JP6678116B2 - 抗菌剤を含む医薬組成物 - Google Patents

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Description

関連特許出願
本出願は、２０１４年４月１８日に出願されたインド特許出願第１４０７／ＭＵＭ／２０１４に対する優先権を主張し、その開示は本明細書に完全に再記載されているかのようにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は抗菌組成物および細菌感染症を治療または予防するための方法に関する。
細菌感染症は、ヒト疾患に対する主要な原因の１つであり続けている。細菌感染症の治療における重要な課題の１つは、経時的に１つ以上の抗菌剤に対して耐性を発生させる細菌の能力である。典型的な抗菌剤に対して耐性を発生させているこのような細菌の例には、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、バンコマイシン耐性腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）が挙げられる。細菌において薬物耐性が発生する問題は、多くの場合、より高価で、時々、より毒性があり得る、より新しい抗菌剤に切り替えることによって対処されている。さらに、このことは、多くの場合、同様にやがて細菌がより新たな抗菌剤に対して耐性を発生させるので、恒久的な解決策にはなり得ない。一般に、細菌は、非常に急速に増殖するそれらの能力およびそれらが複製すると耐性遺伝子を伝搬するため、耐性を発生させるのに特に効果的である。
多数のβ−ラクタム抗菌剤への細菌株の持続曝露はβ−ラクタマーゼの過剰生産および変異を導く。これらの新たな基質拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）は、ペニシリン、セファロスポリン、モノバクタムおよびさらにカルバペネムを加水分解できる。単独または他の薬剤との組み合わせのいずれかで使用される多くの既存のβ−ラクタム抗菌剤に対するこのような広範な耐性は、重篤な細菌感染症の治療の際の課題となっている。
したがって、公知の治療および方法に耐性がある感染症を治療するための新たな手段を開発する必要がある。驚くべきことに、アズトレオナムおよび特定の窒素含有二環式化合物を含む組成物が、高い耐性の細菌株に対してさえ、予想外に相乗作用の抗菌活性を示すことが見出された。
したがって、（ａ）アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物
Figure 0006678116
 （式中、Ｑは、
（ａ）シアノ、
（ｂ）以下：
（ｉ）−ＣＯ−ＮＨ２、
（ｉｉ）５〜１４員のヘテロアリール、
（ｉｉｉ）３〜７員のヘテロシクロアルキル、
（ｉｖ）３〜７員のシクロアルキル、
（ｖ）５〜１４員のアリール、または
（ｖｉ）−ＮＨ２もしくは３〜７員のヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル
のうちの１つ以上で置換されていてもよい５〜１４員のヘテロアリール、
（ｃ）−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１、または
（ｄ）−ＣＯ−ＮＨ−Ｏ−Ｒ１であり、
Ｒ１は、
（ａ）３〜７員のヘテロシクロアルキル、または
（ｂ）３〜７員のヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｍはカチオンである）
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体とを含む、医薬組成物が提供される。
一つの一般的態様において、（ａ）アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体とを含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体が、アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体１グラム当たり約０．０１グラム〜約８グラムの量で組成物中に存在する、医薬組成物が提供される。
さらに別の一般的態様において、対象における細菌感染症を治療または予防するための方法であって、（ａ）アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体とを含む有効量の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法が提供される。
別の一般的態様において、対象における細菌感染症を治療または予防するための方法であって、（ａ）アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体とを含む有効量の医薬組成物を前記対象に投与することを含み、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体が、アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体１グラム当たり約０．０１グラム〜約８グラムの量で組成物中に存在する、方法が提供される。
さらに別の一般的態様において、対象における細菌感染症を治療または予防するための方法であって、有効量の（ａ）アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体を前記対象に投与することを含む、方法が提供される。
別の一般的態様において、対象における細菌感染症を治療または予防するための方法であって、有効量の（ａ）アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体とを前記対象に投与することを含み、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体が、アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体１グラム当たり約０．０１グラム〜約８グラムの量で組成物中に存在する、方法が提供される。
本発明の一実施形態または複数の実施形態の詳細は、以下の説明に記載される。本発明の他の特徴、目的および利点は、特許請求の範囲を含む以下の説明から明らかになるであろう。
次に例示的な実施形態について言及するが、例示的な実施形態を説明するために本明細書では特定の術語を使用する。しかしながら、それにより本発明の範囲が限定されることが意図されるのではないことが理解されよう。本開示を入手している当業者ならば想到するであろう本明細書に説明される本発明の特徴の変形およびさらなる改変は、本発明の範囲内と見なされるものとする。本明細書および添付の特許請求の範囲に使用される場合、単数形表現「１つの（ａ、ａｎ）」および「その」は、内容により明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数の対象を含むことに留意しなければならない。本明細書に引用された特許、特許出願および文献を含むすべての参考文献は、本明細書にすべて再記載されたように、その全体を明示的に本明細書に援用する。
本発明者らは驚くべきことに、（ａ）アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体を含む医薬組成物が、基質拡張型βラクタマーゼ酵素（ＥＳＢＬ）を産生するものを含む、高い耐性細菌に対してさえも、予想外に改善された抗菌抗力を示すことを発見した。
本明細書では「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を有する分枝または非分枝非環式炭化水素基を指す。「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」の典型的な非限定的例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、非置換でも、１個以上の置換基で置換されていてもよい。かかる置換基の典型的な非限定的例としては、ハロゲン、アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールなどが挙げられる。
本明細書では「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３から７員のシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、場合によっては、１個以上の二重もしくは三重結合、または二重結合と三重結合の組み合わせを含むが、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキル基の典型的な非限定的例としては、ピロリジン、２−オキソ−ピロリジン、イミダゾリジン−２−オン、ピペリジン、オキサジン、チアジン、ピペラジン、ピペラジン−２，３−ジオン、モルホリン、チアモルホリン、アゼパンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルは、非置換でも、１個以上の置換基で置換されていてもよい。かかる置換基の典型的な非限定的例としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＯＳＯ２−アルキル、ＯＳＯ２−アリールなどが挙げられる。本明細書では「ヘテロシクリル」という用語は、環部分が酸素、窒素または硫黄などの少なくとも１つのヘテロ原子を含む、環状基を指す。複素環基は「ヘテロアリール」および「ヘテロシクロアルキル」を含む。
本明細書では「シクロアルキル」という用語は、３から７員の環状炭化水素基を指す。シクロアルキル基は、場合によっては、１個以上の二重もしくは三重結合、または二重結合と三重結合の組合せを含むが、芳香族ではない。シクロアルキル基の典型的な非限定的例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキルは、非置換でも、１個以上の置換基で置換されていてもよい。かかる置換基の典型的な非限定的例としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＯＳＯ２−アルキル、ＯＳＯ２−アリールなどが挙げられる。
本明細書では「アリール」という用語は、単環または多環芳香族炭化水素を指す。アリール基の典型的な非限定的例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、フェナントレニルなどが挙げられる。アリール基は、非置換でも、１個以上の置換基で置換されていてもよい。かかる置換基の典型的な非限定的例としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＯＳＯ２−アルキル、ＯＳＯ２−アリールなどが挙げられる。一部の実施形態においては、「アリール」という用語は、５〜１４員の単環または多環芳香族炭化水素基を指す。
本明細書では「ヘテロアリール」という用語は、１個以上の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子で置換された単環または多環芳香族炭化水素基を指す。ヘテロアリール基が１個を超えるヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は同じでも異なっていてもよい。ヘテロアリール基の典型的な非限定的例としては、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３，４−テトラゾール、１，３−オキサゾール、１，３−チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フラン、ピロール、チオフェン、イミダゾールなどを含む。一部の実施形態においては、「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４員の単環または多環芳香族炭化水素基を指す。
本明細書では「感染症」または「細菌感染症」という用語は、その増殖が阻害されると対象に利益をもたらし得る対象内または対象上の細菌の存在を含む。したがって、「感染症」という用語は、細菌の存在を指すことに加えて、望ましくない他の菌叢の存在も指す。「感染症」という用語は、細菌に起因する感染症を含む。
本明細書では「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、予防および／または治療目的で、医薬組成物を含めた医薬品、または１種以上の薬学的に活性な成分を投与することを指す。「予防処置」という用語は、まだ感染していないが、感染しやすい、または感染のリスクがある対象を治療すること（細菌感染を予防すること）を指す。「治療処置」という用語は、既に感染した対象に治療を施すことを指す。本明細書では「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、（ｉ）細菌感染症もしくは細菌感染症の１つ以上の症候を軽減もしくは解消するために、または（ｉｉ）細菌感染症もしくは細菌感染症の１つ以上の症候の進行を遅らせるために、または（ｉｉｉ）細菌感染症の重症度もしくは細菌感染症の１つ以上の症候を軽減するために、または（ｉｖ）細菌感染症の臨床症状を抑制するために、または（ｖ）細菌感染症の有害な症候の発現を抑制するために、追加の薬学的に活性または不活性な成分を用いても用いなくても、本明細書で考察する組成物または１種以上の薬学的に活性な成分を投与することも指す。
本明細書では「薬学的有効量」または「治療有効量」または「有効量」という用語は、治療効果のある量、または対象における治療効果を生じるのに必要な量である量を指す。例えば、抗菌剤または医薬組成物の「治療有効量」または「薬学的有効量」または「有効量」は、臨床試験結果、モデル動物感染試験および／またはインビトロ試験（例えば、寒天または肉汁培地）によって判定することができる、所望の治療効果を生じるのに必要な抗菌剤または医薬組成物の量である。このような有効量は、関与する微生物（例えば、細菌）、対象の特性（例えば、身長、体重、性別、年齢および病歴）、感染症の重症度、および使用する抗菌剤の特定のタイプを含めて、ただしそれだけに限定されない幾つかの因子に依存する。予防処置の場合、予防有効量は細菌感染症を予防するのに有効と考えられる量である。
「投与」または「投与すること」という用語は、例えば、組成物もしくはその活性成分、または他の薬学的に活性な成分を感染部位へ送達するのに役立つ、任意の適切な方法によることを含む、対象への組成物、または１種以上の薬学的に活性な成分の送達を指し、それを含む。投与方法は、例えば、医薬組成物の成分、または薬学的に活性もしくは不活性な成分のタイプ／性質、可能性のあるもしくは実際の感染部位、関与する微生物、感染症の重症度、対象の年齢および体調などの種々の因子に応じて変わり得る。本発明に従って組成物または薬学的に活性な成分を対象に投与する手段のいくつかの非限定的例としては、経口、静脈内、局所、呼吸器内、腹腔内、筋肉内、非経口、舌下、経皮、鼻腔内、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、膣、遺伝子銃、皮膚パッチ、点眼剤および洗口剤が挙げられる。１種を超える成分（活性または不活性）を含む医薬組成物の場合、かかる組成物を投与する方法の一つは、（例えば、錠剤、カプセル剤、溶液剤、散剤などの適切な単位剤形の形態で）成分を混合し、次いで剤形を投与することである。あるいは、これらの成分が、有益な治療レベルに達して、組成物全体として相乗的および／または所望の効果を生じるのであれば、成分を別々に（同時に、または交互に）投与することもできる。
本明細書では「増殖」という用語は、１種以上の微生物の増殖を指し、微生物（例えば、細菌）の繁殖または個体群の増大を含む。「増殖」という用語は、微生物の生命を維持するプロセスを含めて、微生物の進行中の代謝過程の維持も含む。
本明細書では「効果」という用語は、対象において所望の生物学的効果を生じる治療または組成物または１種以上の薬学的に活性な成分の能力を指す。例えば、組成物または抗菌剤の「抗菌効果」という用語は、対象における細菌感染症を予防または治療する組成物または抗菌剤の能力を指す。
本明細書では「相乗的」または「相乗作用」という用語は、その併用効果が個々の効果よりも大きい２種以上の薬剤の相互作用を指す。
本明細書では「抗菌剤」という用語は、（ｉ）細菌の増殖を阻害、抑制もしくは予防することができる、（ｉｉ）対象において感染症を生じる細菌の能力を阻害もしくは抑制することができる、または（ｉｉｉ）環境中で繁殖する、もしくは感染性のままである細菌の能力を阻害もしくは抑制することができる、任意の物質、化合物、または物質の組合せ、または組合せ化合物を指す。「抗菌剤」という用語は、細菌の感染性または病原性を低下させることができる化合物も指す。
本明細書では「ベータ−ラクタム抗菌剤」という用語は、抗菌性を有し、その分子構造にベータ−ラクタム核を含む化合物を指す。
本明細書では「ベータ−ラクタマーゼ」または「ベータ−ラクタマーゼ酵素」という用語は、ベータ−ラクタム環を分解する任意の酵素もしくはタンパク質または任意の他の物質を指す。「ベータ−ラクタマーゼ」という用語は、細菌によって産生され、ベータ−ラクタム化合物中のベータ−ラクタム環を部分的または完全に加水分解する能力を有する酵素を含む。
本明細書では「基質拡張型ベータ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）」という用語は、ペニシリン、セファロスポリン、アズトレオナムなどの種々のベータ−ラクタム抗菌剤に菌耐性を付与することができるベータ−ラクタマーゼ酵素を含む。
本明細書では「ベータ−ラクタマーゼ阻害剤」という用語は、１種以上のベータ−ラクタマーゼ酵素の活性を部分的または完全に阻害することができる化合物を指す。
本明細書では「コロニー形成単位」または「ＣＦＵ」という用語は、試料１ｍｌ当たりの生存細菌細胞の数の推定値を指す。典型的に、「細菌のコロニー」とは、一緒に成長している個々の細菌の塊を指す。
「薬学的に不活性な成分」または「担体」または「賦形剤」という用語は、化合物の投与を容易にするために、例えば、化合物の溶解性を高めるために、使用される化合物または材料を指し、それらを含む。固体担体の典型的な非限定的例としては、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、スクロースおよびカオリンが挙げられる。液状担体の典型的な非限定的例としては、滅菌水、食塩水、緩衝液、非イオン界面活性剤、および食用油が挙げられる。さらに、当該技術分野において一般に使用される種々のアジュバントも含まれ得る。これらおよび他のかかる化合物は、文献、例えば、メルクインデックス（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ、ニュージャージー州ラーウェー）に記載されている。医薬組成物に種々の成分を入れることについての考察は、例えば、参照によりその全体を本明細書に援用する、ギルマン（Ｇｉｌｍａｎ）ら（編）（１９９０年）；グッドマンおよびギルマン：治療学の薬理学的基礎（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ；Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、８版、ペルガモン・プレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）に記述されている。
本明細書では「対象」という用語は、ほ乳動物を含めて、脊椎動物または無脊椎動物を指す。「対象」という用語は、ヒト、動物、トリ、魚または両生類を含む。「対象」の典型的な非限定的例としては、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、ウシ属ウシ科、ブタ、子ヒツジ、ラット、マウスおよびモルモットが挙げられる。
本明細書では「薬学的に許容可能な誘導体」という用語は、対象に投与すると親化合物を（直接的または間接的に）与える能力のある、本明細書に記載の化合物の任意の薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形、溶媒和化合物、複合体および付加体を指し、それらを含む。例えば、「抗菌剤またはその薬学的に許容可能な誘導体」という用語は、対象に投与すると抗菌剤を（直接的または間接的に）与える能力のある、抗菌剤のすべての誘導体（塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形、溶媒和化合物、複合体、付加体など）を含む。
本明細書では「薬学的に許容可能な塩」という用語は、遊離化合物の所望の薬理活性を有し、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない所与の化合物の１種以上の塩を指す。一般に、「薬学的に許容可能な塩」とは、過度の毒性、洗浄（ｉｒｒｉｇａｔｉｏｎ）、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適した塩であって、妥当な利点／リスク比に対応した塩を指す。薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野で周知である。例えば、参照によりその全体を本明細書に援用するＳ．Ｍ．バージ（Ｂｅｒｇｅ）ら（ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、６６；１〜１９、１９７７年）は、種々の薬学的に許容可能な塩を詳述している。
アズトレオナムに対する参照は、その薬学的に許容可能、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和物、複合体、鏡像異性体、付加体およびその任意の他の薬学的に許容可能な誘導体を含むことを意図する。
本明細書では「立体異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、空間内の原子および／または官能基の位置が異なる異性体分子を指し、それらを含む。立体異性体はさらに、鏡像異性体（異なる異性体が互いの鏡像である場合）およびジアステレオマー（異なる異性体が互いに鏡像ではない場合）として分類されてもよい。ジアステレオマーには、配座異性体、メソ化合物、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ（Ｅ−Ｚ）異性体、および非鏡像異性体光学異性体などの異性体が含まれる。
当業者は、本明細書に記載される種々の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物およびアズトレオナムを含む）が、それらの薬学的に許容可能な誘導体（塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和物、複合体、および付加体など）として存在してもよく、多くの場合、それらとして使用されることを理解するであろう。
一つの一般的態様において、（ａ）アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 0006678116
 （式中、Ｑは、
（ａ）シアノ、
（ｂ）以下：
（ｉ）−ＣＯ−ＮＨ２、
（ｉｉ）５〜１４員のヘテロアリール、
（ｉｉｉ）３〜７員のヘテロシクロアルキル、
（ｉｖ）３〜７員のシクロアルキル、
（ｖ）５〜１４員のアリール、または
（ｖｉ）−ＮＨ２もしくは３〜７員のヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル
のうちの１つ以上で置換されていてもよい５〜１４員のヘテロアリール、
（ｃ）−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１、または
（ｄ）−ＣＯ−ＮＨ−Ｏ−Ｒ１であり、
Ｒ１は、
（ａ）３〜７員のヘテロシクロアルキル、または
（ｂ）３〜７員のヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｍはカチオンである）
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体とを含む、医薬組成物が提供される。
一般的に、「カチオン」という用語は、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、ＮＨ４ ＋、（ＣＨ３ＣＨ２）３Ｎ＋などを含む。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下から選択される：
（ａ）ｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−２−カルボニトリル、
（ｂ）ｔｒａｎｓ−硫酸モノ−［２−（５−カルボキサミド）−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−６−イル］エステル、
（ｃ）ｔｒａｎｓ−硫酸モノ−［２−（５−（ピペリジン−４−イル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−６−イル］エステル、
（ｄ）ｔｒａｎｓ−硫酸モノ−［２−（５−アゼチジン−３−イルメチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−６−イル］エステル、
（ｅ）（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［Ｎ’−（（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、
（ｆ）（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、
（ｇ）（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［Ｎ’−（（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、
（ｈ）（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチルオキシ］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド、
（ｉ）ｔｒａｎｓ−硫酸モノ−［２−（５−（（Ｓ）−１−アミノ−エチル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−６−イル］エステル、
（ｊ）ｔｒａｎｓ−硫酸モノ−［２−（５−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−６−イル］エステル
またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、それ自体、その立体異性体または薬学的に許容可能な誘導体を含む、種々の形態で使用されてもよい。式（Ｉ）の化合物はまた、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な誘導体の形態で使用されてもよい。典型的に、式（Ｉ）の化合物の適切な薬学的に許容可能な誘導体の非限定的な例としては、そのナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。
別の一般的態様において、（ａ）アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体とを含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体が、アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体１グラム当たり約０．０１グラム〜約８グラムの量で組成物中に存在する、医薬組成物が提供される。
アズトレオナムおよび式（Ｉ）の化合物の両方は、それらの遊離形態またはそれらの薬学的に許容可能な誘導体（塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和物、複合体、または付加体など）の形態で組成物中に存在してもよい。組成物中のアズトレオナムおよび式（Ｉ）の化合物の特定の比はそれらの遊離形態に基づいて計算される。例えば、組成物が式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩を含む場合、アズトレオナムと式（Ｉ）の化合物の比は組成物中に存在する当量の式（Ｉ）の化合物を使用して計算される。
組成物中の式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体と、アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体の個々の量は臨床要件に応じて変化し得る。いくつかの実施形態において、組成物中の式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体は約０．０１グラム〜約１０グラムの量で存在する。いくつかの他の実施形態において、組成物中のアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体は約０．０１グラム〜約１０グラムの量で存在する。
いくつかの実施形態において、本発明による医薬組成物は、約０．２５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体と、約０．５グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体とを含む。
いくつかの他の実施形態において、本発明による医薬組成物は、約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体と、約０．５グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体とを含む。
いくつかの実施形態において、本発明による医薬組成物は、約１グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体と、約０．５グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体とを含む。
いくつかの実施形態において、本発明による医薬組成物は、約２グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体と、約０．５グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体とを含む。
いくつかの他の実施形態において、本発明による医薬組成物は、約０．２５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体と、約１グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体とを含む。
いくつかの実施形態において、本発明による医薬組成物は、約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体と、約１グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体とを含む。
いくつかの実施形態において、本発明による医薬組成物は、約１グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体と、約１グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体とを含む。
いくつかの実施形態において、本発明による医薬組成物は、約２グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体と、約１グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体とを含む。
いくつかの実施形態において、本発明による医薬組成物は、約４グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体と、約１グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体とを含む。
いくつかの実施形態において、本発明による医薬組成物は、約２グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体と、約２グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体とを含む。
いくつかの他の実施形態において、本発明による医薬組成物は、約１グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体と、約２グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体とを含む。
いくつかの実施形態において、（ａ）アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体と、（ｂ）ｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−２−カルボニトリルのナトリウム塩またはその立体異性体とを含む、医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態において、（ａ）アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体と、（ｂ）ｔｒａｎｓ−硫酸モノ−［２−（５−カルボキサミド）−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−６−イル］エステルを含む医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態において、（ａ）アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体と、（ｂ）ｔｒａｎｓ−硫酸モノ−［２−（５−（ピペリジン−４−イル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−６−イル］エステルまたはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体とを含む医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態において、（ａ）アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体と、（ｂ）ｔｒａｎｓ−硫酸モノ−［２−（５−アゼチジン−３−イルメチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−６−イル］エステルまたはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体とを含む医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態において、（ａ）アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体と、（ｂ）（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［Ｎ’−（（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンまたはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体とを含む医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態において、（ａ）アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体と、（ｂ）（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドまたはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体とを含む組成物が提供される。
いくつかの実施形態において、（ａ）アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体と、（ｂ）（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［Ｎ’−（（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンまたはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体とを含む医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態において、（ａ）アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体と、（ｂ）（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチルオキシ］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドまたはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体とを含む医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態において、（ａ）アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体と、（ｂ）ｔｒａｎｓ−硫酸モノ−［２−（５−（（Ｓ）−１−アミノ−エチル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−６−イル］エステルまたはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体とを含む医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態において、（ａ）アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体と、（ｂ）ｔｒａｎｓ−硫酸モノ−［２−（５−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−６−イル］エステルまたはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体とを含む医薬組成物が提供される。
本発明による医薬組成物は１種以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤などを含んでもよい。典型的に、このような担体または賦形剤の非限定的な例としては、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルク、セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、緩衝剤、潤滑剤、防腐剤、安定剤、結合剤などが挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明による組成物は、アルギニンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。組成物中のアルギニンまたはその薬学的に許容可能な塩の量は必要に応じて広範に変化してもよい。いくつかの実施形態において、アルギニンまたはその薬学的に許容可能な塩は、アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩１グラム当たり約０．０１グラム〜約５グラムのアルギニンまたはその薬学的に許容可能な塩の量で組成物中に存在する。いくつかの他の実施形態において、アルギニンまたはその薬学的に許容可能な塩は、アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩１グラム当たり約０．０１グラム〜約１グラムのアルギニンまたはその薬学的に許容可能な塩の量で組成物中に存在する。
本発明による医薬組成物または活性成分は、固体、半固体、液体およびエアロゾル剤形などの種々の剤形に製剤化されてもよい。典型的に、いくつかの剤形の非限定的な例としては、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、座剤、エアロゾル、顆粒剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本発明による医薬組成物は粉末または溶液の形態である。いくつかの他の実施形態において、本発明による医薬組成物は、投与前に適合可能な再構成希釈液の添加によって再構成され得る粉末または溶液の形態で存在する。いくつかの他の実施形態において、本発明による医薬組成物は、投与前に適合可能な再構成希釈液で希釈され得る凍結組成物の形態である。典型的に、適切な適合可能な再構成希釈液の非限定的な例としては、水が挙げられる。
いくつかの他の実施形態において、本発明による医薬組成物は非経口投与のために使用する準備ができている形態で存在する。
本発明による医薬組成物は、活性成分および／または賦形剤が、一緒に（例えば混合物として）または別個の成分としてのいずれかで存在してもよい、種々の剤形に製剤化されてもよい。組成物中の種々の成分が混合物として製剤化される場合、そのような組成物は、任意の適切な投与経路を使用してこのような混合物を対象に投与することによって送達され得る。あるいは、本発明による医薬組成物はまた、１種以上の成分（活性または非活性成分）が別個の成分として存在する剤形に製剤化されてもよい。成分が混合物としてではないが、別個の成分としてのそのような組成物または剤形はいくつかの手段で投与されてもよい。１つの可能な手段において、成分は所望の割合で混合されてもよく、混合物は適切な再構成希釈液で再構成され、次いで必要に応じて投与される。あるいは、構成要素または成分（活性または非活性）は、等価の混合物の投与によって達成されるものと同じまたは等価の治療レベルまたは効果を達成するように適切な割合で別々に（同時にまたは一方の後で）投与されてもよい。
いくつかの実施形態において、本発明による医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体と、アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体が、混合物または別個の成分として組成物中に存在するように剤形に製剤化される。いくつかの他の実施形態において、本発明による医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体と、アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体とが別個の成分として組成物中に存在するように剤形に製剤化される。
一つの一般的態様において、本発明による医薬組成物は細菌感染症の治療または予防に使用される。
別の一般的態様において、対象における細菌感染症を治療または予防するための方法であって、本発明による医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含む、方法が提供される。剤形の場合、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体と、アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体とは、別個の成分として組成物中に存在し、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体は、アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体の投与の前、後または同時に投与されてもよい。
さらに別の一般的態様において、対象における細菌感染症を治療または予防するための方法であって、有効量の（ａ）アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 0006678116
 （式中、Ｑは、
（ａ）シアノ、
（ｂ）以下：
（ｉ）−ＣＯ−ＮＨ２、
（ｉｉ）５〜１４員のヘテロアリール、
（ｉｉｉ）３〜７員のヘテロシクロアルキル、
（ｉｖ）３〜７員のシクロアルキル、
（ｖ）５〜１４員のアリール、または
（ｖｉ）−ＮＨ２もしくは３〜７員のヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル
のうちの１つ以上で置換されていてもよい５〜１４員のヘテロアリール、
（ｃ）−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１、または
（ｄ）−ＣＯ−ＮＨ−Ｏ−Ｒ１であり、
Ｒ１は、
（ａ）３〜７員のヘテロシクロアルキル、または
（ｂ）３〜７員のヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｍはカチオンである）
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体とを前記対象に投与することを含む、方法が提供される。
別の一般的態様において、対象における細菌感染症を治療または予防するための方法であって、有効量の（ａ）アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体とを前記対象に投与することを含み、投与される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体の量は、アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体１グラム当たり約０．０１グラム〜約８グラムである、方法が提供される。
いくつかの実施形態において、対象における細菌感染症を治療または予防するための方法であって、（ａ）アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体を、以下の量のいずれかで前記対象に投与することを含む、方法が提供される：
（ｉ）約０．２５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学液に許容可能な誘導体と、約０．５グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体、
（ｉｉ）約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学液に許容可能な誘導体と、約０．５グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体、
（ｉｉｉ）約１グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学液に許容可能な誘導体と、約０．５グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体、
（ｉｖ）約２グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学液に許容可能な誘導体と、約０．５グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体、
（ｖ）約０．２５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学液に許容可能な誘導体と、約１グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体、
（ｖｉ）約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学液に許容可能な誘導体と、約１グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体、
（ｖｉｉ）約１グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学液に許容可能な誘導体と、約１グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体、
（ｖｉｉｉ）約２グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学液に許容可能な誘導体と、約１グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体、
（ｉｘ）約４グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学液に許容可能な誘導体と、約１グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体、
（ｘ）約２グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学液に許容可能な誘導体と、約２グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体、あるいは
（ｘｉ）約１グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学液に許容可能な誘導体と、約２グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体。
いくつかの実施形態において、本発明による方法において、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体は約０．０１グラム〜約１０グラムの量で投与される。いくつかの他の実施形態において、本発明による方法において、アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体は約０．０１グラム〜約１０グラムの量で投与される。
いくつかの実施形態において、本発明による方法において、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体は、アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体の投与の前、後または同時に投与される。
本発明による方法において、本明細書に開示される医薬組成物および／または他の薬学的に活性な成分は、組成物、またはその構成成分、または活性成分を所望の部位に送達するのに役立つ、任意の適切な方法によって投与されてもよい。投与の方法は、例えば、医薬組成物の成分および活性成分の性質、潜在的または実際の感染部位、関与する微生物（例えば細菌）、感染の重症度、対象の年齢および身体状態などの種々の要因に応じて変化させてもよい。本発明によって組成物を対象に投与するいくつかの非限定的な例としては、経口、静脈内、局所、呼吸器官内、腹腔内、筋肉内、非経口、舌下腺、経皮、鼻腔内、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、膣内、遺伝子銃、皮膚パッチ、点眼剤、点耳剤または口内洗浄剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明による組成物または１種以上の活性成分は非経口または経口で投与される。
いくつかの実施形態において、本発明による組成物および方法において、式（Ｉ）の化合物は、ｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−２−カルボニトリル；ｔｒａｎｓ−硫酸モノ−［２−（５−カルボキサミド）−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−６−イル］エステル；ｔｒａｎｓ−硫酸モノ−［２−（５−（ピペリジン−４−イル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−６−イル］エステル；ｔｒａｎｓ−硫酸モノ−［２−（５−アゼチジン−３−イルメチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−６−イル］エステル；（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［Ｎ’−（（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［Ｎ’−（（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチルオキシ］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド；ｔｒａｎｓ−硫酸モノ−［２−（５−（（Ｓ）−１−アミノ−エチル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−６−イル］エステル；ｔｒａｎｓ−硫酸モノ−［２−（５−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−６−イル］エステル；またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体。
いくつかの実施形態において、本発明による組成物および方法において、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体はナトリウムまたはカリウム塩として存在する。
いくつかの実施形態において、対象においてアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体の抗菌有効性を増加させる方法であって、アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体を、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体と同時投与することを含む、方法が提供される。いくつかの他の実施形態において、対象においてアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体の抗菌有効性を増加させる方法であって、アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体を、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体と同時投与することを含み、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体の量は、アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体１グラム当たり約０．０１グラム〜約８グラムである、方法が提供される。
広範囲の細菌感染症が、本発明による組成物および方法を使用して治療または予防され得る。典型的に、本発明による方法および／または医薬組成物を使用して治療または予防され得る細菌感染の非限定的な例としては、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）感染、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）（肺ペスト）、ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ）感染、マイコバクテリウム（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）感染、細菌性肺炎、シゲラ赤痢（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｙ）、セラシア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）感染、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）感染、クリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃａｌ）感染、炭疽菌（ａｎｔｈｒａｘ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）またはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｕｅｓ）（ＭＲＳＡ）によって引き起こされる結核または感染などが挙げられる。
本発明による医薬組成物および方法は、例えば、皮膚および軟組織感染、発熱性好中球減少症、尿路感染症、腹腔内感染症、気道感染症、肺炎（院内感染）、菌血症、髄膜炎、外科感染症などを含む、いくつかの感染の治療または予防に有用である。
いくつかの実施形態において、本発明による医薬組成物および方法は耐性菌によって引き起こされる感染症の治療または予防に使用される。いくつかの他の実施形態において、本発明による組成物および方法は、１種以上のベータ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌によって引き起こされる感染症の治療または予防に使用される。
一般に、本明細書に開示される医薬組成物および方法はまた、公知の抗菌剤またはそれらの公知の組成物の１種以上による影響をほとんど受けないか、または全く受けないと考えられている細菌によって引き起こされる感染の予防または治療において有効である。種々の抗菌剤に対して耐性を生じることが知られているそのような細菌のいくつかの非限定的な例としては、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、シトロバクター属（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）などが挙げられる。
いくつかの他の実施形態において、対象における細菌感染症を予防または治療するための方法であって、前記感染症はカルバペネムを加水分解するベータ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌によって引き起こされ、（ａ）アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な誘導体と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な誘導体を前記対象に投与することを含む、方法が提供される。
以下の実施例は、現在最もよく知られている、本発明の実施形態を説明するものである。しかし、以下は、本発明の原理の適用の単なる例示または説明にすぎないことを理解されたい。多数の改変ならびに代替の組成物、方法およびシステムが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、当業者によって考案され得る。添付の特許請求の範囲は、かかる改変および改作を包含するものとする。したがって、本発明を上で詳細に記述したが、以下の実施例は、本発明の最も実際的な好ましい実施形態であると現在考えられるものに関連して更に詳述するものである。
発明による組み合わせの相乗的殺傷効果を、タイムキル（ｔｉｍｅ ｋｉｌｌ）試験を行うことにより研究した。典型的なタイムキル研究において、新たに増殖させた培養液を、カチオン調整したミュラー（Ｍｕｌｌｅｒ）ヒントン・ブイヨン培地（ＢＤ、米国）中で、要求される細胞密度（最初の開始接種菌量）に希釈した。要求される濃度の抗菌薬を（単独あるいは組み合わせて）、培養液を含む培地に加えた。サンプルを３７℃で振盪条件下（１２０ｒｐｍ）でインキュベートした。生菌数の計数は、生理食塩水で希釈して、Ｔｒｙｐｔｉｃ Ｓｏｙａ寒天プレート（ＢＤ、米国）に蒔くことにより２時間毎に行った。プレートを２４時間インキュベートして生菌数を得た。抗菌活性を１ｍｌ当たりのＬｏｇ ＣＦＵ（コロニー形成単位）で表したこれらの研究の結果を表１および２にまとめる。一般に、１Ｌｏｇ ＣＦＵ／ｍｌの減少は細菌の９０％殺傷に相当する。同様に、２Ｌｏｇ ＣＦＵ／ｍｌの減少は細菌の９９％殺傷に相当し、３Ｌｏｇ ＣＦＵ／ｍｌの減少は細菌の９９．９％殺傷に等しい。一般式（Ｉ）によって一般に表される１０個の化合物を使用し、それらは以下の通りである：
（ａ）ｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−２−カルボニトリルのナトリウム塩（化合物Ａ）；
Figure 0006678116
 （ｂ）ｔｒａｎｓ−硫酸モノ−［２−（５−カルボキサミド）−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−６−イル］エステル（化合物Ｂ）；
Figure 0006678116
 （ｃ）ｔｒａｎｓ−硫酸モノ−［２−（５−ピペリジン−４−イル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−６−イル］エステル（化合物Ｃ）；
Figure 0006678116
 （ｄ）ｔｒａｎｓ−硫酸モノ−［２−（５−アゼチジン−３−イルメチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−６−イル］エステル（化合物Ｄ）；
Figure 0006678116
 （ｅ）（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［Ｎ’−（（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（化合物Ｅ）；
Figure 0006678116
 （ｆ）（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（化合物Ｆ）；
Figure 0006678116
 （ｇ）（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［Ｎ’−（（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（化合物Ｇ）；
Figure 0006678116
 （ｈ）（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチルオキシ］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（化合物Ｈ）；
Figure 0006678116
 （ｉ）ｔｒａｎｓ−硫酸モノ−［２−（５−（（Ｓ）−１−アミノ−エチル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−６−イル］エステル（化合物Ｉ）；および
Figure 0006678116
 （ｊ）ｔｒａｎｓ−硫酸モノ−［２−（５−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−６−イル］エステル（化合物Ｊ）
Figure 0006678116
表１は、ＳＨＶ、ＴＥＭおよびカルバペネム加水分解メタロベータ−ラクタマーゼ（ＮＤＭ−１）などの複数のベータ−ラクタマーゼを産生する、高耐性のＫ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＮＣＴＣ１３４４３株に対する本発明による組み合わせの抗菌活性を列挙している。抗菌剤を有さないアッセイを対照として得た。表１から理解され得るように、４μｇ／ｍｌにて単独で使用した場合、アズトレオナム、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉ、化合物Ｊおよびイミペネムは、研究の期間全体を通してＫ．ニューモニエの細菌数を減少させるのに効果的ではなかった。しかしながら、驚くべきことに、アズトレオナムと、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉまたは化合物Ｊから選択される化合物との組み合わせは、Ｋ．ニューモニエの耐性菌に対して相乗的殺傷を示したことが観察された。データは、アズトレオナム（４ｍｃｇ／ｍｌ）と、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉまたは化合物Ｊから選択される化合物（４ｍｃｇ／ｍｌ）との組み合わせが、８時間の殺傷を考慮すれば、研究の期間全体を通して細菌数を顕著に減少させたことを表している。
表２は、ＳＨＶ、ＴＥＭ、ＣＴＸＭおよびカルバペネム加水分解メタロベータ−ラクタマーゼ（ＮＤＭ−１）などの複数のベータ−ラクタマーゼを産生する高耐性Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）Ｂ８８株に対する本発明による組み合わせの抗菌活性を列挙している。抗菌剤を有さないアッセイを対照として得た。表２から理解され得るように、４μｇ／ｍｌにて単独で使用した場合、アズトレオナム、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉ、化合物Ｊおよびイミペネムは、研究の期間全体を通してＫ．ニューモニエの細菌数を減少させるのに効果的ではなかった。しかしながら、驚くべきことに、アズトレオナムと、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉまたは化合物Ｊから選択される化合物との組み合わせは、Ｋ．ニューモニエの耐性菌を相乗的に殺傷することを示したことが観察された。データは、アズトレオナム（４ｍｃｇ／ｍｌ）と、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｉまたは化合物Ｊから選択される化合物（４ｍｃｇ／ｍｌ）との組み合わせが、８時間の殺傷を考慮すれば、研究の期間全体を通して細菌数を顕著に減少させたことを表している。
表１および２に与えられた結果は、明確におよび驚くべきことに、アズトレオナムと代表的な式（Ｉ）の化合物との組み合わせについて、Ｋ．ニューモニエの高耐性菌に対して有効な抗菌活性を実証している。アズトレオナムおよび全ての代表的な式（Ｉ）の化合物は、単独で使用された場合、これらの耐性細菌株に対して効果的でないことが見出された。しかしながら、アズトレオナムと式（Ｉ）の化合物との組み合わせは、高耐性細菌株に対して従来にはない、予想外の相乗的抗菌効果を示した。したがって、アズトレオナムと式（Ｉ）の化合物の組み合わせは高耐性細菌株の阻害において非常に有益な効果を有し、このような病原体によって引き起こされる感染症の治療において注目に値すべき治療法の進歩を実証している。
Figure 0006678116
Figure 0006678116

Claims (13)

  1. （ａ）アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物
    Figure 0006678116
     （式中、Ｑは、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ 1 であり、
    Ｒ1は、ピペリジンまたはピロリジンであり、
    Ｍは水素である）
    またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩とを含む、抗菌組成物であって、
    式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩が、アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩１グラム当たり、約０．０１グラム〜約８グラムの量で前記組成物中に存在する、抗菌組成物。
  2. 式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩が、約０．０１グラム〜約１０グラムの量で前記組成物中に存在する、請求項１に記載の抗菌組成物。
  3. アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩が約０．０１グラム〜約１０グラムの量で前記組成物中に存在する、請求項１に記載の抗菌組成物。
  4. 以下の量：
    （ｉ）約０．２５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩、および約０．５グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩； （ｉｉ）約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩、および約０．５グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩； （ｉｉｉ）約１グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩、および約０．５グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩；
    （ｉｖ）約２グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩、および約０．５グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩；
    （ｖ）約０．２５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩、および約１グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩；
    （ｖｉ）約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩、および約１グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩；
    （ｖｉｉ）約１グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩、および約１グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩；
    （ｖｉｉｉ）約２グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩、および約１グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩；
    （ｉｘ）約４グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩、および約１グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩；
    （ｘ）約２グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩、および約２グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩；あるいは
    （ｘｉ）約１グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩、および約２グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩
    のいずれかで、（ａ）アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩とを含む、請求項１に記載の抗菌組成物。
  5. 前記式（Ｉ）の化合物は、
    （ｅ）（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［Ｎ’−（（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、
    （ｇ）（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［Ｎ’−（（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、
    またはそれらの立体異性体もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗菌組成物。
  6. 式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩、およびアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩が混合物または別個の成分として前記組成物中に存在するように、前記組成物が剤形に製剤化される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗菌組成物。
  7. 式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩、およびアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩が、別個の成分として前記組成物中に存在するように、前記組成物が剤形に製剤化される、請求項６に記載の抗菌組成物。
  8. 前記組成物が粉末または溶液の形態である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗菌組成物。
  9. 前記組成物が、非経口投与または経口投与における使用のために適合性のある再構成希釈液の添加によって再構成できる粉末または溶液の形態である、請求項８に記載の抗菌組成物。
  10. 細菌感染症の治療または予防における使用のための請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗菌組成物。
  11. 対象における細菌感染症を治療または予防するための医薬であって、（ａ）アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩、および（ｂ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 0006678116
     （式中、Ｑは、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ 1 であり、
    Ｒ1は、ピペリジンまたはピロリジンであり、
    Ｍは水素である）
    またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩を含み、
    式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩が、アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩１グラム当たり、約０．０１グラム〜約８グラムの量で前記医薬中に存在する、医薬。
  12. アズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩、および式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩が、以下の量：
    （ｉ）約０．２５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩、および約０．５グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩； （ｉｉ）約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩、および約０．５グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩； （ｉｉｉ）約１グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩、および約０．５グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩；
    （ｉｖ）約２グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩、および約０．５グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩；
    （ｖ）約０．２５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩、および約１グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩；
    （ｖｉ）約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩、および約１グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩；
    （ｖｉｉ）約１グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩、および約１グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩；
    （ｖｉｉｉ）約２グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩、および約１グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩；
    （ｉｘ）約４グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩、および約１グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩；
    （ｘ）約２グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩、および約２グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩；あるいは
    （ｘｉ）約１グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩、および約２グラムのアズトレオナムまたはその薬学的に許容可能な塩
    のいずれかで存在する、請求項１１に記載の医薬。
  13. 式（Ｉ）の化合物が、以下：
    （ｅ）（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［Ｎ’−（（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、
    （ｇ）（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［Ｎ’−（（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、
    またはそれらの立体異性体もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩
    から選択される、請求項１１または１２に記載の医薬。
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