-4,24 (m, 2H), 5,62 (br s, 1H), 7,73-7,85 (m, 4H); MS m/z 307 [M+H]+.
Exemplo de Referência 8 terc-Butil (2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)óxi)etil)carbamato
[00255] terc-Butil (2-bromoetil)carbamato (5,00 g, 23,5 mmol) foi agitado sob uma atmosfera de argônio em temperatura ambiente com acetonitrila (74 ml_). Em seguida, N-hidroxiftalimida (Pht-OH, 3,83 g) e trietilamina (5,64 g) foram adicionados, seguido por agitação da mistura reacional a 70 'C durante 24 h. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi concentrada, seguida por diluição com acetato de etila e lavagem com ácido clorídrico a 0,5M e solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, e a camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, ao resíduo que é o resultado da destilação do solvente sob pressão reduzida foi adicionado acetato de etila (10 ml), seguido por adição de hexano, desse modo 4,72 g do composto do título foram proporcionados (rendimento 65,7%). Os dados instrumentais foram compatíveis com aqueles do composto do
Exemplo de Referência 7
.
Exemplo de Referência 9 terc-Butil 2-(amino-óxi)etilcarbamato
[00256] A uma solução de terc-butil (2-((1,3-dioxoisoindolin-2- il)óxi)etil)carbamato (1,83 g, 6,00 mmol) descrito no Exemplo de Referência 7 em cloreto de metileno (11 ml_) foi adicionado solução de metilamina metanol a 9,8M gradualmente (1,83 ml_), seguido por agitação durante 2 h. A solução de reação foi filtrada, e o filtrado foi destilado sob pressão reduzida, seguido por extração com ácido clorídrico a 0,5M (24 ml_). À camada aquosa resultante foram adicionados cloreto de metileno e hidróxido de sódio a 1M (18 ml_), desse modo, o alvo foi extraído com cloreto de etileno. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. 1,038 g do composto do título foi proporcionado como o produto cru (rendimento 98%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,45 (m, 9H), 3,35-3,36 (m, 2H), 3,70- 3,72 (m, 2H), 4,91 (brs, 1H), 5,47 (brs, 2H); MS m/z 177 [M+H]+.
Exemplo de Referência 10
[00257] Benzil (2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)óxi)etil)carbamato
[00258] Benzil (2-hidroxietil)carbamato (5,857 g, 30,0 mmol) foi agitado sob uma atmosfera de argônio em temperatura ambiente com tetra-hidrofurano desidratado (150 ml_). Em seguida, trifenilfosfina (7,90 g) e N-hidroxiftalimida (Pht-OH, 4,89 g) foram adicionados. Depois que a mistura reacional ficou sob resfriamento com gelo, solução de dietil azodicarboxilato tolueno a 2,2M (13,7 ml_) foi adicionada gota a gota gradualmente, seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, o resíduo que é o resultado da destilação do solvente sob pressão reduzida foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila = 1/1) para proporcionar 9,36 g do composto do título (rendimento 92%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,50-3,54 (m, 2H), 4,26-4,34 (m, 2H), 5,14 (br s, 2H), 5,98 (br s, 1H), 7,18-7,40 (m, 5H), 7,75-8,06 (m, 4H); MS m/z 358 [M+H]+.
Exemplo de Referência 11 Benzil 2-(amino-óxi)etilcarbamato
[00259] A uma solução de benzil (2-((1,3-dioxoisoindolin-2- il)óxi)etil)carbamato (9,36 g, 27,50 mmol) descrita no Exemplo de Referência 10 em cloreto de metileno (51 ml_) foi adicionado solução de metilamina metanol a 9,8M gradualmente (8,50 ml_), seguido por agitação durante 2 h. A solução de reação foi destilada sob pressão reduzida, e cloreto de metileno (50 ml_) e água (80 ml_) foram adicionados, seguido por ajuste em pH 1 com ácido clorídrico a 5M, separação de camada aquosa, e também lavagem com cloreto de metileno (50 ml_). À camada aquosa resultante foi adicionado cloreto de metileno (50 mL), seguido por ajuste em pH 11 com hidróxido de sódio a 5M, separação de camada orgânica, e também extração da camada aquosa com cloreto de metileno (50 mL) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de carbonato de potássio a 50%, seguido por secagem em carbonato de potássio anidroso, e destilação do solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila) para proporcionar 5,61 g do composto do título (rendimento 97%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,42-3,46 (m, 2H), 3,72-3,74 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,15 (brs, 1H), 7,29-7,39 (m, 5H); MS m/z211 [M+H]+.
Exemplo de Referência 12 2-(2-((T ri-isopropi Isi I i l)óxi)etóxi)isoi ndol i na-1,3-diona Etapa 1 2-(2-Hidroxietóxi)isoindolina-1,3-diona
[00260] A uma solução de N-hidroxiftalimida (2,20 g, 13,5 mmol) e acetato de sódio (3,30 g) em dimetilsulfóxido (40 mL) foi adicionado 2- bromoetanol (2,88 mL) sob uma atmosfera de argônio em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 70 'C d urante 5 h, seguido por resfriamento em temperatura ambiente, adição de água (40 mL) e extração com cloreto de metileno. A camada orgânica resultante foi lavada com água, ácido clorídrico a 2,5M e salmoura saturada. A camada orgânica lavada foi secada em sulfato de magnésio, o resíduo, que é o resultado da destilação do solvente sob pressão reduzida, foi recristalizado com etanol e água para proporcionar 1,86 g do composto do título (rendimento 66%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,84 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 7,89-7,80 (m, 4H); MS m/z 208 [M+H]+.
Etapa 2 2-(2-((T ri-isopropi Isi I i l)óxi)etóxi)isoi ndol i na-1,3-diona
[00261] A uma solução de 2-(2-hidroxietóxi)isoindolina-1,3-diona (622 mg, 3,00 mmol) em cloreto de metileno desidratado (6 ml_), imidazol (306 mg) e clorotri-isopropilsilano (TIPSCI, 963 pL) foram adicionados sob uma atmosfera de argônio em temperatura ambiente. Depois que a mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, ácido clorídrico a 2M foi adicionado à reação, seguida por destilação de cloreto de metileno sob pressão reduzida. A camada aquosa resultante foi extraída com acetato de etila, seguido por lavagem da camada orgânica com salmoura saturada e, em seguida, secagem em sulfato de magnésio. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila = 9/1 2/1) para proporcionar 1,04 g do composto do título (rendimento 95%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 0,93-1,06 (m, 21H), 4,09 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 7,70-7,76 (m, 2H), 7,80-7,86 (m, 2H); MS m/z 364 [M+H]+.
Exemplo de Referência 13 (R)-terc-Butil 3-(amino-óxi)pirrolidina-1 -carboxilato
[00262] Em (R)-terc-butil 3-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)óxi)pirrolidina-1- carboxilato (2,73 g, 8,21 mmol) preparado depois de um procedimento análogo ao Exemplo de Referência 7 a partir de (R)-terc-butil 3- hidroxipirrolidina-1-carboxilato em metanol (43 ml_) foi adicionado hidrazinamono-hidrato gradualmente (1,54 g), seguida por agitação durante 2 h. A solução de reação foi filtrada, e o resíduo, que é o resultado da destilação do filtrado sob pressão reduzida, foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila = 4/1 0/1) para proporcionar 1,30 g do composto do título (rendimento 78,3%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,45 (m, 9H), 1,86-1,88 (m, 1H), 2,01- 2,06 (m, 1H), 3,26-3,60 (m, 4H), 4,42 (br s, 1H); MS m/z 203 [M+H]+.
Exemplo de Referência 14 terc-Butil 4-(2-((1,3-d ioxoisoi ndol i n-2-i l)óxi)aceti I)-1,4-diazepina-1 - carboxilato
[00263] terc-Butil 1,4-diazepina-1-carboxilato (2,00 g, 10,0 mmol) foi agitado sob uma atmosfera de argônio sob resfriamento com gelo com tetra-hidrofurano desidratado (50 ml_). Depois que trietilamina (1,01 g) foi adicionada, cloreto de cloroacetila (1,01 g) foi adicionado gradualmente. Depois da conclusão da reação, N-hidroxiftalimida (1,95 g) e trietilamina (2,22 g) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a 60 ‘C durante 22 h. Depois da conclusão da reação, a solução de reação foi concentrada, seguida por diluição com acetato de etila, lavagem com ácido cítrico a 8% e solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, secagem da camada orgânica em sulfato de magnésio. O resíduo, que é o resultado da destilação do solvente sob pressão reduzida, foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila = 4/1 —> 0/1) para proporcionar 3,74 g do composto do título (rendimento 93,0%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,45 (m, 9H), 1,85-1,99 (m, 2H), 3,37- 4,11 (m, 8H), 4,84 (br s, 2H), 7,71-7,84 (m, 4H); MS m/z 404 [M+H]+.
Exemplo de Referência 15 terc-Butil 4-(2-(amino-óxi)acetil)-1,4-diazepina-1-carboxilato
[00264] Em terc-butil 4-(2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)óxi)acetil)-1,4- diazepina-1-carboxilato (2,14 g, 5,30 mmol) descrito no Exemplo de Referência 14 em metanol (16 ml_) foi adicionado solução de metilamina metanol a 9,8M gradualmente (1,62 ml_), seguido por agitação durante 2 h. O resíduo, que é o resultado da destilação da solução de reação sob pressão reduzida, foi dissolvido em acetato de etila (50 ml), seguido por extração com ácido clorídrico a 0,25M (20 mL). À camada aquosa resultante foram adicionados cloreto de metileno e hidróxido de sódio a 0,3M (40 mL), e o alvo foi extraído com cloreto de metileno. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. 1,298 g do composto do título foi proporcionado como o produto cru (rendimento 89,6%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 1,45 (m, 9H), 1,85-1,99 (m, 2H), 3,36- 3,63 (m, 8H), 4,37 (m, 2H), 5,92 (br s, 2H); MS m/z 274 [M+H]+.
Exemplo de Referência 16 terc-Butil 2-(amino-óxi)etil (metil)carbamato
[00265] O composto do título foi preparado a partir de terc-butil 2- hidroxietil (metil)carbamato, depois de um procedimento análogo aos Exemplo de Referência 7 e Exemplo de Referência 13. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 1,46 (s, 9H), 2,88 (br s, 3H), 3,36-3,53 (m, 2H), 3,75 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,30-5,75 (m, 2H); MS m/z 191 [M+H]+.
Exemplo de Referência 17 terc-Butil (2-(amino-óxi)etil) (isopropil)carbamato
[00266] O composto do título foi preparado a partir de terc-butil 2- hidroxietil (isopropil)carbamato, depois de um procedimento análogo aos Exemplo de Referência 7 e Exemplo de Referência 15. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,47 (s, 9H), 3,22-3,44 (m, 2H), 3,72 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,82-4,45 (m, 1H), 5,30- 5,71 (m, 2H); MS m/z 2 19 [M+H]+.
Exemplo de Referência 18 Dicloridrato de 2-(amino-óxi)-N,N-dimetiletanamina
[00267] O composto do título foi preparado de acordo com J. Med. Chem., 2000, 43 (15), pp 2332-2349. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,80 (s, 6H), 3,43 (t, J = 4,6Hz, 2H), 4,44 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 11,2 (br s, 2H); MS m/z 105 [M-2HCI+H]+.
Exemplo de Referência 19 (S)-terc-Butil (1 -(amino-óxi)propan-2-il)carbamato
[00268] O composto do título foi preparado a partir de (S)-terc-butil 1-hidroxipropan-2-ilcarbamato, depois de um procedimento análogo ao Exemplo de Referência 7 e ao Exemplo de Referência 15. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 3,43-3,54 (m, 1H), 3,64 (dd, J = 11,2, 4,0 Hz, 1H), 4,00 (br s, 1H), 4,64 (brs, 1H), 5,57 (brs, 1H), 6,64 (brs, 1H); MS m/z 191 [M+H]+.
Exemplo de Referência 20 terc-Butil 3-(amino-óxi)propilcarbamato
[00269] O composto do título foi preparado a partir de terc-butil 3- hidroxipropilcarbamato, depois de um procedimento análogo ao Exemplo de Referência 7 e ao Exemplo de Referência 13. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 1,44 (s, 9H), 1,68-1,82 (m, 2H), 3,14-3,27 (m, 2H), 3,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,77 (br s, 1H), 5,40 (br s, 2H); MS m/z 191 [M+H]+.
Exemplo de Referência 21 (S)-terc-Butil 2-((amino-óxi)metil)azetidina-1 -carboxilato
[00270] O composto do título foi preparado a partir de (S)-terc-butil 2-(hidroximetil)azetidina-1 -carboxilato, depois de um procedimento análogo ao Exemplo de Referência 7 e ao Exemplo de Referência 15. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 1,45 (s, 9H), 1,97-2,11 (m, 1H), 2,19-2,30 (m, 1H), 3,78-3,93 (m, 4H), 4,42 (br s, 1H), 5,62 (br s, 1H); MS m/z 203 [M+H]+.
Exemplo de Referência 22 (R)-terc-Butil 2-(aminooximetil)pirrolidina-1 -carboxilato
[00271] O composto do título foi preparado a partir de (R)-terc-butil 2-(hidroximetil)pirrolidina-1 -carboxilato, depois de um procedimento análogo ao Exemplo de Referência 7 e ao Exemplo de Referência 13. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,47 (s, 9H), 1,68-1,97 (m, 4H) 3,33 (brs, 2H), 3,56 (br s, 1H), 3,61-3,82 (m, 1H), 3,88-4,26 (m, 1H), 5,37-5,74 (m, 2H); MS m/z 217 [M+H]+.
Exemplo de Referência 23 (S)-terc-Butil 2-((amino-óxi)metil)piperidina-1 -carboxilato
[00272] O composto do título foi preparado a partir de (S)-terc-butil 2-(hidroximetil)piperidina-1 -carboxilato, depois de um procedimento análogo ao Exemplo de Referência 7 e ao Exemplo de Referência 15. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 1,32-1,76 (m, 6H), 1,47 (s, 9H), 2,71-2,84 (m, 1H), 3,56 (dd, J = 11,2, 5,2 Hz, 1H), 3,86-4,04 (m, 2H), 4,59 (brs, 1H), 5,64 (br s, 2H); MS m/z 231 [M+H]+.
Exemplo de Referência 24 (S)-terc-Butil 3-(amino-óxi)pirrolidina-1 -carboxilato
[00273] (S)-terc-Butil 3-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)óxi)pirrolidina-1 - carboxilato (2,91 g, 8,77 mmol) preparado a partir de (R)-terc-butil 3- hidroxipirrolidina-1-carboxilato, depois de um procedimento análogo ao Exemplo de Referência 7, foi adicionado gradualmente a metanol (43 ml_) e hidrazina mono-hidrato (1,54 g), seguido por agitação durante 3 h. A solução de reação foi filtrada, e o resíduo, que é o resultado da destilação do filtrado sob pressão reduzida, foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila = 4/1 0/1) para proporcionar 1,75 g do composto do título (rendimento 98,7%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,42 (m, 9H), 1,86 (m, 1H), 2,01-2,06 (m, 1H), 3,28-3,60 (m, 4H), 4,23 (br s, 1H); MS m/z 203 [M+H]+.
Exemplo de Referência 25 terc-Butil 3-((amino-óxi)metil)azetidina-1 -carboxilato
[00274] O composto do título foi preparado a partir de terc-butil 3- (hidroximetil)azetidina-l-carboxilato, depois de um procedimento análogo ao Exemplo de Referência 7 e ao Exemplo de Referência 15. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,43 (s, 9H), 2,68-2,90 (m, 1H), 3,57-3,88 (m, 4H), 3,88-4,09 (m, 2H), 5,43 (br s, 2H); MS m/z 203 [M+H]+. Exemplo 1 (2S,5S)-terc-Butil 5-hidroxipiperidina-2-carboxilato (2)
[00275] A uma solução de (2S,5S)-1-benzil 2-terc-butil 5- hidroxipiperidina-1,2-dicarboxilato (67,2 g) descrito no Exemplo de Referência 1 em etanol (900 mL) foi adicionado paládio-carbono a 10% (teor de água aproximadamente 50%, 10,1 g), seguido por agitação vigorosa sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante a noite. O catalisador da mistura foi filtrado por Celite, seguido por concentração do filtrado, desse modo, 39,3 g do composto do título foram proporcionados como o sólido incolor (rendimento 97%). Excesso enantiomérico 99% ee ou mais (CHIRALPAK AD-H, 4,6 x 150 mm, UV 210 nm, dietilamina/hexano/etanol = 0,1/80/20, taxa de fluxo 1 mL/min, tempo de retenção 6,3 min). [α]2% -28,7o(c 1,01, CHCI 3); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 1,47 (s, 9H), 1,63 (m, 1H), 1,79-1,84 (m, 3H), 2,82 (dd, J = 12,2, 2,2 Hz, 1H), 3,02 (ddd, J = 12,2, 3,7, 1,7 Hz, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,80 (m, 1H); MS m/z 202 [M+H]+.
Exemplo 2 (2S,5S)-terc-Butil 5-hidróxi-1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidina-2- carboxilato (3)
[00276] Uma solução de (2S,5S)-terc-butil 5-hidroxipiperidina-2- carboxilato (39,14 g, 194 mmol) em tetra-hidrofurano desidratado (450 mL) foi resfriada a uma temperatura entre -3 e -5 °C sob uma atmosfera de argônio, seguido por adição de trietilamina (78,7 g) e adição de anidrido trifluoroacético gota a gota (81,5 g) durante 30 min. A mistura reacional foi permitida reagir a uma temperatura entre -3 e -5 ‘C durante 1 hora, seguido por adição de água (90 m L), elevação da temperatura em temperatura ambiente e agitação durante 1 h.À mistura reacional foi adicionada água (740 ml_), seguida por extração com acetato de etila (450 ml_ x três vezes) e lavagem das camadas orgânicas combinadas com solução aquosa de ácido cítrico a 5% (450 ml_), solução aquosa de bicarbonato de sódio a 6,5% (450 ml_) e água (450 ml_) sequencialmente. O resíduo, que é o resultado da destilação do solvente sob pressão reduzida, foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila = 2/1) para proporcionar 50,06 g do composto do título como um sólido amarelo pálido (rendimento 87%). Excesso enantiomérico 99% ee ou mais (CHIRALPAK AD-H, 4,6 x 150 mm, UV 210 nm, hexano/etanol = 4/1, taxa de fluxo 1 mL/min, tempo de retenção 4,2 min). [a]20D -54,1° (c 0,73, CHCI3); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ observado como uma mistura de 2 rotâmeros (7:3). 1,26-1,43 (m, 1H), 1,46 (s, 2,7H), 1,47 (s, 6,3H), 1,68-1,77 (m, 1H), 1,81 (d, J = 4,8 Hz, 0,3H), 1,89 (d, J = 5,2 Hz, 0,7H), 2,05-2,08 (m, 1H), 2,36-2,42 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 12,2, 12,0 Hz, 0,3H), 3,12 (dd, J = 13,2, 10,7 Hz, 0,7H), 3,68- 3,77 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,52-4,60 (m, 0,6H), 5,07 (d, J = 5,9 Hz, 0,7H); MS m/z 298 [M+H]+.
Exemplo 3 (2S,5R)-terc-Butil 5-(benziloxiamino)-1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidina- 2-carboxilato (IV)
[00277] Uma solução de (2S,5S)-terc-butil 5-hidróxi-1-(2,2,2- trifluoroacetil)piperidina-2-carboxilato (10,22 g, 34,38 mmol) em acetonitrila desidratada (113 ml_) foi resfriada a uma temperatura entre -30 e -40 'C sob uma atmosfera de argônio, seguido por adição de 2,6-lutidina (4,4 ml_), em seguida, adição de anidrido trifluorometanossulfônico gota a gota (5,92 ml_) durante 10 min e também reação a -30 'C durante 15 min. À esta mistura reacional foi adicionado benziloxiamina (8,46 g) (lavado com acetonitrila (5 ml_)), seguido por elevação da temperatura a 0 í dentro d e 30 min, também adição de 2,6-lutidina (4,4 ml_) e permissão para reagir a uma temperatura entre 0 e 5 'C durante 3,5 dias. Esta m istura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi diluído com acetato de etila (200 ml_), seguido por lavagem com água (200 ml_), solução aquosa de ácido cítrico a 10% (200 ml_ x três vezes), solução aquosa de bicarbonato de sódio a 6,5% (100 ml_) e salmoura saturada (100 ml_) sequencialmente. Cada camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila (100 ml_), as camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila = 4/1) para proporcionar 11,69 g do composto do título como um óleo incolor (rendimento 85%). Excesso enantiomérico 99,0% ee (CHIRALPAK AD-H, 4,6 x 150 mm, UV 210 nm, hexano/etanol = 9/1, taxa de fluxo 1 mL/min, tempo de retenção 4,5 min). [α]20D -45,6° (c 0,73, CHCI3); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ observado como uma mistura de 2 rotâmeros (7:3). 1,46 (s, 2,7H), 1,48 (s, 6,3H), 1,62-1,65 (m, 2H), 1,93-2,05 (m, 2H), 3,13 (m, 0,3H), 3,24-3,29 (m, 1H), 3,46 (m, 0,7H), 4,12 (m, 0,3H), 4,58-4,77 (m, 2,7H), 5,06 (m, 0,7H), 5,38 (m, 1H), 7,30-7,36 (m, 5H); MS m/z 403 [M+H]+.
Exemplo 4 (2S,5R)-terc-Butil 5-(benziloxiamino)piperidina-2-carboxilato (4a)
[00278] A uma solução de (2S,5R)-terc-butil 5-(benziloxiamino)-1- (2,2,2-trifluoroacetil)piperidina-2-carboxilato (6,91 g, 17,17 mmol) em 1,4-dioxano (34 ml_) foi adicionado água (9,2 ml_), seguido por adição gota a gota de hidróxido de sódio a 2,5M (13,7 ml_) sob resfriamento com gelo, e permissão para reagir à mesma temperatura durante 0,5 h.À mistura reacional foi adicionado ácido acético (aproximadamente 1 mL), seguido por concentração sob pressão reduzida, e o resíduo concentrado resultante foi extraído com acetato de etila (58 mL, 29 mL). Cada camada orgânica foi lavada com solução aquosa de carbonato de potássio a 50%, e as camadas orgânicas combinadas foram desidratadas em sulfato de sódio anidroso para destilar o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila = 4/1 —> 0/1 acetato de etila/metanol = 19/1) para proporcionar 4,74 g do composto do título como um óleo incolor (rendimento 90%). Excesso enantiomérico 98,9% ee (CHIRALPAK AD-H, 4,6 x 150 mm, UV 210 nm, dietilamina/hexano/etanol = 0,1/80/20, taxa de fluxo 1 mL/min, tempo de retenção 5,5 min). [α]20D -2,8° (c 0,73, CHCI 3); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,28 (m, 1H, 1,42-1,46 (m, 10H), 1,92 (m, 1H), 2,04 (ddd, J = 12,9, 7,3, 4,0 Hz, 1H), 2,43 (dd, J = 12,0, 9,8 Hz, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,16 (dd, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,57 (ddd, J = 12,0, 4,2, 2,0 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 7,29-7,35 (m, 5H); MS m/z 307 [M+H]+.
Exemplo 5 Síntese sequencial de (2S,5R)-terc-Butil 5-(benziloxiamino)piperidina- 2-carboxilato (4a)
[00279] Uma solução de (2S,5S)-terc-butil 5-hidróxi-1-(2,2,2- trifluoroacetil)piperidina-2-carboxilato (47,9 g, 161 mmol) em acetonitrila desidratada (318 mL) foi resfriada a uma temperatura entre -30 e -40 'C sob uma atmosfera de argônio, seguido por adição de 2,6-lutidina (20,5 mL), em seguida, adição de anidrido trifluorometanossulfônico gota a gota (28,4mL) durante 40 min, e também permissão para reagir a -30 'C durante 15 mi n. A esta mistura reacional foi adicionado benziloxiamina (39,7 g) (lavado com acetonitrila (11 mL)) dentro de 8 min, seguido por elevação da temperatura a 0 'C dentro de 30 min, também adição de 2,6-lutidina (20,5 ml_) e permissão para reagir a uma temperatura entre 0 e 5 'C durante 2 dias. Esta mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi diluído com acetato de etila (960 ml_) e lavagem com água (960 ml_), solução aquosa de ácido cítrico a 10% (960 ml_ x três vezes), solução aquosa de bicarbonato de sódio a 6,5% (480 ml_) e salmoura saturada (480 ml_) sequencialmente. Cada camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila (960 ml_), as camadas orgânicas foram combinadas, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em solução de 1,4-dioxano (320 ml_) e água (86 ml_), seguido por adição gota a gota de hidróxido de sódio a 2,5M (128 ml_) sob resfriamento com gelo, e permissão para reagir à mesma temperatura durante 0,5 h.À mistura reacional foi adicionado ácido acético (aproximadamente 9,3 ml_), seguido por concentração sob pressão reduzida, o resíduo concentrado resultante foi extraído com acetato de etila (580 ml_, 290 ml_). Cada camada orgânica foi lavada com solução aquosa de carbonato de potássio a 50% (580 ml_), seguido por combinação das camadas orgânicas, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna em sílica- gel (hexano/acetato de etila = 4/1 0/1 -> acetato de etila/metanol = 100/1 19/1) para proporcionar 36,58 g do composto do título como um óleo incolor (rendimento 74%). Os dados instrumentais foram compatíveis com aqueles do Exemplo 4.
Exemplo 6 (2S,5R)-terc-Butil 6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2- carboxilato (5a)
[00280] A uma solução de (2S,5R)-terc-butil 5- (benziloxiamino)piperidina-2-carboxilato (4,14 g, 13,51 mmol) em acetonitrila desidratada (615 mL) foi adicionado trietilamina (4,9 ml_) sob uma atmosfera de argônio a 0 í, seguido por ad ição de difosgênio gota a gota (1,18 mL) durante 5 min, e agitação à mesma temperatura durante 10 min. Nesta solução, foi adicionado 4- dimetilaminopiridina (182 mg), seguido pela elevação da temperatura para temperatura ambiente e permissão para reagir durante 3 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida até o volume de um décimo da mesma, a solução concentrada resultante foi diluída com acetato de etila, seguido por lavagem com água, solução aquosa de ácido cítrico a 5%, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 6,5% e salmoura saturada sequencialmente, em seguida, secagem em sulfato de magnésio anidroso e destilação do solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila = 2/1) para proporcionar 3,09 g do composto do título (rendimento 69%). O sólido resultante foi recristalizado a partir de acetato de etil-hexano, o precipitado gerado foi filtrado. O cristal úmido foi lavado com hexano, seguido por secagem em temperatura ambiente sob pressão reduzida, e o composto do título foi proporcionado como um pó cristalino incolor. Excesso enantiomérico 99,4% ee (CHIRALPAK AD-H, 4,6 x 150 mm, hexano/etanol = 2/1, UV 210 nm, taxa de fluxo 1 mL/min, tempo de retenção 8,0 min). Ponto de fusão 83^ [ a]20D+5,9° (c 0,61, CHCI 3); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 1,48 (s, 9H), 1,62 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 3H), 2,98 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,90 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,35-7,42 (m, 5H); MS m/z 333 [M+H]+.
[00281] No diagrama de difração de pó de raios X, 0 cristal do composto do título demonstrou padrões de pico característicos como mostrado na Tabela 1 seguinte. Para medida, RINT 2100 de Rigaku Corporation foi usado como um dispositivo de difração de pó de raios X, no qual a medida foi conduzida com CuKcH como uma fonte de raios X, uma voltagem de tubo de 40 kV, um corrente de tubo de 40 mA, uma velocidade de varredura de 47min, e uma fa ixa de varredura de 20 = 3 a 40°. Tabela 1 Difração de pó de raios X do Composto (5a)
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Exemplo 7 (2S,5R)-terc-Butil 6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxilato (5a): Reação por gás fosgênio
[00282] A uma solução de (2S,5R)-terc-butil 5- (benziloxiamino)piperidina-2-carboxilato (3,0 g, 9,791 mmol) em acetonitrila desidratada (150 ml_), sob uma atmosfera de argônio, em temperatura ambiente, foram adicionados trietilamina (3,82mL) e 4- dimetilaminopiridina (120 mg) e gás fosgênio (gerado por adição de difosgênio (1,548 g) gota a gota no carbono ativado (1 g) aquecido a 60 'C dentro de 1,5 hora) foi introduzido por meio de uma corrente de argônio, seguido por agitação durante a noite. Fosgênio em excesso foi decomposto com água amonical concentrada (0,6 ml_), e o solvente da mistura reacional foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila (50 ml_), lavado sequencialmente com água (50 ml_), solução aquosa de ácido cítrico a 5% (50 ml_), solução aquosa de bicarbonato de sódio a 6,5% (25 ml_) e salmoura saturada, em seguida, secado em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila = 2/1) para proporcionar 2,25 g do composto do título (rendimento 69%). O sólido resultante foi recristalizado a partir de acetato de etil-hexano, o precipitado gerado foi filtrado. O cristal úmido foi lavado com hexano e subsequentemente secado sob pressão reduzida em temperatura ambiente para proporcionar o composto do título como um pó cristalino incolor. Os dados instrumentais foram compatíveis com aqueles do composto do título do Exemplo 6.
Exemplo 8 Sal de ciclo-hexilamina de ácido (2S,5R)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxílico (6a)
[00283] A uma solução de (2S,5R)-terc-butil 6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato (270 mg, 0,842 mmol) em cloreto de metileno (2 ml_) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 ml_) sob uma atmosfera de argônio a 0 í, e a temperatura foi elevada para temperatura ambiente, em seguida permitida reagir durante 4 h. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo resultante foi diluído com acetato de etila, lavado com água e salmoura saturada sequencialmente, secado em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (2,5 ml_) e, em seguida, uma solução de ciclo-hexilamina (149 mg) em dietil éter foi adicionada em temperatura ambiente, seguido por agitação da 0 'C durante 1 h. O precipitado gerado foi filtrado, e a massa filtrante foi lavada com dietil éter, seguido por secagem em temperatura ambiente sob pressão reduzida, e 270 mg do composto do título foram proporcionados como um pó cristalino incolor (rendimento 86%). Ponto de fusão 175a, [ a]20D -36,8° (c 0,50, H2O); 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 1,00-1,30 (m, 5H), 1,53-1,95 (m, 8H), 2,04-2,09 (m, 1H), 2,76 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,80-2,93 (m, 1H), 3,19 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,33 (br s, 2H), 3,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,51 (br s, 1H), 4,87 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,30-7,45 (m, 5H), 8,04 (br s, 1H); MS m/z 100, 277 [M-C6HI3N+H]+.
[00284] No diagrama de difração de pó de raios X, o cristal do composto do título demonstrou padrões de pico característicos como mostrado na Tabela 2 seguinte. Para medida, RINT 2100 de Rigaku Corporation foi usado como um dispositivo de difração de pó de raios X, no qual a medida foi conduzida com CuKcH como uma fonte de raios X, uma voltagem de tubo de 40 kV, um corrente de tubo de 40 mA, uma velocidade de varredura de 47min, e uma fa ixa de varredura de 20 = 3 a 40°. Tabela 2 Difração de pó de raios X do Composto (6a)
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Exemplo 9 Ácido (2S,5R)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2- carboxílico (6b)
[00285] Sal de ciclo-hexilamina (230 mg) de ácido (2S,5R)-6- (benzilóxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxílico foi dissolvido em solução de di-hidrogenofosfato de sódio aquosa saturada, seguido por extração 4 vezes com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada, e subsequentemente secadas em sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e secado a vácuo, para proporcionar 161 mg do composto do título como um sólido espumoso incolor (rendimento 87%). Excesso enantiomérico 99,9% ee ou mais (CHIRALPAK AD-H, 4,6 x 150 mm, ácido trifluoroacético/hexano/etanol = 0,1/80/20, UV 210 nm, taxa de fluxo 1 mL/min, tempo de retenção 10,5min). [a]2% +11,5°(c 0,56, CHCI3); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,67 (m, 1H), 2,04-2,26 (m, 3H), 2,85 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,91 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,37-7,44 (m, 5H); MS m/z 277 [M+H]+.
Exemplo 10 Ácido (2S,5R)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2- carboxílico (6b); tratamento com ácido clorídrico diluído seguido por cristalização
[00286] Sal de ciclo-hexilamina de ácido (2S,5R)-6-(benzilóxi)-7- oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxílico (3,75 g, 10,0 mmol) foi dissolvido em água (50 ml). Acetato de etila (100 ml_) e ácido clorídrico a 1M (20 ml_) foram adicionados. A mistura foi agitada, seguido por extração com acetato de etila (100 ml_ cada vez) três vezes. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso, o solvente foi concentrado a 10 ml_ sob pressão reduzida. 120 ml_ de hexano foram adicionados gradualmente, ao mesmo tempo em que agitando sob resfriamento com gelo, e o precipitado resultante foi filtrado. O precipitado gerado foi filtrado. Depois disso, o cristal úmido foi lavado com hexano e secado em temperatura ambiente sob pressão reduzida para proporcionar 2,44 g do composto do título como um pó cristalino incolor. Ponto de fusão 116 ‘C; os outros dados instrumentais foram compatíveis com aqueles do composto do título do Exemplo 9.
[00287] No diagrama de difração de pó de raios X, o cristal do composto do título demonstrou padrões de pico característicos como mostrado na Tabela 3 seguinte. Para medida, RINT 2100 de Rigaku Corporation foi usado como um dispositivo de difração de pó de raios X, no qual a medida foi conduzida com CuKcH como uma fonte de raios X, uma voltagem de tubo de 40 kV, um corrente de tubo de 40 mA, uma velocidade de varredura de 47min, e uma fa ixa de varredura de 20 = 3 a 40°. Tabela 3 Difração de pó de raios X de composto (6b)
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Exemplo 11 Dicloridrato de ácido (2S,5R)-5-(benziloxiamino)piperidina-2- carboxílico (IV-a1) Fórmula Química 76
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[00288] Em ácido clorídrico a 5M (500 mL) foi adicionado (2S,5R)- terc-butil 5-(benziloxiamino)piperidina-2-carboxilato (46,69 g), seguido por agitação a 65 durante 2 h. A solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente, o resíduo que é o resultado da concentração do solvente sob pressão reduzida foi dissolvido em água (500 mL), seguido por adição de carbono ativado (2,7 g) e agitação durante 30 min. O carbono ativado foi removido por filtração, o filtrado foi concentrado até a secura, seguido por secagem durante a noite a vácuo e, desse modo, 49,3 g do composto do título foram proporcionados como um sólido amarelo pálido (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,39-1,49 (m, 1H), 1,59-1,70 (m, 1H), 1,88- 1,95 (m, 1H), 2,20-2,28 (m, 1H), 2,78 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 3,19-3,28 (m, 1H), 3,48-3,52 (m, 1H), 3,68-3,72 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,70 (dd, J = 3,4, 12,6 Hz), 4,68 (s, 2H), 7,26-7,32 (m, 5H); MS m/z 251 [M- 2HCI+H]+. Exemplo 12 Dicloridrato de (2S,5R)-metil 5-(benziloxiamino)piperidina-2-carboxilato (4b) Fórmula Química 77
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[00289] Em cloreto de hidrogênioa 2M metanol (7 mL) foi adicionado dicloridrato de ácido (2S,5R)-5-(benziloxiamino)piperidina- 2-carboxílico (176 mg), seguido por refluxo durante 3 h, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e secada durante a noite a vácuo para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo pálido (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,40-1,51 (m, 1H), 1,61-1,72 (m, 1H), 1,90- 1,94 (m, 1H), 2,25-2,30 (m, 1H), 2,80 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,19-3,27 (m, 1H), 3,51-3,55 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,87-3,91 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 7,27 (s, 5H); MS m/z 265 [M-2HCI+H]+. Exemplo 13 (2S,5R)-Metil 5-(benziloxiamino)piperidina-2-carboxilato (4b) Fórmula Química 78
Figure img0083
[00290] Em dicloridrato de (2S,5R)-metil 5- (benziloxiamino)piperidina-2-carboxilato (1,319 g) foram adicionados acetato de etila (20 mL) e solução aquosa de carbonato de potássio a 50% (20 mL) para separação líquida, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (15 mL) três vezes. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidroso e filtrada, subsequentemente concentrada sob pressão reduzida e secada durante a noite a vácuo para proporcionar 975 mg do composto do título (rendimento 94%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,25-1,35 (m, 1H), 1,49-1,59 (m, 1H), 1,89-2,11 (m, 2H), 2,45 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 2,96-3,03 (m, 1H), 3,28- 3,92 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 7,26-7,35 (m, 5H); MS m/z 265 [M+H]+. Exemplo 14 Síntese direta de dicloridrato de (2S,5R)-metil 5- (benziloxiamino)piperidina-2-carboxilato (4b) Fórmula Química 79
Figure img0084
[00291] O material cru (507 mg, 1,26 mmol) de (2S,5R)-terc-butil 5- (benziloxiamino)-1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidina-2-carboxilato descrito no Exemplo 3 foi dissolvido em solução de cloreto de hidrogênio metanol a 2M (10,3 ml_), seguido por refluxo durante 33 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida até o volume de aproximadamente 3,6 ml_, e acetato de etila (10,3 ml_) foi adicionado à solução concentrada para permitir precipitar. O precipitado resultante foi coletado por filtração por sucção, a massa filtrante foi lavada com uma pequena quantidade de acetato de etila, seguida por secagem por fluxo contínuo, e desse modo 290 mg do composto do título foram proporcionados como um pó branco (rendimento 68%). Os dados instrumentais foram compatíveis com aqueles do Exemplo 12. Exemplo 15 (2S,5R)-Metil 6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxilato (5b) Fórmula Química 80
Figure img0085
[00292] Em (2S,5R)-metil 5-(benziloxiamino)piperidina-2-carboxilato (1,154 g, 4,37 mmol) foi adicionado acetonitrila desidratada (198 mL), seguido por resfriamento com gelo. Trietilamina (1,60 mL) e difosgênio (0,389 mL) foram adicionados gota a gota sequencialmente a 5 í ou menos, seguido por agitação a 2 L durante 20 min. Em seguida, à solução de reação foi adicionado 4-dimetilaminopiridina (70,0 mg), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 10 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, seguido por substituição e concentração com acetato de etila três vezes, e a solução foi concentrada a 30 mL. Acetato de etila (20 mL) e água (40 mL) foram adicionados a isto, seguido por separação líquida, e a camada aquosa separada foi extraída com acetato de etila (30 mL) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de ácido cítrico a 5% (40 mL), solução aquosa de bicarbonato de sódio a 6,5% (30 mL), e salmoura a 5% (30 mL), e secadas em sulfato de sódio anidroso, seguido por filtração e concentração sob pressão reduzida. 1,16 g do resíduo resultante foram diluídos com acetato de etila (5,5 mL), e n-hexano (11 mL) foi adicionado, e um cristal semente foi inoculado para cristalização. Além disso, n-hexano (49 mL) foi adicionado, seguido por agitação a 0 í durante 1 h.Subsequentemente, os cristais foram filtrados, lavados com n-hexano (60 mL), e em seguida secados a vácuo para proporcionar 882,3 mg do composto do título como pó cristalino incolor (rendimento 71%). Ponto de fusão 86^ [a]2% +5,3° (c 1,10, CHCI3); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,65-1,70 (m, 1H), 2,03-2,12 (m, 3H), 2,90 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,12 (dd, J = 4,6, 4,4 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,35-7,44 (m, 5H); MS m/z 291 [M+H]+.
[00293] No diagrama de difração de pó de raios X, o cristal do composto do título demonstrou padrões de pico característicos como mostrado na Tabela 4 seguinte. Para medida, RINT 2100 de Rigaku Corporation foi usado como um dispositivo de difração de pó de raios X, no qual a medida foi conduzida com CuKcH como uma fonte de raios X, uma voltagem de tubo de 40 kV, um corrente de tubo de 40 mA, uma velocidade de varredura de 47min, e uma fa ixa de varredura de 20 = 3 a 40°. Tabela 4 Difração de pó de raios X do Composto (5b)
Figure img0086
Exemplo 16 Ácido (2S,5R)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2- carboxílico (6b): Síntese de (5b)
[00294] Em (2S,5R)-metil 6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato (809,0 mg, 2,79 mmol) foram adicionados tetra-hidrofurano (8 mL) e água (3,6 mL), em seguida, solução aquosa de hidróxido de lítio a 0,5M (6,41 mL) foi adicionada gota a gota a 4,9 'C ou menos durante 10 min. A sol ução de reação foi agitada a 2 'C durante 2 h, seguido por adição de água (30 mL) e lavagem com acetato de etila (25 mL). À camada aquosa separada foi adicionado acetato de etila (15 mL), a camada aquosa foi ajustada em pH 4,0 com solução aquosa ácida clorídrica a 1M e extraída com acetato de etila duas vezes (acetato de etila: volume total de 65 mL). A camada aquosa separada foi ajustada em pH 3,4 com solução aquosa ácida clorídrica a 1M, e extraída com acetato de etila uma vez, subsequentemente a camada aquosa foi ajustada duas vezes em pH 2,4 e extraída com acetato de etila. A extração resultante líquida de um total de cinco extrações com acetato de etila (175 mL) foi lavada com salmoura saturada (40 mL), secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 759,1 mg do resíduo resultante foram diluídos com acetato de etila (5 mL), e n- hexano (3 mL) foi adicionado, e um cristal semente foi inoculado para cristalização. Além disso, solução de acetato de etila/n-hexano (5/3) (8 mL) foi adicionada e agitada, subsequentemente n-hexano (20 mL) foi adicionado e agitado 3 4^ durante 14 h. Os cristais foram filtrados, seguido por lavagem com n-hexano (55 mL), secagem subsequentemente a vácuo para proporcionar 633,6 mg do composto do título como um pó cristalino incolor (rendimento 82%). Os dados instrumentais destes foram compatíveis com aqueles do composto do Exemplo 9.
Exemplo 17 (2S,5R)-7-Oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo- hidrazida Etapa 1 terc-Butil 2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinacarboxilato
[00295] A uma solução do ácido carboxílico (6b, 371 mg, 1,34 mmol) do Exemplo 9 ou 16 em tetra-hidrofurano (7 ml_) foram adicionados trietilamina (0,227 ml_) e cloroformiato de isobutila (218 pl) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação a 0 'C durante 15 min. À solução de reação foi adicionado carbazato de t-butila (245 mg) a 0 í, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1,5 hora e, em seguida, concentração sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila = 1/1-0/1) para proporcionar 583 mg do composto do título (rendimento 98%). [a] D20 +54,3° (C 0,56, CHCI3); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 1,47 (s, 9H), 1,56-1,67 (m, 1H), 1,90-2,05 (m, 2H), 2,34-2,41 (m, 1H), 3,04-3,17 (m, 2H), 3,26-3,31 (m, 1H), 4,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,31 (brs, 1H), 7,34-7,46 (m, 5H), 8,14 (d, J = 2,8 Hz, 1H); MS m/z 391 [M+H]+.
Etapa 2 terc-Butil 2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinacarboxilato
[00296] O composto (573 mg, 1,47 mmol) da Etapa 1 anterior foi dissolvido em metanol (10 ml_), e paládio-carbono a 10% (50% de teor de água, 126 mg) foi adicionado, seguido por agitação sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 55 min. O catalisador da mistura reacional foi filtrado por Celite, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 423 mg do composto do título (rendimento 96%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,48 (s, 9H), 1,70-1,82 (m, 1H), 1,86- 1,98 (m, 1H), 2,01-2,12 (m, 1H), 2,27 (br dd, J = 14,6, 6,6 Hz, 1H), 3,11-3,25 (m, 2H), 3,70 (br s, 1H), 3,91 (br d, J = 7,2 Hz, 1H); MS m/z 301 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-7-Oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo- hidrazida
[00297] A uma solução do composto (421 mg, 1,40 mmol) da Etapa 2 anterior em piridina (10 mL) foi adicionado complexo de trióxido de enxofre-piridina (1,01 g), seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. À solução de reação foi adicionado cloreto de metileno, depois de filtração, seguido por concentração sob pressão reduzida, e ajuste em pH 8 com solução aquosa de bicarbonato de sódio semissaturada. A camada aquosa foi lavada com cloreto de metileno. Subsequentemente, à camada aquosa foram adicionados hidrogenossulfato de tetrabutilamônio (564 mg) e cloreto de metileno, seguido por agitação durante 15 min. A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno, subsequentemente a camada orgânica resultante foi secada em sulfato de sódio anidroso, depois de filtração, seguido por concentração sob pressão reduzida para proporcionar 841 mg de terc-butil 2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}hidrazinacarboxilato de tetrabutilamônio. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 12H), 1,40-1,53 (m, 8H), 1,49 (s, 9H), 1,60-1,75 (m, 9H), 1,84-1,98 (m, 1H), 2,15-2,24 (m, 1H), 2,35-2,44 (m, 1H), 3,06-3,18 (m, 1H), 3,24-3,36 (m, 8H), 3,39 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,97 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,36 (br s, 1H), 6,31 (br s, 1H), 8,59-8,67 (m, 1H); MS m/z 381 [M-Bu4N+2H]+.
[00298] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio anterior foi dissolvida em cloreto de metileno (15 mL), seguido por adição de ácido trifluoroacético (5 mL) e agitação em temperatura ambiente durante 1 h.Subsequentemente, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi lavado com dietil éter e secado. O produto cru resultante foi ajustado em pH 8 com solução aquosa de bicarbonato de sódio e submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 227 mg do composto do título (2 etapas, rendimento 58%). [a]D20-52,9° (c 0,15, H2O); 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,63-1,73 (m, 1H), 1,76-1,87 (m, 1H), 1,90-1,99 (m, 1H), 2,00-2,09 (m, 1H), 2,97 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,17 (brd, J = 12,2 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,04-4,08 (m, 1H); MS m/z 281 [M+H]+.
Exemplo 18 Terc-butil 1-metil-2-{[(2SR,5RS)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}hidrazinacarboxilato de sódio Etapa 1 terc-Butil 2-{[(2SR,5RS)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}-1 -etil-hidrmetil-hidrazinacarboxilato
[00299] A uma solução de ácido (2SR,5RS)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico (400 mg, 1,45 mmol) e terc-butil 1-etil-hidrmetil-hidrazinacarboxilato (232 mg) em tetra-hidrofurano (14 mL) foram adicionados trietilamina (972 pL) e iodeto de 2-cloro-1- metilpiridin-1-io (554 mg), seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. À solução de reação foi adicionado solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e, em seguida, concentrada. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para proporcionar 458 mg do composto do título (rendimento 78%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,29-1,40 (m, 10H), 1,53-1,60 (m, 2H), 2,24-2,30 (m, 1H), 2,96-3,24 (m, 6H), 3,87 (d, J = 1,7, 1H), 4,83 (d, J = 2,8, 1H), 4,97 (d, J = 2,8, 1H), 7,26-7,36 (m, 5H).
Etapa 2 terc-B uti I 2-{[(2SR,5RS)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}-1-etil-hidrmetil-hidrazinacarboxilato
[00300] A uma solução do composto (485 mg, 1,20 mmol) da Etapa 1 anterior em metanol (14 mL) foi adicionado paládio-carbono a 50% (50% de teor de água, 50 mg), seguido por agitação sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 2 h. O catalisador na mistura reacional foi filtrado por membrana de PTFE, seguido por concentração sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para proporcionar 359 mg do composto do título (rendimento 95%). MS m/z 315 [M+H]+.
Etapa 3 Terc-butil 1-metil-2-{[(2SR,5RS)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}hidrazinacarboxilato de sódio
[00301] A uma solução de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior em cloreto de metileno (10,0 mL) foram adicionados 2,6- lutidina (842 pL) e complexo de trióxido de enxofre-piridina (273 mg), seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. À solução de reação foi adicionado clorofórmio, seguido por separação líquida com água. O terc-butil 2-{[(2SR,5RS)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i I}-1 -etil-hidrmetil-hidrazinacarboxilato de piridinio resultante obtido na camada aquosa foi neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, e purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 114 mg do composto do título (rendimento 23%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,47 (s, 9H), 1,84 (m, 1H), 1,96-2,04 (m, 1H), 2,11-2,15 (m, 1H), 2,23-2,28 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,18 (d, J = 3,0, 1H), 3,41 (d, J = 2,7, 1H), 4,15 (d, J = 1,9, 1H), 4,25 (brs, 1H); MS m/z 393 [M-Na]’.
Exemplo 19 (2SR,5RS)-N'-Metil-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2- carbo-hidrazida
[00302] Terc-butil 1-metil-2-{[(2SR,5RS)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}hidrazinacarboxilato de sódio (100 mg, 0,24 mmol) do Exemplo 18 foi desprotegido com ácido trifluoroacético e purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 41 mg do composto do título (rendimento 58%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,63-1,71 (m, 1H), 1,74-1,84 (m, 1H), 1,90- 1,96 (m, 1H), 2,00-2,06 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,95 (d, J = 3,0, 1H), 3,15 (d, J = 3,0, 1H), 3,89 (d, J = 1,6, 1H), 4,04 (brs, 1H), MS m/z 293 [M-H]'
Exemplo 20 (2SR,5RS)-N’,N’-Dimetil-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio Etapa 1 (2SR,5RS)-6-Benzilóxi-N',N'-dimetil-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00303] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 18, a partir de ácido (2SR,5RS)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico (200 mg, 0,72 mmol) e 1,1- dietil-hidrmetil-hidrazina (48 mg), 150 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 65%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,53 (m, 1H), 1,75-1,88 (m, 2H), 2,21- 2,27 (m, 1H), 2,46 (s, 6H), 2,61 (d, J = 2,6, 1H), 2,89 (d, J = 2,6, 1H), 3,19-3,21 (m, 1H), 3,75 (d, J = 1,9, 1H), 4,78 (d, J = 2,9, 1H), 4,92 (d, J = 2,9, 1H), 7,16-7,31 (m, 5H).
Etapa 2 (2SR,5RS)-N',N'-dimetil-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano- 2-carbo-hidrazida
[00304] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, 101 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 94%). MS m/z 229 [M+H]+.
Etapa 3 (2SR,5RS)-N’,N’-dimetil-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio
[00305] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 18, (2SR,5RS)-N’,N’-dimetil-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de piridínio obtido a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior foi neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, e purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 65 mg do composto do título (rendimento 44%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,80-1,98 (m, 2H), 2,07-2,20 (m, 2H), 2,59 (s, 6H), 3,11 (d, J = 3,0, 1H), 3,33 (d, J = 3,0, 1H), 4,01 (d, J = 1,3, 1H), 4,22 (br s, 1H); MS m/z 307 [M-Na]’.
Exemplo 21 (2S,5R)-N’-Acetil-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2- carbo-hidrazida de sódio Etapa 1 (2S,5R)-N'-acetil-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2- carbo-hidrazida
[00306] A uma solução do ácido carboxílico (6b, 2,37 g, 8,57 mmol) do Exemplo 9 ou 16 em tetra-hidrofurano (50 mL) foram adicionados trietilamina (1,39 mL) e cloroformiato de isobutila (1,32 mL) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação a 0 'C durante 20 min. À solução de reação foi adicionado aceto-hidrazida (807 mg) a 0 O, agitada em temperatura ambiente durante 40 min e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila = 9/1) para proporcionar 2,61 g do composto do título (rendimento 92%). [a]D20 +92,3° (c 0,65, CHCI3); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,57-1,70 (m, 1H), 1,90-2,15 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,30-2,39 (m, 1H), 3,08 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,31-3,37 (m, 1H), 4,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,33-7,50 (m, 5H), 7,72 (br s, 1H), 8,55 (br s, 1H); MS m/z 333 [M+H]+.
Etapa 2 (2S,5R)-N'-Acetil-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo- hidrazida
[00307] O composto (2,48 g, 7,46 mmol) da Etapa 1 anterior foi dissolvido em metanol (50 ml_), seguido por adição de paládio-carbono a 10% (50% de teor de água, 313 mg), e agitação sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 40 min. O catalisador da mistura reacional foi filtrado por Celite, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 1,88 g do composto do título (quantitativo). [a]D20 -30,5° (c 0,59, MeOH); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,70-1,79 (m, 1H), 1,87-2,11 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,27 (br dd, J = 15,0, 6,6 Hz, 1H), 3,15 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,67-3,73 (m, 1H), 3,95 (d, J = 7,2 Hz, 1H); MS m/z 243 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-N’-acetil-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2- carbo-hidrazida de sódio
[00308] A uma solução do composto (1,87 g, 7,71 mmol) da Etapa 2 anterior em piridina (35 ml_) foi adicionado complexo de trióxido de enxofre-piridina (5,51 g), seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. À solução de reação foi adicionado cloreto de metileno e filtrada, seguido por concentração sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado tolueno, seguido por azeotropia e concentração até a secura. A mistura foi adicionada à solução aquosa de di-hidrogênio de ácido fosfórico saturada sódica (200 mL), seguido por lavagem com acetato de etila. Subsequentemente, hidrogenossulfato de tetrabutilamônio (3,17 g) e acetato de etila foram adicionados, seguido por agitação durante 10 min e, em seguida, separação de camada. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso, seguido por filtração e concentração sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetona/trietilamina = 49/49/2) para proporcionar 3,27 g de (2S,5R)-N’-acetil-7-oxo-6-(sulfo- óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida de tetrabutilamônio. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 12H), 1,45 (sex, J = 7,3 Hz, 8H), 1,60-1,82 (m, 9H), 1,86-1,98 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,13- 2,24 (m, 1H), 2,35 (br dd, J = 15,2, 6,8 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,23-3,40 (m, 8H), 3,37 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,34 (br s, 1H), 7,92 (br s, 1H), 8,62 (br s, 1H); MS m/z 323 [M-BU4N+2H]+.
[00309] O sal de tetrabutilamônio anterior foi reagido com DOWEX (tipo Na) e, em seguida, submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila (água) para proporcionar 1,73 g do composto do título (rendimento 65%). [a]D21-44,9° (c 0,55, H2O); 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,64-1,75 (m, 1H), 1,75-1,91 (m, 1H), 1,91-2,02 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 2,05-2,14 (m, 1H), 3,09 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,23 (br d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,05 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,09 (br dd, J = 5,8, 3,0 Hz, 1H); MS m/z 323 [M- Na+2H]+; teor de Na 8,2%.
Exemplo 22 (2S,5R)-7-oxo-N’-propanoíla-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano- 2-carbo-hidrazida de sódio Etapa 1 (2S,5R)-6-Benzilóxi-7-oxo-N'-propanoíla-1,6-diazabiciclo[3.2.1 Joctano- 2-carbo-hidrazida
[00310] A uma solução do ácido carboxílico do Exemplo 9 ou 16 (6b, 354 mg, 1,28 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml_) foram adicionados trietilamina (0,216 ml_) e cloroformiato de isobutila (208 pl) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação a 0 'C durante 15 min. À solução de reação foi adicionado uma solução de propionoidrazida (161 mg, preparada depois de um procedimento análogo ao Exemplo de Referência 3 e Exemplo de Referência 6) em tetra-hidrofurano (3 ml_) aOO, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, concentração sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila = 1/1-0/1) para proporcionar 425 mg do composto do título (rendimento 96%). [a]D21+95,6° (c 0,46, CHCI3); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,56-1,66 (m, 1H), 1,91-2,05 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 3H), 3,09 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,29-3,34 (m, 1H), 4,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,33-7,46 (m, 5H), 7,58 (br d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,50 (br d, J = 3,0 Hz, 1H); MS m/z 347 [M+H]+.
Etapa 2 (2S,5R)-6-Hidróxi-7-oxo-N'-propanoíla-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carbo-hidrazida
[00311] O composto (417 mg, 1,20 mmol) da Etapa 1 anterior foi dissolvido em metanol (10 ml_), paládio-carbono a 10% (50% de teor de água, 110 mg) foi adicionado, seguido por agitação sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 50 min. O catalisador da mistura reacional foi filtrado por Celite, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 297 mg do composto do título (rendimento 96%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,69-1,79 (m, 1H), 1,88-1,99 (m, 1H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,24-2,32 (m, 1H), 2,28 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,16 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,68-3,72 (m, 1H), 3,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H); MS m/z 257 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-7-oxo-N’-propanoíla-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 Joctano- 2-carbo-hidrazida de sódio
[00312] A uma solução do composto (296 mg, 1,15 mmol) da Etapa 2 anterior em piridina (7,5 mL), complexo de trióxido de enxofre- piridina (843 mg) foi adicionado, seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. À solução de reação foi adicionado cloreto de metileno, seguido por filtragem e concentração sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado tolueno, seguido por azeotropia. Desse modo, (2S,5R)-7-oxo-N’-propanoíla-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de piridínio foi proporcionado, seguido por neutralização com solução aquosa de bicarbonato de sódio semissaturada e, em seguida, purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 357 mg do composto do título (rendimento 86%). [a]D21 -46,7° (c 0,28, H2O); 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,02 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,64-1,76 (m, 1H), 1,78-1,90 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,10 (br dd, J = 15,6, 7,2 Hz, 1H), 2,22 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,10 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,23 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,07- 4,12 (m, 1H); MS m/z 337 [M-Na+2H]+.
Exemplo 23 (2S,5R)-N’-(2-metilpropanoil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio Etapa 1 (2S,5R)-6-Benzilóxi-N'-(2-metilpropanoil)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00313] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir do ácido carboxílico (6b, 363 mg, 1,31 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e isobutiro-hidrazida (190 mg), 440 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 93%). [a]D20 +86,6°(c 0,50, CHCI3); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,55-1,63 (m, 1H), 1,91-2,07 (m, 2H), 2,30-2,38 (m, 1H), 2,48 (sep, J = 6,8 Hz, 1H), 3,09 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,28-3,32 (m, 1H), 4,02 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,34- 7,53 (m, 6H), 8,47 (br d, J = 3,6 Hz, 1H); MS m/z 361 [M+H]+.
Etapa 2 (2S,5R)-6-Hidróxi-N'-(2-metilpropanoil)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00314] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir do composto (426 mg, 1,18 mmol) da Etapa 1 anterior, foram proporcionados 308 mg do composto do título (rendimento 97%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,70-1,79 (m, 1H), 1,87-1,99 (m, 1H), 2,02-2,12 (m, 1H), 2,27 (br dd, J = 15,0, 7,0 Hz, 1H), 2,53 (sep, J = 7,0 Hz, 1H), 3,16 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,67-3,73 (m, 1H), 3,94 (br d, J = 7,6 Hz, 1H); MS m/z 271 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-N’-(2-metilpropanoil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio
[00315] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 22, a partir do composto (303 mg, 1,12 mmol) da Etapa 2 anterior, piridínio (2S,5R)-N’-(2-metilpropanoil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida foi proporcionado, e neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, seguido por purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila, e 261 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 62%). [α]D20 -40,3° (c 0,94, H2O); 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,62-1,73 (m, 1H), 1,76-1,88 (m, 1H), 1,91-2,00 (m, 1H), 2,08 (br dd, J = 15,6, 6,8 Hz, 1H), 2,46 (sep, J = 6,8 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,21 (br d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,06-4,10 (m, 1H); MS m/z 351 [M-Na+2H]+.
Exemplo 24 (2S,5R)-N’-(2,2-dimetilpropanoil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio Etapa 1 (2S,5R)-6-Benzilóxi-N'-(2,2-dimetilpropanoil)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00316] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 18, a partir do ácido carboxílico (6b, 400 mg, 1,44 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e hidrazida de ácido piválico (185 mg, 1,59 mmol), 506 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 93%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,14 (s, 9H), 1,49-1,54 (m, 1H), 1,77-1,88 (m, 2H), 2,14-2,19 (m, 1H), 2,93 (d, J = 2,9, 1H), 3,11 (d, J = 2,9, 1H), 3,18 (brs, 1H), 3,85 (d, J = 1,8, 1H), 4,78 (d, J = 2,8, 1H), 4,92 (d, J = 2,8, 1H), 7,18-7,31 (m, 5H), 8,51 (s, 1H), 5,52 (s, 1H); MS m/z 375 [M+H]+.
Etapa 2 (2S,5R)-N'-(2,2-Dimetilpropanoil)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00317] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo).
Etapa 3 (2S,5R)-N’-(2,2-dimetilpropanoil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio
[00318] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 18, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior e purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila, 404 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 77%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,09 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,11 (d, J = 0,2, 3H), 1,67-1,73 (m, 1H), 1,74-1,88 (m, 1H), 1,95-1,99 (m, 1H), 2,08-2,14 (m, 1H), 3,14 (d, J = 3,1, 1H), 3,22 (d, J = 3,2, 1H), 3,70 (d, J = 0,6, 1H), 4,04 (d, J = 1,9, 1H), 4,10 (d, J = 0,7, 1H); MS m/z 365 [M- Na+2H]+, 363 [M-Na]’.
Exemplo 25 (2SR,5RS)-N’-acetil-N’-metil-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio Etapa 1 (2SR,5RS)-N'-Acetil-6-benzilóxi-N'-metil-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00319] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de ácido (2SR,5RS)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico (148 mg, 0,536 mmol) e N- metilaceto-hidrazida (64,0 mg, preparado a partir de etil-hidrmetil- hidrazina e anidrido acético), 221 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 88%).
[00320] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,59-1,73 (m, 1H), 1,88-2,10 (m, 2H), 2,02 (s, 1,8H), 2,17 (s, 1,2H), 2,31-2,39 (m, 1H), 2,69 (d, J = 11,6 Hz, 0,6H), 3,07 (br d, J = 11,6 Hz, 0,4H), 3,11-3,38 (m, 2H), 3,13 (s, 1,8H), 3,30 (s, 1,2H), 4,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,6 Hz, 0,4H), 5,07 (d, J = 11,2 Hz, 0,6H), 7,31-7,53 (m, 5H), 8,49 (br s, 0,4H), 8,58 (br s, 0,6H); MS m/z 347 [M+H]+.
Etapa 2 (2SR,5RS)-N'-Acetil-6-hidróxi-N'-metil-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida
[00321] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir do composto (216 mg, 0,624 mmol) da Etapa 1 anterior, foram proporcionados 156 mg do composto do título (rendimento 98%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,74-1,83 (m, 1H), 1,89-2,04 (m, 1H), 2,01 (s, 2,5H), 2,06-2,14 (m, 1H), 2,17 (s, 0,5H), 2,22-2,32 (m, 1H), 2,96 (d, J = 11,6 Hz, 0,8H), 3,06-3,24 (m, 1,2H), 3,11 (s, 2,5H), 3,28 (s, 0,5H), 3,68-3,74 (m, 1H), 3,96 (br d, J = 7,6 Hz, 1H); MS m/z 257 [M+H]+.
Etapa 3 (2SR,5RS)-N’-acetil-N’-metil-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio
[00322] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 22, o composto (150 mg, 0,585 mmol) da Etapa 2 anterior, (2SR,5RS)-N’- acetil-N’-metil-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo- hidrazida de piridínio foi proporcionado, neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e, em seguida, purificado por cromatografia de coluna DIAION HP21 (MITSUBISHI CHEMICAL), 148 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 71%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,67-1,80 (m, 1H), 1,80-2,04 (m, 2H), 1,93 (s, 2,4H), 2,05-2,16 (m, 1H), 2,09 (s, 0,6H), 2,98 (d, J = 12,0 Hz, 0,8H), 3,00 (s, 2,4H), 3,11 (d, J = 12,0 Hz, 0,2H), 3,18 (s, 0,6H), 3,20 (br d, J = 12,0 Hz, 0,2H), 3,28 (br d, J = 12,0 Hz, 0,8H), 4,01-4,15 (m, 2H); MS m/z 337 [M-Na+2H]+.
Exemplo 26 (2SR,5RS)-N'-(Aminoacetil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida Etapa 1 terc-Butil [2-(2-{[(2SR,5RS)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}hidrazinil)-2-oxoetil]carbamato
[00323] A uma solução de ácido (2SR,5RS)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico (153 mg, 0,554 mmol) em tetra- hidrofurano (3 ml_) foram adicionados trietilamina (0,232 ml_) e cloroformiato de isobutila (89,1 pl) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação a 0 'C durante 45 min. À solução de reação foi adicionada uma solução de terc-butil 2-hidrazinil-2-oxoetilcarbamato (129 mg, preparada depois de um procedimento análogo aos Exemplo de Referência 5 e Exemplo de Referência 6) em tetra-hidrofurano (3 ml_) a 0 í, seguido por agitação em temperatura amb iente durante 2,5 h e concentração sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila = 7/3-0/10) para proporcionar 179 mg do composto do título (rendimento 72%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,45 (s, 9H), 1,57-1,70 (m, 1H), 1,91-2,06 (m, 2H), 2,28-2,38 (m, 1H), 3,07 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,29-3,34 (m, 1H), 3,88 (dd, J = 16,3, 6,1 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 16,3, 6,1 Hz, 1H), 4,02 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,24 (br t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,34-7,46 (m, 5H), 8,42 (br s, 1H), 8,53 (br s, 1H); MS m/z 448 [M+H]+.
Etapa 2 terc-Butil [2-(2-{[(2SR,5RS)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinil)-2-oxoetil]carbamato
[00324] O composto (176 mg, 0,394 mmol) da Etapa 1 anterior foi dissolvido em metanol (4 ml_), seguido por adição de paládio-carbono a 10% (50% de teor de água, 42,4 mg), e agitação sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 40 min. O catalisador da mistura reacional foi filtrado por Celite, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 140 mg do composto do título (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,45 (s, 9H), 1,69-1,79 (m, 1H), 1,87- 2,00 (m, 1H), 2,01-2,11 (m, 1H), 2,27 (brdd, J = 15,0, 6,6 Hz, 1H), 3,16 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,67-3,73 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,95 (br d, J = 7,2 Hz, 1H); MS m/z 358 [M+H]+.
Etapa 3
[00325] (2SR,5RS)-N'-(Aminoacetil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00326] A uma solução do composto (137 mg, 0,382 mmol) da Etapa 2 anterior em piridina (4 mL) foi adicionado complexo de trióxido de enxofre-piridina (276 mg), seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. À solução de reação foi adicionado cloreto de metileno, seguido por filtração e concentração sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado tolueno, seguido por azeotropia. Desse modo, 405 mg de terc-butil [2-(2-{[(2SR,5RS)-7-oxo-6-(sulfo- óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i I )-2- oxoetil]carbamato de piridínio foi proporcionado. MS m/z 438 [M- C5H5N+H]+.
[00327] Toda a quantidade do sal de piridínio foi dissolvida em cloreto de metileno (5 mL), e ácido trifluoroacético (1,7 mL) foi adicionado, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 3,5 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado com dietil éter, e ajustado em pH 7 com solução aquosa de bicarbonato de sódio e liofilizado. O produto cru resultante foi purificado por SEPABEADS SP207 (MITSUBISHI CHEMICAL) (acetonitrila/água = 0/100-10/90). Depois de liofilização, foi proporcionado 42,6 mg do composto do título (2 etapas, rendimento 33%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,63-1,74 (m, 1H), 1,78-1,89 (m, 1H), 1,92- 2,02 (m, 1H), 2,05-2,14 (m, 1H), 3,08 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,23 (br d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,06 (br d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,07-4,12 (m, 1H); MS m/z 338 [M+H]+.
Exemplo 27 (2S,5R)-N'-(3-Aminopropanoil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida Etapa 1 terc-Butil [3-(2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinil)-3-oxopropil]carbamato
[00328] A uma solução do ácido carboxílico (6b, 390 mg, 1,41 mmol) do Exemplo 9 ou 16 em cloreto de metileno (14,1 mL) foram adicionados trietilamina (393 (I), cloridrato de N-etil-N’-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (406 mg), 1-hidroxibenzotriazol mono- hidrato (324,6 mg) e terc-butil (3-hidrazinil-3-oxopropil)carbamato (430,8 mg, preparado depois de um procedimento análogo ao Exemplo de Referência 2), seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila) para proporcionar 347,3 mg do composto do título (rendimento 53,3%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,32 (s, 9H), 1,55-1,63 (m, 1H), 1,75- 1,91 (m, 2H), 2,11-2,17 (m, 1H), 2,31-2,34 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,92- 2,95 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,09-3,12 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,20-3,26 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,47 (br s, 1H), 3,86-3,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,82- 4,85 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,89-4,92 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,27-7,31 (m, 3H), 7,35-7,38 (m, 2H); MS m/z 462 [M+H]+.
Etapa 2 terc-Butil [3-(2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinil)-3-oxopropil]carbamato
[00329] Toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior foi dissolvida em metanol (7,5 mL), seguido por adição de paládio- carbono a 10% (50% de teor de água, 69 mg) e agitação sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 1 h.O catalisador da mistura reacional foi filtrado por Celite, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (quantitativo).
Etapa 3 (2S,5R)-N'-(3-Aminopropanoil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00330] A uma solução de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior em piridina (7,5 ml_) foi adicionado complexo de trióxido de enxofre-piridina (598,4 mg), seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. À solução de reação foi adicionado cloreto de metileno, seguido por filtração e concentração sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado tolueno, seguido por azeotropia. Desse modo, terc-butil [3-(2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}hidrazinil)-3-oxopropil]carbamato de piridinio (quantitativo) foi proporcionado. MS m/z 450 [M-C5H5N-H]-.
[00331] Toda a quantidade do sal de piridina anterior foi desprotegida com ácido trifluoroacético e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 191 mg do composto do título (rendimento 72,3%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,62-1,70 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 1H), 1,92- 1,95 (m, 1H), 2,04-2,09 (m, 1H), 2,60-2,63 (t, J = 6,8 Hz, 2H),3,04-3,07 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,13-3,16 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,18-3,22 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,02-4,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,06 (br s, 1H); MS m/z 352 [M+H]+.
Exemplo 28 (2S,5R)-N'-[(4-Aminofenil)acetil]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida Etapa 1 terc-Butil {4-[2-(2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct- 2-il]carbonil}hidrazinil)-2-oxoetil]fenil}carbamato
[00332] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 390 mg, 1,41 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e terc-butil (4-(2-hidrazinil-2-oxoetil)fenil)carbamato (682,6 mg, preparado depois de um procedimento análogo aos Exemplo de Referência 5 e Exemplo de Referência 6), 550,8 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 74,6%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,45 (s, 9H), 1,56-1,64 (m, 1H), 1,86-1,97 (m, 2H), 2,27-2,33 (m, 1H), 3,03-3,06 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,12-3,15 (d, J = 11,6 Hz, 1H),3,27 (br s, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,96-3,98 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,87-4,89 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,01-5,04 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 7,21-7,24 (br d, J =10,8 Hz, 2H), 7,32-7,49 (m. 7H), 8,47 (brs, 1H); MS m/z 524 [M+H]+.
Etapa 2 terc-ButiI {4-[2-(2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinil)-2-oxoetil]fenil}carbamato
[00333] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, 425 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 93,2%). MS m/z 434 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-N'-[(4-Aminofenil)acetil]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00334] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, terc-butil {4-[2-(2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinil)-2-oxoetil]fenil}carbamato de tetrabutilamônio foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 512 [M-Bu4N]'.
[00335] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio foi desprotegida com ácido trifluoroacético e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 226 mg do composto do título (rendimento 55,8%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,61-1,69 (m, 1H), 1,74-1,84 (m, 1H), 1,90- 1,94 (m, 1H), 2,03-2,08 (m, 1H), 3,03-3,06 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,16- 3,19 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,43 (brs, 2H), 3,99-4,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,05 (br s, 1H), 6,67-6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00-7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H); MS m/z 412 [M-H]’.
Exemplo 29 (2S,5R)-N’-(metoxiacetil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio Etapa 1 (2S,5R)-6-Benzilóxi-N'-(metoxiacetil)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00336] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 390 mg, 1,41 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e 2-metoxiaceto-hidrazida (220,7 mg), 397,1 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 77,7%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,50-1,59 (m, 1H), 1,85-1,94 (m, 2H), 2,26-2,33 (m, 1H), 3,01-3,04 (br d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,06-3,09 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,24 (s, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,97-4,00 (m. 3H), 4,83-4,86 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,97-5,00 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,27-7,37 (m, 5H), 8,22 (m, 1H), 8,44 (m,1 H); MS m/z 363 [M+H]+.
Etapa 2 (2S,5R)-6-Hidróxi-N'-(metoxiacetil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano- 2-carbo-hidrazida
[00337] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 273 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-N’-(metoxiacetil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio
[00338] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 22, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, (2S,5R)- N’-(metoxiacetil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2- carbo-hidrazida de piridinio foram proporcionados e neutralizados com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada. Depois de purificação por cromatografia de coluna SEPABEADS SP207 (MITSUBISHI CHEMICAL), 134,4 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 32,7%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,65-1,73 (m, 1H), 1,77-1,87 (m, 1H), 1,93- 1,96 (m, 1H), 2,05-2,11 (m, 1H), 3,06-3,09 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,19-3,22 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,97-4,04 (m. 3H), 4,07 (s, 1H); MS m/z 353 [M-Na+2H]+.
Exemplo 30 (2SR,5RS)-N’-benzoil-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano- 2-carbo-hidrazida de sódio Etapa 1 (2SR,5RS)-N'-Benzoil-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano- 2-carbo-hidrazida
[00339] A uma solução de ácido (2SR,5RS)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico (100,0 mg, 0,36 mmol) e benzo- hidrazida (54,2 mg) em tetra-hidrofurano (4 mL) foram adicionados trietilamina (231 pL) e iodeto de 2-cloro-1 -metilpiridina-1 -io (138,7 mg), seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. À solução de reação foi adicionada solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e, em seguida, concentrada. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para proporcionar 123,0 mg do composto do título (rendimento 86%). MS m/z 395 [M+H]+.
Etapa 2 (2SR,5RS)-N'-Benzoil-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2- carbo-hidrazida
[00340] A uma solução de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior em metanol (3 mL) foi adicionado paládio-carbono a 50% (50% de teor de água, 20 mg), seguido por agitação sob atmosfera de hidrogénio em temperatura ambiente durante 1 h. O catalisador na mistura reacional foi filtrado por membrana de PTFE, seguido por concentração sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para proporcionar 30 mg do composto do título (rendimento 32%) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,76-1,80 (m, 1H), 1,94-2,00 (m, 1H), 2,29-2,31 (m, 1H), 3,20-3,38 (m, 1H), 3,73 (br s, 1H), 4,02 (d, J = 1,9, 1H), 7,47-7,90 (m, 1H); m/z 305 [M+H]+.
Etapa 3 (2SR,5RS)-N’-benzoil-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano- 2-carbo-hidrazida de sódio
[00341] A uma solução de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior em cloreto de metileno (2,0 mL) foram adicionados 2,6- lutidina (145 pL) e complexo de trióxido de enxofre-piridina (63 mg), seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. À solução de reação foi adicionado clorofórmio, seguido por separação líquida com água. A camada aquosa foi concentrada a 1 mL sob pressão reduzida, seguido por purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila. O (2SR,5RS)-N’-benzoil-7-oxo-6-(sulfo- óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida de piridínio resultante foi trocado por sal com Dowex-tipo Na para proporcionar 4 mg do composto do título (rendimento 37%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,73-1,75 (m, 1H), 1,82-1,95 (m, 1H), 2,10- 2,15 (m, 1H), 3,16 (d, J = 3,2, 1H), 3,26 (d, J = 3,0, 1H), 4,09 (m, 2H), 7,39-7,54 (m, 5H); MS m/z 385 [M-Na+2H]+.
Exemplo 31 (2S,5R)-N'-(4-Aminobenzoil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida Etapa 1 terc-Butil {4-[(2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinil)carbonil]fenil}carbamato
[00342] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 390 mg, 1,41 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e terc-butil (4-(hidrazinacarbonil)fenil)carbamato (653 mg, preparado seguindo os procedimentos análogos aos Exemplo de Referência 5 e Exemplo de Referência 6), 689,5 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 96,0%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,52 (s, 9H), 1,68-1,75 (m, 1H), 1,89- 2,00 (m, 2H), 2,24-2,30 (m, 1H), 3,07-3,10 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,58 (br s, 1H), 4,02-4,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,93-4,59 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,00-5,03 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,33-7,41 (m, 3H), 7,46- 7,48 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H); MS m/z 510 [M+H]+.
Etapa 2 terc-Butil {4-[(2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinil)carbonil]fenil}carbamato
[00343] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 420 [M+H]+
Etapa 3 (2S,5R)-N'-(4-Aminobenzoil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00344] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, terc-butil {4-[(2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinil)carbonil]fenil}carbamato de tetrabutilamônio foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 498 [M-Bu4N]'.
[00345] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio anterior foi desprotegida com ácido trifluoroacético e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 127,4 mg do composto do título (rendimento 23,6%). 1H RMN (400 MHz, D2O) õ 1,65-1,73 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 1H), 1,93- 1,97 (m, 1H), 2,08-2,13 (m, 1H), 3,14-3,17 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,26- 3,26 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,07 (m, 2H), 6,69-6,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52-7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H); MS m/z 400 [M+H]+.
Exemplo 32 (2SR,5RS)-N'-(4-(Aminometil)benzoil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida Etapa 1 terc-Butil {4-[(2-{[(2SR,5RS)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}hidrazinil)carbonil]benzil}carbamato
[00346] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir de ácido (2SR,5RS)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico (200 mg, 0,724 mmol) e terc- butil 4-(hidrazinacarbonil)benzilcarbamato (226 mg, preparado seguindo os procedimentos análogos aos Exemplo de Referência 5 e Exemplo de Referência 6), 288,7 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 76,1%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,49 (s, 9H), 1,62 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,34-2,39 (m, 1H), 3,14 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,34 (s, 1H), 4,07 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,36 (br d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,92 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,34-7,52 (m, 7H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H); MS m/z 524 [M+H]+.
Etapa 2 terc-Butil {4-[(2-{[(2SR,5RS)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct- 2-il]carbonil}hidrazinil)carbonil]benzil}carbamato
[00347] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, 216,1 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 90,4%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,45 (s, 9H), 1,74-1,82 (m, 1H), 1,91- 2,03 (m, 1H), 2,09-2,20 (m, 1H), 2,29-2,34 (m, 1H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,74 (s, 1H), 4,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,29 (br s, 2H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 2H);
Etapa 3 (2SR,5RS)-N'-(4-(Aminometil)benzoil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00348] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 26, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, terc-butil {4-[(2-{[(2SR,5RS)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinil)carbonil]benzil}carbamato de piridínio foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,29 (s, 9H), 1,74-1,76 (m, 1H), 1,81-1,89 (m, 1H), 1,96-1,91 (m, 1H), 2,11-2,15 (m, 1H), 3,18 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,59 (s, 1H), 4,12 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,19 (br s, 2H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,91 - 8,63 (m, 5H):
[00349] Toda a quantidade do sal de piridina foi desprotegida com ácido trifluoroacético e purificada por DIAION HP21 (MITSUBISHI CHEMICAL) para proporcionar 100,3 mg do composto do título (rendimento 48,7%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,80-1,88 (m, 1H), 1,94-2,00 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,24-2,28 (m, 1H), 3,30 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,20-4,24 (m, 4H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H); MS m/z 414 [M+H]+
Exemplo 33 (2SR,5RS)-7-oxo-N-(2-oxopirrolidin-1 -i l)-6-(su Ifo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio Etapa 1 (2SR,5RS)-6-Benzilóxi-7-oxo-N-(2-oxopirrolidin-1 -il)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00350] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de ácido (2SR,5RS)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico (164 mg, 0,594 mmol) e cloridrato de 1-aminopirrolidin-2-ona (101 mg), 128 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 60%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,57-1,70 (m, 1H), 1,88-2,22 (m, 4H), 2,30-2,52 (m, 3H), 3,09 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 3,46 (ddd, J = 8,5, 8,5, 4,8 Hz, 1H), 3,73 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 4,02 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,35-7,46 (m, 5H), 8,34 (br s, 1H); MS m/z 359 [M+H]+.
Etapa 2 (2SR,5RS)-6-Hidróxi-7-oxo-N-(2-oxopirrolidin-1 -il)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00351] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir do composto (126 mg, 0,352 mmol) da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,70-1,80 (m, 1H), 1,88-2,00 (m, 1H), 2,02-2,19 (m, 3H), 2,27 (br dd, J = 15,0, 7,0 Hz, 1H), 2,40-2,47 (m, 2H), 3,16 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,52-3,65 (m, 2H), 3,68-3,73 (m, 1H), 3,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H); MS m/z 269 [M+H]+
Etapa 3 (2S R, 5RS)-7-oxo-N-(2-oxopi rrol id i n-1 -i l)-6-(su Ifo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio
[00352] A uma solução de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior em piridina (3,5 ml_) foi adicionado complexo de trióxido de enxofre-piridina (248 mg), seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. À solução de reação foi adicionado cloreto de metileno, seguido por filtração e concentração sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado tolueno, seguido por azeotropia. Desse modo, 178 mg de (2SR,5RS)-7-oxo-N-(2-oxopirrolidin-1-il)-6- (sulfo-óxi)-l ,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida de piridinio foram proporcionados. MS m/z 349 [M-C5H5NH]+.
[00353] Toda a quantidade do anterior sal de piridinio foi adicionada a água e solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e ajustada em pH 7, seguido por liofilização. O produto cru resultante foi purificado por DIAION HP21 (MITSUBISHI CHEMICAL) (acetonitrila/água = 100/0-90/10), seguido por liofilização, e 103 mg do composto do título foram proporcionados (2 etapas, rendimento 79%). 1H RMN (400 MHz, D2O) õ 1,65-1,74 (m, 1H), 1,77-1,89 (m, 1H), 1,92- 2,14 (m, 2H), 2,03 (qui, J = 7,6 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,23 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,49 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,05 (br d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,08 (br dd, J = 5,8, 3,0 Hz, 1H); MS m/z 349 [M-Na+2H]+.
Exemplo 34 (2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-N’-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilcarbonil)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio Etapa 1 (2S,5R)-6-Benzilóxi-7-oxo-N'-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilcarbonil)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00354] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 390 mg, 1,41 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e tetra-hidro-2H-piran-4-carbo-hidrazida (952 mg) descrito no Exemplo de Referência 2, 309,8 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 54,5%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,69-2,00 (m, 7H), 2,20-2,25 (m, 1H), 2,49-2,57 (m, 1H), 3,02 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,41-3,47 (m. 2H), 3,56 (s, 1H), 3,94-3,97 (m, 3H), 4,91-4,94 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,98-5,01 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,34-7,47 (m, 5H); MS m/z 403 [M+H]+.
Etapa 2 (2S,5R)-6-Hidróxi-7-oxo-N'-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilcarbonil)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00355] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 313 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-N’-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilcarbonil)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio
[00356] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 22, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, (2S,5R)- 7-oxo-6-(sulfo-óxi)-N’-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilcarbonil)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de piridínio foi proporcionado e neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e, em seguida, purificado por cromatografia de coluna SEPABEADS SP207 (MITSUBISHI CHEMICAL) para proporcionar 198,9 mg do composto do título (rendimento 62,4%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,57-1,66 (m, 5H), 1,76-1,86 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,05-2,09 (m, 1H), 2,52-2,56 (m, 1H), 3,07-3,10 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,20-3,23 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,36-3,41 (m. 2H), 3,86-3,89 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 4,02-4,04 (J = 7,6 Hz, 1H), 4,07(s, 1H); MS m/z 393 [M-Na+2H]+.
Exemplo 35 (2S,5R)-7-Oxo-N'-(piperidina-4-ilcarbonil)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida Etapa 1 terc-ButiI 4-[(2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinil)carbonil]piperidina-1-carboxilato
[00357] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 390 mg, 1,41 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e terc-butil 4-(hidrazinacarbonil)piperidina-1-carboxilato (642 mg, preparado depois de um procedimento análogo aos Exemplo de Referência 5 e Exemplo de Referência 6), 552,7 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 78,1%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,42 (s, 9H), 1,60-1,71 (m, 3H), 1,77-1,92 (m, 2H), 1,96-2,02 (m, 2H), 2,28-2,36 (m, 2H), 2,72-2,78 (dd, J = 12 Hz, 2H), 3,06-3,09 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,14-3,17 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,28 (br s, 1H), 4,00-4,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,07-4,12 (dd, J = 14,4 Hz, 2H), 4,87-4,90 (d, 11,2 Hz, 1H), 5,02-5,04 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,23-7,41 (m, 5H), 7,57 (br s, 1H), 8,58 (br s, 1H); MS m/z 502 [M+H]+.
Etapa 2 terc-Butil 4-[(2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinil)carbonil]piperidina-1-carboxilato
[00358] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, 423,8 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 93,6%). MS m/z 412 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-7-Oxo-N'-(piperidina-4-ilcarbonil)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00359] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 26, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, terc-butil 4-[(2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinil)carbonil]piperidina-1-carboxilato de piridínio foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 492 [M-C5H5NH]+.
[00360] Toda a quantidade do sal de piridina foi desprotegida com ácido trifluoroacético e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 150 mg do composto do título (rendimento 37,2%). 1H RMN (400 MHz, D2O) õ 1,62-2,10 (m, 8H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,91- 2,96 (dd, J = 11,6, 12,8 Hz, 2H), 3,05-3,08 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,19- 3,22 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,33-3,36 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 4,01-4,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,07 (br s, 1H); MS m/z 392 [M+H]+.
Exemplo 36 (2S,5R)-7-Oxo-N'-[(2S)-piperidina-2-ilcarbonil]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida Etapa 1 terc-Butil (2S)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i l)carbon i I] pi perid i na-1 - carboxilato
[00361] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 390 mg, 1,41 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e (S)-terc-butil 2-(hidrazinacarbonil)piperidina-1-carboxilato (634 mg, preparado depois de um procedimento análogo aos Exemplo de Referência 5 e Exemplo de Referência 6), 567 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 80%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,35-1,72 (m, 6H), 1,49 (s, 9H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,16-2,40 (m, 2H), 2,98-3,37 (m, 5H), 3,96-4,08 (m, 2H), 4,85 (br s, 1H), 4,92 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,33- 7,47 (m, 5H), 8,30 (br s, 1H); MS m/z 502 [M+H]+.
Etapa 2 terc-Butil (2S)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct- 2-il]carbonil}hidrazinil)carbonil]piperidina-1 -carboxilato
[00362] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 410 [M-H]'.
Etapa 3 (2S,5R)-7-Oxo-N'-[(2S)-piperidina-2-ilcarbonil]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00363] A uma solução de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior em piridina (11,3 ml_) foi adicionado complexo de trióxido de enxofre-piridina (899 mg), seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. À solução de reação foi adicionado piridina, seguido por filtração e, em seguida, concentração sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado tolueno, seguido por azeotropia e concentração até a secura. Uma solução aquosa de di- hidrogenofosfato de sódio saturada (15 ml_) foi adicionada, a camada aquosa foi lavada com acetato de etila, e subsequentemente hidrogenossulfato de tetrabutilamônio (421 mg) e acetato de etila (30 ml_) foram adicionados, seguido por agitação durante 10 min. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, em seguida a camada orgânica resultante foi secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar terc- butil (2S)-2-[(2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct- 2-i l]carbon i l}h id razi n i l)carbon i I] pi perid i na-1 -carboxilato de tetrabutilamônio (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 12H), 1,30-1,75 (m, 23H), 1,44 (s, 9H), 1,84-1,98 (m, 2H), 2,13-2,42 (m, 2H), 2,97-3,12 (m, 1H), 3,20-3,46 (m, 10H), 3,80-4,15 (m, 2H), 4,36 (br s, 1H), 4,86 (br s, 1H), 8,43 (br s, 1H); MS m/z 490 [M-Bu4N]’.
[00364] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio anterior foi dissolvida em cloreto de metileno (5,7 mL), e ácido trifluoroacético (5,7 mL) foi adicionado sob resfriamento com gelo, seguido por agitação a 0 'C durante 30 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi lavado com dietil éter, seguido por ajuste em pH 7 com solução aquosa de bicarbonato de sódio, purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila (água) e liofilização. Desse modo, 104 mg do composto do título foram proporcionados (3 etapas, rendimento 23%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,42-2,17 (m, 10H), 2,83-2,97 (m, 1H), 3,06 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,23 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,34 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 12,0, 3,0 Hz, 1H), 3,99-4,13 (m, 2H); MS m/z 392 [M+H]+.
Exemplo 37 (2S,5R)-7-Oxo-N'-[(2R)-piperidina-2-ilcarbonil]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida Etapa 1 terc-butil (2R)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-Benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i I )carbon i I] pi perid i na-1 - carboxilato
[00365] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 390 mg, 1,41 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e (R)-terc-butil 2-(hidrazinacarbonil)piperidina-1-carboxilato (630 mg, preparado depois de um procedimento análogo ao Exemplo de Referência; Adição de hidrogênio), 648 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 92%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 1,35-1,72 (m, 6H), 1,49 (s, 9H), 1,90-2,06 (m, 2H), 2,15-2,40 (m, 2H), 2,80-3,32 (m, 5H), 3,94-4,07 (m, 2H), 4,86 (br s, 1H), 4,92 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,34- 7,45 (m, 5H), 8,40 (br s, 1H); MS m/z 502 [M+H]+.
Etapa 2 terc-Butil (2R)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct- 2-il]carbonil}hidrazinil)carbonil]piperidina-1 -carboxilato
[00366] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,35-1,60 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,60- 1,82 (m, 4H), 1,87-2,15 (m, 2H), 2,17-2,34 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,24-3,36 (m, 2H), 3,67-3,73 (m, 1H), 3,91-4,05 (m, 2H); MS m/z 412 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-7-Oxo-N'-[(2R)-piperidina-2-ilcarbonil]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00367] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, terc-butil (2R)-2-[(2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- i l]carbon i l}h id razi n i l)carbon i I] pi perid i na-1 -carboxilato de tetrabutilamônio foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 490 [M-Bu4N]'
[00368] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio anterior foi desprotegida com ácido trifluoroacético e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 158,8 mg do composto do título (3 etapas, rendimento 31%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,42-1,88 (m, 7H), 1,91-2,01 (m, 1H), 2,03- 2,17 (m, 2H), 2,88-2,98 (m, 1H), 3,05 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,22 (brd, J = 12,0 Hz, 1H), 3,35 (brd, J = 12,8 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 12,0, 3,2 Hz, 1H), 3,99-4,13 (m, 2H); MS m/z 392 [M+H]+.
Exemplo 38 (2S,5R)-7-Oxo-N'-[(2S)-pirrolidin-2-ilcarbonil]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida Etapa 1 terc-Butil (2S)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i Ijcarbon i l}h id razi n i I )carbon i I] pi rrol id i na-1 - carboxilato
[00369] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 390 mg, 1,41 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e (S)-terc-butil 2-(hidrazinacarbonil)pirrolidina-1-carboxilato (573 mg) descrito no Exemplo de Referência 6, 555 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 80,1%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,41 (s, 9H), 1,70-1,73 (m, 1H), 1,86- 2,09 (m, 5H), 2,13-2,28 (m, 2H), 3,01-3,04 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,15-3,21 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,31-3,40 (m, 1H), 3,48-3,56 (m, 2H), 3,94-3,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,23-4,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,91-4,94 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,98-5,01 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,34-7,40 (m, 3H), 7,45-7,47 (m, 2H); MS m/z 488 [M+H]+.
Etapa 2 terc-Butil (2S)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct- 2-il]carbonil}hidrazinil)carbonil]pirrolidina-1-carboxilato
[00370] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,41 (s, 9H), 1,70-1,75 (m, 1H), 1,82- 2,04 (m, 5H), 2,18-2,27 (m, 2H), 3,09-3,21 (m, 2H), 3,32-3,37 (m, 1H), 3,46-3,51 (m, 1H), 3,65 (br s, 1H), 3,89-3,91 (d, J 7,6 Hz, 1H), 4,20- 4,23 (m, 1H); MS m/z 398 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-7-Oxo-N'-[(2S)-pirrolidin-2-ilcarbonil]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00371] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, 782,1 mg de terc-butil (2S)-2-[(2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i I )carbon i I] pi rrol id i na-1 - carboxilato de tetrabutilamônio foram proporcionados (rendimento 96,3%). MS m/z 476 [M-Bu4N]‘.
[00372] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio foi desprotegida com ácido trifluoroacético e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 143,8 mg do composto do título (rendimento 35,2%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,66-1,85 (m, 6H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,99- 3,30 (m, 4H), 3,87-4,18 (m, 3H); MS m/z 378 [M+H]+.
Exemplo 39 (2S,5R)-7-Oxo-N'-[(2R)-pirrolidin-2-ilcarbonil]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida Etapa 1 terc-butil (2R)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-Benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i l)carbon i I] pi rrol id i na-1 - carboxilato
[00373] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 390 mg, 1,41 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e (R)-terc-butil 2-(hidrazinacarbonil)pirrolidina-1-carboxilato (573 mg, preparado seguindo os procedimentos análogos aos Exemplo de Referência 5 e Exemplo de Referência 6), 624,3 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 90,8%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,40 (s, 9H), 1,52-1,57 (m, 1H), 1,81-1,97 (m, 5H), 2,25-2,56 (m, 2H), 3,01-3,07 (m, 2H), 3,17 (br s, 1H), 3,17- 3,42 (m, 2H), 3,94-3,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,82-4,85 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,97-5,00 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,27-7,37 (m, 5H), 8,37 (br s, 1H), 8,94 (br s, 1H); MS m/z 488 [M+H]+.
Etapa 2 terc-Butil (2R)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct- 2-il]carbonil}hidrazinil)carbonil]pirrolidina-1-carboxilato
[00374] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,40 (s, 9H), 1,52-1,57 (m, 1H), 1,81-1,97 (m, 5H), 2,25-2,56 (m, 2H), 3,01-3,07 (m, 2H), 3,17 (br s, 1H), 3,17- 3,42 (m, 2H), 3,94-3,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,82-4,85 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,97-5,00 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,27-7,37 (m, 5H), 8,37 (br s, 1H), 8,94 (br s, 1H); MS m/z 398 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-7-Oxo-N'-[(2R)-pirrolidin-2-ilcarbonil]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00375] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, terc-butil (2R)-2-[(2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- i l]carbon i l}h id razi n i I )carbon i I] pi rrol id i na-1 -carboxilato de tetrabutilamônio (quantitativo) foi proporcionado. Subsequentemente, toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio foi desprotegida com ácido trifluoroacético e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 132,5 mg do composto do título (rendimento 27,4%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,68-1,71 (m, 1H), 1,76-1,88 (m, 4H), 1,92 (m, 1H), 2,04-2,18 (m, 2H), 2,99-3,02 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,04-3,21 (m, 3H), 3,92-4,00 (m, 2H), 4,06 (br s, 1H); MS m/z 378 [M+H]+.
Exemplo 40 (2S,5R)-N'-{[(2S,4R)-4-Ciclopropilmetilpiperidina-2-il]carbonil}-7-oxo-6- (sulfo-óxi)-l ,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida Etapa 1 terc-Butil (2S,4R)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i Qcarbon i l]-4- ciclopropilmetilpiperidina-1-carboxilato
[00376] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 390 mg, 1,41 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e (2S,4R)-terc-butil 4-(ciclopropilmetil)-2- (hidrazinacarbonil)piperidina-l-carboxilato (595 mg, preparado seguindo os procedimentos análogos aos Exemplo de Referência 5 e Exemplo de Referência 6), 707,6 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 90,3%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 0,01 (m, 2H), 0,40-0,42 (m, 2H), 0,66 (m, 1H), 1,18-1,68 (m, 8H), 1,46 (s, 9H), 1,82-2,17 (m, 2H), 2,30-2,34 (m, 1H), 3,10-3,18 (m, 2H), 3,29-3,33 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 4,01-4,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,40-4,44 (m, 1H), 4,89-4,92 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,04- 5,07 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,26-7,44 (m, 5H), 8,02 (br s, 1H), 8,39 (br s, 1H); MS m/z 556 [M+H]+.
Etapa 2 terc-Butil (2S,4R)-4-ciclopropilmetil-2-[(2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i I )carbon i I] pi perid i na-1 - carboxilato
[00377] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,01 (m, 2H), 0,38 (m, 2H), 0,67 (m, 1H), 1,21-1,24 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,70-1,94 (m, 6H), 2,06-2,10 (m, 2H), 2,19-2,25 (m, 1H), 3,10-3,26 (m, 4H), 3,66 (m, 1H), 3,90-3,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H); MS m/z 466 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-N'-{[(2S,4R)-4-Ciclopropilmetilpiperidina-2-il]carbonil}-7-oxo-6- (sulfo-óxi)-l ,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00378] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, 993,5 mg de terc-butil (2S,4R)-4-ciclopropilmetil-2-[(2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo- óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i IJcarbon i l}h id razi n i I )carbonil]pi perid i na- 1-carboxilato de tetrabutilamônio foram proporcionados (rendimento 98,9%). MS m/z 544 [M-Bu4N]'.
[00379] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio foi desprotegida com ácido trifluoroacético e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 221,9 mg do composto do título (rendimento 39,5%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 0,01 (m, 2H), 0,37-0,42 (m, 2H), 0,66-0,70 (m, 1H), 1,18-1,22 (m, 2H), 1,31-1,41 (m, 1H), 1,42-1,52 (dd, J = 13,2 Hz, 1H), 1,73-2,06 (m, 5H), 2,15-2,20 (m, 1H), 2,32-2,35 (m, 1H), 3,01- 3,05 (td, J = 2,8, 13,2 Hz, 1H), 3,13-3,16 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,30- 3,33 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,46-3,49 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,98-4,02 (dd, 2,8, 12,8 Hz, 1H), 4,12-4,14 (d, 8,8 Hz, 1H), 4,18 (br s, 1H); MS m/z 446 [M+H]+.
Exemplo 41 (2S,5R)-7-oxo-N’-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]carbonil}-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio Etapa 1 terc-Butil (2S)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}hidrazinil)carbonil]-5-oxopirrolidina-1 - carboxilato
[00380] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 390 mg, 1,41 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e (S)-terc-butil 2-(hidrazinacarbonil)-5-oxopirrolidina-1-carboxilato (730 mg, preparado seguindo os procedimentos análogos aos Exemplo de Referência 5 e Exemplo de Referência 6), 643,5 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 90,9%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 1,50 (s, 9H), 1,57-1,66 (m, 1H), 1,89-2,02 (m, 2H), 2,21-2,31 (m, 3H), 2,42-2,49 (m, 1H), 2,72-2,81 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 3,29 (br s, 1H), 4,01-4,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,59-4,62 (m, 1H), 4,87-4,90 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,02-5,05 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,34-7,41 (m, 5H), 8,25 (br s, 1H), 8,52 (br s, 1H); MS m/z 502 [M+H]+.
Etapa 2 terc-Butil (2S)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct- 2-il]carbonil}hidrazinil)carbonil]-5-oxopirrolidina-1 -carboxilato
[00381] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,45 (s, 9H), 1,76 (m, 1H), 1,88-1,99 (m, 1H), 2,05-2,19 (m, 2H), 2,22-2,26 (m, 1H), 2,34-2,50 (m, 2H), 2,58-2,68 (m, 1H), 3,12-3,16 (br d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,20-3,37 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,70 (brs, 1H), 3,94-3,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,66-4,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H); MS m/z 412 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-7-oxo-N’-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]carbonil}-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio
[00382] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, terc-butil (2S)-2-[(2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinil)carbonil]-5-oxopirrolidina-1-carboxilato de tetrabutilamônio foi proporcionado (quantitativo). Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio foi desprotegida com ácido trifluoroacético e neutralizada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, em seguida purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 292,6 mg do composto do título (rendimento 55,9%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,63-1,70 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 1H), 1,92- 2,10 (m, 3H), 2,23-2,49 (m, 3H), 3,06-3,09 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,19- 3,22 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,02-4,04 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,07 (br s, 1H), 4,27-4,30 (dd, J = 5,2, 8,8 Hz, 1H); MS m/z 392 [M-Na+2H]+.
Exemplo 42 (2S,5R)-7-oxo-N’-{[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]carbonil}-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio Etapa 1 terc-Butil (2R)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i l}h id razi n i l)carbon i l]-5-oxopi rrol id i na-1 - carboxilato
[00383] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, o ácido carboxílico (6b, 390 mg, 1,41 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e (R)- terc-butil 2-(hidrazinacarbonil)-5-oxopirrolidina-1-carboxilato (730 mg, preparado depois de um procedimento análogo aos Exemplo de Referência 6 a partir do composto descrito no Exemplo de Referência 4), 431,2 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 60,9%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,44 (s, 9H), 1,56 (m, 1H), 1,81-1,91 (m, 2H), 2,14-2,28 (m, 3H), 2,34-2,44 (m, 1H), 2,64-2,73 (m, 1H), 3,00-3,17 (m, 2H), 3,20 (s, 1H), 3,92-3,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,51-4,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,82-4,85 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,96-4,99 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,29-7,36 (m, 5H), 8,13 (br s, 1H), 8,43 (br s, 1H); MS m/z 502 [M+H]+.
Etapa 2 terc-Butil (2R)-2-[(2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct- 2-il]carbonil}hidrazinil)carbonil]-5-oxopirrolidina-1 -carboxilato
[00384] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 412 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-7-oxo-N’-{[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]carbonil}-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio
[00385] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, terc-butil (2R)-2-[(2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinil)carbonil]-5-oxopirrolidina-1 -carboxilato de tetrabutilamônio foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 490 [M-Bu4N]‘
[00386] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio foi desprotegida com ácido trifluoroacético e neutralizada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, e em seguida purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 179,5 mg do composto do título (rendimento 50,5%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,67-1,71 (m, 1H), 1,78-1,86 (m, 1H), 1,92- 2,16 (m, 3H), 2,26-2,45 (m, 3H), 3,04-3,07 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,19- 3,22 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,01-4,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,06 (br s, 1H), 4,22-4,28 (dd, J = 4,8, 8,8 Hz, 1H); MS m/z 392 [M-Na+2H]+.
Exemplo 43 (2S,5R)-N’-(furan-2-ilcarbonil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio Etapa 1 (2S,5R)-6-Benzilóxi-N'-(furan-2-ilcarbonil)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00387] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 552 mg, 2,00 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e furan-2-carbo-hidrazida (390 mg, preparado depois de um procedimento análogo ao Exemplo de Referência 6 a partir do composto descrito no Exemplo de Referência 3), 291,8 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 37,9%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,57-1,65 (m, 1H), 1,89-2,02 (m, 2H), 2,33-2,38 (m, 1H), 3,10-3,13 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,21-3,24 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,31 (s, 1H), 4,07-4,12 (m, 1H), 4,89-4,92 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,03-5,06 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,50-6,52 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,32-7,43 (m, 5H), 7,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,62 (m, 1H); MS m/z 385 [M+H]+
Etapa 2 (2S,5R)-N'-(Furan-2-ilcarbonil)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00388] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 295 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-N’-(furan-2-ilcarbonil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio
[00389] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 22, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, (2S,5R)- N’-(furan-2-ilcarbonil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano- 2-carbo-hidrazida de piridínio foi proporcionado e neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, e em seguida purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 54,8 mg do composto do título (rendimento 18,2%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,66-1,74 (m, 1H), 1,80-1,97 (m, 2H), 2,08- 2,17 (m, 1H), 3,11-3,14 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,23-3,26 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,09 (m, 2H), 6,51 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H); MS m/z 375 [M-Na+2H]+.
Exemplo 44 (2S,5R)-N’-(1,3-oxazol-4-ilcarbonil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio Etapa 1 (2S,5R)-6-Benzilóxi-N'-(1,3-oxazol-4-ilcarbonil)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00390] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 390 mg, 1,41 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e oxazol-4-carbo-hidrazida (613 mg, preparado depois de um procedimento análogo aos Exemplo de Referência 2), 335,2 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 61,7%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,63-1,65 (m, 1H), 1,80-2,00 (m, 2H), 2,29-2,37 (m, 1H), 3,08-3,11 (brd, J = 13,2 Hz, 1H), 3,15-3,18 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,30 (br s, 1H), 4,07-4,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,87-4,91 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,02-5,06 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,34-7,42 (m, 5H), 7,88 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,61 (br s, 1H), 8,73 (br s, 1H); MS m/z 386 [M+H]+.
Etapa 2 (2S,5R)-6-Hidróxi-N'-(1,3-oxazol-4-ilcarbonil)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00391] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 296 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-N’-(1,3-oxazol-4-ilcarbonil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio
[00392] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 22, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, (2S,5R)- N’-(1,3-oxazol-4-ilcarbonil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de piridínio foi proporcionado e neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e, em seguida, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 195 mg do composto do título (rendimento 56,5%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,70-1,73 (m, 1H), 1,75-1,88 (m, 1H), 1,93- 1,97 (m, 1H), 2,06-2,14 (m, 1H), 3,09-3,12 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,18- 3,24 (br d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,04-4,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,08-4,09 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,27 (s, 1H); MS m/z 376 [M-Na+2H]+.
Exemplo 45 (2S,5R)-7-oxo-N’-(piridina-3-ilcarbonil)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio Etapa 1 (2S,5R)-6-Benzilóxi-7-oxo-N'-(piridina-3-ilcarbonil)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00393] Uma solução do ácido carboxílico (6b, 390 mg, 1,41 mmol) do Exemplo 9 ou 16 em cloreto de metileno desidratado (14,1 ml_) foi resfriado a 0 ‘C sob uma atmosfera de argônio, e cl oroformiato de isobutila (231,1 mg) foi adicionado gradualmente, de forma que a temperatura não exceda 0 'C. Em seguida, trietilamina (185 mg) foi adicionada gradualmente, de forma que a temperatura não exceda O'C seguido por agitação durante 30 min, desse modo, um anidrido de ácido misto no sistema de reação foi preparado. A esta mistura reacional foi adicionado hidrazida de ácido nicotínico gradualmente (580 mg). Depois da adição, a temperatura foi elevada para temperatura ambiente, seguido por agitação durante 1 h. Esta mistura reacional foi lavada com ácido clorídrico a 0,5M e salmoura saturada, e a camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e, em seguida, destilada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila = 4/1-0/1, acetato de etila/metanol = 30/1) para proporcionar 439,5 mg do composto do título como um óleo incolor (rendimento 78,8%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,68-1,75 (m, 1H), 1,88-2,02 (m, 2H), 2,25-2,30 (m, 1H), 3,08-3,11 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,28-3,33 (m, 1H), 3,60 (br s, 1H), 4,03-4,08 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,33-7,41 (m, 3H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,54-7,58 (dd, J = 5,0, 8,0 Hz, 1H), 8,26-8,29 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,71-8,72 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 1H), 9,00-9,01 (dd, J = 0,8, 2,0 Hz, 1H); MS m/z 396 [M+H]+.
Etapa 2 (2S,5R)-6-Hidróxi-7-oxo-N'-(piridina-3-ilcarbonil)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00394] Toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior foi dissolvida em metanol (11 mL), e paládio-carbono a 10% (50% de teor de água, 80 mg) foi adicionado, seguido por agitação sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 1 h.O catalisador da mistura reacional foi filtrado por Celite, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 319,7 mg do composto do título (rendimento 94,3%). MS m/z 306 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-7-oxo-N’-(piridina-3-ilcarbonil)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio
[00395] A uma solução de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior em piridina (10,0 mL) foi adicionado complexo de trióxido de enxofre-piridina (796 mg), seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. À solução de reação foi adicionado cloreto de metileno, seguido por filtração e concentração sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado tolueno, seguido por azeotropia. Desse modo, (2S,5R)-7-oxo-N’-(piridina-3-ilcarbonil)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de piridínio foi proporcionado e neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e, em seguida, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 193,1 mg do composto do título (rendimento 45,6%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,67-1,75 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 1H), 1,95- 1,99 (m, 1H), 2,06-2,16 (m, 1H), 3,14-3,18 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,25- 3,28 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,10 (m, 2H), 7,46-7,49 (dd, J = 5,2, 8,0 Hz, 1H), 8,12-8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,58-8,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H); MS m/z 386 [M-Na+2H]+
Exemplo 46 (2S,5R)-7-oxo-N’-(piridina-4-ilcarbonil)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio Etapa 1 (2S,5R)-6-Benzilóxi-7-oxo-N'-(piridina-4-ilcarbonil)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00396] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 390 mg, 1,41 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e hidrazida de ácido isonicotínico (580,1 mg, comercialmente disponível), o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) õ 1,60 (m, 1H), 1,97-2,04 (m, 2H), 2,34- 2,36 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (br s, 1H), 4,08-4,12 (m, 1H), 4,92- 4,94 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,06-5,08 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,26-7,46 (m, 5H), 7,67-7,68 (m, 2H), 8,78-8,79 (m, 2H); MS m/z 396 [M+H]+.
Etapa 2 (2S,5R)-6-Hidróxi-7-oxo-N'-(piridina-4-ilcarbonil)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00397] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,69-1,77 (m, 1H), 1,86-1,97 (m, 1H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,19-2,31 (m, 1H), 3,16-3,36 (m, 2H), 3,68 (br s, 1H), 3,97-3,99 (d, J = 6,8 Hz, 1H),7,79-7,80 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,65- 8,65 (d, J = 6,4 Hz, 2H); MS m/z 306 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-7-oxo-N’-(piridina-4-ilcarbonil)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio
[00398] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 26, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, (2S,5R)- 7-oxo-N'-(piridina-4-ilcarbonil)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de piridinio foi proporcionado e neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, em seguida, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 255,9 mg do composto do título (rendimento 44,5%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,65-1,73 (m, 1H), 1,78-1,86 (m, 1H), 1,93- 197 (m, 1H), 2,04-2,14 (m, 1H), 3,12-3,15 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,23- 3,26 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,08-4,10 (m, 2H), 7,72-7,73 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,60-8,61 (d, J = 5,2 Hz, 2H); MS m/z 386 [M-Na+2H]+.
Exemplo 47 N,N-dimetil 2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}hidrazinacarboxamida de sódio Etapa 1 2-{[(2S,5R)-6-Benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i Ijcarbon i I}- N,N-dimetil-hidrazinacarboxamida
[00399] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 45, a partir do ácido carboxílico (6b, 400 mg, 1,44 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e N,N-dimetil-hidrazinacarboxamida (491 mg, preparado seguindo os procedimentos análogos aos Exemplo de Referência 3 e Exemplo de Referência 6), 385,2 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 73,6%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,61 (m, 1H), 1,90-2,02 (m, 2H), 2,32- 2,37 (m, 1H), 2,95 (s, 6H), 3,05-3,08 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,25 (br s, 1H), 3,29-3,32 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,99-4,01 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,87- 4,90 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,02-5,05 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,39 (br s, 1H), 7,34-7,41 (m, 5H), 8,24 (br s, 1H); MS m/z 361 [M+H]+.
Etapa 2 2-{[(2S,5R)-6-Hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}-N,N- dimetil-hidrazinacarboxamida
[00400] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 272 [M+H]+.
Etapa 3 N,N-dimetil 2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}hidrazinacarboxamida de sódio
[00401] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 22, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, 2- {[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i I}- N,N-dimetil-hidrazinacarboxamida de piridínio foi proporcionado e neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, em seguida purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 305,2 mg do composto do título (rendimento 77,1%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,64-1,72 (m, 1H), 1,76-1,87 (m, 1H), 1,93- 1,98 (m, 1H), 2,07-2,12 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 3,11-3,14 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,20-3,23 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,01-4,03 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,08-4,09 (m, 1H); MS m/z 352 [M-Na+2H]+.
Exemplo 48 N,N-dietil 2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}hidrazinacarboxamida de sódio Etapa 1 2-{[(2S,5R)-6-Benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i I}- N,N-dietil-hidrazinacarboxamida
[00402] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 390 mg, 1,41 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e N,N-dietil-hidrazinacarboxamida (656 mg, preparado seguindo os procedimentos análogos aos Exemplo de Referência 3 e Exemplo de Referência 6), 108,6 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 19,7%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,16-1,19 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,55-1,62 (m, 1H), 1,89-2,05 (m, 2H), 2,24-2,36 (m, 1H), 3,06-3,09 (brd, J = 12,4 Hz, 1H), 3,18-3,38 (m, 6H), 4,00-4,02 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,87-4,90 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,04-5,06 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,36 (br s, 1H), 7,24-7,40 (m, 5H), 8,32 (br s, 1H); MS m/z 390 [M+H]+.
Etapa 2 N,N-Dietil 2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}hidrazinacarboxamida
[00403] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 300 [M+H]+.
Etapa 3 N,N-dietil 2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}hidrazinacarboxamida de sódio
[00404] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 22, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, N,N-dietil 2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinacarboxamida de piridínio foi proporcionado e neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e, em seguida, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 63,0 mg do composto do título (rendimento 56,4%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 0,97-1,01 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,62-1,68 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 1H), 1,92-1,96 (m, 1H), 2,05-2,11 (m, 1H), 3,09-3,22 (m, 6H), 3,99-4,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,06 (br s, 1H); MS m/z 380 [M- Na+2H]+.
Exemplo 49 2-{[(2SR,5RS)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}-N-fenil-hidrazinacarboxamida de sódio Etapa 1 2-{[(2SR,5RS)-6-Benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}-N-fenil-hidrazinacarboxamida
[00405] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 30, a partir de ácido (2SR,5RS)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico (100 mg, 0,36 mmol) e N-fenil- hidrazinacarboxamida (60 mg), 134 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 94%). MS m/z 410 [M+H]+. Etapa 2 2-{[(2SR,5RS)-6-Hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}- N-fenil-hidrazinacarboxamida Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, 35 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 33%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,76-1,82 (m, H), 1,91-1,98 (m, H), 2,04- 2,08 (m, 1H), 2,25-2,31 (m, 1H), 3,17 (d, J = 3,0, 1H), 3,25 (d, J = 3,0, 1H), 3,70 (br. s, 1H), 4,00 (d, J = 1,8, 1H), 7,00 (dd, J = 2,1, 2,2, 1H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,39-7,42 (m, 1H); m/z 320 [M+H]+.
Etapa 3 2-{[(2SR,5RS)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}-N-fenil-hidrazinacarboxamida de sódio
[00406] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 30, 2- {[(2SR,5RS)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-i l]carbon i I}- N-fenil-hidrazina carboxamida de piridinio obtido a partir do composto (30 mg, 0,10 mmol) da Etapa 2 anterior foi neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 19 mg do composto do título (rendimento 43%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,65-1,73 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 1H), 1,93- 1,97 (m, 1H), 2,06-2,12 (m, 1H), 3,08 (d, J=3,0, 1H), 3,22 (d, J=3,2, 1H), 4,06 (m, 2H), 7,18-7,27 (m, 5H); MS m/z 400 [M-Na+2H]+.
Exemplo 50 (2S,5R)-N’-(morfolin-4-ilcarbonil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio Etapa 1 (2S,5R)-6-Benzilóxi-N'-(morfolin-4-ilcarbonil)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00407] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 390 mg, 1,41 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e morfolina-4-carbo-hidrazida (584,3 mg, preparado seguindo os procedimentos análogos aos Exemplo de Referência 3 e Exemplo de Referência 6), 323 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 56,8%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,58-1,65 (m, 1H), 1,91-2,02 (m, 2H), 2,32-2,37 (m, 1H), 3,06-3,09 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,24-3,27 (m, 1 H), 3,36-3,46 (m, 4H), 3,63-3,69 (m, 4H), 4,00-4,02 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,88-4,90 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,02-5,05 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,52 (br s, 1H), 7,34-7,42 (m, 5H), 8,30 (br s, 1H); MS m/z 404 [M+H]+.
Etapa 2 (2S,5R)-6-Hidróxi-N'-(morfolin-4-ilcarbonil)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00408] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 314 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-N’-(morfolin-4-ilcarbonil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio
[00409] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 22, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, (2S,5R)- N'-(morfolin-4-ilcarbonil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de piridínio foi proporcionado e neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e, em seguida, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 152 mg do composto do título (rendimento 45,7%). 1H RMN (400 MHz, D2O) õ 1,65-1,72 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 1H), 1,94- 1,98 (m, 1H), 2,07-2,13 (m, 1H), 3,10-3,13 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,21- 3,24 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,32-3,35 (m, 4H), 3,61-3,63 (m, 4H), 4,02- 4,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,08 (br s, 1H); MS m/z 394 [M-Na+2H]+.
Exemplo 51 Metil 2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinacarboxilato de sódio Etapa 1 Metil 2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinacarboxilato
[00410] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir do ácido carboxílico (6b, 1,30 g, 4,71 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e carbazato de metila (538 mg), 1,64 g do composto do título foi proporcionado (quantitativo). [a]D20 +53,2° (c 0,60, CHCI3); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,56-1,68 (m, 1H), 1,90-2,08 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 1H), 3,02-3,20 (m, 2H), 3,30 (br s, 1H), 3,76 (br s, 3H), 4,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,59 (brs, 1H), 7,33-7,46 (m, 5H), 8,23 (br d, J = 2,4 Hz, 1H); MS m/z 349 [M+H]+.
Etapa 2 Metil 2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinacarboxilato
[00411] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir do composto (2,11 g, 6,06 mmol) da Etapa 1 anterior, foi proporcionado 1,22 g do composto do título (rendimento 78%). [a]D20 -34,8° (c 0,57, MeOH); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,70-1,79 (m, 1H), 1,87-1,98 (m, 1H), 2,02-2,12 (m, 1H), 2,26 (brdd, J = 14,6, 6,6 Hz, 1H), 3,12-3,25 (m, 2H), 3,67-3,75 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,92 (brd, J = 7,6 Hz, 1H); MS m/z 259 [M+H]+.
Etapa 3 Metil 2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinacarboxilato de sódio
[00412] A uma solução do composto (1,21 g, 4,70 mmol) da Etapa 2 anterior em piridina (30 mL) foi adicionado complexo de trióxido de enxofre-piridina (3,39 g), seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. À solução de reação foi adicionado cloreto de metileno, seguido por filtração e concentração sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado tolueno, seguido por azeotropia e concentração até a secura. Uma solução aquosa de di- hidrogenofosfato de sódio saturada (100 mL) foi adicionada, a camada aquosa foi lavada com acetato de etila, seguido por adição de hidrogenossulfato de tetrabutilamônio (1,93 g) e acetato de etila (10 mL), e agitação durante 10 min. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Subsequentemente, a camada orgânica resultante foi secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetona/trietilamina = 49/49/2) para proporcionar 2,09 g de metil 2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo- óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}hidrazinacarboxilato de tetrabutilamônio. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 12H), 1,45 (sex, J = 7,4 Hz, 8H), 1,60-1,75 (m, 9H), 1,86-1,98 (m, 1H), 2,15-2,24 (m, 1H), 2,37 (br dd, J = 15,0, 7,0 Hz, 1H), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,25-3,34 (m, 8H), 3,38 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,35 (br s, 1H), 6,55 (br s, 1H), 8,28 (br s, 1H); MS m/z 339 [M- BU4N+2H]+.
[00413] Depois que toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio foi tratada com DOWEX (tipo Na), 0 produto cru resultante foi purificado por SP207 (acetonitrila/água = 0/100 - 5/95) e liofilizado para proporcionar 880 mg do composto do título (rendimento 52%). [a]D21 -37,6° (c 0,36, H2O); 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,62-1,73 (m, 1H), 1,76-1,88 (m, 1H), 1,92-2,00 (m, 1H), 2,08 (br dd, J = 15,6, 6,8 Hz, 1H), 3,04 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,21 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 4,02 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,04-4,10 (m, 1H); MS m/z 339 [M- Na+2H]+; teor de Na 7,9%.
Exemplo 52 Etil 2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinacarboxilato de sódio Etapa 1 Etil 2-{[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinacarboxilato
[00414] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir do ácido carboxílico (6b, 352 mg, 1,27 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e carbazato de etila (184 mg), 388 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 84%). [a]D20 +53,4° (c 0,64, CHCI3); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,55-1,66 (m, 1H), 1,90-2,05 (m, 2H), 2,31-2,40 (m, 1H), 3,03-3,17 (m, 2H), 3,27-3,32 (m, 1H), 4,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,92 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,47 (brs, 1H), 7,35-7,46 (m, 5H), 8,19 (brs, 1H); MS m/z 363 [M+H]+.
Etapa 2 Etil 2-{[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinacarboxilato
[00415] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir do composto (369 mg, 1,02 mmol) da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). [a]D20 -29,9°(c 0,62, MeOH); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,27 (br t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,68-1,82 (m, 1H), 1,87-1,99 (m, 1H), 2,01-2,15 (m, 1H), 2,27 (br dd, J = 15,0, 6,6 Hz, 1H), 3,11-3,25 (m, 2H), 3,70 (br s, 1H), 3,92 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H); MS m/z 273 [M+H]+.
Etapa 3 Etil 2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinacarboxilato de sódio
[00416] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 22, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, etil 2- {[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinacarboxilato de piridínio foi proporcionado e neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e, em seguida, purificado por cromatografia de coluna DIAION HP21 (MITSUBISHI CHEMICAL) para proporcionar 108 mg do composto do título (2 etapas, rendimento 29%). [a]D21 -34,5° (c 0,52, H2O); 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,11 (br t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,61-1,72 (m, 1H), 1,75-1,88 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,08 (brdd, J = 15,2, 7,2 Hz, 1H), 3,03 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,21 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,05 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,04 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,07 (br s, 1H); MS m/z 353 [M-Na+2H]+.
Exemplo 53 Terc-butil 2-{[(2SR,5RS)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct- 2-il]carbonil}hidrazinacarboxilato de sódio Etapa 1 terc-Butil 2-{[(2SR,5RS)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinacarboxilato
[00417] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 18, a partir de ácido (2SR,5RS)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico (280 mg, 1,01 mmol) e terc- butil-hidrazinacarboxilato (147 mg), 299 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 68%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,33 (s, 9H), 1,49-1,55 (m, 1H), 1,74-1,91 (m, 2H), 2,18-2,23 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 3,18 (br s, 1H), 3,78 (d, J = 1,9, 1H), 4,78 (d, J = 2,8, 1H), 4,93 (d, J = 2,8, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,19- 7,32 (m, 5H), 8,31 (s, 1H), MS m/z 391 [M+H]+.
Etapa 2 terc-Butil 2-{[(2SR,5RS)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinacarboxilato
[00418] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir do composto (310 mg, 0,79 mmol) da Etapa 1 anterior, foram proporcionados 200 mg do composto do título (rendimento 84%). MS m/z 301 [M+H]+.
Etapa 3 Terc-butil 2-{[(2SR,5RS)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct- 2-il]carbonil}hidrazinacarboxilato de sódio
[00419] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 18, terc- butil 2-{[(2SR,5RS)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}hidrazinacarboxilato de piridínio obtido a partir do composto (118 mg, 0,39 mmol) da Etapa 2 anterior foi neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e, em seguida, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 73 mg do composto do título (rendimento 46%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,47 (s, 9 H), 1,84-1,88 (m, 1H), 1,93-2,03 (m, 1H), 2,10-2,14 (m, 1H), 2,22-2,28 (m, 1H), 3,20 (d, J=3,0, 1H), 3,38 (d, J=3,1, 1H), 4,16 (d, J=1,7, 1H), 4,24 (brs, 1H); MS m/z 379 [M-Na]’. Exemplo 54 (2S,5R)-N’-(metilsulfonil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio Etapa 1 (2S,5R)-6-Benzilóxi-N'-(metilsulfonil)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbo-hidrazida
[00420] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir do ácido carboxílico (6b, 345 mg, 1,25 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e metanossulfonil-hidrazida (193 mg), 359 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 78%). [a]D20 +22,8° (c 0,55, CHCI3); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,54-1,66 (m, 1H), 1,96-2,09 (m, 2H), 2,26-2,36 (m, 1H), 2,74 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 3,11 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,31-3,34 (m, 1H), 4,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,78 (br s, 1H), 7,35-7,48 (m, 5H), 8,71 (br s, 1H); MS m/z 369 [M+H]+.
Etapa 2 (2S,5R)-6-Hidróxi-N'-(metilsulfonil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano- 2-carbo-hidrazida
[00421] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir do composto (347 mg, 0,943 mmol) da Etapa 1 anterior, foram proporcionados 259 mg do composto do título (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,71-1,84 (m, 1H), 1,88-2,01 (m, 1H), 2,02-2,15 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,98-3,09 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,15 (br d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,67-3,75 (m, 1H), 3,93 (br d, J = 7,6 Hz, 1H); MS m/z 279 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-N’-(metilsulfonil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbo-hidrazida de sódio
[00422] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 22, a partir do composto (253 mg, 0,909 mmol) da Etapa 2 anterior, (2S,5R)- N'-(metilsulfonil)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2- carbo-hidrazida de piridínio foi proporcionado e neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e, em seguida, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 65,9 mg do composto do título (rendimento 19%). [a]D20 -44,1° (c 0,10, H2O); 1H RMN (400 MHz, D2O) õ 1,63-1,72 (m, 1H), 1,75-1,88 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,07 (br dd, J = 15,4, 7,0 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,20 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,03-4,09 (m, 1H); MS m/z 359 [M- Na+2H]+.
Exemplo 55 (2SR,5RS)-N-(morfolin-4-il)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio Etapa 1 (2SR,5RS)-6-Benzilóxi-N-(morfolin-4-il)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00423] A uma solução de ácido (2SR,5RS)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico (142 mg, 0,513 mmol) em cloreto de metileno (3,5 mL) foram adicionados trietilamina (226 (I), cloridrato de N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (125 mg), 1- hidroxibenzotriazol mono-hidrato (100 mg) e morfolin-4-amina (62,7 (I), seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila) para proporcionar 149 mg do composto do título (rendimento 80%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,57-1,66 (m, 1H), 1,86-2,06 (m, 2H), 2,37 (br dd, J = 14,2, 6,8 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,74-2,88 (m, 4H), 3,01 (br d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,28-3,33 (m, 1H), 3,81 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,90 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,32-7,48 (m, 6H); MS m/z 361 [M+H]+.
Etapa 2 (2SR,5RS)-6-Hidróxi-N-(morfolin-4-il)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00424] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir do composto (170 mg, 0,471 mmol) da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,74-1,84 (m, 1H), 1,85-1,97 (m, 1H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,21 (br dd, J = 14,8, 7,2 Hz, 1H), 2,81 (br t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,01 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,12 (brd, J = 11,6 Hz, 1H), 3,69 (br s, 1H), 3,76 (br t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,81 (br d, J = 7,6 Hz, 1H); MS m/z 271 [M+H]+.
Etapa 3 (2SR,5RS)-N-(morfolin-4-il)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio
[00425] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 22, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, (2SR,5RS)-N-(morfolin-4-il)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de piridínio foi proporcionado e neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e, em seguida, purificado por cromatografia de coluna SEPABEADS SP207 (MITSUBISHI CHEMICAL) para proporcionar 104 mg do composto do título (2 etapas, rendimento 63%). 1H RMN (400 MHz, D2O) õ 1,65-1,85 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 1H), 2,00- 2,08 (m, 1H), 2,68-2,80 (m, 4H), 3,97 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,18 (brd, J = 12,0 Hz, 1H), 3,70 (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,89 (brd, J = 7,0 Hz, 1H), 4,07 (br dd, J = 5,6, 2,8 Hz, 1H); MS m/z 351 [M-Na+2H]+.
Exemplo 56 (2S,5R)-N-metóxi-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2- carboxamida de sódio Etapa 1 (2S,5R)-6-Benzilóxi-N-metóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2- carboxamida
[00426] A uma solução do ácido carboxílico (6b, 965 mg, 3,49 mmol) do Exemplo 9 ou 16 em tetra-hidrofurano (20 ml_) foram adicionados trietilamina (1,95 ml_), cloridrato de N-etil-N’-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (802 mg), 1-hidroxibenzotriazol mono- hidrato (658 mg) e cloridrato de O-metil-hidroxilamina (363 mg), seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila = 9/1-0/10) para proporcionar 773 mg do composto do título (rendimento 72%). [a]D20 -19,8° (c 0,60, CHCI3); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,60-1,71 (m, 1H), 1,88-2,07 (m, 2H), 2,32 (br dd J = 14,2, 7,4 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,00 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,34-7,46 (m, 5H), 9,22 (br s, 1H); MS m/z 306 [M+H]+. Etapa 2 (2S,5R)-6-Hidróxi-N-metóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2- carboxamida
[00427] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir do composto (770 mg, 2,52 mmol) da Etapa 1 anterior, foram proporcionados 486 mg do composto do título (rendimento 90%). [a]D20 -76,8° (c 0,34, MeOH); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,74-1,84 (m, 1H), 1,86-1,98 (m, 1H), 2,03-2,13 (m, 1H), 2,20 (br dd J = 15,0, 7,0 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,12 (br d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,66- 3,74 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,82 (br d, J = 7,6 Hz, 1H); MS m/z 216 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-N-metóxi-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2- carboxamida de sódio
[00428] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir do composto (483 mg, 2,24 mmol) da Etapa 2 anterior, 963 mg de (2S,5R)-N-metóxi-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano- 2-carboxamida de tetrabutilamônio foram proporcionados. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 12H), 1,37 (sex, J = 7,4 Hz, 8H), 1,53-1,72 (m, 9H), 1,77-1,90 (m, 1H), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,27 (br dd, J = 14,8, 6,4 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,14-3,31 (m, 9H), 3,73 (s, 3H), 3,87 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,25 (br s, 1H), 9,32 (br s, 1H); MS m/z 296 [M-Na+2H]+.
[00429] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio foi submetida à troca iônica por DOWEX (tipo Na) e, em seguida, purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 401 mg do composto do título (rendimento 56%). [a]D20 -49,0° (c 0,85, H2O); 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,66-1,87 (m, 2H), 1,91-2,07 (m, 2H), 3,02(d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,18 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,92 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 6,0, 2,8 Hz, 1H); MS m/z 296 [M+H]+; teor de Na 10,9%.
Exemplo 57 (2SR,5RS)-N-etóxi-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2- carboxamida de sódio Etapa 1 (2SR,5RS)-6-Benzilóxi-N-etóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2- carboxamida
[00430] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir de ácido (2SR,5RS)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxílico (150 mg, 0,58 mmol) e cloridrato de O-etil-hidroxilamina (85 mg), 95 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 39%). MS m/z 320 [M+H]+.
Etapa 2 (2SR,5RS)-N-Etóxi 6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2- carboxamida
[00431] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, 88 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 96%).
Etapa 3 (2SR,5RS)-N-etóxi-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2- carboxamida de sódio
[00432] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 18, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, (2SR,5RS)-N-etóxi-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2- carboxamida de piridinio foi proporcionado e neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e, em seguida, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 30 mg do composto do título (rendimento 24%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,09 (t, J=1,7, 3H), 1,66-1,86 (m, 2H), 1,91- 2,02 (m, 2H), 3,00 (d, J=3,0, 1H), 3,17 (d, J=2,9, 1H), 3,84 (q, J=1,7, 2H), 3,92 (d, J=1,7, 1H), 4,06 (m, 1H); MS m/z 308 [M-Na]’.
Exemplo 58 (2S,5R)-N-(ciclobutilmetóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio Etapa 1 (2S,5R)-6-Benzilóxi-N-(ciclobutilmetóxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00433] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 45, a partir do ácido carboxílico (6b, 379 mg, 1,37 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e O-(ciclobutilmetil)hidroxilamina (274 mg, preparado depois de um procedimento análogo aos Exemplo de Referência 7 e Exemplo de Referência 15), 359,4 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 73%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,55-2,15 (m, 9H), 2,28-2,39 (m, 1H), 2,59-2,72 (m, 1H), 2,77 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,00 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,26-3,34 (m, 1H), 3,83-3,89 (m, 1H), 3,90-3,97 (m, 2H), 4,90 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,34-7,46 (m, 5H), 8,98 (s, 1H); MS m/z 360 [M+H]+.
Etapa 2 (2S,5R)-N-(Ciclobutilmetóxi)-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00434] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 270 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-N-(ciclobutilmetóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio
[00435] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 18, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, (2S,5R)- N-(ciclobutilmetóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2- carboxamida de piridínio foi proporcionado e neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e, em seguida, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 157,8 mg do composto do título (2 etapas, rendimento 42%). 1H RMN (400 MHz, D2O) õ 1,55-1,86 (m, 6H), 1,88-2,07 (m, 4H), 2,46- 2,57 (m, 1H), 3,00 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,18 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,87-3,94 (m, 1H), 4,05-4,10 (m, 1H); MS m/z 350 [M-Na+2H]+. Exemplo 59 (2S,5R)-N-(2-Aminoetóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida (II-059) Fórmula Química 81
Figure img0087
Etapa 1 terc-Butil {2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato Fórmula Química 82
Figure img0088
[00436] A uma solução do ácido carboxílico (6b, 1,34 g, 4,87 mmol) do Exemplo 9 ou 16 em cloreto de metileno (35 mL) foram adicionados trietilamina (2,71 mL), cloridrato de N-etil-N’-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (1,41 g), 1 -hidroxibenzotriazolmono- hidrato (1,15 g) e terc-butil 2-(amino-óxi)etilcarbamato (1,12 g) descrito no Exemplo de Referência 9, seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. Ao resíduo, que é o resultado de concentração da solução de reação sob pressão reduzida, foi adicionada água, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada com ácido clorídrico a 0,1 M, solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila = 8/2-0/10) para proporcionar 1,77 g do composto do título (rendimento 84%). [a]D20 -0,08°(c 0,29, CHCI 3); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,44 (s, 9H), 1,56-1,70 (m, 1H), 1,90-2,09 (m, 2H), 2,25-2,38 (m, 1H), 2,76 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,03 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,24-3,47 (m, 3H), 3,84-4,01 (m, 3H), 4,90 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,44 (br s, 1H), 7,34-7,48 (m, 5H), 9,37 (br s, 1H); MS m/z 435 [M+H]+; excesso enantiomérico 99,9% ee ou mais (CHIRALPAK AD-H, 4,6 x 150 mm, hexano/etanol = 2/1, UV 210 nm, taxa de fluxo 1 mL/min, tempo de retenção 4,95 min (2R,5S), 6,70 min (2S,5R). Etapa 2 terc-Butil {2-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato Fórmula Química 83
Figure img0089
[00437] A uma solução do composto (3,91 g, 9,01 mmol) da Etapa 1 anterior em metanol (80 mL) foi adicionado catalisador de paládio- carbono a 10% (50% de teor de água, 803 mg), seguido por agitação sob atmosfera de hidrogênio durante 45 min. A solução de reação foi filtrada por Celite e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 3,11 g do composto do título (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,44 (s, 9H), 1,73-1,83 (m, 1H), 1,86- 1,99 (m, 1H), 2,01-2,12 (m, 1H), 2,22 (brdd, J = 15,0, 7,0 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,12 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,68-3,71 (m, 1H), 3,82-3,91 (m, 3H); MS m/z 345 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-N-(2-Aminoetóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
[00438] A uma solução do composto (3,09 g, 8,97 mmol) da Etapa 2 anterior em cloreto de metileno (80 ml_) foram adicionados 2,6-lutidina (3,20 ml_) e complexo de trióxido de enxofre-piridina (3,58 g), seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. A solução de reação foi vertida em solução aquosa de bicarbonato de sódio semissaturada, e a camada aquosa foi lavada com clorofórmio. À camada aquosa foram adicionados hidrogenossulfato de tetrabutilamônio (3,47 g) e clorofórmio (30 ml_), seguido por agitação durante 10 min. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica resultante foi secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 5,46 g de terc-butil {2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct- 2-il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato de tetrabutilamônio (rendimento 91%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 12H), 1,37-1,54 (m, 8H), 1,45 (s, 9H), 1,57-1,80 (m, 9H), 1,85-1,98 (m, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 2,30-2,39 (m, 1H), 2,83 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,20-3,50 (m, 11H), 3,85-3,99 (m, 3H), 4,33-4,38 (m, 1H), 5,51 (br s, 1H), 9,44 (br s, 1H); MS m/z 425 [M-Bu4N+2H]+.
[00439] A uma solução do sal de tetrabutilamônio (5,20 g, 7,82 mmol) em cloreto de metileno (25 ml_) foi adicionado ácido trifluoroacético (25 ml_) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação a 0 'C durante 1 h.A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado com dietil éter e ajustado em pH 7 com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e, em seguida, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila (água) e, em seguida, liofilizado para proporcionar 1,44 g do composto do título (rendimento 57%). [a]D24 -63,5° (c 0,83, H2O); 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,66-1,76 (m, 1H), 1,76-1,88 (m, 1H), 1,91-2,00 (m, 1H), 2,00-2,08 (m, 1H), 3,02(d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,15 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,18 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 7,8, 2,2 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,07 (dd, J = 6,4, 3,2 Hz, 1H); MS m/z 325 [M+H]+. Exemplo 60 Terc-butil {2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato de sódio (II-060) Fórmula Química 84
Figure img0090
[00440] A partir do composto (1,700 g, 4,938 mmol) da Etapa 2 do Exemplo 59, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato de piridínio foi proporcionado e neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e, em seguida, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 926,7 mg do composto do título (rendimento 43,6%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,28 (s, 9H), 1,68-1,83 (m, 2H), 1,92-2,07 (m, 2H), 3,00-3,03 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,16-3,22 (m, 3H), 3,81-3,84 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,90-3,92 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,06-4,07 (br s, 1H); MS m/z 423 [M-Na]'. Exemplo 61 (2S,5R)-N-[2-(Metilamino)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida (11-061) Fórmula Química 85
Figure img0091
Etapa 1 terc-Butil {2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}metilcarbamato Fórmula Química 86
Figure img0092
[00441] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 390 mg, 1,41 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e terc-butil (2-(amino-óxi)etil)(metil)carbamato (436 mg) descrito no Exemplo de Referência 16, 347,8 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 55%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,46 (s, 9H), 1,58-1,70 (m, 1H), 1,88-2,07 (m, 2H), 2,25-2,36 (m, 1H), 2,70-3,08 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 3,23-3,41 (m, 2H), 3,51-3,68 (m, 1H), 3,83-4,10 (m, 3H), 4,90 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,32-7,47 (m, 5H), 10,11 (brs, 1H); MS m/z 449 [M+H]+. Etapa 2 terc-butil {2-[({[(2S,5R)-6-Hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}metilcarbamato Fórmula Química 87
Figure img0093
[00442] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,46 (s, 9H), 1,73-1,83 (m, 1H), 1,86- 2,00 (m, 1H), 2,01-2,13 (m, 1H), 2,14-2,28 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 3,04 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,08-3,18 (m, 1H), 3,43-3,55 (m, 2H), 3,65-3,72 (m, 1H), 3,79-3,88 (m, 1H), 3,92-4,05 (m, 2H); MS m/z 359 [M+H]+. Etapa 3 (2S,5R)-N-[2-(Metilamino)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00443] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 59, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}metilcarbamato de tetrabutilamônio foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 12H), 1,36-1,53 (m, 8H), 1,47 (s, 9H), 1,57-1,77 (m, 9H), 1,83-1,98(m, 1H), 2,13-2,25 (m, 1H), 2,28-2,40 (m, 1H), 2,82-2,96 (m, 4H), 3,22-3,42 (m, 11H), 3,60- 4,08 (m, 3H), 4,34 (br s, 1H), 10,15 (br s, 1H); MS m/z 437 [M-Bu4N]’.
[00444] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio anterior foi desprotegida com ácido trifluoroacético e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 149,4 mg do composto do título (3 etapas, rendimento 57%). 1H RMN (500 MHz, D2O) δ 1,73-1,97 (m, 2H), 1,98-2,07 (m, 1H), 2,08- 2,18 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 3,09 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,21-3,32 (m, 3H), 4,04 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 4,10-4,23 (m, 3H); MS m/z 337 [M-H]'. Exemplo 62 (2S,5R)-N-[2-(Etilamino)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
Etapa 1 terc-Butil {2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}etilcarbamato
[00445] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 45, a partir do ácido carboxílico (6b, 414 mg, 1,50 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e terc-butil (2-(amino-óxi)etil) (etil)carbamato (744 mg, preparado seguindo os procedimentos análogos aos Exemplo de Referência 7 e Exemplo de Referência 15), 541,6 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 78%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,58-1,74 (m, 1H), 1,89-2,08 (m, 2H), 2,24-2,38 (m, 1H), 2,72-2,91 (m, 1H), 2,92-3,11 (m, 1H), 3,12-3,42 (m, 4H), 3,43-3,66 (m, 1H), 3,85-4,05 (m, 3H), 4,90 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,33-7,47 (m, 5H), 10,18 (brs, 1H); MS m/z 463 [M+H]+.
Etapa 2 terc-Butil etil {2-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato
[00446] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,73-1,84 (m, 1H), 1,86-1,98 (m, 1H), 2,02-2,12 (m, 1H), 2,14-2,27 (m, 1H), 3,04 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,09-3,18 (m, 1H), 3,25-3,37 (m, 2H), 3,43-3,54 (m, 2H), 3,66-3,72 (m, 1H), 3,79-3,88 (m, 1H), 3,89-4,03 (m, 2H); MS m/z 373 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-N-[2-(Etilamino)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00447] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 59, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}etilcarbamato de tetrabutilamônio foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 451 [M-Bu4N]‘.
[00448] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio anterior foi desprotegida com ácido trifluoroacético e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 166,6 mg do composto do título (3 etapas, rendimento 40%). 1H RMN (500 MHz, D2O) δ 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,73-1,83 (m, 1H), 1,84-1,95 (m, 1H), 1,97-2,15 (m, 2H), 3,05-3,13 (m, 3H), 3,22-3,29 (m, 3H), 3,99-4,04 (m, 1H), 4,10-4,17 (m, 3H); MS m/z 353 [M+H]+.
Exemplo 63 (2S,5R)-7-Oxo-N-[2-(propilamino)etóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida Etapa 1 terc-Butil {2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}propilcarbamato
[00449] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 45, a partir do ácido carboxílico (6b, 414 mg, 1,50 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e terc-butil (2-(amino-óxi)etil)(propil)carbamato (801 mg, preparado seguindo os procedimentos análogos aos Exemplo de Referência 7 e Exemplo de Referência 15), 552,2 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 77%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,53 (sext, J = 7,2 Hz, 2H), 1,58-1,73 (m, 1H), 1,87-2,07 (m, 2H), 2,23-2,36 (m, 1H), 2,83 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,96-3,40 (m, 5H), 3,44-3,64 (m, 1H), 3,83-4,07 (m, 3H), 4,90 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,32-7,48 (m, 5H), 10,20 (br s, 1H); MS m/z 477 [M+H]+.
Etapa 2 terc-Butil {2-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}propilcarbamato
[00450] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, 436,7 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 97%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,40-1,61 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,66-2,00 (m, 2H), 2,02-2,28 (m, 2H), 3,04 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,09-3,19 (m, 1H), 3,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,42-3,56 (m, 2H), 3,62-3,74 (m, 1H), 3,79-4,05 (m, 3H); MS m/z 387 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-7-Oxo-N-[2-(propilamino)etóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
[00451] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 59, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}propilcarbamato de tetrabutilamônio foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 465 [M-Bu4N]'.
[00452] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio anterior foi desprotegida com ácido trifluoroacético e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 226,9 mg do composto do título (3 etapas, rendimento 53%). 1H RMN (500 MHz, D2O) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,66 (sext, J = 7,5 Hz, 2H),1,74-1,82 (m, 1H), 1,83-1,94 (m, 1H), 1,97-2,13 (m, 2H), 3,00 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,11 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,21-3,29 (m, 3H), 3,96- 4,03 (m, 1H), 4,09-4,17 (m, 3H); MS m/z 367 [M+H]+. Exemplo 64 (2S,5R)-7-Oxo-N-[2-(propan-2-ilamino)etóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida (II-064) Fórmula Química 88
Figure img0094
Etapa 1 terc-Butil {2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}propan-2-ilcarbamato Fórmula Química 89
Figure img0095
[00453] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 45, a partir do ácido carboxílico (6b, 414 mg, 1,50 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e terc-butil (2-(amino-óxi)etil)(isopropil)carbamato (596 mg) descrito no Exemplo de Referência 17, 578,4 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 81%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,55-1,70 (m, 1H), 1,89-2,07 (m, 2H), 2,25-2,37 (m, 1H), 2,73-2,90 (m, 1H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,22-3,38 (m, 2H), 3,40-3,60 (m, 1H), 3,83-4,06 (m, 4H), 4,90 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,35-7,46 (m, 5H), 10,29 (br s, 1H); MS m/z 477 [M+H]+. Etapa 2 terc-Butil {2-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}propan-2-ilcarbamato Fórmula Química 90
Figure img0096
[00454] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,09-1,23 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,73- 2,27 (m, 4H), 3,06 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,08-3,50 (m, 4H), 3,64-3,73 (m, 1H), 3,79-3,98 (m, 3H); MS m/z 387 [M+H]+. Etapa 3 (2S,5R)-7-Oxo-N-[2-(propan-2-ilamino)etóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
[00455] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 59, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, terc-butil {2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}propan-2-ilcarbamato de tetrabutilamônio foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,01 (d, J = 7,4 Hz, 12H), 1,10-1,20 (m, 6H), 1,33-1,77 (m, 17H), 1,46 (s, 9H), 1,84-1,97 (m, 1H), 2,12-2,25 (m, 1H), 2,28-2,40 (m, 1H), 2,79-2,95 (m, 1H), 3,17-3,45 (m, 9H), 3,50-3,67 (m, 1H), 3,80-4,07 (m, 5H), 4,34 (br s, 1H), 10,36 (br s, 1H); MS m/z 465 [M-BU4N]’.
[00456] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio anterior foi desprotegida com ácido trifluoroacético e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 252,1 mg do composto do título (3 etapas, rendimento 57%). 1H RMN (500 MHz, D2O) δ 1,28 (d, J = 6,5 Hz, 6H),1,74-1,83 (m, 1H), 1,85-1,96 (m, 1H), 1,98-2,14 (m, 2H), 3,11 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,22- 3,30 (m, 3H), 3,40 (quint, J = 6,5 Hz, 1H), 4,01 (br d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,09-4,18 (m, 3H); MS m/z 367 [M+H]+. Exemplo 65 (2S,5R)-N-[2-(Dimetilamino)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida Fórmula Química 91
Figure img0097
Etapa 1 (2S,5R)-6-Benzilóxi-N-[2-(dimetilamino)etóxi]-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida Fórmula Química 92
Figure img0098
[00457] Uma solução do ácido carboxílico (6b, 553 mg, 2,00 mmol) do Exemplo 9 ou 16 em cloreto de metileno desidratado (10 mL) foi resfriada a 0 € sob uma atmosfera de argônio, segu ido por adição de cloroformiato de isobutila gota a gota (289 pL, 2,20 mmol). Em seguida, trietilamina (293 pL) foi adicionada, seguido por agitação durante 30 min. Desse modo, um anidrido de ácido misto foi preparado no sistema de reação. A esta mistura reacional foram adicionados dicloridrato de 2-(amino-óxi)-N,N-dimetiletanamina gradualmente (591 mg) descrito no Exemplo de Referência 18 e trietilamina (930 pL) ao mesmo tempo que lavando com cloreto de metileno desidratado (7,0 mL), seguido por agitação à mesma temperatura durante 1 h.Esta mistura reacional foi filtrada através do papel filtro de Kiriyama. Subsequentemente, o resíduo foi lavado com metanol, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em cloreto de metileno e água, e a camada orgânica extraída com cloreto de metileno foi secada em sulfato de magnésio, seguido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel (amino sílica, clorofórmio/metanol = 10/1) para proporcionar 291,1 mg do composto do título como um óleo incolor (rendimento 40%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,45-1,85 (m, 4H), 2,29 (s, 6H), 2,60 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,81 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,97 (brd, J = 11,6 Hz, 1H), 3,28-3,34 (m, 1H), 3,92-4,07 (m, 3H), 4,90 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,35-7,48 (m, 5H); MS m/z 363 [M+H]+. Etapa 2 (2S,5R)-N-[2-(Dimetilamino)etóxi]-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamidaFórmula Química 93
Figure img0099
[00458] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,74-1,84 (m, 1H), 1,87-1,98 (m, 1H), 2,03-2,12 (m, 1H), 2,15-2,24 (m, 1H), 2,36 (s, 6H), 2,67-2,74 (m, 2H), 3,07 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,12 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,67-3,72 (m, 1H), 3,83 (br d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,96-4,06 (m, 2H); MS m/z 273 [M+H]+. Etapa 3 (2S,5R)-N-[2-(Dimetilamino)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
[00459] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 18, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, (2S,5R)- N-[2-(dimetilamino)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de piridinio foi proporcionado e neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, e em seguida purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 130,7 mg do composto do título (2 etapas, rendimento 43%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,68-1,84 (m, 2H), 1,86-2,04 (m, 2H), 2,80 (s, 6H), 3,09-3,17 (m, 2H), 3,17-3,29 (m, 2H), 3,80-3,90 (m, 1H), 4,02- 4,13 (m, 3H); MS m/z 353 [M+H]+. Exemplo 66 (2S,5R)-N-{[(2S)-2-Aminopropil]óxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida (II-066) Fórmula Química 94
Figure img0100
Etapa 1 terc-Butil {(2S)-1 -[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]propan-2-il}carbamato Fórmula Química 95
Figure img0101
[00460] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 45, a partir do ácido carboxílico (6b, 414 mg, 1,50 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e (S)-terc-butil (1-(amino-óxi)propan-2-il)carbamato (550 mg) descrito no Exemplo de Referência 19, 585,6 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 87%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,70 (m, 1H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,26-2,34 (m, 1H), 2,80 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,06 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,27-3,34 (m, 1H), 3,64-3,74 (m, 1H), 3,86-3,98 (m, 3H), 4,81 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,34-7,45 (m, 5H), 9,68 (br s, 1H); MS m/z 449 [M+H]+. Etapa 2 terc-Butil {(2S)-1-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct- 2-il]carbonil}amino)óxi]propan-2-il}carbamato Fórmula Química 96
Figure img0102
[00461] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,74-1,84 (m, 1H), 1,86-1,98 (m, 1H), 2,03-2,12 (m, 1H), 2,21 (br dd, J = 15,2, 6,8 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,14 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,68-3,72 (m, 1H), 3,74-3,87 (m, 4H); MS m/z 359 [M+H]+. Etapa 3 (2S,5R)-N-{[(2S)-2-Aminopropil]óxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00462] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 59, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, terc-butil {(2S)-1 -[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]propan-2-il}carbamato de tetrabutilamônio foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 437 [M-Bu4N]'.
[00463] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio anterior foi desprotegida com ácido trifluoroacético e, em seguida, purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 117,1 mg do composto do título (3 etapas, rendimento 26%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,66-1,89 (m, 2H), 1,91-2,08 (m, 2H), 3,02 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,18 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,47-3,58 (m, 1H), 3,82 (dd, J = 11,8, 9,4 Hz, 1H), 3,92-4,02 (m, 2H), 4,05-4,10 (m, 1H); MS m/z 339 [M+H]+. Exemplo 67 (2S,5R)-N-{[(2R)-2-Aminopropil]óxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida (II-067) Fórmula Química 97
Figure img0103
Etapa 1 terc-Butil {(2R)-1 -[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]propan-2-il}carbamato Fórmula Química 98
Figure img0104
[00464] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 45, a partir do ácido carboxílico (6b, 414 mg, 1,50 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e (R)-terc-butil (1-(amino-óxi)propan-2-il)carbamato (569 mg, preparado seguindo os procedimentos análogos aos Exemplo de Referência 7 e Exemplo de Referência 15), 625 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 93%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,53-1,70 (m, 1H), 1,90-2,06 (m, 2H), 2,28-2,36 (m, 1H), 2,79 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,02 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,28-3,33 (m, 1H), 3,56-3,68 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 11,2, 3,6 Hz, 1H), 3,92-4,04 (m, 2H), 4,66 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,35-7,45 (m, 5H), 9,94 (br s, 1H); MS m/z 449 [M+H]+. Etapa 2 terc-butil {(2R)-1-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct- 2-il]carbonil}amino)óxi]propan-2-il}carbamato Fórmula Química 99
Figure img0105
[00465] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,73-1,84 (m, 1H), 1,86-2,00 (m, 1H), 2,01-2,12 (m, 1H), 2,19-2,29 (m, 1H), 3,06 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,67-3,72 (m, 1H), 3,73-3,92 (m, 4H); MS m/z 359 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-N-{[(2R)-2-Aminopropil]óxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
[00466] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 59, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, terc-butil {(2R)-1-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]propan-2-il}carbamato de tetrabutilamônio foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 437 [M-Bu4N]'.
[00467] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio anterior foi desprotegida com ácido trifluoroacético e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 212,6 mg do composto do título (3 etapas, rendimento 45%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,66-1,78 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 1H), 1,90-2,06 (m, 2H), 3,02 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,18 (brd, J = 12,0 Hz, 1H), 3,48-3,58 (m, 1H), 3,83 (dd, J = 11,8, 9,0 Hz, 1H), 3,94 (brd, J = 7,2 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 11,8, 3,4 Hz, 1H), 4,06- 4,10 (m, 1H); MS m/z 339 [M+H]+. Exemplo 68 (2S,5R)-N-{[(2S)-1-Aminopropan-2-il]óxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida Etapa 1
[00468] terc-Butil {(2S)-2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]propil}carbamato
[00469] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 45, a partir do ácido carboxílico (6b, 414 mmol de mg,1,50) do Exemplo 9 ou 16 e (S)-terc-butil (2-(amino-óxi)propil)carbamato (597 mg, preparado seguindo os procedimentos análogos aos Exemplo de Referência 7 e Exemplo de Referência 15), 626,6 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 93%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,40-1,70 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,92-2,08 (m, 2H), 2,27-2,36 (m, 1H), 2,77 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,94-3,08 (m, 2H), 3,30-3,35 (m, 1H), 3,38-3,50 (m, 1H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,91 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,48-5,60 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 5H), 9,25 (br s, 1H); MS m/z 449 [M+H]+.
Etapa 2 terc-Butil {(2S)-2-[({[(2S,5R)-6-hidróxi 7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct- 2-il]carbonil}amino)óxi]propil}carbamato
[00470] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,74-1,85 (m, 1H), 1,86-2,00 (m, 1H), 2,01-2,12 (m, 1H), 2,16-2,25 (m, 1H), 3,06 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,10-3,18 (m, 2H), 3,23-3,38 (m, 1H), 3,66-3,73 (m, 1H), 3,83-3,90 (m, 1H), 3,92-4,01 (m, 1H); MS m/z 359 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-N-{[(2S)-1-Aminopropan-2-il]óxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00471] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 59, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, terc-butil {(2S)-2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]propil}carbamato de tetrabutilamônio foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 437 [M-Bu4N]'.
[00472] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio anterior foi desprotegida com ácido trifluoroacético e, em seguida, purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 175,0 mg do composto do título (3 etapas, rendimento 37%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,67-1,88 (m, 2H), 1,91-2,10 (m, 2H), 2,91-3,00 (m, 1H), 3,01-3,13 (m, 2H), 3,19 (br d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,95 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,08 (brs, 1H), 4,11-4,20 (m, 1H); MS m/z 339 [M+H]+. Exemplo 69 (2S,5R)-N-(3-Aminopropóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida (II-069) Fórmula Química 100
Figure img0106
Etapa 1 terc-Butil {3-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]propil}carbamato Fórmula Química 101
Figure img0107
[00473] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 390 mg, 1,41 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e terc-butil (3-(amino-óxi)propil)carbamato (730 mg) descritos no Exemplo de Referência 20, o composto do título 398,1 mg foi proporcionado (rendimento 63%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,44 (s, 9H), 1,50-1,67 (m, 1H), 1,75-1,86 (m, 2H), 1,88-2,07 (m, 2H), 2,28-2,37 (m, 2H), 2,77 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,01 (br d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,20-3,38 (m, 3H), 3,89-4,04 (m, 3H), 4,90 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,17 (br s, 1H), 7,36-7,45 (m, 5H), 9,21 (br s, 1H); MS m/z 449 [M+H]+. Etapa 2 terc-Butil {3-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]propil}carbamato Fórmula Química 102
Figure img0108
[00474] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir do composto (392,8 mg, 876 (mol) da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,43 (s, 9H), 1,73-1,99 (m, 4H), 2,01- 2,12 (m, 1H), 2,13-2,24 (m, 1H), 3,07 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,09-3,21 (m, 3H), 3,69 (brs, 1H), 3,80-3,96 (m, 3H); MS m/z 359 [M+H]+. Etapa 3 (2S,5R)-N-(3-Aminopropóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
[00475] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 59, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, terc-butil {3-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]propil}carbamato de tetrabutilamônio foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 12H), 1,33-1,53 (m, 8H), 1,47 (s, 9H), 1,55-1,96 (m, 12H), 2,14-2,23 (m, 1H), 2,31-2,41 (m, 1H), 2,85 (br d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,15-3,42 (m, 11H), 3,88-4,07 (m, 3H), 4,35 (br s, 1H), 5,27 (br s, 1H), 9,26 (br s, 1H); MS m/z 437 [M- BU4N]’.
[00476] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio anterior foi desprotegida com ácido trifluoroacético e, em seguida, purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 138,4 mg do composto do título (3 etapas, rendimento 47%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,67-2,05 (m, 6H), 3,00-3,19 (m, 4H), 3,82- 3,94 (m, 3H), 4,05-4,10 (m, 1H); MS m/z 337 [M-H]'. Exemplo 70 (2S,5R)-2-(1,2-oxazolidin-2-ilcarbonil)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona de sódio Etapa 1 (2S,5R)-6-Benzilóxi-2-(1,2-oxazolidin-2-ilcarbonil)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-7-ona
[00477] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 550 mg, 2,00 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e cloridrato de 1,2-oxazolidina (328,6 mg, comercialmente disponível), 588 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 88,7%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,26-2,34 (m, 6H), 2,95 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,98-4,42 (m, 3H), 4,92 (m,1H), 5,03-5,06 (m, 1H), 7,26-7,52 (m, 5H); MS m/z 332 [M+H]+. Etapa 2 (2S,5R)-6-Hidróxi 2-(1,2-oxazolidin-2-ilcarbonil)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-7-ona
[00478] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 242 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-2-(1,2-oxazolidin-2-ilcarbonil)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona de sódio
[00479] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 22, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, (2S,5R)- 2-(1,2-oxazolidin-2-ilcarbonil)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona de piridínio foi proporcionado e neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e, em seguida, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 281,3 mg do composto do título (rendimento 46,9%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,79-1,98 (m, 4H), 2,28-2,30 (m, 2H), 3,13- 3,24 (m, 2H), 3,61-4,33 (m, 6H); MS m/z 322 [M-Na+2H]+.
Exemplo 71 (2S,5R)-2-(1,2-oxazinan-2-ilcarbonil)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona de sódio Etapa 1 (2S,5R)-6-benzilóxi-2-(1,2-oxazinan-2-ilcarbonil)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-7-ona
[00480] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 552 mg, 2,00 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e 1,2-oxazinano (261 mg), 679 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 98,3%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 1,63-2,10 (m, 8H), 2,93-2,96 (br d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,28-3,31 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,34 (s, 1H), 3,61 (br s, 1H), 3,93-4,14 (m, 3H), 4,47 (br s, 1H), 4,89-4,92 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,03- 5,06 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,23-7,52 (m, 5H); MS m/z 346 [M+H]+.
Etapa 2 (2S,5R)-6-Hidróxi-2-(1,2-oxazinan-2-ilcarbonil)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-7-ona
[00481] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 256 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-2-(1,2-oxazinan-2-ilcarbonil)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-7-ona de sódio
[00482] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 22, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, (2S,5R)- 2-(1,2-oxazinan-2-ilcarbonil)-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano- 7-ona de piridinio foi proporcionado e neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e, em seguida, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 297 mg do composto do título (rendimento 42,4%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,64-1,97 (m, 8H), 2,99-3,16 (m, 1H), 3,21- 3,24 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,54-4,37 (m, 6H); MS m/z 336 [M-Na+2H]+.
Exemplo 72 (2S,5R)-N-[2-(morfolin-4-il)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio Etapa 1 (2S,5R)-6-Benzilóxi-N-[2-(morfolin-4-il)etóxi]-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00483] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 45, a partir do ácido carboxílico (6b, 414 mg, 1,50 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e O-(2-morfolinoetil)hidroxilamina (306 mg, Huhu Technology), 629,6 mg do composto do título foram proporcionados (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,60-1,73 (m, 1H), 1,85-2,06 (m, 2H), 2,33 (br dd, J = 14,4, 7,6 Hz, 1H), 2,46-2,60 (m, 4H), 2,62-2,74 (m, 2H), 2,80 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,98 (br d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,28-3,34 (m, 1H), 3,70-3,81 (m, 4H), 3,93 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,97-4,11 (m, 2H), 4,90 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,35-7,45 (m, 5H), 9,93 (br s, 1H); MS m/z 405 [M+H]+.
Etapa 2 (2S,5R)-6-Hidróxi-N-[2-(morfolin-4-il)etóxi]-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00484] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, 452,4 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 96%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,77-1,85 (m, 1H), 1,86-1,98 (m, 1H), 2,03-2,13 (m, 1H), 2,16-2,25 (m, 1H), 2,50-2,61 (m, 4H), 2,68 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,12 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,67- 3,74 (m, 5H), 3,84 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,02-4,06 (m, 2H); MS m/z 315[M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-N-[2-(morfolin-4-il)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio
[00485] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 18, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, (2S,5R)- N-[2-(morfolin-4-il)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de piridínio foi proporcionado e neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, e em seguida purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 30,9 mg do composto do título (4 etapas, rendimento 21%). 1H RMN (500 MHz, D2O) δ 1,77-1,87 (m, 2H), 1,93-2,06 (m, 2H), 2,51- 2,65 (m, 4H), 2,67 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,16 (br d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,66-3,76 (m, 4H), 3,85 (br d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,13 (brs, 1H); MS m/z 395 [M-Na+2H]+.
Exemplo 73 (2S,5R)-7-Oxo-N-[2-(piperazin-1 -i I )etóxi]-6-(su Ifo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida Etapa 1 terc-ButiI 4-{2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}piperazina-1-carboxilato
[00486] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 552 mg, 2,00 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e terc-butil 4-(2-(amino-óxi)etil)piperazina-1 -carboxilato (735 mg, preparado seguindo os procedimentos análogos aos Exemplo de Referência 7 e Exemplo de Referência 15), 476,5 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 47,3%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,45 (s, 9H), 1,64-2,06 (m, 3H), 2,30-2,35 (m, 1H), 2,58-2,66 (m, 4H), 2,68-2,69 (m, 2H), 2,77-2,80 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,96-2,99 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,31 (br s, 1H), 3,79-3,82 (m, 4H), 3,92-3,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,99-4,09 (m, 2H), 4,88-4,92 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,04-5,07 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,34-7,42 (m, 5H); MS m/z 504 [M+H]+.
Etapa 2 terc-Butil 4-{2-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}piperazina-1-carboxilato
[00487] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 414 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-7-Oxo-N-[2-(piperazin-1 -i I )etóxi]-6-(su Ifo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00488] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 59, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, terc-butil 4-{2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}piperazina-1-carboxilato de tetrabutilamônio foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 492 [M-Bu4N]'.
[00489] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio foi desprotegida com ácido trifluoroacético e, em seguida, purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 12,3 mg do composto do título (rendimento 3,3%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,74 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,65-2,69 (m, 6H), 2,96 (m, 4H), 2,98-2,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,17-3,20 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,86-3,89 (m, 3H), 4,04 (br s, 1H); MS m/z 394 [M+H]+.
Exemplo 74 (2S,5R)-7-Oxo-N-[2-(1,4-diazepan-1 -i l)etóxi]-6-(su Ifo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida Etapa 1 terc-butil 4-{2-[({[(2S,5R)-6-Benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- i IJcarboni l}amino)óxi]eti I}-1,4-diazepina-1 -carboxilato
[00490] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir do ácido carboxílico (6b, 548 mg, 1,98 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e terc-butil 4-(2-(amino-óxi)etil)-1,4-diazepina-1 -carboxilato (921 mg, preparado seguindo os procedimentos análogos aos Exemplo de Referência 7 e Exemplo de Referência 15), 1,13 g do composto do título foi proporcionado. MS m/z 518 [M+H]+.
Etapa 2 terc-Butil 4-{2-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- i l]carbon i l}ami no)óxi]eti I}-1,4-diazepina-1 -carboxilato
[00491] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, 910 mg do composto do título foram proporcionados. MS m/z 428 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-7-Oxo-N-[2-(1,4-diazepan-1-il)etóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00492] A uma solução de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior em cloreto de metileno (20 mL) foram adicionados 2,6- lutidina (692 (I) e complexo de trióxido de enxofre-piridina (945 mg), seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, esta mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para proporcionar 1,67 g de terc-butil 4-{2- [({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}-1,4-diazepina-1-carboxilato de piridínio. MS m/z 506 [M-C5H5NH];
[00493] O sal de piridínio anterior (1,00 g, 1,19 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (2,0 mL), e ao qual foi adicionado ácido trifluoroacético (2,0 mL) sob resfriamento com gelo e agitado a 0 í durante 30 min. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi lavado com dietil éter, e o pH ajustado com solução aquosa de bicarbonato de sódio em pH 7, e em seguida purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila (metanol / água = 0/10-5/5). Depois de liofilização, foram proporcionados 111 mg do composto do título (4 etapas, rendimento 23%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,64-2,07 (m, 6H), 2,73-2,85 (m, 4H), 2,90- 3,04 (m, 3H), 3,13-3,28 (m, 5H), 3,90-3,98 (m, 3H), 4,05 -4,09 (m, 5H); MS m/z 408 [M+H]+. Exemplo 75 (2S,5R)-N-[(2S)-Azetidin-2-ilmetóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida (II-075) Fórmula Química 103
Figure img0109
Etapa 1 terc-Butil (2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]metil}azetidina-1- carboxilato Fórmula Química 104
Figure img0110
[00494] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 45, a partir do ácido carboxílico (6b, 553 mg, 2,00 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e (S)-terc-butil 2-((amino-óxi)metil)azetidina-1-carboxilato (578 mg) descrito no Exemplo de Referência 21,760,1 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 83%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,46 (s, 9H), 1,56-1,70 (m, 1H), 1,88-2,07 (m, 3H), 2,23-2,34 (m, 2H), 2,84 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,28 (br s, 1H), 3,77-4,03 (m, 4H), 4,06-4,15 (m, 1H), 4,37- 4,48 (m, 1H), 4,89 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,34- 7,44 (m, 5H), 10,63 (brs, 1H); MS m/z 461 [M+H]+. Etapa 2 terc-Butil (2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct- 2-il]carbonil}amino)óxi]metil}azetidina-1-carboxilato Fórmula Química 105
Figure img0111
[00495] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir do composto (699 mg, 1,52 mmol) da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,44 (s, 9H), 1,74-1,85 (m, 1H), 1,86- 1,99 (m, 1H), 2,02-2,14 (m, 1H), 2,16-2,40 (m, 3H), 3,06 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,10-3,17 (m, 1H), 3,67-3,74 (m, 1H), 3,75-3,93 (m, 3H), 4,01 (dd, J = 10,6, 10,6 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 10,6, 10,6 Hz, 1H), 4,37-4,47 (m, 1H); MS m/z 371 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-N-[(2S)-Azetidin-2-ilmetóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00496] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 59, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, terc-butil (2S)-2-{[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]metil}azetidina-1 -carboxilato de tetrabutilamônio foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 12H), 1,30-2,10 (m, 19H), 1,46 (s, 9H), 2,12 -2,39 (m, 3H), 2,89 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,23-3,39 (m, 9H), 3,76-3,93 (m, 3H), 3,95-4,06 (m, 1H), 4,08-4,18 (m, 1H), 4,33 (br s, 1H), 4,37-4,50 (m, 1H); MS m/z 449 [M-Bu4N]’.
[00497] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio anterior foi desprotegida com ácido trifluoroacético e, em seguida, purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila, 172,3 mg do composto do título foram proporcionados (3 etapas, rendimento 32%). 1H RMN (500 MHz, D2O) δ 1,71-1,83 (m, 1H), 1,84-1,97 (m, 1H), 1,98- 2,16 (m, 2H), 2,36-2,49 (m, 1H), 2,50-2,61 (m, 1H), 3,10 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,22-3,30 (m, 1H), 3,92-4,12 (m, 5H), 4,25-4,36 (m, 1H), 4,68- 4,77 (m, 1H); MS m/z 351 [M+H]+.
Exemplo 76 (2S,5R)-7-Oxo-N-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida Etapa 1 terc-Butil (2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]metil}pirrolidina-1 - carboxilato
[00498] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 390 mg, 1,41 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e (S)-terc-butil 2-((amino-óxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato (649 mg, preparado seguindo os procedimentos análogos aos Exemplo de Referência 7 e Exemplo de Referência 13), 477 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 71%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,46 (s, 9H), 1,62-1,77 (m, 1H), 1,70-2,07 (m, 6H), 2,21-2,37 (m, 1H), 2,88 (br d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,98-3,10 (m, 1H), 3,25-3,38 (m, 3H), 3,65-4,05 (m, 3H), 4,08-4,24 (m, 1H), 4,90 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,32-7,46 (m, 5H), 10,22 (s, 1H); MS m/z 475 [M+H]+.
Etapa 2 terc-Butil (2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct- 2-il]carbonil}amino)óxi]metil}pirrolidina-1 -carboxilato
[00499] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,46 (s, 9H), 1,72-2,27 (m, 8H), 2,99- 3,18 (m, 2H), 3,25-3,56 (m, 2H), 3,66-4,10 (m, 5H); MS m/z 385 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-7-Oxo-N-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00500] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 26, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, 385,6 mg de terc-butil (2S)-2-{[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]metil}pirrolidina-1 - carboxilato de piridínio foram proporcionados (71%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,45 (s, 9H), 1,65-2,57 (m, 8H), 2,96-3,12 (m, 1H), 3,25-3,44 (m, 4H), 3,68-4,18 (m, 3H), 4,25 (br s, 1H), 7,92- 8,00 (m, 2H), 8,45 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 8,98-9,07 (m, 1H), 10,61 (br s, 1H); MS m/z 463 [M-C5H5NH]'.
[00501] Toda a quantidade do anterior sal de piridínio foi desprotegida com ácido trifluoroacético e, em seguida, purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 58,1 mg do composto do título (3 etapas, rendimento 16%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,78-2,12 (m, 8H), 3,04 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,18 (brd, J = 12,4 Hz, 1H), 3,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,83 (ddd, J = 8,2, 8,2, 3,4 Hz, 1H), 3,89-3,97 (m, 2H), 4,04-4,11 (m, 2H); MS m/z 365 [M+H]+. Exemplo 77 (2S,5R)-7-Oxo-N-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida (II-077) Fórmula Química 106
Figure img0112
Etapa 1 terc-Butil (2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]metil}pirrolidina-1- carboxilato Fórmula Química 107
Figure img0113
[00502] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 390 mg, 1,41 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e (R)-terc-butil 2-((amino-óxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato (796 mg) descrito no Exemplo de Referência 22, 336 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 50%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,45 (s, 9H), 1,52-1,72 (m, 1H), 1,80-2,09 (m, 6H), 2,27-2,39 (m, 1H), 2,84 (br d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,96-3,08 (m, 1H), 3,28-3,44 (m, 3H), 3,60-3,86 (m, 2H), 3,89-4,06 (m, 1H), 4,14-4,29 (m, 1H), 4,90 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,32-7,47 (m, 5H), 10,56 (s, 1H); MS m/z 475 [M+H]+. Etapa 2 terc-Butil (2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct- 2-il]carbonil}amino)óxi]metil}pirrolidina-1-carboxilato Fórmula Química 108
Figure img0114
[00503] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,46 (s, 9H), 1,73-2,27 (m, 8H), 3,06 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,09-3,18 (m, 1H), 3,24-3,40 (m, 2H), 3,67-3,71 (m, 1H), 3,73-4,12 (m, 4H); MS m/z 385 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-7-Oxo-N-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
[00504] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 59, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, terc-butil (2R)-2-{[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]metil}pirrolidina-1 -carboxilato de tetrabutilamônio foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 12H), 1,34-1,51 (m, 8H), 1,46 (s, 9H), 1,55-1,78 (m, 10H), 1,80-2,01 (m, 4H), 2,11-2,23 (m, 1H), 2,29-2,42 (m, 1H), 2,88 (br d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,21-3,43 (m, 10H), 3,60-3,86 (m, 2H), 3,88-4,07 (m, 2H), 4,16-4,28 (m, 1H), 4,34 (br s, 1H), 10,62 (brs, 1H); MS m/z 463 [M-Bu4N+2H]+.
[00505] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio anterior foi desprotegida com ácido trifluoroacético e, em seguida, purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 77,4 mg do composto do título (3 etapas, rendimento 30%). 1H RMN (500 MHz, D2O) δ 1,66-2,18 (m, 8H), 3,14 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,23 (brd, J = 12,8 Hz, 1H), 3,30 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,89 (ddd, J = 8,2, 8,2, 3,4 Hz, 1H), 3,92-4,01 (m, 2H), 4,09-4,18 (m, 2H); MS m/z 365 [M+H]+. Exemplo 78 (2S,5R)-7-Oxo-N-[(2S)-piperidina-2-ilmetóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida (II-078) Fórmula Química 109
Figure img0115
Etapa 1 terc-Butil (2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]metil}piperidina-1- carboxilato Fórmula Química 110
Figure img0116
[00506] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 45, a partir do ácido carboxílico (6b, 276 mg, 1,00 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e (S)-terc-butil 2-((amino-óxi)metil)piperidina-1-carboxilato (300 mg) descrito no Exemplo de Referência 23, 353,3 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 72%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,30-1,75 (m, 7H), 1,46 (s, 9H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,22-2,34 (m, 1H), 2,72-2,90 (m, 1H), 2,85 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,09 (br d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,26-3,32 (m, 1H), 3,68-3,84 (m, 1H), 3,90-4,01 (m, 2H), 4,06-4,15 (m, 1H), 4,44-4,58 (m, 1H), 4,90 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,35-7,46 (m, 5H), 10,14 (br s, 1H); MS m/z 489 [M+H]+. Etapa 2 terc-Butil (2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct- 2-il]carbonil}amino)óxi]metil}piperidina-1-carboxilato Fórmula Química 111
Figure img0117
Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,33-1,70 (m, 5H), 1,45 (s, 9H), 1,74- 2,00 (m, 3H), 2,03-2,12 (m, 1H), 2,17-2,26 (m, 1H), 2,82-2,93 (m, 1H), 3,06 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,14 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,68-3,92 (m, 1H), 3,84 (br d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,92-4,08 (m, 3H), 4,43-4,51 (m, 1H); MS m/z 399 [M+H]+. Etapa 3 (2S,5R)-7-Oxo-N-[(2S)-piperidina-2-ilmetóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
[00507] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 59, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, terc-butil (2S)-2-{[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]metil}piperidina-1 -carboxilato de tetrabutilamônio foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 12H), 1,14-1,79 (m, 23H), 1,45 (s, 9H), 1,84-2,00 (m, 1H), 2,12-2,23 (m, 1H), 2,24-2,38 (m, 1H), 2,72-2,83 (m, 1H), 2,92 (br d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,21-3,34 (m, 8H), 3,36-3,45 (m, 1H), 3,72-4,18 (m, 4H), 4,35 (br s, 1H), 4,45-4,56 (m, 1H); MS m/z 477 [M-Bu4N]'.
[00508] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio anterior foi desprotegida com ácido trifluoroacético e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 52,8 mg do composto do título (3 etapas, rendimento 19%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,31-1,60 (m, 3H), 1,68-1,89 (m, 5H), 1,92- 2,10 (m, 2H), 2,82-2,91 (m, 1H), 3,05 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,18 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,26-3,40 (m, 2H), 3,87 (dd, J = 11,8, 9,0 Hz, 1H), 3,94 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 11,8, 3,4 Hz, 1H), 4,07-4,12 (m, 1H); MS m/z 377 [M-H]’.
Exemplo 79 (2S,5R)-N-(Azetidin-3-ilóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida Etapa 1 terc-Butil 3-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]azetidina-1 -carboxilato
[00509] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 413 mg, 1,50 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e terc-butil 3-(amino-óxi)azetidina-1 -carboxilato (375 mg, preparado seguindo os procedimentos análogos aos Exemplo de Referência 7 e Exemplo de Referência 13), 558 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 84%). [α]D24-17,0°(c 0,30, CHCI3); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,43 (s, 9H), 1,57-1,70 (m, 1H), 1,84-2,07 (m, 2H), 2,31 (br dd, J = 14,6, 7,4 Hz, 1H), 2,41 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,01 (br d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,29-3,34 (m, 1H), 3,93-4,03 (m, 2H), 4,05-4,16 (m, 2H), 4,69-4,76 (m, 1H), 4,90 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,33-7,45 (m, 5H), 8,18 (brs, 1H); MS m/z447 [M+H]+.
Etapa 2 terc-B uti I 3-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]azetidina-1 -carboxilato
[00510] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir do composto (543 mg, 1,22 mmol) da Etapa 1 anterior, foram proporcionados 428 mg do composto do título (99%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,44 (s, 9H), 1,72-1,84 (m, 1H), 1,85- 1,99 (m, 1H), 2,00-2,11 (m, 1H), 2,15-2,24 (m, 1H), 3,00 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,11 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,69 (br s, 1H), 3,85 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,88-4,00 (m, 2H), 4,03-4,17 (m, 2H), 4,67-4,76 (m, 1H); MS m/z 357 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-N-(Azetidin-3-ilóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00511] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 59, a partir do composto (424 mg, 1,19 mmol) da Etapa 2 anterior, 739 mg de terc-butil 3-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct- 2-il]carbonil}amino)óxi]azetidina-1 -carboxilato de tetrabutilamônio foram proporcionados (rendimento 91%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 12H), 1,37-1,53 (m, 8H), 1,44 (s, 9H), 1,57-1,78 (m, 9H), 1,83-1,96 (m, 1H), 2,14-2,23 (m, 1H), 2,34 (br dd, J = 15,0, 7,0 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,23- 3,40 (m, 9H), 3,93 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,95-4,15 (m, 4H), 4,33-4,38 (m, 1H), 4,70-4,78 (m, 1H), 9,24 (br s, 1H); MS m/z 435 [M-Bu4N]’.
[00512] 0 sal de tetrabutilamônio (720 mg, 1,06 mmol) foi desprotegido com ácido trifluoroacético e, em seguida, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 144 mg do composto do título (rendimento 40%). [a]D25 -69,2° (c 0,32, H2O); 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,67-1,78 (m, 1H), 1,78-1,89 (m, 1H), 1,92-2,09 (m, 2H), 3,00 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,20 (br d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,97 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,04-4,14 (m, 3H), 4,25-4,33 (m, 2H), 4,76-4,84 (m, 1H); MS m/z 337 [M+H]+.
Exemplo 80 (2S,5R)-7-Oxo-N-[(3R)-pirrolidin-3-ilóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida Etapa 1 terc-Butil (3R)-3-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]pirrolidina-1 -carboxilato
[00513] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 553 mg, 2,00 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e (R)-terc-butil 3-(amino-óxi)pirrolidina-1 -carboxilato (606 mg) descrito no Exemplo de Referência 13, 904,6 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 98,3%).1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,46 (s, 9H), 1,61-1,68 (m, 1H), 1,83-2,09 (m, 3H), 2,13-2,19 (m, 1H), 2,28-2,34 (m, 1H), 2,75 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,03 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,31-3,37 (m, 5H), 3,96 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,68 (br s, 1H), 4,90 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,26-7,43 (m, 5H), 9,06-9,20 (m, 1H); MS m/z 461 [M+H]+.
Etapa 2 terc-Butil (3R)-3-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]pirrolidina-1 -carboxilato
[00514] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir do composto (805 mg, 1,75 mmol) da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,46 (s, 9H), 1,75-2,12 (m, 4H), 2,15- 2,28 (m, 2H), 3,06 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,13 (brd, J = 11,6 Hz, 1H), 3,25-3,50 (m, 2H), 3,60 (brd, J = 12,8 Hz, 1H), 3,70 (brs, 1H), 3,87 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,34-4,38 (m, 1H), 4,56-4,63 (m, 1H); MS m/z 371 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-7-Oxo-N-[(3R)-pirrolidin-3-ilóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
[00515] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 59, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, terc-butil (3R)-3-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]pirrolidina-1 -carboxilato de tetrabutilamônio foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 449 [M-Bu4N]'.
[00516] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio anterior foi desprotegida com ácido trifluoroacético e, em seguida, purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 204,7 mg do composto do título (3 etapas, rendimento 33%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,67-1,88 (m, 2H), 1,92-2,15 (m, 3H), 2,17- 2,26 (m, 1H), 3,02 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,20 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,27-3,44 (m, 3H), 3,48 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,96 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,06-4,11 (m, 1H), 4,69-4,74 (m, 1H); MS m/z 349 [M-H]’. Exemplo 81 (2S,5R)-7-Oxo-N-[(3S)-pirrolidin-3-ilóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida (11-081) Fórmula Química 112
Figure img0118
Etapa 1 terc-Butil (3S)-3-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct- 2-il]carbonil}amino)óxi]pirrolidina-1-carboxilato Fórmula Química 113
Figure img0119
[00517] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 553 mg, 2,00 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e (S)-terc-butil 3-(amino-óxi)pirrolidina-1-carboxilato (606 mg) descrito no Exemplo de Referência 24, 920,4 mg do composto do título foram proporcionados (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,46 (s, 9H), 1,61-1,68 (m, 1H), 1,89-2,09 (m, 3H), 2,15-2,19 (m, 1H), 2,28-2,34 (m, 1H), 2,75 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,95-3,06 (m, 1H), 3,31 (br s, 1H), 3,35-3,68 (m, 4H), 3,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,60 (br d, J = 23,2 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,26-7,43 (m, 5H), 9,08 (br d, J = 23,2 Hz, 1H); MS m/z 461 [M+H]+. Etapa 2 terc-Butil (3S)-3-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]pirrolidina-1-carboxilato Fórmula Química 114
Figure img0120
[00518] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir do composto (869 mg, 1,89 mmol) da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,47 (s, 9H), 1,75-2,12 (m, 4H), 2,13- 2,25 (m, 2H), 3,05 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,13 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,25-3,50 (m, 2H), 3,61 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,70 (br s, 1H), 3,86 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,32-4,38 (m, 1H), 4,54-4,62 (m, 1H); MS m/z 371 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-7-Oxo-N-[(3S)-pirrolidin-3-ilóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
[00519] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 59, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, terc-butil (3S)-3-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]pirrolidina-1 -carboxilato de tetrabutilamônio foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 449 [M-Bu4N]'.
[00520] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio anterior foi desprotegida com ácido trifluoroacético e, em seguida, purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 170,7 mg do composto do título (3 etapas, rendimento 26%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,71-1,92 (m, 2H), 1,95-2,18 (m, 3H), 2,21- 2,30 (m, 1H), 3,07 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,24 (br d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,31-3,45 (m, 3H), 3,51 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,99 (br d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,10-4,14 (m, 1H), 4,72-4,77 (m, 1H); MS m/z 349 [M-H]'. Exemplo 82 (2S,5R)-N-(Azetidin-3-ilmetóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida (II-082) Fórmula Química 115
Figure img0121
Etapa 1 terc-Butil 3-{[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]metil}azetidina-1-carboxilato Fórmula Química 116
Figure img0122
[00521] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 45, a partir do ácido carboxílico (6b, 553 mg, 2,00 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e terc-butil 3-((amino-óxi)metil)azetidina-1 -carboxilato (564 mg) descrito no Exemplo de Referência 25, 699,7 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 76%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,43 (s, 9H), 1,54-1,70 (m, 1H), 1,87-2,06 (m, 2H), 2,27-2,35 (m, 1H), 2,75 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,80-2,90 (m, 1H), 3,01 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,32 (br s, 1H), 3,68-3,76 (m, 2H), 3,94 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,00-4,15 (m, 4H), 4,90 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 7,35-7,44 (m, 5H), 9,08 (br s, 1H); MS m/z 461 [M+H]+. Etapa 2 terc-Butil 3-{[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]metil}azetidina-1-carboxilato Fórmula Química 117
Figure img0123
[00522] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir do composto (642 mg, 1,39 mmol) da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,43 (s, 9H), 1,74-1,85 (m, 1H), 1,86- 1,97 (m, 1H), 2,04-2,13 (m, 1H), 2,16-2,24 (m, 1H), 2,84-2,94 (m, 1H), 3,05 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,13 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,68-3,82 (m, 3H), 3,83 (br d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,97-4,06 (m, 4H); MS m/z 371 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-N-(Azetidin-3-ilmetóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00523] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 59, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, terc-butil 3-{[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]metil}azetidina-1 -carboxilato de tetrabutilamônio foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 12H), 1,37-1,51 (m, 8H), 1,46 (s, 9H), 1,54-1,75 (m, 9H), 1,82-1,97 (m, 1H), 2,13-2,25 (m, 1H), 2,29-2,40 (m, 1H), 2,77-2,95 (m, 2H), 3,24-3,40 (m, 9H), 3,64-4,16 (m, 7H), 4,36 (brs, 1H), 9,16 (brs, 1H); MS m/z 449 [M-Bu4N]’.
[00524] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio anterior foi desprotegida com ácido trifluoroacético e, em seguida, purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 164,7 mg do composto do título (3 etapas, rendimento 34%). 1H RMN (400 MHz, D2O) õ 1,65-1,89 (m, 2H), 1,92-2,06 (m, 2H), 3,06 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,10-3,22 (m, 2H), 3,90-4,00 (m, 5H), 4,07-4,14 (m, 3H); MS m/z 351 [M+H]+.
Exemplo 83 (2S,5R)-7-Oxo-N-[(3R)-piperidina-3-ilmetóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida Etapa 1 terc-Butil (3R)-3-{[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]metil}piperidina-1 - carboxilato
[00525] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 390 mg, 1,41 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e (R)-terc-butil 3-((amino-óxi)metil)piperidina-1-carboxilato (527 mg, preparado seguindo os procedimentos análogos aos Exemplo de Referência 7 e Exemplo de Referência 13), 333 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 48%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,15-2,10 (m, 8H), 1,45 (s, 9H), 2,25-2,40 (m, 1H), 2,70-3,08 (m, 4H), 3,27-3,37 (m, 1H), 3,65-4,00 (m, 5H), 4,90 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,34-7,46 (m, 5H), 9,22 (brs, 1H); MS m/z489 [M+H]+.
Etapa 2 terc-ButiI (3R)-3-{[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct- 2-il]carbonil}amino)óxi]metil}piperidina-1-carboxilato
[00526] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,24-1,37 (m, 1H), 1,40-1,56 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,64-1,73 (m, 1H), 1,75-2,00 (m, 4H), 2,03-2,13 (m, 1H), 2,15-2,26 (m, 1H), 2,65-2,95 (m, 2H), 3,06 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,13 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,67-3,91 (m, 5H), 4,01-4,08 (m, 1H); MS m/z 399 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-7-Oxo-N-[(3R)-piperidina-3-ilmetóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00527] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 59, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, terc-butil (3R)-3-{[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]metil}piperidina-1 -carboxilato de tetrabutilamônio foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,01 (dd, J = 7,6, 6,8 Hz, 12H), 1,11-1,99 (m, 23H), 1,46 (s, 9H), 2,12-2,24 (m, 1H), 2,30-2,42 (m, 1H), 2,67-2,96 (m, 3H), 3,19-3,38 (m, 9H), 3,70-3,99 (m, 5H), 4,35 (br s, 1H), 9,16 (br s, 1H); MS m/z 477 [M-Bu4N]’.
[00528] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio anterior foi desprotegida com ácido trifluoroacético e, em seguida, purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 106 mg do composto do título (3 etapas, rendimento 41%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 1,16-1,28 (m, 1H), 1,54-1,88 (m, 5H), 1,92-2,16 (m, 3H), 2,72 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 2,81 (ddd, J = 12,8, 12,8, 3,5 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,15-3,28 (m, 2H), 3,37-3,44 (m, 1H), 3,70 (dd, J = 10,3, 7,6 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 10,3, 5,0 Hz, 1H), 3,88-3,94 (m, 1H), 4,06-4,10 (m, 1H); MS m/z 377 [M-H]'.
Exemplo 84 (2S,5R)-7-Oxo-N-(piperidina-4-ilóxi)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida Etapa 1 terc-Butil 4-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]piperidina-1 -carboxilato
[00529] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 552 mg, 2,00 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e terc-butil 4-(amino-óxi)piperidina-1-carboxilato (1,08 g, preparado seguindo os procedimentos análogos aos Exemplo de Referência 7 e Exemplo de Referência 13), 688,5 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 72,5%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,43 (s, 9H), 1,58-1,66 (m, 5H), 1,85-2,02 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,75-2,77 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,99-3,02 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,07-3,13 (m, 2H), 3,29 (s, 1H), 3,71-3,77 (m, 2H), 3,94-3,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,98-4,08 (m,1H), 4,86-4,90 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,01-5,05 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,34-7,41 (m, 5H), 9,02 (br s, 1H); MS m/z 475 [M+H]+.
Etapa 2 terc-Butil 4-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]piperidina-1-carboxilato
[00530] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 385 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-7-Oxo-N-(piperidina-4-ilóxi)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00531] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, terc-butil 4-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]piperidina-1 -carboxilato de tetrabutilamônio foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 463 [M-Bu4N]'.
[00532] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio foi desprotegida com ácido trifluoroacético e, em seguida, purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 216,3 mg do composto do título (rendimento 40,9%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,69-2,08 (m, 8H), 2,99-3,06 (m, 3H), 3,18- 3,21 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,26-3,31 (m, 2H), 3,96-3,97 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,08-4,12 (m, 2H); MS m/z 365 [M+H]+.
Exemplo 85 (2S,5R)-7-Oxo-N-(piperidina-4-ilmetóxi)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida Etapa 1 terc-B uti I 4-{[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]metil}piperidina-1-carboxilato
[00533] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 390 mg, 1,41 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e terc-butil 4-((amino-óxi)metil)piperidina-1 -carboxilato (749 mg, preparado seguindo os procedimentos análogos aos Exemplo de Referência 7 e Exemplo de Referência 13), 360,3 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 52%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,12-1,30 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,55-1,69 (m, 1H), 1,70-1,79 (m, 2H), 1,80-2,07 (m, 3H), 2,27-2,38 (m, 1H), 2,60- 2,80 (m, 2H), 2,76 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,01 (br d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,31 (br s, 1H), 3,68-3,83 (m, 2H), 3,94 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,02- 4,20 (m, 2H), 4,91 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,35- 7,44 (m, 5H), 9,04 (br s, 1H); MS m/z 489 [M+H]+.
Etapa 2 terc-Butil 4-{[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]metil}piperidina-1-carboxilato
[00534] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 1,11-1,23 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,74- 1,97 (m, 5H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,15-2,23 (m, 1H), 2,66-2,88 (m, 2H), 3,06 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,09-3,16 (m, 1H), 3,67-3,76 (m, 3H), 3,82 (brd, J = 6,8 Hz, 1H), 4,07 (brd, J = 13,6 Hz, 2H); MS m/z 399 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-7-Oxo-N-(piperidina-4-ilmetóxi)-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00535] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, 504 mg de terc-butil 4-{[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct- 2-il]carbonil}amino)óxi]metil}piperidina-1 -carboxilato de tetrabutilamônio foram proporcionados (rendimento 95%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 12H), 1,17-1,82 (m, 21H), 1,43 (s, 9H), 1,82-1,95 (m, 2H), 2,12-2,22 (m, 1H), 2,31-2,40 (m, 1H), 2,63-2,78 (m, 2H), 2,84 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,16-3,38 (m, 9H), 3,70-3,86 (m, 2H), 3,91 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,00-4,19 (m, 2H), 4,34 (br s, 1H), 9,15 (brs, 1H); MS m/z 477 [M-Bu4N]’.
[00536] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio anterior foi desprotegida com ácido trifluoroacético e, em seguida, purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 103 mg do composto do título (3 etapas, rendimento 37%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,30-1,46 (m, 2H), 1,68-2,11 (m, 7H), 2,85- 2,95 (m, 2H), 3,03 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,19 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,34 (br d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,73 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,06-4,14 (m, 1H); MS m/z 377 [M-H]'.
Exemplo 86 (2S,5R)-N-[2-(1H-lmidazol-1-il)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio Etapa 1 (2S,5R)-6-benzilóxi-N-[2-(1 H-lmidazol-1-il)etóxi]-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00537] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 45, a partir do ácido carboxílico (6b, 552 mg, 2,00 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e O-(2-(1H-lmidazol-1-il)etil)hidroxilamina (386 mg, preparado seguindo os procedimentos análogos aos Exemplo de Referência 7 e Exemplo de Referência 13), 770 mg do composto do título foram proporcionados (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 1,70-1,71 (m, 1H), 1,81-1,96 (m, 2H), 2,09-2,14 (m, 1H), 2,90-2,93 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,80-3,85 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,22-4,35 (m,2H), 4,85-4,96 (dd, J = 11,2 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,22-7,41 (m, 6H), 8,05 (s,1H); MS m/z 386 [M+H]+.
Etapa 2 (2S,5R)-6-Hidróxi-N-[2-(1 H-lmidazol-1-il)etóxi]-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00538] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 296 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-N-[2-(1 H-lmidazol-1 -il)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio
[00539] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 18, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, (2S,5R)- N-[2-(1 H-lmidazol-1-il)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de piridinio foi proporcionado e neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e, em seguida, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar o composto do título 63,6 mg (rendimento 8,00%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,66-1,85 (m, 2H), 1,97-2,09 (m, 2H), 2,94- 2,97 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,14-3,17 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,87-3,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,07 (s, 1H), 4,13-4,15 (m, 2H),4,23-4,26 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,86 (s, 1H); MS m/z 376 [M-Na+2H]+.
Exemplo 87 (2S,5R)-7-oxo-N-[2-(1 H-pi rrol-1 -i l)etóxi]-6-(su Ifo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio Etapa 1 (2S,5R)-6-Benzilóxi-7-oxo-N-[2-(1 H-pirrol-1 -il)etóxi]-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00540] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 690 mg, 2,50 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e O-(2-(1 H-pirrol-1 -il)etil)hidroxilamina (450,5 mg, preparado seguindo os procedimentos análogos aos Exemplo de Referência 7 e Exemplo de Referência 15), 506 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 52,6%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,60-1,65 (m, 1H), 1,87-2,03 (m, 2H), 2,26-2,31 (m, 1H), 2,66-2,69 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,93-2,96 (brd, J = 11,6 Hz, 1H), 3,29 (br s, 1H), 3,88-3,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,09-4,23 (m, 4H), 4,87-4,90 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,02-5,05 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 7,33-7,43 (m, 5H); MS m/z 385 [M+H]+.
Etapa 2 (2S,5R)-6-Hidróxi-7-oxo-N-[2-(1 H-pirrol-1 -il)etóxi]-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00541] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto do Exemplo 17, 0 composto do título foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 295 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-7-oxo-N-[2-(1 H-pirrol-1 -il)etóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio
[00542] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 22, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, (2S,5R)- 7-oxo-N-[2-(1 H-pirrol-1-il)etóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de piridínio foi proporcionado e neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e, em seguida, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 153 mg do composto do título (rendimento 29,4%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,64-1,83 (m, 2H), 1,91-2,08 (m, 2H), 2,91- 2,94 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,13-3,16 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,87-3,89 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,05-4,09 (m, 5H), 6,17 (s, 2H), 6,74 (s, 2H); MS m/z 375 [M-Na+2H]+. Exemplo 88 1 -{2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfonatoóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}-1H-lmidazol-2-sulfonato de dissódio
[00543] Uma fração que é 0 resultado da purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila no Exemplo 86, Etapa 3 produziu 71,6 mg do composto do título (rendimento 7,16%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,66-1,73 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 1H), 1,92- 2,08 (m, 2H), 2,96-2,99 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,17-3,20 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,92-3,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,07-4,08 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,22- 4,24 (m, 2H), 4,41-4,44 (m, 2H),7,53 (s,1H), 7,61 (s, 1H); MS m/z 456 [M-2Na+3H]+.
Exemplo 89 (2S,5R)-N-[2-(dimetilamino)-2-oxoetóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio Etapa 1 (2S,5R)-6-Benzilóxi-N-[2-(dimetilamino)-2-oxoetóxi]-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00544] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 45, a partir do ácido carboxílico (6b, 428 mg, 1,55 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e 2-(amino-óxi)-N,N-dimetilacetamida (244 mg, Huhu Technology), 269,2 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 46%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,50-1,70 (m, 1H), 1,87-2,10 (m, 2H), 2,24-2,37 (m, 1H), 2,78 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,03 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,26-3,32 (m, 1H), 3,90-3,96 (m, 1H), 4,50-4,67 (m, 2H), 4,90 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,35-7,45 (m, 5H), 10,04 (br s, 1H); MS m/z 377 [M+H]+.
Etapa 2 (2S,5R)-N-[2-(Dimetilamino)-2-oxoetóxi]-6-hidróxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00545] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,73-1,84 (m, 1H), 1,85-1,99 (m, 1H), 2,02-2,12 (m, 1H), 2,16-2,26 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,02-3,15 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,67-3,73 (m, 1H), 3,85 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,57-4,68 (m, 2H); MS m/z 287 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-N-[2-(dimetilamino)-2-oxoetóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio
[00546] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 18, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, (2S,5R)- N-[2-(dimetilamino)-2-oxoetóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de piridinio foi proporcionado e neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e, em seguida, purificado com cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 180,0 mg do composto do título (2 etapas, rendimento 65%). 1H RMN (500 MHz, D2O) δ 1,72-1,85 (m, 2H), 1,89-2,20 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,11 (br d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,28 (br d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,76-3,81 (m, 1H), 4,08-4,12 (m, 1H), 4,49 (s, 2H); MS m/z 367 [M-Na+2H]+.
Exemplo 90 (2S,5R)-7-Oxo-N-[2-oxo-2-(piperazin-1-il)etóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida Etapa 1 terc-Butil 4-{[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]acetil}piperazina-1 -carboxilato
[00547] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 552 mg, 2,00 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e terc-butil 4-(2-(amino-óxi)acetil)piperazina-1 -carboxilato (686,2 mg, preparado seguindo os procedimentos análogos aos Exemplo de Referência 14 e Exemplo de Referência 15), 499,8 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 48,3%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,43 (s, 9H), 1,67 (m, 1H), 1,90-2,04 (m, 2H), 2,26-2,31 (m, 1H), 2,75-2,78 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,01-3,04 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,33 (m, 3H), 3,45 (m, 4H), 3,58 (m, 2H), 3,92-3,94 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,53-4,56 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,60-4,63 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,88-4,92 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,02-5,07 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,26-7,43 (m, 5H); MS m/z 518 [M+H]+.
Etapa 2 terc-Butil 4-{[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]acetil}piperazina-1-carboxilato
[00548] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, 0 composto do título foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 428 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-7-Oxo-N-[2-oxo-2-(piperazin-1-il)etóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00549] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, terc-butil 4-{[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]acetil}piperazina-1 -carboxilato de tetrabutilamônio foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,00 (m, 12H), 1,40 (m, 8H), 1,43 (s, 9H), 1,62 (m, 8H), 1,84-1,94 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,16-2,20 (m, 1H), 2,29- 2,34 (m, 1H), 2,81-2,84 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,35-3,37 (m, 3H), 3,45 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,89-3,92 (d, J = 12,4 Hz, 1H),4,09-4,14 (m, 8H), 4,31 (br s, 1H), 4,51-4,59 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,61-4,65 (d, J = 14,4 Hz, 1H); MS m/z 508 [M-Bu4N+H]+.
[00550] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio anterior foi desprotegida com ácido trifluoroacético e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 149,8 mg do composto do título (rendimento 38,1%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,17-1,89 (m, 2H), 1,96-2,12 (m, 2H), 3,05- 3,08 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,19-3,26 (dt, J = 5,2, 16,8 Hz, 4H), 3,22 (m, 1H), 3,68-3,75 (dt, J = 5,2, 16,8 Hz, 4H), 3,94-3,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,11-4,12 (brs, 1H), 4,61-4,68 (m, 2H); MS m/z 408 [M+H]+.
Exemplo 91 (2S,5R)-N-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio Etapa 1 (2S,5R)-6-Benzilóxi-N-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetóxi]-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
[00551] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 690 mg, 2,50 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e 2-(amino-óxi)-1-morfolinoetanona (641 mg, preparado seguindo os procedimentos análogos aos Exemplo de Referência 14 e Exemplo de Referência 15), 941,9 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 90,0%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 1,61-1,66 (m, 1H), 1,91-2,04 (m, 2H), 2,21-2,31 (m, 1H), 2,77-2,79 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,96-2,97 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,01-3,04 (br d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,29-3,38 (m, 4H), 3,57-3,70 (m 4H), 3,92-3,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,52-4,66 (dd, J = 11,6,14,4 Hz, 2H), 4,87-4,91 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,02-5,05 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,36-7,47 (m, 5H); MS m/z 419 [M+H]+.
Etapa 2 (2S,5R)-6-Hidróxi-N-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetóxi]-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00552] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 329 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-N-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio
[00553] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 22, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, (2S,5R)- N-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de piridínio foi proporcionado e neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e, em seguida, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 152 mg do composto do título (rendimento 15,7%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,67-1,85 (m, 2H), 1,92-2,04 (m, 2H), 3,00- 3,03 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,15-3,18 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,37-3,47 (m, 4H), 3,60-3,62 (m, 4H), 3,90-3,92 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,6 (br s, 1H), 4,62-4,68 (m, 2H); MS m/z 409 [M-Na+2H]+.
Exemplo 92 (2S,5R)-N-[2-(1,4-Diazepan-1 -il)-2-oxoetóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida Etapa 1 terc-B uti I 4-{[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]acetil}-1,4-diazepina-1 -carboxilato
[00554] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 690 mg, 2,50 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e terc-butil 4-(2-(amino-óxi)acetil)-1,4-diazepina-1 -carboxilato (1,298 g) descrito no Exemplo de Referência 15, 517,6 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 38,9%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,44 (s, 9H), 1,58 (m, 1H), 1,83-1,96 (m, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,30-3,80 (m, 9H), 3,90 (br s, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,88 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 7,24-7,37 (m, 5H); MS m/z 532 [M+H]+.
Etapa 2 terc-Butil 4-{[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- i Ijcarbon i l}ami no)óxi]aceti I}-1,4-diazepina-1 -carboxilato
[00555] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 442 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-N-[2-(1,4-Diazepan-1-il)-2-oxoetóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00556] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, terc-butil 4-{[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]acetil}-1,4-diazepina-1-carboxilato de tetrabutilamônio foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 520 [M-Bu4N]'
[00557] O sal de tetrabutilamônio anterior (742,4 mg, 0,973 mmol) foi desprotegido com ácido trifluoroacético e, em seguida, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 153,1 mg do composto do título (rendimento 37,3%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,71-1,89 (m, 2H), 1,97-2,16 (m, 4H), 3,06- 3,10 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,19-3,22 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,25-3,29 (m, 3H), 3,36-3,39 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,73-3,75 (m, 2H), 3,94-3,95 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 4,62-4,69 (m, 2H); MS m/z 422 [M+H]+.
Exemplo 93 (2S,5R)-7-oxo-N-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio Etapa 1 (2S,5R)-6-Benzilóxi-7-oxo-N-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etóxi]-1,6- d iazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00558] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 27, a partir do ácido carboxílico (6b, 550 mg, 2,00 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e 1-(2-(amino-óxi)etil)pirrolidin-2-ona (518,4 mg), 699,5 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 86,9%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,60-1,66 (m, 1H), 1,92-2,11 (m, 4H), 2,26-2,31 (m, 1H), 2,40-2,44 (m, 2H), 2,78-2,81 (brd, J = 12,0 Hz, 1H), 3,06-3,09 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,27 (br s, 1H), 3,33-3,38 (m, 1H), 3,44- 3,54 (m, 2H), 3,68-3,74 (m, 1H), 3,94-4,14 (m, 3H), 4,87-4,90 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,02-5,04 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,26-7,42 (m, 5H), 10,10 (brs, 1H); MS m/z 403 [M+H]+.
Etapa 2 (2S,5R)-6-Hidróxi-7-oxo-N-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etóxi]-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00559] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). MS m/z 313 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-7-oxo-N-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio
[00560] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 22, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, (2S,5R)- 7-oxo-N-[2-(2-oxopirrolidin-1 -i I )etóxi]-6-(su Ifo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de piridínio foi proporcionado e neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e, em seguida, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 460,6 mg do composto do título (rendimento 64,2%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,67-1,73 (m, 1H), 1,79-1,87 (m, 1H), 1,90- 2,06 (m, 4H), 2,30-2,34 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,01-3,08 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,19-3,22 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,38-3,50 (m, 4H), 3,93-3,99 (m, 3H), 4,09 (br s, 1H); MS m/z 393 [M-Na+2H]+.
Exemplo 94 (2S,5R)-7-oxo-N-[2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio Etapa 1 (2S,5R)-6-Benzilóxi-7-oxo-N-[2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etóxi]-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00561] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 45, a partir do ácido carboxílico (6b, 390 mg, 1,41 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e 1-(2-(amino-óxi)etil)imidazolidin-2-ona (512 mg, preparado seguindo os procedimentos análogos aos Exemplo de Referência 7 e Exemplo de Referência 15), 347 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 61%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,50-1,68 (m, 1H), 1,91-2,06 (m, 2H), 2,24-2,35 (m, 1H), 2,80 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,06 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,21-3,39 (m, 2H), 3,40-3,68 (m, 5H), 3,92-4,06 (m, 3H), 4,32 (br s, 1H), 4,89 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,33-7,44 (m, 5H), 10,10 (brs, 1H); MS m/z 404 [M+H]+.
Etapa 2 (2S,5R)-6-Hidróxi-7-oxo-N-[2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etóxi]-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00562] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,74-1,84 (m, 1H), 1,87-2,13 (m, 2H), 2,16-2,27 (m, 1H), 3,04 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,11-3,18 (m, 1H), 3,27- 3,49 (m, 4H), 3,58-3,66 (m, 2H), 3,67-3,73 (m, 1H), 3,85 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,92-4,05 (m, 2H); MS m/z 314 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-7-oxo-N-[2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio
[00563] A uma solução de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior em cloreto de metileno (8,6 mL) foram adicionados 2,6- lutidina (300 pl) e complexo de trióxido de enxofre-piridina (410 mg), seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. À solução de reação foi adicionado cloreto de metileno, seguido por filtração e concentração sob pressão reduzida. Aos 486,7 mg resultantes de (2S,5R)-7-oxo-N-[2-(2-oxoimidazolidin-1 -il)etóxi]-6- (sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de piridínio foi adicionado solução aquosa de bicarbonato de sódio, seguido por liofilização. Desse modo, o produto cru foi proporcionado. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 36,8 mg do composto do título (2 etapas, rendimento 10%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,59-2,08 (m, 4H), 3,02 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,18 (br d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,27-3,49 (m, 4H), 3,59-3,67 (m, 2H), 3,90-3,98 (m, 3H), 4,05-4,10 (m, 1H); MS m/z 394 [M-Na+2H]+.
Exemplo 95 (2S,5R)-N-(2-hidroxietóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio Etapa 1 (2S,5R)-6-Benzilóxi-7-oxo-N-(2-tri-isopropilsililoxietóxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00564] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 45, a partir do ácido carboxílico (6b, 553 mg, 2,00 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e O-(2-((tri-isopropilsilil)óxi)etil)hidroxilamina (630 mg, preparado depois de um procedimento análogo aos Exemplo de Referência 15 a partir do composto do Exemplo de Referência 12), 695,0 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 71%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,00-1,20 (m, 21H), 1,57-1,70 (m, 1H), 1,88-2,10 (m, 2H), 2,28-2,37 (m, 1H), 2,78 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,98 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,31 (br s, 1H), 3,87-4,08 (m, 5H), 4,90 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,35-7,45 (m, 5H), 9,38 (brs, 1H); MS m/z 492 [M+H]+.
Etapa 2 (2S,5R)-6-Hidróxi-7-oxo-N-(2-tri-isopropilsililoxietóxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00565] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, 530,7 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 94%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 1,00-1,20 (m, 21H), 1,74-1,85 (m, 1H), 1,86-1,99 (m, 1H), 2,01-2,13 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 3,06 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,12 (brd, J = 11,6 Hz, 1H), 3,69 (brs, 1H), 3,82 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,90-4,01 (m, 4H); MS m/z 402 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-N-(2-hidroxietóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio
[00566] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 59, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, (2S,5R)- 7-oxo-6-(sulfo-óxi)-N-(2-tri-isopropilsililoxietóxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de tetrabutilamônio foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 0,87-1,19 (m, 33H), 1,36-1,98 (m, 18H), 2,13-2,23 (m, 1H), 2,31-2,42 (m, 1H) 2,85 (brd, J = 11,6 Hz, 1H), 3,21- 3,38 (m, 9H), 3,83-4,17 (m, 5H), 4,35 (br s, 1H), 9,37 (br s, 1H); MS m/z 480 [M-BU4N]’.
[00567] Toda a quantidade do sal de tetrabutilamônio anterior foi desprotegida com ácido trifluoroacético e, em seguida, purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 140,2 mg do composto do título (3 etapas, rendimento 29%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,65-1,88 (m, 2H), 1,91-2,08 (m, 2H), 3,04 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,18 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,63-3,69 (m, 2H), 3,85-3,96 (m, 3H), 4,05-4,09 (m, 1H); MS m/z 324 [M-Na]'.
Exemplo 96 (2S,5R)-N-(2-metoxietóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio Etapa 1 (2S,5R)-6-Benzilóxi-N-(2-metoxietóxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00568] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 45, a partir do ácido carboxílico (6b, 414 mg, 1,50 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e O-(2-metoxietil)hidroxilamina (190 mg, Huhu Technology), 386,7 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 74%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,57-1,72 (m, 1H), 1,88-2,10 (m, 2H), 2,29-2,37 (m, 1H), 2,78 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,99 (br d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,30 (br s, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,63 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,95 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,01-4,15 (m, 2H), 4,90 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,35-7,45 (m, 5H), 9,32 (br s, 1H); MS m/z 350 [M+H]+.
Etapa 2 (2S,5R)-6-Hidróxi-N-(2-metoxietóxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00569] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, 272,4 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 95%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,74-1,85 (m, 1H), 1,86-1,98 (m, 1H), 2,02-2,12 (m, 1H), 2,16-2,25 (m, 1H), 3,08 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,12 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,61-3,65 (m, 2H), 3,67-3,72 (m, 1H), 3,82 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,99-4,03 (m, 2H); MS m/z 260 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-N-(2-metoxietóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio
[00570] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 18, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 2 anterior, (2S,5R)- N-(2-metoxietóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2- carboxamida de piridinio foi proporcionado e neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e, em seguida, purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 247,4 mg do composto do título (2 etapas, rendimento 62%). 1H RMN (500 MHz, D2O) δ 1,69-1,78 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 1H), 1,93- 2,01 (m, 1H), 2,01-2,09 (m, 1H), 3,06 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,20 (brd, J = 12,3 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,57-3,62 (m, 2H), 3,94 (br d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,94-3,99 (m, 2H), 4,08-4,13 (m, 1H); MS m/z 340 [M-Na+2H]+.
Exemplo 97 (2S,5R)-N-[2-(metilsulfonil)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio Etapa 1 (2S,5R)-6-Benzilóxi-N-[2-(metilsulfonil)etóxi]-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00571] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 45, a partir do ácido carboxílico (6b, 414 mg, 1,50 mmol) do Exemplo 9 ou 16 e O-(2-(metilsulfonil)etil)hidroxilamina (279 mg, Huhu Technology), 293 mg do composto do título foram proporcionados (rendimento 49%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,44-1,70 (m, 1H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,24-2,36 (m, 1H), 2,74 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,04 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,31-3,39 (m, 3H), 3,96 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,38 (brt, J = 5,4 Hz, 2H), 4,91 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,36-7,45 (m, 5H), 9,31 (br s, 1H); MS m/z 398 [M+H]+.
Etapa 2 (2S,5R)-6-Hidróxi-N-[2-(metilsulfonil)etóxi]-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
[00572] Depois de um procedimento análogo ao Exemplo 17, a partir de toda a quantidade do composto da Etapa 1 anterior, o composto do título foi proporcionado (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,77-1,86 (m, 1H), 1,87-1,99 (m, 1H), 2,03-2,13 (m, 1H), 2,17-2,26 (m, 1H), 3,04 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,07- 3,18 (m, 4H), 3,46 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,68-3,74 (m, 1H), 3,86 (brd, J = 6,4 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 5,6 Hz, 2H); MS m/z 308 [M+H]+.
Etapa 3 (2S,5R)-N-[2-(metilsulfonil)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de sódio
[00573] A uma solução de uma quantidade total do composto da Etapa 2 anterior em cloreto de metileno (7,4 mL) foram adicionados 2,6-lutidina (257 (I) e complexo de trióxido de enxofre-piridina (352 mg), seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. O (2S,5R)-N-[2-(metilsulfonil)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de piridínio resultante foi neutralizado adicionando-se solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada. O solvente orgânico foi destilado sob pressão reduzida, seguido por liofilização, desse modo, o produto cru foi proporcionado. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila para proporcionar 51,1 mg do composto do título (2 etapas, rendimento 17%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,65-1,86 (m, 2H), 1,90-2,06 (m, 2H), 3,00- 3,10 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,06 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,15 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,49 (br t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,86-3,93 (m, 1H), 4,05-4,09 (m, 1H), 4,22 (brt, J = 5,6 Hz, 1H); MS m/z 388 [M-Na+2H]+. Exemplo 98 Ácido (2S,5R)-5-(benziloxiamino)-1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidina-2- carboxílico (IV-a2) Fórmula Química 118
Figure img0124
[00574] Uma solução de (2S,5R)-terc-Butil 5-(benziloxiamino)-1- (2,2,2-trifluoroacetil)piperidina-2-carboxilato (1,50 g, 3,73 mmol) em cloreto de metileno (5,0 mL) foi resfriada com gelo, e ácido trifluoroacético (5,0 mL) foi adicionado, e reagido à mesma temperatura durante 30 min e, em seguida, em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, em seguida água e solução aquosa de bicarbonato de sódio a 6,5% foram adicionadas ao resíduo. Depois que o pH foi ajustado em aproximadamente pH 8, a camada aquosa foi lavada com acetato de etila. A esta camada aquosa, solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% foi adicionada. Depois que o pH foi ajustado em aproximadamente pH 5,6, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Depois disso, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, desidratada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para proporcionar 0,913 g do composto do título (rendimento 71%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ observado como uma mistura de 2 rotâmeros (aprox. 6:4). 1,68-1,76 (m, 2H), 2,05-2,08 (m, 2H), 3,14 (d, J = 14,4 Hz, 0,4H), 3,27 (m, 1H), 3,48 (m, 0,6H), 4,15 (m, 1H), 4,58-4,75 (m, 3H), 5,20 (m, 1H), 4,30-4,38 (m, 5H); MS m/z 347 [M+H]+. Exemplo 99 Ácido (2S,5R)-5-((benzilóxi)amino)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-2- carboxílico (IV-a3) Fórmula Química 119
Figure img0125
[00575] Dicloridrato de ácido (2S,5R)-5-(benziloxiamino)piperidina- 2-carboxílico (2,00 g, 6,19 mmol) descrito no Exemplo 11 foi adicionado a 1,4-dioxano (10 mL) e água (15 mL), seguido por adição de solução aquosa de hidróxido de sódio a 5M (3,7 mL) e agitado sob resfriamento com gelo. Além disso, carbonato de potássio (854 mg) e dicarbonato de di-terc-butoxicarbonila (1,69 g) foram adicionados à mistura, e uma temperatura foi elevada para temperatura ambiente, seguido por agitação durante a noite. A solução resultante foi concentrada, e a solução aquosa a qual foi ajustada em pH 3,3 com ácido cítrico mono-hidrato e, em seguida, extraída com acetato de etila (20 mL) duas vezes, e lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidroso e filtrada. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila) para proporcionar 1,879 g do composto do título (rendimento 87%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,46 (s, 9H), 1,50-1,72 (m, 2H), 1,98-2,10 (m, 2H), 3,12-3,19 (m, 2H), 4,13-4,20 (m,1H), 4,76 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,85-4,92 (m, 1H), 7,26-7,35 (m, 5H); MS m/z 351 [M+H]+. Exemplo 100 Síntese sequencial de ácido (2S,5R)-5-((benzilóxi)amino)-1-(terc- butoxicarbonil)piperidina-2-carboxílico (IV-a3) Fórmula Química 120
Figure img0126
[00576] Uma solução de (2S,5R)-terc-Butil 5-(benziloxiamino)-1- (2,2,2-trifluoroacetil)piperidina-2-carboxilato (66,8 g, 166,0 mmol) descrita no Exemplo 3 em cloreto de metileno (135 ml_) foi resfriada com gelo, e a qual foi adicionado ácido trifluoroacético (135 ml_), seguido por reação à mesma temperatura durante 30 min, e também em temperatura ambiente durante 2 h e, em seguida, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (500 ml_) e lavado com citrato monossódico a 25% (200 mL) e salmoura saturada (200 ml_), e secado em sulfato de magnésio anidroso e, em seguida, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 1,4- dioxano (133 mL), e ao qual foi adicionado hidróxido de sódio a 5M (133 mL) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação durante 1 h e, em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Depois que a camada aquosa foi lavada com éter (200 mL), o pH foi ajustado em pH 10 por adição de ácido clorídrico a 5M (55 mL), e ao qual foram adicionados carbonato de potássio (23 g) e dicarbonato de di-terc- butila (44 g), seguido por agitação durante a noite. O solvente orgânico da mistura foi concentrado sob pressão reduzida, e a mistura concentrada foi lavada com éter (200 mL). A camada aquosa foi ajustada em pH 3,9 com ácido cítrico, e extraída com acetato de etila (500 mL, 250 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada (250 mL) e secada em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 48,02 g do composto do título (rendimento 83%). Os dados instrumentais foram compatíveis com aqueles do Exemplo 99. Exemplo 101 Ácido (2S,5R)-5-((benzilóxi)amino)-1 -(2- trimetilsililetoxicarbonil)piperidina-2-carboxílico (IV-a4) Fórmula Química 121
Figure img0127
[00577] Em dicloridrato de ácido (2S,5R)-5- (benziloxiamino)piperidina-2-carboxílico (3,23 g, 10 mmol) descrito no Exemplo 11 foram adicionados 1,4-dioxano (10 mL), água (15 mL) e hidróxido de sódio a 5M (6 mL), e agitados sob resfriamento com gelo. Carbonato de potássio (1,38 g) e N- (trimetilsililetiloxicarbonilóxi)succinimida (2,85 g) também foram adicionados à mistura, e a temperatura foi elevada para temperatura ambiente, seguido por agitação durante a noite. A mistura foi ajustada em pH 4 com ácido cítrico mono-hidrato e extraída com acetato de etila (50 mL) duas vezes. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano = 1:1 (1:0) para proporcionar 3,41 g do composto do título (rendimento 86%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 0,01 (s, 9H), 0,97 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 1,59-1,68 (m, 2H), 1,97-2,02 (m, 2H), 3,00-3,25 (m, 2H), 4,08-4,19 (m, 3H), 4,65 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,72-4,89 (m, 1H), 7,23-7,32 (m, 5H); MS m/z 395 [M+H]+. Exemplo 102 (2S,5R)-N-(2-terc-Butoxicarbonilaminoetóxi)-5-(benziloxiamino)-1- (2,2,2-trifluoroacetil)piperidina-2-carboxamida (IV-b2-Boc-059) Fórmula Química 122
Figure img0128
[00578] Ácido (2S,5R)-5-(benziloxiamino)-1-(2,2,2- trifluoroacetil)piperidina-2-carboxílico (0,879 g, 2,54 mmol) descrito no Exemplo 98 e terc-butil 2-(amino-óxi)etilcarbamato (0,559 g) do Exemplo de Referência 9 foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (11 mL), e aos quais foi adicionado 1-hidroxibenzotriazol mono-hidrato (0,489 g), seguido por resfriamento com gelo. A isto foi adicionado cloridrato de N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,613 g), e a temperatura foi elevada para temperatura ambiente, seguido por reação durante 3 h. Foi adicionada água à mistura reagida, e extraída com acetato de etila. Depois disso, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de ácido cítrico a 10%, água, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 6,5% e salmoura saturada sequencialmente e, em seguida, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo de óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel (n-hexano/acetato de etila = 1/2) para proporcionar 1,07 g do composto do título (rendimento 84%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ observado como uma mistura de 2 rotâmeros (aprox. 7:3). 1,26 (m, 0,3H), 1,44 (s, 9H), 1,70 (m, 0,7H), 1,81-2,12 (m, 3H), 3,10 (br. d, J = 14,4 Hz, 0,3H), 3,30 (m, 3H), 3,54 (br. d, J = 12,4 Hz, 0,7H), 3,87 (m, 2H), 4,15 (d, J=13,2 Hz, 0,7H), 4,58-4,79 (m, 2,6H), 4,90 (m, 0,7H), 4,97 (m, 0,3H), 5,11 (m, 0,7H), 5,33 (m, 1H), 7,26-7,38 (m, 5H), 9,75 (br. s, 0,7H), 10,48 (br. s, 0,3H); MS m/z 505 [M+H]+. Exemplo 103 (2S,5R)-N-(2-terc-Butoxicarbonilaminoetóxi)-5- (benziloxiamino)piperidina-2-carboxamida (IV-c-Boc-059) Fórmula Química 123
Figure img0129
[00579] (2S,5R)-N-(2-terc-butoxicarbonilaminoetóxi)-5- (benziloxiamino)-l-(2)2,2-trifluoroacetil)piperidina-2-carboxamida (1,07 g, 2,06 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (4,2 mL) ao qual foi adicionado água (1,1 mL) e, em seguida, resfriamento com gelo. A isto foi adicionado solução aquosa de hidróxido de sódio a 1M (6,3 mL), e seguido por reação à mesma temperatura durante 2,5 h. O pH foi ajustado a aproximadamente pH 7 pela adição de ácido acético à mistura reacional. O solvente orgânico foi destilado sob pressão reduzida. A solução aquosa resultante foi extraída com acetato de etila. Depois disso, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e desidratado com sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo de óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/metanol = 9/1) para proporcionar 0,80 g do composto do título (rendimento 93%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,36-1,44 (m, 10H), 1,74 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,49 (br. m, 1H), 7,29-7,37 (m, 5H); MS m/z 409 [M+H]+. Exemplo 104 (2S,5R)-N-(2-terc-Butoxicarbonilaminoetóxi)-5-(benziloxiamino)-1-[2- (trimetilsilil)etiloxicarbonil]piperidina-2-carboxamida (IV-b4-059) Fórmula Química 124
Figure img0130
[00580] Ácido (2S,5R)-5-(benziloxiamino)-1 -((2- (trimetilsilil)etóxi)carbonil)piperidina-2-carboxílico (601 mg, 1,52 mmol) descrito no Exemplo 101 e terc-butil 2-(amino-óxi)etilcarbamato (303 mg, 1,72 mmol) do Exemplo de Referência 9 foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5,8 mL) ao qual foi adicionado 1- hidroxibenzotriazolmono-hidrato (264 mg), seguido por resfriamento com gelo. A isto foi adicionado cloridrato de N-etil-N’-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (330 mg), uma temperatura foi elevada para temperatura ambiente, seguido por reação durante 5 h. Foi adicionada água à mistura reacional e extraída com acetato de etila. Depois disso, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de ácido cítrico a 10%, água, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 6,5% e salmoura saturada sequencialmente, a camada orgânica foi desidratada em sulfato de magnésio anidroso e, em seguida, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo de óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (n- hexano/acetato de etila = 1/2) para proporcionar 450 mg do composto do título (rendimento 54%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 0,01 (s, 9H), 0,98 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,58 (m, 1H), 1,84-1,96 (m, 3H), 3,04 (m, 1H), 3,18 (br. s, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 4,16-4,35 (m, 3H), 4,63-4,75 (m, 3H), 5,32-5,70 (br. m, 2H), 4,26-4,33 (m, 5H), 9,44 (br. s, 1H); MS m/z 553 [M+H]+. Exemplo 105 Síntese de terc-Butil 2-((2S,5R)-5-(benziloxiamino)piperidina-2- carboxamidaóxi)etilcarbamato (IV-c-Boc-059): (IV-b4-Boc-059) Fórmula Química 125
Figure img0131
[00581] (2S,5R)-N-(2-terc-Butoxicarbonilaminoetóxi)-5- (benziloxiamino)-1-[2-(trimetilsilil)etiloxicarbonil]piperidina-2- carboxamida (417 mg, 0,754 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5,5 mL) ao qual foi adicionado solução de tetra-hidrofurano de fluorotetra-n-butilamônio a 1,0M (1,9 mL), seguido por reação a 50 <0 durante 24 h. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio a 6,5%, água e salmoura saturada sequencialmente, depois do tempo em que a camada orgânica foi desidratada em sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo de óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila -> acetato de etila/metanol = 9/1) para proporcionar 250 mg do composto do título (rendimento 81%). Os dados instrumentais foram compatíveis com aqueles do Exemplo 103. Exemplo 106 (2S,5R)-N-(2-Benziloxicarbonilaminoetóxi)-5-(benziloxiamino)-1-(terc- butoxicarbonil)piperidina-2-carboxamida (IV-c-Cbz-059) Fórmula Química 126
Figure img0132
[00582] Ácido (2S,5R)-5-((benzilóxi)amino)-1 -(terc- butoxicarbonil)piperidina-2-carboxílico (1,879 g, 5,362 mmol) descrito no Exemplo 99 ou 100, benzil 2-(amino-óxi)etilcarbamato (1,41 g, 6,707 mmol) do Exemplo de Referência 11 e 1- hidroxibenzotriazolmono-hidrato (220 mg) foram dissolvidos em cloreto de metileno (20 mL), seguido por agitação sob resfriado de gelo. A isto foi adicionado cloridrato de N-etil-N’-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (1,29 g), e uma temperatura foi elevada para temperatura ambiente, seguido por agitação durante a noite. A mistura foi diluída com cloreto de metileno (20 mL) e lavada com água, solução aquosa de ácido cítrico a 10%, solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e salmoura saturada sequencialmente e, em seguida, secada em sulfato de magnésio. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 2,91 g do composto do título (quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,46 (s, 9H), 1,50-1,93 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,15-4,21 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,69 (d,J = 11,6 Hz, 1H),4,76 (d,J = 11,6 Hz, 1 H),5,11 (s, 2H), 5,86 (s, 1H), 7,27-7,36 (m, 5H), 9,28 (s, 1H); MS m/z 543 [M+H]+. Exemplo 107 (2S,5R)-N-(2-Benziloxicarbonilaminoetóxi)-5- (benziloxiamino)piperidina-2-carboxamida (IV-c-Cbz-059) Fórmula Química 127
Figure img0133
[00583] (2S,5R)-N-(2-Benziloxicarbonilaminoetóxi)-5- (benziloxiamino)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-2-carboxamida (2,91 g, 5,362 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 mL) ao qual foi adicionado sob resfriamento com gelo, solução de ácido clorídrico- dioxano a 4M (10 mL). Depois de agitar durante 2 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em água (30 mL) e lavada com éter. A camada aquosa foi resfriada com gelo, e pH foi fixado em aproximadamente pH 7 com hidróxido de sódio a 5M e ácido acético e, em seguida, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica- gel (clorofórmio clorofórmio/metanol = 3:1) para proporcionar 2,27 g do composto do título (rendimento 95%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,22-1,34 (m, 1H), 1,50-1,58 (m, 1H), 1,89-1,92 (m, 1H), 1,92-2,06 (m, 1H), 2,43-2,48 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,23-3,27 (m, 1H), 3,40-3,42 (m, 2H), 3,71-3,73 (m, 2H), 3,89-3,92 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,91 (s, 1H), 7,26-7,52 (m, 10H); MS m/z 443 [M+H]+. Exemplo 108 Benzil {2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato (lla-Cbz-059) Fórmula Química 128
Figure img0134
[00584] Uma solução de (2S,5R)-N-(2-benziloxicarbonilaminoetóxi)- 5-(benziloxiamino)piperidina-2-carboxamida (642 mg, 1,451 mmol) em acetonitrila (66 mL) foi resfriada com gelo, e a qual foram adicionados trietilamina (709 pL) e clorotrimetilsilano (203 pL), seguido por agitação durante 1 h. A esta solução de reação foi adicionado cloroformiato de triclorometila (105 pL), seguido por agitação à mesma temperatura durante 20 min. Nesta solução de reação foi em seguida adicionado 4- (dimetilamino)piridina (18 mg), uma temperatura foi elevada para temperatura ambiente, seguido por agitação durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi diluído com acetato de etila e, em seguida, lavado com água, solução aquosa de ácido cítrico a 5%, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 6,5% e salmoura saturada sequencialmente. Subsequentemente, a camada orgânica foi desidratada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel (n-hexano/acetato de etila = 1/3) para proporcionar 407 mg do composto do título (rendimento 60%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,59-1,65 (m, 1H), 1,91-2,02 (m, 2H), 2,26-2,31 (m, 1H), 2,71-2,74 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,99-3,02 (brd, J = 11,2 Hz, 1H), 3,28 (s, 1H), 3,31-3,39 (m, 1H), 3,46-3,49 (m, 1H), 3,88- 3,97 (m, 3H), 4,88-4,91 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,03-5,06 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,83 (br s, 1H), 7,27-7,43 (m, 10H), 9,36 (br s, 1H); MS m/z 469 [M+H]+. Exemplo 109 (2S,5R)-N-(2-terc-Butoxicarbonilaminoetóxi)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida (Ila-Boc-059) Fórmula Química 129
Figure img0135
[00585] Uma solução de (2S,5R)-N-(2-terc- butoxicarbonilaminoetóxi)-5-(benziloxiamino)piperidina-2-carboxamida (368 mg, 0,901 mmol) descrito no Exemplo 103 ou 105 em acetonitrila (40,9 mL) foi resfriada com gelo, e ao qual foram adicionados trietilamina (440 pL) e clorotrimetilsilano (126 pL), seguido por agitação durante 1 h. A esta solução de reação foi adicionado cloroformiato de triclorometila (66,0 pL), seguido por agitação à mesma temperatura durante 30 min. Em seguida, a esta solução de reação foi adicionado 4-(dimetilamino)piridina (10,2 mg), e uma temperatura foi elevada para temperatura ambiente, seguido por reação durante 4 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi diluído com acetato de etila e, em seguida, lavado com água, solução aquosa de ácido cítrico a 5%, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 6,5% e salmoura saturada sequencialmente. Em seguida, a camada orgânica foi desidratada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo de óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (n- hexano/acetato de etila = 2/3) para proporcionar 202 mg do composto do título como um sólido incolor (rendimento 52%). Os dados instrumentais foram compatíveis com aqueles do Exemplo 59. Exemplo 110 terc-Butil {2-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato (llb-Boc-059) Fórmula Química 130
Figure img0136
[00586] terc-Butil {2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato (43,4 g, 100 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (475 mL). Depois que a dissolução foi confirmada, água (25 mL) foi adicionada, e fixada sob uma atmosfera de argônio. Pd/C a 10% (8,68 g, 50% de umidade) foi adicionado e agitado vigorosamente sob atmosfera de hidrogênio durante 3 h. O ponto final foi confirmado por TLC e, em seguida, o catalisador foi filtrado por Celite. O solvente do filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo concentrado foi submetido à preparação de substituição e concentração com acetato de etila (100 mL) duas vezes, e com cloreto de metileno (100 mL) uma vez para proporcionar 34,5 g do composto do título (quantitativo). Os dados instrumentais foram compatíveis com aqueles do Exemplo 59. Exemplo 111 terc-Butil {2-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato (llb-Boc-059): Síntese de (lla-Cbz- 059) Fórmula Química 131
Figure img0137
[00587] Benzil {2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato (468 mg, 1,00 mmol) descrito no Exemplo 108 e di-terc- butoxicarbonildicarbonato (240 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (6,6 mL), e ao qual foi adicionado Pd/C a 10% (93 mg, 50% de umidade), seguido por agitação vigorosamente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 3 h. O ponto final foi confirmado por TLC e, em seguida, o catalisador foi filtrado por Celite. O solvente do filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 403,7 mg do composto do título (quantitativo). Os dados instrumentais foram compatíveis com aqueles do Exemplo 59. Exemplo 112 terc-Butil {2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato de tetrabutilamônio (lll-Boc-059) Fórmula Química 132
Figure img0138
[00588] A uma solução de terc-butil {2-[({[(2S,5R)-6-hidróxi-7-oxo- 1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato (34,5 g, 100 mmol) em cloreto de metileno (500 mL) foram adicionados 2,6- lutidina (32,8 g) e complexo de trióxido de enxofre-piridina (51,9 g) sequencialmente, e agitados durante 24 h. A conclusão de reação foi confirmada por HPLC, a solução de reação foi filtrada, e filtrado foi adicionado em solução aquosa de bicarbonato de sódio a 8% (1 L) e lavado com cloreto de metileno (500 mL). À camada aquosa foi adicionado acetato de etila (1 L), seguido por adição de hidrogenossulfato de tetrabutilamônio (37,34 g), ao mesmo tempo que prestando atenção à efervescência, e agitada durante 30 min. Depois da separação líquida da mistura, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (500 ml) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 53,9 g do composto do título (rendimento 81,1%). Os dados instrumentais foram compatíveis com aqueles do Exemplo 59. Exemplo 113 (2S,5R)-N-(2-Aminoetóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (III-059) Fórmula Química 133
Figure img0139
[00589] Uma solução de terc-butil {2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)- 1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato de tetrabutilamônio (68,9 g, 104 mmol) em solução de cloreto de metileno (170 mL) foi resfriada a -20 "C, e ácido trifluoroacético (170 mL) foi adicionado a -15Q ou menos durante 20 min, seguido por agitação a 0 X3 durante 35 min. À solução de reação foi adicionado dietil éter (510 mL), e seguido por agitação a 0 Q durante 40 min. O sólido precipitado foi filtrado por funil de Kiriyama e lavado com dietil éter (450 mL), subsequentemente secado a vácuo para proporcionar um produto cru (39,5 g). Isto foi adicionado a tampão de acetato de sódio/ácido acético a 0,5M (400 mL, pH 5,6), e o pH adicional foi ajustado em pH 5,6 com solução aquosa de hidróxido de sódio a 5M e, em seguida, foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de octadecila (água) para proporcionar 24,8 g do composto do título (rendimento 74%).
[00590] Os dados instrumentais foram compatíveis com aqueles do Exemplo 59. Exemplo 114 Dicloridrato de (2S,5R)-metil 5-(benziloxiamino)piperidina-2-carboxilato (4b); Síntese do composto (2) por cloridrato de ácido (2S,5S)-5- hidroxipiperidina-2-carboxílico (7) Etapa 1 Cloridrato de ácido (2S,5S)-5-hidroxipiperidina-2-carboxílico (7)
[00591] (2S,5S)-terc-Butil 5-hidroxipiperidina-2-carboxilato (126,22g, 0,63 mol) descrito no Exemplo 1 foi adicionado gradualmente em ácido clorídrico a 5M (630 mL) em temperatura ambiente, seguido por aquecimento a 65 'C e agitação durante 2 h. Subsequentemente, a solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente, e o solvente de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água (500 mL), e carbono ativado (6,5 g) foi adicionado, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 30 min. O carbono ativado foi filtrado por Celite. Celite foi lavada duas vezes com água (100 mL), e o filtrado foi combinado, seguido por concentração sob pressão reduzida. O resíduo (150 g) foi resfriado com gelo, seguido por inoculação e agitação. À mistura foi adicionada acetona gota a gota (650 mL) durante 30 min, seguido por agitação durante 30 min. Os cristais depositados foram filtrados sob uma corrente de argônio, seguido por lavagem com acetona. Depois da remoção de licor e secagem a vácuo durante a noite, 108,79 g do composto do título foram proporcionados como um cristal em pó incolor (rendimento 96%). 1H RMN (400 MHz, D2O) õ 1,66-2,23 (m, 4H), 3,25 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 11,7, 3,7 Hz, 1H), 4,22 (brs, 1H); m/z de MS: 146 (M-HCI+H)+. Etapa 2 Sal de cloridrato de (2S,5S)-metil 5-hidroxipiperidina-2-carboxilato (8)
[00592] A sal de cloridrato de ácido (2S,5S)-5-hidroxipiperidina-2- carboxilico (26,46 g, 0,146 mol) foi adicionado cloreto de hidrogênio - metanol a 2M (230 mL), seguido por aquecimento em refluxo. Depois de 1,5 hora, a solução de reação foi concentrada, seguido por substituição e concentração com metanol (200 mL) três vezes. O resíduo foi secado a vácuo para proporcionar 28,55 g do composto do título como um pó cristalino incolor (rendimento quantitativo). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,74-2,06 (m, 4H), 3,12 (dd, J = 2,0, 13,2 Hz, 1H), 3,25-3,29 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,98 (dd, J = 3,8, 12,2 Hz, 1H), 4,09 (brs, 1H); m/z de MS: 160 (M-HCI+H)+. Etapa 3 (2S,5S)-Metil 5-hidróxi-1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidina-2-carboxilato (9)
[00593] A uma suspensão de cloridrato de (2S,5S)-metil 5- hidroxipiperidina-2-carboxilato (26,80 g, 0,137 mol) em tetra- hidrofurano desidratado (440 mL) foi adicionado trietilamina (91,0 mL) sob resfriamento com gelo, seguido por adição de anidrido trifluoroacético gota a gota (39,5 mL) a 10 'C ou menos durante 1 h.A suspensão de reação foi agitada durante 70 min, ao mesmo tempo que a temperatura foi elevada para temperatura ambiente gradualmente. À solução de reação foi adicionada água (80 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 30 min. Subsequentemente, foi adicionada à água (1000 mL) e extraída com acetato de etila três vezes (500 mL + 2 x 250 mL). A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1M (300 mL), uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada (200 mL) e salmoura saturada (2 x 150 mL), secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 34,65 g do composto do título como um óleo (rendimento 99%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ observado como uma mistura de 2 rotámeros (7:3). 1,34-1,44 (m, 1H), 1,73-1,83 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,39-2,45 (m, 1H), 2,75 (t, J = 11,5 Hz, 0,3H), 3,11 (dd, J = 5,7, 13,4 Hz, 0,7H), 3,79 (s, 2,1 H), 3,81 (s, 0,9H), 4,00-4,06 (m, 0,7H), 4,58-4,67 (m, 0,3H), 4,62 (m, 0,3H), 5,20 (d, J = 5,9 Hz, 0,7H); m/z de MS: 256 (M+H)+. Etapa 4 Cloridrato de (2S,5R)-metil 5-(benziloxiamino)-1 -(2,2,2- trifluoroacetil)piperidina-2-carboxilato (10)
[00594] Uma solução de (2S,5S)-metil 5-hidróxi-1-(2,2,2- trifluoroacetil)piperidina-2-carboxilato (32,71 g, 0,128 mol) em acetonitrila desidratada (250 mL) foi resfriada a -30 'C, seguido por adição de 2,6-lutidina (16,9 mL) e adição de anidrido trifluorometanossulfônico gota a gota (22,5 mL) a -36 a -30 'C durante 15 min. Depois de agitar a -32 'C durante 25 min, benziloxiamina (32,25 g) foi adicionada gota a gota a -32 ‘C ou me nos, seguido por lavagem com acetonitrila (10 mL). Depois que a solução de reação foi aquecida gradualmente aOÍ, 2,6-lutidina (16,9 mL) foi adicionada e agitada a 4 ‘C durante 2 dias. A solução de reação foi concentrada a 150 mL, seguido por diluição com acetato de etila (750 mL) e lavagem com água (750 mL), solução aquosa de ácido cítrico a 10% (3 x 750 mL), uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada (375 mL) e salmoura saturada (400 mL). Cada camada aquosa foi reextraída com acetato de etila (400 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio anidroso, filtrada e, em seguida concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 46,93 g do resíduo. 38,24 g do resíduo resultante foram retirados e diluídos com acetato de etila (120 mL). Em temperatura ambiente, cloreto de hidrogênio - acetato de etila a 1M 160 mL (0,160 mol) foi adicionado para cristalização, e hexano (560 mL) foi adicionado. Depois de agitar a 0 Í durante 3 h, os cristais foram filtrados, lavados com hexano (400 mL), e em seguida secados a vácuo para proporcionar 30,36 g do composto do título como um pó cristalino (rendimento 73%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ observado como uma mistura de 2 rotâmeros. 2,00-2,09 (m, 3H), 2,23-2,24 (m, 1H), 3,33 - 3,42 (m, 0,5H), 3,74 (dd, J = 3,2, 15,6 Hz, 0,5H), 3,79 (s, 2H), 3,81 (s, 1H), 3,89 (brs, 1H), 4,29 (d, J = 15,9 Hz, 0,5H), 4,81 (d, J = 14,4Hz, 0,5H), 5,08-5,16 (m, 2,5H); m/z de MS: 361 (M-HCI+H)+.
Etapa 5 Dicloridrato de (2S,5R)-metil 5-(benziloxiamino)piperidina-2-carboxilato (4b)
[00595] Em sal de cloridrato de (2S,5R)-metil 5-(benziloxiamino)-1- (2,2,2-trifluoroacetil)piperidina-2-carboxilato (1,951g, 4,92 mmol) foi adicionado cloreto de hidrogênio - metanol a 2M (40 mL), seguido por refluxo durante 3 dias. Subsequentemente, a solução de reação foi concentrada a 14 mL, e acetato de etila (40 mL) foi adicionado para depositar um cristal. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora, em seguida filtrada por funil de Kiriyama, lavada com acetato de etila (80 mL) e secada a vácuo para proporcionar 1,439 g do composto do título como um pó cristalino (rendimento 87%). Os dados instrumentais foram compatíveis com aqueles do
Exemplo 12. Exemplo 115 Dicloridrato de (2S,5R)-5-(benziloxiamino)piperidina-2-carboxilato (4b); Síntese de ácido (2S,5S)-5-hidroxipiperidina-2-carboxílico comercialmente disponível (7) Etapa 1 Cloridrato de (2S,5S)-metil 5-hidroxipiperidina-2-carboxilato (8)
[00596] Em cloreto de hidrogênio - metanol a 2M (12,8 L) foi adicionado ácido (2S,5S)-5-hidroxipiperidina-2-carboxílico comercialmente disponível (teor 84%, líquido 912,22 g, lavado com cloreto de hidrogênio - metanol a 2M 3,1 L), seguido por refluxo durante 3 h (temperatura interna 63 - 67°C). Depois que a solução de reação foi resfriada, 1,4-dioxano (12,8 L) foi adicionado, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo (4,1 kg) foram adicionados acetato de etila (18,3 L) e solução aquosa de carbonato de potássio a 44% resfriada com gelo (23,7 L), seguido por separação de camada da camada orgânica. A camada aquosa também foi extraída com acetato de etila (3 x 18,3 L). Uma solução aquosa de carbonato de potássio a 50% (7,3 L) foi separada em cada camada orgânica, as camadas orgânicas foram combinadas, secadas em carbonato de potássio anidroso (2,37 kg) e filtradas, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (9,1 L), e carbono ativado (9,2 g) foi adicionado, seguido por agitação durante 30 min e filtragem, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi substituído com acetato de etila (9,1 L) e concentrado para proporcionar 1130 g do composto do título como um óleo amarelo pálido (teor 78,9%, líquido 891,57 g, rendimento 89%). Etapa 2 (2S,5S)-Metil 5-hidróxi-1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidina-2-carboxilato (9)
[00597] Uma solução de (2S,5S)-metil 5-hidroxipiperidina-2- carboxilato (teor 78,8%, líquido 459,48 g) em acetato de etila desidratado (7,4 L) foi resfriada a -40 'C e trieti lamina (1300 g) e, em seguida, anidrido trifluoroacético (1349 g), lavados com acetato de etila desidratado (100 mL) foram adicionados gota a gota a -40 a -12 'C durante 30 min. A temperatura foi elevada para -2 "C dentro de 15 min depois da conclusão da adição gota a gota, seguido por agitação durante 75 min. Além disso, à mistura foi adicionada água (1277 mL), seguido por agitação da 25 'C durante 1 h.A mistura foi adicionada à água (8,4 L) (lavada com acetato de etila (4,5 L), seguido também por extração com acetato de etila (2 x 9,8 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com ácido clorídrico a 1M (8,5 L), solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada (8,5 L) e salmoura saturada (8,5 L), seguido por secagem em sulfato de sódio anidroso (1,8 kg) e filtragem. Depois que o solvente da camada orgânica foi destilado sob pressão reduzida, ao resíduo foi adicionado acetato de etila (3,6 L), seguido por substituição e concentração. O resíduo foi secado a vácuo para proporcionar 793,4 g do composto do título (teor 81,5%, líquido 648,66 g, rendimento 88%).
Etapa 3 (2S,5R)-Metil 5-(benziloxiamino)-1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidina-2- carboxilato (10)
[00598] Uma solução de (2S,5S)-metil 5-hidróxi-1-(2,2,2- trifluoroacetil)piperidina-2-carboxilato (teor 81,5%, líquido 556,23 g) em acetonitrila desidratada (4,0 L) foi resfriada a -40 <€, 2,6-lutidina (259,24 g) foi adicionada (lavada com acetonitrila (100 ml) e anidrido de ácido trifluorometanossulfônico (645,72 g) foi adicionado gota a gota a -43 a -37 durante 1 he 10 min (lavado com acetonitrila 100 ml). Depois que a solução de reação foi agitada a -35 ‘C durante 50 min, benziloxiamina (550,27 g) foi adicionada gota a gota a -35 'C ou menos, seguido por lavagem com acetonitrila (500 mL). Depois que a solução de reação foi aquecida gradualmente a -5 'C, 2,6-lutidina (259,24 g) foi adicionada, seguido por agitação da 5 'C durante 40 h. A mistura foi concentrada a 1,8 L, seguido por diluição com acetato de etila (12,4 L) e lavagem com água (12,4 L), uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% (4 x 8 L + 4,7 L), solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada (6,3 L) e salmoura saturada (7,2 L). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso, seguido por filtragem e, em seguida, concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi secado a vácuo para proporcionar 867,73 g do composto do título (teor 71,56%, rendimento 79%).
Etapa 4 Cloridrato de (2S,5R)-metil 5-(benziloxiamino)-1 -(2,2,2- trifluoroacetil)piperidina-2-carboxilato (10)
[00599] (2S,5R)-Metil 5-(benziloxiamino)-1-(2,2,2- trifluoroacetil)piperidina-2-carboxilato (teor 70,13%, líquido 673,20 g) foi diluído com acetato de etila (4,8 L) e carbono ativado (48 g) foi adicionado, seguido por agitação durante 1 h.A mistura foi filtrada, seguida por lavagem com acetato de etila (2 L). O filtrado foi diluído com acetato de etila (4,7 L) e solução de cloreto de hidrogênio - acetato de etila a 1M (2,7 L) em temperatura ambiente foi adicionada, seguida por agitação durante 15 min. Em seguida, hexano 28,6 L foi adicionado, seguido por resfriamento a 0 ‘C. Depois de agitar e envelhecer durante 3 h, os cristais foram filtrados, lavados com hexano/acetato de etila = 4/1 (3 L), e em seguida secados a vácuo para proporcionar 724,0 g do composto do título (teor 91,72%, rendimento 90%).
Etapa 5 Dicloridrato de (2S,5R)-metil 5-(benziloxiamino)piperidina-2-carboxilato (4b)
[00600] (2S,5R)-Metil 5-(benziloxiamino)-1-(2,2,2- trifluoroacetil)piperidina-2-carboxilato (teor 92,01%, líquido 732,25 g) foi dissolvido em uma solução de cloreto de hidrogênio - metanol a 2M (15 L), seguido por aquecimento em refluxo durante 27 h. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada a 3 L sob pressão reduzida. À mistura foi adicionado metanol (2,7 L), em seguida acetato de etila (16,3 L) foi adicionado, seguido por agitação durante 1 h.Os cristais depositados foram filtrados, lavados com acetato de etila (3 x 1,1 L) e secados a vácuo para proporcionar 572,0 g do composto do título (teor 98,06%, rendimento 92%). Os dados instrumentais foram compatíveis com aqueles do Exemplo 12.
Exemplo 116 Ácido (2S,5R)-5-((benzilóxi)amino)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-2- carboxílico (IV-a3)
[00601] Dicloridrato de (2S,5R)-metil 5-(benziloxiamino)piperidina-2- carboxilato (4b) descrito no Exemplo 12 (6,64 g, 20 mmol) foi dissolvido em água (40 mL) e 1,4-dioxano (27 mL), seguido por resfriamento com gelo. Uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 5M (13,2 mL) foi adicionada, seguido por agitação durante 1 h.À solução de reação foram adicionados ácido clorídrico a 5M (1,2 mL), carbonato de potássio (2,76 g), dicarbonato de di-terc-butoxicarbonila (4,8 g), seguido pela elevação da temperatura para temperatura ambiente e agitação durante a noite. A solução aquosa, que é o resultado da concentração da solução de reação, foi lavada com éter, seguido por ajuste em pH 3,3 com ácido cítrico mono-hidrato, extração com acetato de etila (50 mL) duas vezes, lavagem com salmoura saturada, secagem em sulfato de sódio anidroso, filtragem e concentração do solvente sob pressão reduzida. Desse modo, 6,87 g do composto do título foram proporcionados (rendimento quantitativo). Os dados instrumentais foram compatíveis com aqueles do Exemplo 99.
Exemplo 117 Preparação de enzima β-Lactamase
[00602] Usando o genoma Pseudomonas aeruginosa ATCCBAA- 47, plasmídeo pBR322, Klebsiella pneumoniae ATCCBAA-1705 e P. aeruginosa MSC17696 como um padrão, cada DNA para codificação de domínio de β-lactamase, AmpC, TEM-1, KPC-2 ou OXA-2, excluindo peptídeo de sinal foi amplificado com PCR. Cada produto de PCR foi incorporado em vetor pET-28b(+) (Merck), introduzido em Escherichia coli BL21 (DE3) (Merck) e, sob indução de isopropil-β-D-(- )-tiogalactopiranosídeo a 1 mM (Nacalai Tesque), cultivado durante a noite a 20 G para expressar AmpC, TEM-1, KPC-2 e OXA-2. Depois que a célula bacteriana foi coletada, AmpC foi purificado a partir do extrato celular obtido por tratamento ultrassónico, usando CM Sefarose Fast Flow (GE Healthcare) e HiTrap Heparin HP (GE Healthcare) a 4 'C. TEM-1 foi purificado com HiTrap SPHP (GE Healthcare), HiTrap Q (GE Healthcare) e Mono Q (GE Healthcare), e KPC-2 foi purificado com HiTrap SPHP. OXA-2 foi purificado com HiTrap SPHP e HiTrap Heparin HP.
Exemplo 118 Atividade inibidora de β-Lactamase
[00603] Para a medida da atividade inibidora de β-lactamase, 100 pM (concentração final) de nitrocefina (Oxoid) foram usados como um substrato e 2,5% de DMSO, 10 pg/mL de albumina derivada de soro bovino (Sigma-Aldrich) e tampão de fosfato a 50 mM em pH 7,0 foram usados como uma solução de reação. Em cada cavidade de uma placa de 96 cavidades foram adicionados compostos de teste, tazobactam (TAZ, LKT Laboratories), NXL104 (preparado por referência ao Documento de Patente 1, pureza 99,5%, Meiji Seika Pharma Co., Ltd.) ou MK-7655 (preparado por referência ao documento de Patente 3, pureza 99,4%, Meiji Seika Pharma Co., Ltd.) e AmpC, TEM-1, KPC-2 ou OXA-2 (concentrações finais são 0,5 nM, 0,1 nM, 0,5 nM ou 2 nM, respectivamente), seguido por pré-incubação a 30 G durante 10 min. Nitrocefina foi adicionada a cada cavidade a ser misturada aqui, seguido por incubação a 30 G d urante 20 min, e Multiscan Ascent (Thermo Fisher Scientific) foi usado para medir comprimento de onda de 492 nm, desse modo, medindo atividade hidrolítica de nitrocefina de β-Lactamase, para determinar a atividade inibidora de enzima. Como um controle, uma solução de reação que exclui β-lactamase foi preparada e a concentração de um composto de teste que exibe 50% de inibição foi determinada ser o valor de IC50. Como a intensidade da atividade inibidora, menos de 0,1 pM, menos de 1 pM, menos de 3 pM, menos de 10 pM e 10 pM ou mais foram mostrados com A, B, C, D, e E, respectivamente. Os resultados são como mostrado na Tabela 5. Classe A β-Lactamase: KPC-2, TEM-1 Classe C β-Lactamase: AmpC Classe D β-Lactamase: OXA-2 (ESBL) Tabela 5
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Exemplo 119 Efeito sinergético
[00604] O efeito sinergético do composto de teste com um agente de β-lactama contra bactérias foi avaliado usando cepa de expressão constitutiva de AmpC, P. aeruginosa ATCCBAA-47CR selecionada a partir de ATCCBAA-47 por exposição de agente, cepa produtora de KPC-2, K. pneumoniae ATCCBAA-1705 e cepa produtora de CTX-M- 15 (ESBL) e OXA-1, E. coli MSC19503. Usando Piperacilina (PIPC, Sigma-Aldrich) como um agente de β-lactam, a concentração inibidora mínima (MIC) de PIPC foi medida por processo de diluição de placa de ágar com base em Clinical and Laboratory Standards Institute (processo de CLSI). Isto é, uma placa de ágar contendo PIPC em cada concentração ajustada na relação comum 2 de séries de diluição em ágar de Mueller-Hinton (MHA, Becton, Dickinson e Company), e o composto de teste tendo 1/4 ou 1/8 da respectiva concentração de PIPC sido feito, e as bactérias cultivadas durante a noite em caldo de Muller-Hinton ajustado por cátion (CAMHB, Becton, Dickinson e Company) foram ajustadas no mesmo meio para ter 104 CFU/mancha e inoculadas em uma placa contendo um agente. Esta placa contendo um agente foi cultivada durante a noite a 35 í e a concentração de agente mínima na qual nenhum crescimento de bactérias foi observado foi determinada ser MIC. As atividades antibacterianas de PIPC apenas para P. aeruginosa de expressão constitutiva de AmpC, K. pneumoniae produtora de KPC-2 e E. coli produtora de CTX-M-15 (ESBL) e OXA-1 foram mostradas por 64 pg/mL, > 128 pg/mL, > 128 pg/mL, respectivamente, e aquelas em que as atividades antibacterianas de PIPC foram recuperadas por menos de 1/16, menos de 1/4 e menos de 1/1, e não foram recuperadas pelo efeito sinergético dos compostos de teste, foram mostradas com A, B, C e D, respectivamente. Os resultados são como mostrado na Tabela 6. Classe A β-Lactamase: KPC-2, CTX-M-15 (ESBL) Classe C β-Lactamase: AmpC Classe D β-Lactamase: OXA-1 Tabela 6
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Exemplo 120
[00605] O efeito sinegético dos compostos de teste sintetizados nos Exemplos 59, 61 e 69 com um agente de β-lactama contra bactérias foi avaliado usando cepa produtora de KPC-2, K. pneumoniae ATCCBAA-1705, cepa produtora de CTX-M-15 (ESBL) e OXA-1, E. coli MSC19503 e cepa de expressão constitutiva de AmpC, P. aeruginosa ATCCBAA-47CR. Usando ampicilina (ABPC, Sigma- Aldrich), amoxicilina (AMPC, Sigma-Aldrich), piperacilina (PIPC), ceftazidima (CAZ, Sigma-Aldrich), cefepima (CFPM, United States Pharmacopeial Convention), cefotaxima (CTX, Sigma-Aldrich), ceftriaxona (CTRX, Sigma-Aldrich), imipenem (IPM, United States Pharmacopeial Convention), biapenem (BIPM, Meiji Seika Pharma Co., Ltd.), meropenem (MEPM, United States Pharmacopeial Convention), doripenem (DRPM, Sequoia Research Products), cefminox (CMNX, Meiji Seika Pharma), flomoxef (FMOX, SHIONOGI & CO., Ltd.), aztreonam (AZT, United States Pharmacopeial Convention) como um agente de β-lactam, MIC de cada agente de β-lactama foi medida pelo método de microdiluição de caldo com base no processo de CLSI. Isto é, um meio líquido contendo 4 pg/mL (concentração final) de composto de teste, TAZ, NXL104 ou MK-7655, e agente de β- lactama e composto de teste em cada concentração ajustada na relação comum 2 de séries de diluição em CAMHB foram feitos, e as bactérias cultivadas durante a noite em CAMHB foram ajustadas no mesmo meio para ter 105 CFU/mL e inoculadas em um meio líquido contendo um agente. Este meio líquido contendo um agente foi cultivado durante a noite a 35 'C, e a concentração de agente mínima na qual nenhum crescimento de bactérias foi observado foi determinada ser MIC. Os resultados são como mostrado nas Tabelas 7 a 9. [Tabela 7]
Figure img0148
Figure img0149
[Tabela 8]
Figure img0150
[Tabela 9]
Figure img0151
Exemplo 121
[00606] O efeito sinergético dos compostos de teste sintetizados nos Exemplos 59, 61, e 69 com um agente de β-lactama contra bactérias foi avaliado usando 5 cepas de cada um dentre cepa produtora de KPC-2 ou 3, K. pneumoniae, cepa de expressão constitutiva de AmpC, P. aeruginosa, cepa de expressão constitutiva de AmpC, Enterobacteriaceae, cepa produtora de metalo-β-lactamase tipo IMP, Enterobacteriaceae, cepa produtora de CTX-M-15 (ESBL), E. coli. Usando PIPC como um agentes de β-lactam, a MIC do agente de β-lactama foi medida pelo processo de diluição de placa de ágar com base no processo de CLSI. Isto é, uma placa de ágar contendo 4 pg/mL (concentração final) de composto de teste, TAZ, NXL104 ou MK-7655 e agente de β-lactama e composto de teste em cada concentração ajustada na relação comum 2 de séries de diluição em MHA foi feita, e bactérias cultivadas durante a noite em CAMHB foram ajustadas no mesmo meio para ter 104 CFU/mancha e inoculadas em uma placa contendo um agente. Esta placa contendo um agente foi cultivada durante a noite a Sδ'C, e a concentração de agente mínima, na qual nenhum crescimento de bactérias foi observado, foi determinada ser MIC. Os resultados são como mostrado nas Tabelas 1 a 5.
Exemplo 122 Medição da atividade do bacilo antitubérculo
[00607] O efeito combinatorial do composto do Exemplo 59 com um agente de β-lactama contra bacilo de tubérculo foi avaliado usando isolados clínicos de tuberculose resistente a múltiplos fármacos (MDR- TB), tuberculose extensivamente resistente ao fármaco (XDR-TB) e tuberculose sensível (H37Rv). Usando meropenem (MEPM), biapenem (BIPM), tebipenem (TBPM, Meiji Seika Pharma), ampicilina (ABPC), amoxicilina (AMPC) como um agente de β-lactam, a MIC de cada agente de β-lactama foi medida por um método de diluição meio líquido com base em um processo de BrothMIC MTB-I (Kyokuto Pharmaceutical industrial Co., Ltd.). Isto é, um meio líquido contendo 4 pg/mL (concentração final) do composto do Exemplo 59 e agente de β- lactama em cada concentração ajustada na relação comum 2 de séries de diluição em um meio líquido Middlebrook 7H9 (Becton, Dichkinson e Company) contendo albumina de soro bovino a 5%, Dextrose a 2%, catalase de fígado bovino a 0,005% e Tween-80 a 0,05% foi feito, e a suspensão bacteriana ajustada a OD660 = 0,16-0,2 foi inoculada por diluição de 200 vezes. Isto foi cultivado durante 7 dias a 37 'C sob condição umidificada e a concentração d e agente mínima, na qual nenhum crescimento de bactérias foi observado, foi determinada ser MIC.
[00608] Como resultado, as atividades antibacterianas (pg/mL) de agente de β-lactama apenas para MDR-TB, XDR-TB e H37Rv foram mostradas por 16, 4 e 1 para MEPM, 16, 2 e 1 para BIPM, 4, 1 e 0,5 para TBPM, 128, 32 e 16 para ABPC e 128, 64 e 16 para AMPC, e as atividades antibacterianas em uso combinatorial com o composto do Exemplo 59 foram mostradas por 8, 1, e 0,5 para MEPM, 4, 1 e 1 para BIPM, 2, 0,5 e 0,25 para TBPM, 32, 16 e 2 para ABPC, e 64, 16 e 2 para AMPC.

Claims (27)

1. Derivado de diazabiciclo-octano, caracterizado pelo fato de ser representado pela seguinte fórmula (I): Fórmula química 134
Figure img0152
na fórmula acima (I), A representa Ra(Rb)N- ou ReO-; B representa NH ou NCI-6 alquila; C representa benzila, H ou SO3M, onde M representa H, um cátion inorgânico ou um cátion orgânico; Ra e Rb cada qual independentemente representa C1-6 alquila ou acila; Rc representa C1-6 alquila ou uma heterociclila; A pode ser modificado por 0 a 4 substituintes Fn1, onde o substituinte Fn1 pode ser substituído continuamente; Fn1 representa C1-6 alquila, O=, ou Rg-(CH2)o-3-, onde Rg representa uma heterociclila, fenila, heteroarila, acila, RdO2S-, Re(Rf)N-, Re(Rf)NCO-, ReO-, ReOCO- ou um grupo protetor, onde Rd representa C1-6 alquila ou MO-; Re e Rf cada qual independentemente representa H ou C1-6 alquila, e também, entre Ra e Rb, entre Rc e B, e entre Re e Rf pode ser fechado pela ligação para formar uma heterociclila tendo pelo menos um átomo de nitrogênio, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
2. Derivado de diazabiciclo-octano, caracterizado pelo fato de ser representado pela seguinte fórmula (II): Fórmula química 135
Figure img0153
(11) na fórmula (II) acima, Rc representa C1-6 alquila ou uma heterociclila; B representa NH ou NC1-6 alquila; C representa benzila, H ou SO3M, onde M representa H, um cátion inorgânico ou um cátion orgânico; Rc pode ser modificado por 0 a 4 substituintes Fn1, onde o substituinte Fn1 pode ser substituído continuamente; Fn1 representa C1-6 alquila, O=, ou Rg-(CH2)o-3-, onde Rg representa uma heterociclila, fenila, heteroarila, acila, RdO2S-, Re(Rf)N-, Re(Rf)NCO-, ReO-, ReOCO- ou um grupo protetor, onde Rd representa C1-6 alquila ou MO-; Re e Rf cada qual independentemente representa H ou C1-6 alquila, e também, entre Rc e B, e entre Re e Rf pode ser fechado pela ligação para formar uma heterociclila tendo pelo menos um átomo de nitrogênio, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
3. Derivado de diazabiciclo-octano, caracterizado pelo fato de ser representado pela seguinte fórmula (Ila): Fórmula química 136
Figure img0154
na fórmula acima (Ila), OBn representa benzilóxi, e Rc e B têm os mesmos significados como o composto de acordo com a reivindicação 2, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
4. Derivado de diazabiciclo-octano, caracterizado pelo fato de ser representado pela seguinte fórmula (IIb): Fórmula química 137
Figure img0155
na fórmula acima (llb), Rc e B têm os mesmos significados como o composto de acordo com a reivindicação 2, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
5. Derivado de diazabiciclo-octano, caracterizado pelo fato de ser representado pela seguinte fórmula (III): [Fórmula química 138]
Figure img0156
na fórmula acima (III), Rc, B e M têm os mesmos significados como o composto de acordo com a reivindicação 2, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser representado pelas seguintes fórmulas: [Fórmula química 139]
Figure img0157
nas fórmulas acima, P2 representa terc-butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz) ou H; P3 representa benzila (Bn), H ou SO3M; onde M representa H, sódio, piridínio ou tetrabutilamônio, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser: (2S,5R)-N-(2-aminoetóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-[2-(metilamino)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-7-oxo-N-[2-(propan-2-ilamino)etóxi]-6-(sulfo-óxi)- 1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-[2-(dimetilamino)etóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-{[(2S)-2-aminopropil]óxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-{[(2R)-2-aminopropil]óxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-(3-aminopropóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-N-[(2S)-azetidin-2-ilmetóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-7-oxo-N-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-7-oxo-N-[(2S)-piperidin-2-ilmetóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, (2S,5R)-7-oxo-N-[(3S)-pirrolidin-3-ilóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, ou (2S,5R)-N-(azetidin-3-ilmetóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou urn solvato do mesmo.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o derivado de diazabiciclo-octano representado pela fórmula (I) como definido na reivindicação 1, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de ser para a administração em combinação com um antibiótico de β-lactam.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizada pelo fato de ser para tratar infecção bacteriana.
11. Inibidor de β-lactamase, caracterizado pelo fato de que compreende o derivado de diazabiciclo-octano representado pela fórmula (I) como definido na reivindicação 1, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o inibidor de β-lactamase como definido na reivindicação 11, um antibiótico de β-lactam e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o inibidor de β-lactamase como definido na reivindicação 11, um antibiótico de β-lactama selecionado a partir do grupo consistindo em ampicilina, amoxicilina, piperacilina, ticarcilina, flomoxefe, cefotaxim, ceftriaxona, ceftazidima, cefepima, ceftarolina, ceftolozano, imipenem, meropenem, biapenem, doripenem, ertapenem e aztreonam e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável.
14. Método para tratar infecção bacteriana, caracterizado pelo fato de que compreende administrar o inibidor de β-lactamase como definido na reivindicação 11 e um antibiótico de β-lactama em combinação.
15. Método para tratar infecção bacteriana, caracterizado pelo fato de que compreende administrar o inibidor de β-lactamase como definido na reivindicação 11, e um antibiótico de β-lactama selecionado a partir do grupo consistindo em ampicilina, amoxicilina, piperacilina, ticarcilina, flomoxefe, cefotaxim, ceftriaxona, ceftazidima, cefepima, ceftarolina, ceftolozano, imipenem, meropenem, biapenem, doripenem, ertapenem e aztreonam, em combinação.
16. Processo para preparar o composto como definido na reivindicação 5, representado pela seguinte fórmula (III): [Fórmula química 145]
Figure img0158
na fórmula acima (III), Rc e B têm os mesmos significados como definido para o composto como definido na reivindicação 2, que é incluído na reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compreende submeter ao acoplamento um composto representado pela seguinte fórmula (IV-a): Fórmula química 140
Figure img0159
na fórmula acima (IV-a), P1 representa um grupo protetor que pode ser removido por um ácido, uma base ou um agente nucleofílico; e OBn representa benzilóxi, com um composto: RcOBH usando um éster ativo, uma amida ativa ou um agente de condensação de desidratação para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (IV-b): Fórmula química 141
Figure img0160
(IV-b) na fórmula acima (IV-b), P1 representa um grupo protetor que pode ser removido por um ácido, uma base ou um agente nucleofílico; Rc e B têm os mesmos significados do composto como definido na reivindicação 2, e OBn representa benzilóxi, desproteger P1 que é um grupo protetor para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (IV-c): Fórmula química 142
Figure img0161
na fórmula acima (IV-c), Rc e B têm os mesmos significados o composto como definido na reivindicação 2, e OBn representa benzilóxi, sililar o composto no sistema de reação e, em seguida, submeter à reação de formação de ureia intramolecular para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (Ila): Fórmula química 143
Figure img0162
na fórmula acima (Ila), Rc e B têm os mesmos significados como definido para o composto como definido na reivindicação 2, e OBn representa benzilóxi, em seguida, remover a benzila do benzilóxi na posição 6 usando um catalisador de hidrogenólise sob atmosfera de hidrogênio para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (llb): Fórmula química 144
Figure img0163
na fórmula acima (llb), Rc e B têm os mesmos significados do composto como definido na reivindicação 2, e sulfatar o grupo hidroxila na posição 6 na presença de uma base e, se necessário, desproteger o grupo protetor na cadeia lateral: RcOB-.
17. Processo para preparar o composto como definido na reivindicação 3 representado pela seguinte fórmula (Ila): Fórmula química 149
Figure img0164
na fórmula acima (Ila), Rc e B têm os mesmos significados do composto como definido na reivindicação 2, e OBn representa benzilóxi, que é incluído na reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compreende submeter ao acoplamento um composto representado pela seguinte fórmula (IV-a): Fórmula química 146
Figure img0165
na fórmula acima (IV-a), P1 representa um grupo protetor que pode ser removido por um ácido, uma base ou um agente nucleofílico; e OBn representa benzilóxi, com um composto: RcOBH usando um éster ativo, uma amida ativa ou um agente de condensação de desidratação para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (IV-b): [Fórmula química 147]
Figure img0166
na fórmula acima (IV-b), P1 representa um grupo protetor que pode ser removido por um ácido, uma base ou um agente nucleofílico; Rc e B têm os mesmos significados do composto como definido na reivindicação 2, e OBn representa benzilóxi, desproteger P1 que é um grupo protetor para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (IV-c): Fórmula química 148
Figure img0167
na fórmula acima (IV-c), Rc e B têm os mesmos significados do composto como definido na reivindicação 2, e OBn representa benzilóxi, sililar o composto no sistema de reação e, em seguida, submeter à reação de formação de ureia intramolecular.
18. Processo para preparar o composto como definido na reivindicação 3, representado pela seguinte fórmula (Ila): Fórmula química 151
Figure img0168
na fórmula acima (Ila), Rc e B têm os mesmos significados do composto como definido na reivindicação 2 e OBn representa benzilóxi, que é incluído na reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compreende sililar o composto representado pela seguinte fórmula (IV-c): Fórmula química 150
Figure img0169
na fórmula acima (IV-c), Rc e B têm os mesmos significados do composto como definido na reivindicação 2, e OBn representa benzilóxi, no sistema de reação e, em seguida, submeter à reação de formação de ureia intramolecular.
19. Processo para preparar o composto representado pela seguinte fórmula (III): Fórmula química 154
Figure img0170
na fórmula acima (III), Rc, B e M têm os mesmos significados do composto como definido na reivindicação 2, que é incluído na reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compreende remover a benzila do benzilóxi na posição 6 de um composto representado pela seguinte fórmula (Ila): Fórmula química 152
Figure img0171
na fórmula acima (Ila), Rc e B têm os mesmos significados do composto como definido na reivindicação 2 e OBn representa um grupo benzilóxi, usar um catalisador de hidrogenólise sob atmosfera de hidrogênio para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (llb): Fórmula química 153
Figure img0172
(llb) na fórmula acima (llb), Rc e B têm os mesmos significados do composto como definido na reivindicação 2, e sulfatar o grupo hidroxila na posição 6 na presença de uma base e, se necessário, desproteger o grupo protetor na cadeia lateral: RcOB-.
20. Processo, caracterizado pelo fato de ser para preparar (2S,5R)-N-(2-aminoetóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida representado pela seguinte fórmula (III-059): Fórmula química 161
Figure img0173
que compreende entre os compostos representados pelas seguintes fórmulas (IV-a2), (IV-a3) e (IV-a4): Fórmula química 155
Figure img0174
na fórmula acima (IV-a2), (IV-a3) ou (IV-a4), TFA representa trifluoroacetila, Boc representa terc-butoxicarbonila, Teoc representa 2- trimetilsililetoxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, submeter ao acoplamento o composto representado pela fórmula (IV- a2) ou (IV-a4) com terc-butil 2-(amino-óxi)etilcarbamato usando um éster ativo, uma amida ativa ou um agente de condensação de desidratação, ou submeter ao acoplamento o composto representado pela fórmula (IV- a3) com benzil 2-(amino-óxi)etilcarbamato usando um éster ativo, uma amida ativa ou um agente de condensação de desidratação, para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (IV-b2- Boc-059), (IV-b3-Cbz-059) ou (IV-b4-Boc-059): Fórmula química 156
Figure img0175
na fórmula acima (IV-b2-Boc-059), (IV-b3-Cbz-059) ou (IV-b4-Boc-059), TFA representa trifluoroacetila, Boc representa terc-butoxicarbonila, Cbz representa benziloxicarbonila, Teoc representa 2- trimetilsililetoxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, desproteger uma trifluoroacetila do composto representado pela fórmula (IV-b2-Boc-059) pelo tratamento com uma base para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (IV-c-Boc-059): Fórmula química 157
Figure img0176
na fórmula acima (IV-c-Boc-059) ou (IV-c-Cbz-059), Boc representa terc-butoxicarbonila, Cbz representa benziloxicarbonila, e OBn representa um benzilóxi, remover a terc-butoxicarbonila do composto representado pela fórmula (IV-b3-Cbz-059) por um tratamento ácido para preparar um composto representado pela fórmula acima (IV-c-Cbz-059), ou remover a 2-trimetilsililetoxicarbonila do composto representado pela fórmula (IV-b4-Boc-059) por um fluoreto para preparar um composto representado pela fórmula acima (IV-c-Boc-059), em seguida, após sililar o acima mencionado (IV-c-Boc-059) ou (IV-c- Cbz-059) no sistema de reação, submeter à reação de formação de ureia intramolecular para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (lla-Boc-059) ou (lla-Cbz-059): Fórmula química 158
Figure img0177
na fórmula acima (lla-Boc-059) ou (lla-Cbz-059), Boc representa terc- butoxicarbonila, Cbz representa benziloxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, remover a benzila do benzilóxi na posição 6 do composto representado pela fórmula (lla-Boc-059) usando um catalisador de hidrogenólise sob atmosfera de hidrogênio, ou remover a benzila do benzilóxi na posição 6 do composto representado pela fórmula (lla-Cbz-059) usando um catalisador de hidrogenólise sob atmosfera de hidrogênio, e simultaneamente terc-butoxicarbonilar o mesmo na presença de di-terc-butoxidicarbonato para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (llb-Boc-059): Fórmula química 159
Figure img0178
na fórmula acima (llb-Boc-059), Boc representa terc-butoxicarbonila, sulfatar o grupo hidroxila na posição 6 para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (lll-Boc-059): Fórmula química 160
Figure img0179
na fórmula acima (lll-Boc-059), Boc representa terc-butoxicarbonila, e M representa H, piridínio, sódio ou tetrabutilamônio, e desproteger a terc-butoxicarbonila por um tratamento ácido.
21. Processo, caracterizado pelo fato de ser para preparar terc-butil {2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato, ou benzil {2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi- 7-oxo-l ,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato representado pela seguinte fórmula (lla-Boc-059) ou (lla-Cbz-059): Fórmula química 165
Figure img0180
na fórmula acima (lla-Boc-059) ou (lla-Cbz-059), Boc representa terc- butoxicarbonila, Cbz representa benziloxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, que compreende entre os compostos representados pelas seguintes fórmulas (IV-a2), (IV-a3) e (IV-a4): Fórmula química 162
Figure img0181
na fórmula acima (IV-a2), (IV-a3) ou (IV-a4), TFA representa trifluoroacetila, Boc representa terc-butoxicarbonila, Teoc representa 2- trimetilsililetoxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, submeterão acoplamento cada um dos compostos representados pelas fórmulas (IV-a2) e (IV-a4) usando terc-butil 2-(amino-óxi)etilcarbamato, cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e 1- hidroxibenzotriazol mono-hidrato em combinação, submeter ao acoplamento os compostos representados pela fórmula (IV-a3) usando benzil 2-(amino-óxi)etilcarbamato, cloridrato de 1 -etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida e 1-hidroxibenzotriazolmono- hidrato em combinação, para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (IV-b2- Boc-059), (IV-b3-Cbz-059) ou (IV-b4-Boc-059): Fórmula química 163
Figure img0182
na fórmula acima (IV-b2-Boc-059), (IV-b3-Cbz-059) ou (IV-b4-Boc-059), TFA representa trifluoroacetila, Boc representa terc-butoxicarbonila, Cbz representa benziloxicarbonila, Teoc representa 2- trimetilsililetoxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, remover uma trifluoroacetila do composto representado pela fórmula (IV-b2-Boc-059) usando uma base selecionada de hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (IV-c-Boc-059): Fórmula química 164
Figure img0183
na fórmula acima (IV-c-Boc-059) ou (IV-c-Cbz-059), Boc representa terc-butoxicarbonila, Cbz representa benziloxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, remover a terc-butoxicarbonila do composto representado pela fórmula (IV-b3-Cbz-059) usando um ácido selecionado dentre ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico e ácido trifluoroacético para preparar um composto representado pela fórmula acima (IV-c-Cbz-059), ou remover a 2-trimetilsililetoxicarbonila do composto representado pela fórmula (IV-b4-Boc-059) usando fluoreto de tetrabutilamônio para preparar um composto representado pela fórmula acima (IV-c-Boc-059), e sililar o composto representado pela fórmula acima (IV-c-Boc-059) ou (IV-c-Cbz-059) usando clorotrialquilsilano no sistema de reação e subsequentemente submeter à reação de formação de ureia intramolecular usando fosgênio ou difosgênio para preparar o composto representado pela fórmula (lla-Boc-059) ou (lla-Cbz-059).
22. Processo, caracterizado pelo fato de ser para preparar terc-butil {2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octo-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato, ou benzil {2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi- 7-oxo-l ,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato representado pela seguinte fórmula (lla-Boc-059) ou (lla-Cbz-059): Fórmula química 167
Figure img0184
na fórmula acima (lla-Boc-059) ou (lla-Cbz-059), Boc representa terc- butoxicarbonila, Cbz representa benziloxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, que compreende sililar um composto representado pela seguinte fórmula (IV-c-Boc-059) ou (IV-c-Cbz-059): Fórmula química 166
Figure img0185
na fórmula acima (IV-c-Boc-059) ou (IV-c-Cbz-059), Boc representa terc-butoxicarbonila, Cbz representa benziloxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, usar clorotrimetilsilano no sistema de reação, e subsequentemente submeter à reação de formação de ureia intramolecular usando fosgênio ou difosgênio.
23. Processo, caracterizado pelo fato de ser para preparar (2S,5R)-N-(2-aminoetóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida representado pela seguinte fórmula (III-059): Fórmula química 171
Figure img0186
que compreende entre os compostos representados pelas seguintes fórmulas (lla-Boc- 059) e (lla-Cbz-059): Fórmula química 168
Figure img0187
na fórmula acima (lla-Boc-059) ou (lla-Cbz-059), Boc representa terc- butoxicarbonila, Cbz representa benziloxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, remover a benzila do grupo benzilóxi na posição 6 do composto representado pela fórmula (lla-Boc-059) usando paládio sobre carbono sob atmosfera de hidrogênio, ou remover a benzila do grupo benzilóxi na posição 6 do composto representado pela fórmula (lla-Cbz-059) usando paládio sobre carbono sob atmosfera de hidrogênio na presença de di-terc-butoxidicarbonato, e simultaneamente submeter à terc-butoxicarbonilação para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (llb-Boc-059): Fórmula química 169
Figure img0188
na fórmula acima (llb-Boc-059), Boc representa um grupo terc- butoxicarbonila, sulfatar o grupo hidroxila na posição 6 por um complexo de trióxido de enxofre-piridina na presença de piridina, 2-picolina ou 2,6-lutidina, para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (lll-Boc- 059): Fórmula química 170
Figure img0189
na fórmula acima (lll-Boc-059), Boc representa terc-butoxicarbonila, e M representa H, piridinio, sódio ou tetrabutilamônio, e desproteger a terc-butoxicarbonila por um ácido selecionado dentre ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido trifluoroacético e ácido tetrafluorobórico.
24. Processo, caracterizado pelo fato de ser para preparar terc-butil {2-[({[(2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octo-2- il]carbonil}amino)óxi]etil}carbamato representado pela seguinte fórmula (lla-Boc-059): Fórmula química 173
Figure img0190
na fórmula acima (lla-Boc-059), Boc representa terc-butoxicarbonila, Cbz representa benziloxicarbonila e OBn representa benzilóxi, que compreende sililar um composto representado pela seguinte fórmula (IV-c-Boc-059): Fórmula química 172
Figure img0191
na fórmula acima (IV-c-Boc-059), Boc representa terc-butoxicarbonila e OBn representa benzilóxi, usar trietilamina e clorotrimetilsilano no sistema de reação, e subsequentemente submeter à reação de formação de ureia intramolecular usando fosgênio ou difosgênio com uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminapiridina.
25. Processo, caracterizado pelo fato de ser para preparar (2S,5R)-N-(2-aminoetóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida representado pela seguinte fórmula (III-059): Fórmula química 177
Figure img0192
que compreende, remover a benzila do benzilóxi na posição 6 de um composto representado pela seguinte fórmula (lla-Boc-059): Fórmula química 174
Figure img0193
na fórmula acima (lla-Boc-059), Boc representa terc-butoxicarbonila, e OBn representa benzilóxi, usar paládio sobre carbono sob atmosfera de hidrogênio para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (llb-Boc-059): Fórmula química 175
Figure img0194
na fórmula acima (llb-Boc-059), Boc representa terc-butoxicarbonila, sulfatar o grupo hidroxila na posição 6 usando um complexo de trióxido de enxofre-piridina na presença de piridina, 2-picolina ou 2,6-lutidina para preparar um composto representado pela seguinte fórmula (lll- Boc-059): Fórmula química 176
Figure img0195
na fórmula acima (lll-Boc-059), Boc representa terc-butoxicarbonila, e M representa H, piridínio, sódio ou tetrabutilamônio, e desproteger um grupo terc-butoxicarbonila com um ácido selecionado dentre ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido trifluoroacético ou ácido tetrafluorobórico.
26. Processo para preparar (2S,5R)-metil 5- (benziloxiamino)piperidina-2-carboxilato e cloridrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende metila esterificando-se ácido (2S,5S)-5-hidroxipiperidina-2-carboxílico ou cloridrato do mesmo, trifluoroacetilizando-se, benziloxiaminando-se o grupo hidroxila na posição 5, e removendo a trifluoroacetila.
27. Compostos, caracterizados pelo fato de serem das seguintes fórmulas: Fórmula química 45
Figure img0196
nas fórmulas acima, TFA representa trifluoroacetila, OMe representa metóxi, Boc representa terc-butoxicarbonila, Teoc representa 2- trimetilsililetoxicarbonila, e OBn representa benzilóxi.
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