JP2573269B2 - 光学活性ベンゾオキサジン - Google Patents
光学活性ベンゾオキサジンInfo
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- JP2573269B2 JP2573269B2 JP62327824A JP32782487A JP2573269B2 JP 2573269 B2 JP2573269 B2 JP 2573269B2 JP 62327824 A JP62327824 A JP 62327824A JP 32782487 A JP32782487 A JP 32782487A JP 2573269 B2 JP2573269 B2 JP 2573269B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は光学活性な３−アルキル−3,4−ジヒドロ−2
H−［1,4］ベンゾオキサジン誘導体及びその製造法に関
する。
H−［1,4］ベンゾオキサジン誘導体及びその製造法に関
する。
＜従来の技術＞ 従来、化合物（Ｉ） （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を、R1は炭素数１〜６のアルキル基を意味す
る。）の光学異性体のうちの3S−アルキル体（IS）の製
法としては化合物（Ｉ）をプロリルベンゾオキサジン誘
導体に変換して光学分割する方法（欧州特許出願公開第
206283号公報参照）。さらに不斉加水分解酵素による方
法（特開昭62−87577号公報参照）がある。しかし前者
は、3S−アルキルベンゾオキサジン誘導体由来のプロリ
ルベンゾオキサジン誘導体の分離精製が煩雑であり、後
者は酵素を用いるため大量合成法としては不適当であ
る。
ロゲン原子を、R1は炭素数１〜６のアルキル基を意味す
る。）の光学異性体のうちの3S−アルキル体（IS）の製
法としては化合物（Ｉ）をプロリルベンゾオキサジン誘
導体に変換して光学分割する方法（欧州特許出願公開第
206283号公報参照）。さらに不斉加水分解酵素による方
法（特開昭62−87577号公報参照）がある。しかし前者
は、3S−アルキルベンゾオキサジン誘導体由来のプロリ
ルベンゾオキサジン誘導体の分離精製が煩雑であり、後
者は酵素を用いるため大量合成法としては不適当であ
る。
＜発明の構成＞ 本発明は、3S−アルキル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,
4］ベンゾオキサジン誘導体及びその製造法に関する。
すなわち、式 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を、R1は炭素数１〜６のアルキル基を意味す
る。）で表わされる化合物および、前記式中、Ｘが水素
原子、Ｙ及びＺはいずれもフッ素原子、R1がメチル基で
ある化合物に関し、また式 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を、R1は炭素数１〜６のアルキル基を意味す
る。）で表わされる化合物を不斉水素化アシルオキシホ
ウ素アルカリ金属で処理して式 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1は前記の定義に同じである。）
で表わされる化合物の光学活性体を生成させることを特
徴とする光学活性ベンゾオキサジン誘導体の製法、およ
び前記式中、光学活性化合物が3S−アルキル体である光
学活性ベンゾオキサジン誘導体の製法に関し、そして前
記式中、Ｘが水素原子、Ｙ及びＺはいずれもフッ素原
子、R1がメチル基である光学活性ベンゾオキサジン誘導
体の製法に関する。
4］ベンゾオキサジン誘導体及びその製造法に関する。
すなわち、式 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を、R1は炭素数１〜６のアルキル基を意味す
る。）で表わされる化合物および、前記式中、Ｘが水素
原子、Ｙ及びＺはいずれもフッ素原子、R1がメチル基で
ある化合物に関し、また式 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を、R1は炭素数１〜６のアルキル基を意味す
る。）で表わされる化合物を不斉水素化アシルオキシホ
ウ素アルカリ金属で処理して式 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1は前記の定義に同じである。）
で表わされる化合物の光学活性体を生成させることを特
徴とする光学活性ベンゾオキサジン誘導体の製法、およ
び前記式中、光学活性化合物が3S−アルキル体である光
学活性ベンゾオキサジン誘導体の製法に関し、そして前
記式中、Ｘが水素原子、Ｙ及びＺはいずれもフッ素原
子、R1がメチル基である光学活性ベンゾオキサジン誘導
体の製法に関する。
得られる3S−アルキルベンゾオキサジン誘導体は強い
抗菌活性を有する化合物、例えば、Ｓ−（−）−９−フ
ルオロ−３−メチル−10−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド−
［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸（特開昭62−87577号公報参照）の製造中間体として
有用である。
抗菌活性を有する化合物、例えば、Ｓ−（−）−９−フ
ルオロ−３−メチル−10−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド−
［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸（特開昭62−87577号公報参照）の製造中間体として
有用である。
本発明を以下に例を示して詳細に説明する。
すなわち、本発明は一般式（II） （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を、R1は炭素数１〜６のアルキル基を意味す
る。）で表わされる化合物を、不斉水素化アシルオキシ
ホウ素アルカリ金属（III）にて不斉還元して光学活性
な化合物（IS）を得るものである。この不斉水素化アシ
ルオキシホウ素アルカリ金属（III）とは、式 MBH4-n（RCOO）ｎ （III） で表わすことができる物質であるとして文献（有機合成
化学協会誌41，（５）,451−456（1983））に説明され
ている。詳しくは、式中、Ｍはリチウム、ナトリウム、
カリウム等のアルカリ金属であり、ｎは１、２または、
３を意味する。RCOOはカルボン酸残基であり、例えば酢
酸、プロピオン酸、クロロ酢酸、安息香酸等の残基ある
いは式 （式中、R2、R3は各々独立して水素原子またはメチル、
エチル、イソプロピル等の炭素数１〜６のアルキル基
を、またベンジル、置換ベンジル（ここでいう置換とは
例えば、炭素数１〜６のアルキル基、ニトロ基、ハロゲ
ン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基等で置換されてい
ることを意味し、複数種、複数個でもよい。以下、同様
である）、フェネチル、置換フェネチル等のアラルキル
基を意味し、またR2、R3で式−（CH2）ｍ−（ｍは２、
３または４）のメチレン鎖を意味することもある。R4は
メチル、エチル等の炭素数１〜６のアルキル基を、また
フェニル、置換フェニル等のアリール基を、またメトキ
シ、エトキシ等の炭素数１〜６のアルコキシ基を、そし
てベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ等のアラルキル
オキシ基を意味する）で表わされるカルボン酸残基であ
る。
ロゲン原子を、R1は炭素数１〜６のアルキル基を意味す
る。）で表わされる化合物を、不斉水素化アシルオキシ
ホウ素アルカリ金属（III）にて不斉還元して光学活性
な化合物（IS）を得るものである。この不斉水素化アシ
ルオキシホウ素アルカリ金属（III）とは、式 MBH4-n（RCOO）ｎ （III） で表わすことができる物質であるとして文献（有機合成
化学協会誌41，（５）,451−456（1983））に説明され
ている。詳しくは、式中、Ｍはリチウム、ナトリウム、
カリウム等のアルカリ金属であり、ｎは１、２または、
３を意味する。RCOOはカルボン酸残基であり、例えば酢
酸、プロピオン酸、クロロ酢酸、安息香酸等の残基ある
いは式 （式中、R2、R3は各々独立して水素原子またはメチル、
エチル、イソプロピル等の炭素数１〜６のアルキル基
を、またベンジル、置換ベンジル（ここでいう置換とは
例えば、炭素数１〜６のアルキル基、ニトロ基、ハロゲ
ン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基等で置換されてい
ることを意味し、複数種、複数個でもよい。以下、同様
である）、フェネチル、置換フェネチル等のアラルキル
基を意味し、またR2、R3で式−（CH2）ｍ−（ｍは２、
３または４）のメチレン鎖を意味することもある。R4は
メチル、エチル等の炭素数１〜６のアルキル基を、また
フェニル、置換フェニル等のアリール基を、またメトキ
シ、エトキシ等の炭素数１〜６のアルコキシ基を、そし
てベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ等のアラルキル
オキシ基を意味する）で表わされるカルボン酸残基であ
る。
このカルボン酸残基（RCOO）としては（Ｓ）−アミノ
酸、特にＮ−アシル−（Ｓ）−アミノ酸が好ましく、
（Ｓ）−Ｎ−アシルプロリンが最も好ましい。より具体
的な化合物としては、上記文献453頁に記載のある様
に、ソジウム ボロハイドライドとＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−（Ｓ）−プロリンをテトラハイドロフラン
中で反応させて得たソジウムトリス［（Ｓ）−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルプロリルオキシ］ハイドロボレー
ト（mp:55〜65℃（分解））、またＮ−イソブチルオキ
シカルボニル−（Ｓ）−プロリンから同様にして得たソ
ジウム トリス−［（Ｓ）−Ｎ−イソブチルオキシカル
ボニルプロリルオキシ］ハイドロボレートを挙げること
ができる。
酸、特にＮ−アシル−（Ｓ）−アミノ酸が好ましく、
（Ｓ）−Ｎ−アシルプロリンが最も好ましい。より具体
的な化合物としては、上記文献453頁に記載のある様
に、ソジウム ボロハイドライドとＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−（Ｓ）−プロリンをテトラハイドロフラン
中で反応させて得たソジウムトリス［（Ｓ）−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルプロリルオキシ］ハイドロボレー
ト（mp:55〜65℃（分解））、またＮ−イソブチルオキ
シカルボニル−（Ｓ）−プロリンから同様にして得たソ
ジウム トリス−［（Ｓ）−Ｎ−イソブチルオキシカル
ボニルプロリルオキシ］ハイドロボレートを挙げること
ができる。
還元剤中のカルボン酸残基（RCOO）の数は１〜３の範
囲であるが、文献に示される様にこれが３の時に還元生
成物の光学純度が最も高くなることから、この数は３が
好ましい。
囲であるが、文献に示される様にこれが３の時に還元生
成物の光学純度が最も高くなることから、この数は３が
好ましい。
還元剤と化合物（II）との使用割合は、化合物（II）
に対して１〜５倍当量の範囲で十分であるが、2.5倍当
量を用いるのがよい。
に対して１〜５倍当量の範囲で十分であるが、2.5倍当
量を用いるのがよい。
還元の溶媒は反応に不活性ならば特に限定はないが例
えば、エーテル、1,2−ジメトキシエタン、アセトニト
リル、トルエン、酢酸エチル、ジクロルメタン、1,1−
ジクロルエタン、1,2−ジクロルエタン、1,1,2,2−テト
ラクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエチレン等を
使用することができ、特にハロゲン化炭化水素が好まし
い。溶媒の使用量は化合物（II）に対して５〜50倍の範
囲で使用されるが、特に５〜20倍の範囲が好ましい。
えば、エーテル、1,2−ジメトキシエタン、アセトニト
リル、トルエン、酢酸エチル、ジクロルメタン、1,1−
ジクロルエタン、1,2−ジクロルエタン、1,1,2,2−テト
ラクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエチレン等を
使用することができ、特にハロゲン化炭化水素が好まし
い。溶媒の使用量は化合物（II）に対して５〜50倍の範
囲で使用されるが、特に５〜20倍の範囲が好ましい。
反応は、上記溶媒中にて化合物（II）を原料とし、不
斉水素化アシルオキシホウ素アルキル金属（III）を加
えて不斉還元を行なうことにより、目的とする光学活性
体を高い不斉収率で得ることができる。この際、反応時
間は10分から48時間の範囲が適当である。
斉水素化アシルオキシホウ素アルキル金属（III）を加
えて不斉還元を行なうことにより、目的とする光学活性
体を高い不斉収率で得ることができる。この際、反応時
間は10分から48時間の範囲が適当である。
反応温度は−60℃から60℃、好ましくは−45℃〜20℃
であり、原料の消失をTLC等でチェックして反応の終了
を示すことができる。
であり、原料の消失をTLC等でチェックして反応の終了
を示すことができる。
次に、本発明の構成と効果を実施例によって具体的に
説明するが、本発明はこの実施例のみに限定されるもの
ではない。
説明するが、本発明はこの実施例のみに限定されるもの
ではない。
参考例1:2−（2,2−エチレンジオキシプロピルオキシ）
−3,4−ジフルオロニトロベンゼン（２） 3,4−ジフルオロ−２−（２−ケトプロピルオキシ）
ニトロベンゼン（１）4.6gに無水ベンゼン60ml、エチレ
ングリコール1.5gおよい触媒量のパラトルエンスルホン
酸を加え、生成する水を分離しつつ18時間加熱還流し
た。冷後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、水で１
回洗浄後乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカ
ゲル80gを用いたカラムクロマトに付し、クロロホルム
溶出部より淡黄色油状物として化合物（２）5gを得た。1 H−NMR（CDCl3）δppm: 1.50（3H,s,−ＣＨ ３）,4.00（4H,s,−OCＨ 2CＨC2O
−）， 4.16（2H,AB−q,J＝10.5Hz,−ＣＨ 2C） 7.0（1H,ddd,J＝10.5Hz,9Hz,8Hz,芳香族プロトン）， 7.66（1H,ddd,J＝9.5Hz,5.5Hz,3Hz,芳香族プロトン） 参考例2:2−（2,2−エチレンジオキシプロピルオキシ）
−3,4−ジフルオロアニリン（３） 上記ニトロ体（２）1.6gに無水エタノール70ml、５％
パラジウム炭素（50％含水）2.0gを加え、常温常圧で接
触還元した。終了後触媒を濾去し、溶媒を留去して化合
物（３）を油状物として1.3g得た。1 H−NMR（CDCl3）δppm: 1.50（3H,s,−ＣＨ ３）,3.96（2H,s,O−ＣＨ ２−Ｃ）， 4.04（4H,s,−OCＨ 2CＨ 2O−）， 3.8〜4.2（2H,br,m,NＨ ２）， 6.36（1H,ddd,J＝9.5Hz,5.5Hz,3Hz,芳香族プロトン）， 6.70（1H,ddd,J＝11Hz,9.5Hz,9Hz,芳香族プロトン） 実施例1:（Ｓ）−（−）−7,8−ジフルオロ−３−メチ
ル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン
（５） 化合物（３）1.81gに35％塩酸9mlを加え、70〜80℃１
分間撹拌した。この反応物を氷冷し、氷冷した。28％ア
ンモニア水14.5ml中にゆっくり滴下した。析出する化合
物（４）を10mlのジクロロメタンで３回抽出し、抽出液
を飽和食塩水5mlで洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し結晶性残留物として化合物
（４）を得た。
−3,4−ジフルオロニトロベンゼン（２） 3,4−ジフルオロ−２−（２−ケトプロピルオキシ）
ニトロベンゼン（１）4.6gに無水ベンゼン60ml、エチレ
ングリコール1.5gおよい触媒量のパラトルエンスルホン
酸を加え、生成する水を分離しつつ18時間加熱還流し
た。冷後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、水で１
回洗浄後乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカ
ゲル80gを用いたカラムクロマトに付し、クロロホルム
溶出部より淡黄色油状物として化合物（２）5gを得た。1 H−NMR（CDCl3）δppm: 1.50（3H,s,−ＣＨ ３）,4.00（4H,s,−OCＨ 2CＨC2O
−）， 4.16（2H,AB−q,J＝10.5Hz,−ＣＨ 2C） 7.0（1H,ddd,J＝10.5Hz,9Hz,8Hz,芳香族プロトン）， 7.66（1H,ddd,J＝9.5Hz,5.5Hz,3Hz,芳香族プロトン） 参考例2:2−（2,2−エチレンジオキシプロピルオキシ）
−3,4−ジフルオロアニリン（３） 上記ニトロ体（２）1.6gに無水エタノール70ml、５％
パラジウム炭素（50％含水）2.0gを加え、常温常圧で接
触還元した。終了後触媒を濾去し、溶媒を留去して化合
物（３）を油状物として1.3g得た。1 H−NMR（CDCl3）δppm: 1.50（3H,s,−ＣＨ ３）,3.96（2H,s,O−ＣＨ ２−Ｃ）， 4.04（4H,s,−OCＨ 2CＨ 2O−）， 3.8〜4.2（2H,br,m,NＨ ２）， 6.36（1H,ddd,J＝9.5Hz,5.5Hz,3Hz,芳香族プロトン）， 6.70（1H,ddd,J＝11Hz,9.5Hz,9Hz,芳香族プロトン） 実施例1:（Ｓ）−（−）−7,8−ジフルオロ−３−メチ
ル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン
（５） 化合物（３）1.81gに35％塩酸9mlを加え、70〜80℃１
分間撹拌した。この反応物を氷冷し、氷冷した。28％ア
ンモニア水14.5ml中にゆっくり滴下した。析出する化合
物（４）を10mlのジクロロメタンで３回抽出し、抽出液
を飽和食塩水5mlで洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し結晶性残留物として化合物
（４）を得た。
融点:51.2℃（メトラー社製、FP−61型自動融点計にて
測定。昇温速度：毎分１℃）。
測定。昇温速度：毎分１℃）。
元素分析:C9H7F2NOとして 計算値 Ｃ 59.02 Ｈ 3.85 Ｎ 7.65 実測値 Ｃ 58.91 Ｈ 3.89 Ｎ 7.49 マススペクトル:m/Z＝183（M+） 水素化ホウ素ナトリウムとＮ−イソブチルオキシカル
ボニル−（Ｓ）−プロリンとから調製したトリス
［（Ｓ）−Ｎ−イソブチルオキシカルボニルプロリルオ
キシ］ハイドロボレート15.5gを無水ジクロロメタン30m
lに溶解して−42℃に冷却し、上記の方法で得た化合物
（４）を無水ジクロロメタン15mlに溶解した溶液を窒素
気流下に加えると、内温は−34℃迄上昇した。反応液を
−40〜−５℃で40分撹拌した後、５％クエン酸水溶液、
10％炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した。この
ジクロロメタン溶液を高速液体クロマトグラフィーで定
量すると標題化合物（５）を1.2945g含有していた。
ボニル−（Ｓ）−プロリンとから調製したトリス
［（Ｓ）−Ｎ−イソブチルオキシカルボニルプロリルオ
キシ］ハイドロボレート15.5gを無水ジクロロメタン30m
lに溶解して−42℃に冷却し、上記の方法で得た化合物
（４）を無水ジクロロメタン15mlに溶解した溶液を窒素
気流下に加えると、内温は−34℃迄上昇した。反応液を
−40〜−５℃で40分撹拌した後、５％クエン酸水溶液、
10％炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した。この
ジクロロメタン溶液を高速液体クロマトグラフィーで定
量すると標題化合物（５）を1.2945g含有していた。
カラム:YMC−Pack A−312 ODS 溶媒：アセトニトリル−水（5:3） 速度：毎分1ml 実施例２に記載されている方法にて3S−メチル体と3R
−メチル体の生成比を測定すると S:R＝21.3:1.00 であった（90％ee）。
−メチル体の生成比を測定すると S:R＝21.3:1.00 であった（90％ee）。
参考例3:7,8−ジフルオロ−３−メチル−2H−ベンゾ
［1,4］オキサジン（４） 上記アニリン（３）1.3gをベンゼン30ml、2N塩酸30ml
に加え２時間還流し、冷後、水層が中性になるまで炭酸
水素ナトリウムを加え、ベンゼンで３回抽出後、抽出液
を水洗して乾燥した。溶媒留去後、化合物（４）の粗生
成物を黄色油状物として0.97g得た。
［1,4］オキサジン（４） 上記アニリン（３）1.3gをベンゼン30ml、2N塩酸30ml
に加え２時間還流し、冷後、水層が中性になるまで炭酸
水素ナトリウムを加え、ベンゼンで３回抽出後、抽出液
を水洗して乾燥した。溶媒留去後、化合物（４）の粗生
成物を黄色油状物として0.97g得た。
1H−NMR（CDCl3）δppm: 2.16（3H,s,−ＣＨ ３）,4.60（2H,s,OCＨ ２−）， 6.26（1H,ddd,J＝9Hz,5Hz,3Hz,C5−Ｈ）， 6.5−6.8（1H,m,C6−Ｈ） 実施例2:（Ｓ）−（−）−7,8−ジフルオロ−３−メチ
ル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン
（５） 文献（T.Iwakuma,K.Yamada,and M.Takeda有機合成化
学協会誌，41,453（1983））の方法に従って水素化ホウ
素ナトリウムとＮ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）
−プロリンより得たソジウム トリス［（Ｓ）−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルプロリルオキシ］ハイドロボレ
ート3.7gの無水ジクロルメタン30ml溶液に、化合物
（４）250mgの無水ジクロルメタン溶液15mlを約10分で
滴下し、室温で24時間撹拌した。反応後、反応液を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗浄し、芒硝乾燥
した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル40gを用いたカラ
ムクロマトグラフィーに対し、クロロホルム溶出部とし
て標題化合物（５）150mgの淡黄色油状物を得た。この
もののTLCのRf値と1H−NMRスペクトルデータはセラミ対
のそれと完全に一致した（I.Hayakawa ct al.,Chem.Pha
rm.Bull.,32,4907（1987））。還元体の光学純度は次の
方法で決定した。化合物（５）19.7mgをテトラヒドロフ
ラン0.5mlに溶解して、ピリジン16.4mg、3,5−ジニトロ
ベンゾイルクロリド54mgを加え、30〜40℃で30分間加温
した後、この溶液の一部をとり高速液体クロマトグラフ
ィーを用い検定した（カラム:OA−4200（住友化学）4.6
mm×250mm、溶媒:n−ヘキサン−1,2−ジクロルエタン−
エタノール＝10:0.9:0.1;流速1.0ml/分）。その結果、8
9:11（光学純度78％ee）で3S−アルキル体の方が多く得
られた。
ル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン
（５） 文献（T.Iwakuma,K.Yamada,and M.Takeda有機合成化
学協会誌，41,453（1983））の方法に従って水素化ホウ
素ナトリウムとＮ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）
−プロリンより得たソジウム トリス［（Ｓ）−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルプロリルオキシ］ハイドロボレ
ート3.7gの無水ジクロルメタン30ml溶液に、化合物
（４）250mgの無水ジクロルメタン溶液15mlを約10分で
滴下し、室温で24時間撹拌した。反応後、反応液を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗浄し、芒硝乾燥
した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル40gを用いたカラ
ムクロマトグラフィーに対し、クロロホルム溶出部とし
て標題化合物（５）150mgの淡黄色油状物を得た。この
もののTLCのRf値と1H−NMRスペクトルデータはセラミ対
のそれと完全に一致した（I.Hayakawa ct al.,Chem.Pha
rm.Bull.,32,4907（1987））。還元体の光学純度は次の
方法で決定した。化合物（５）19.7mgをテトラヒドロフ
ラン0.5mlに溶解して、ピリジン16.4mg、3,5−ジニトロ
ベンゾイルクロリド54mgを加え、30〜40℃で30分間加温
した後、この溶液の一部をとり高速液体クロマトグラフ
ィーを用い検定した（カラム:OA−4200（住友化学）4.6
mm×250mm、溶媒:n−ヘキサン−1,2−ジクロルエタン−
エタノール＝10:0.9:0.1;流速1.0ml/分）。その結果、8
9:11（光学純度78％ee）で3S−アルキル体の方が多く得
られた。
参考例4: （Ｓ）−Ｎ−パラトルエンスルホニルプロリン300mg
と塩化チオニルより製造した酸クロリドの乾燥ジクロル
メタン（5ml）溶液を実施例２で得た（Ｓ）−7,8−ジフ
ルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−4H−［1,4］−ベ
ンゾオキサジン150mg、ピリジン0.2mlの乾燥ジクロルメ
タン（5ml）溶液に室温撹拌下、徐々に滴下し、室温で
更に４時間撹拌した。反応液を10％塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。
と塩化チオニルより製造した酸クロリドの乾燥ジクロル
メタン（5ml）溶液を実施例２で得た（Ｓ）−7,8−ジフ
ルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−4H−［1,4］−ベ
ンゾオキサジン150mg、ピリジン0.2mlの乾燥ジクロルメ
タン（5ml）溶液に室温撹拌下、徐々に滴下し、室温で
更に４時間撹拌した。反応液を10％塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。
ジクロルメタンを留去して得た油状残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトに付し、ベンゼン−酢酸エチル（3:
1）にて溶出し、生成物を油状物として得た。この油状
物をエタノール2.5mlに溶解し、室温で一昼夜放置する
と結晶が析出した。エタノールを留去して得た結晶に、
ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンを加えた後濾取し、
減圧乾燥すると3S−（＋）−7,8−ジフルオロ−2,3−ジ
ヒドロ−３−メチル−４−［（Ｓ）−Ｎ−パラトルエン
スルホニル］プロリル−4H−［1,4］ベンゾオキサジン2
70mgが得られた。融点107〜108℃ このものの250mgをエタノール10mlに溶解して1N水酸
化ナトリウム溶液5mlを加え、３時間還流した。エタノ
ールを留去して得た油状残留物をベンゼンで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄後芒硝乾燥し、ベンゼンを留
去した。残留物をシリカゲル200gのカラムクロマトグラ
フィーに付し、ベンゼンで溶出すると、Ｓ−（−）−7,
8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−4H−［1,
4］ベンゾオキサジン（５）100mgが油状物として得られ
た。
ルカラムクロマトに付し、ベンゼン−酢酸エチル（3:
1）にて溶出し、生成物を油状物として得た。この油状
物をエタノール2.5mlに溶解し、室温で一昼夜放置する
と結晶が析出した。エタノールを留去して得た結晶に、
ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンを加えた後濾取し、
減圧乾燥すると3S−（＋）−7,8−ジフルオロ−2,3−ジ
ヒドロ−３−メチル−４−［（Ｓ）−Ｎ−パラトルエン
スルホニル］プロリル−4H−［1,4］ベンゾオキサジン2
70mgが得られた。融点107〜108℃ このものの250mgをエタノール10mlに溶解して1N水酸
化ナトリウム溶液5mlを加え、３時間還流した。エタノ
ールを留去して得た油状残留物をベンゼンで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄後芒硝乾燥し、ベンゼンを留
去した。残留物をシリカゲル200gのカラムクロマトグラ
フィーに付し、ベンゼンで溶出すると、Ｓ−（−）−7,
8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−4H−［1,
4］ベンゾオキサジン（５）100mgが油状物として得られ
た。
［α］Ｄ−9.4゜（ｃ＝1.50、クロロホルム） 参考例5: Ｓ−（−）−7,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−３−
メチル−2H−［1,4］ベンジオキサジン100mgにエトキシ
メチレンマロン酸ジエチル160mgを加え、減圧下に130〜
140℃で１時間撹拌した。冷後，反応液を無水酢酸1.0ml
に溶解し、氷冷撹拌下これに無水酢酸−濃硫酸（2:1v/
v）混合液1.6mlを少量ずつ滴加した。室温で１時間撹拌
後、浴温50〜60℃で30分撹拌した。反応液に氷水を加え
た後、粉末の炭酸カリウムを加えて中和しクロロホルム
で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
次いで飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥した。クロロホル
ムを減圧留去して残留物にジエチルエーテルを加えて結
晶を濾取し、Ｓ−（−）−7,8−ジフルオロ−2,3−ジヒ
ドロ−３−メチル−７−オキソ−7H−ピリド［1,2,3−d
e］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエ
ステル125mgが得られた。融点:257〜258℃、［α］Ｄ−
68.1゜（ｃ＝0.250、酢酸）。このエステル体120mgを酢
酸2mlに溶解し、濃塩酸3mlを加え３時間還流した。冷後
析出晶を濾取し、水、エタノール、ジエチルエーテルで
順次洗浄し乾燥するとＳ−（−）−7,8−ジフルオロ−
2,3−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−7H−ピリド
［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサゾン−６−カルボン
酸100mgが得られた。融点＞300℃ ［α］Ｄ−65.6゜（Ｃ＝0.985,DMSO） このもの100mgをシエチルエーテル5mlに懸濁し、三フ
ッ化ホウ素ジエテルエーテルコンプレックス1.0mlを加
え、室温で５時間撹拌した。上澄を傾瀉で除去し、残留
物にジエチルエーテルを加えて濾取し、ジエチルエーテ
ルで洗浄して乾燥した。このものをジメチルスルホキシ
ド2mlに溶解し、トリエチルアミン0.2ml及びＮ−メチル
ピペラジン0.5mlを加え室温で18時間撹拌した。溶媒を
減圧留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、濾取した
黄色粉末を95％メタノール5mlに懸濁してトリエチルア
ミン1.0mlを加え、25時間加熱還流した。溶媒を減圧留
去し、残渣を10％塩酸10mlに溶解し、クロロホルムで３
回洗浄後4N水酸化ナトリウム水溶液でpH11としてから再
び1N塩酸でpH7.3に調製してクロロホルム（15ml×３）
で抽出、芒硝乾燥した。クロロホルムを留去し得られた
結晶性固体エタノール−ジエチルエーテルより再結晶
し、Ｓ−（−）−９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−
メチル−10−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−
オキソ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸83mgを得た。融点226〜230℃（分
割）［α］Ｄ−76.90゜（ｃ＝0.655、0.05N NaOH）
メチル−2H−［1,4］ベンジオキサジン100mgにエトキシ
メチレンマロン酸ジエチル160mgを加え、減圧下に130〜
140℃で１時間撹拌した。冷後，反応液を無水酢酸1.0ml
に溶解し、氷冷撹拌下これに無水酢酸−濃硫酸（2:1v/
v）混合液1.6mlを少量ずつ滴加した。室温で１時間撹拌
後、浴温50〜60℃で30分撹拌した。反応液に氷水を加え
た後、粉末の炭酸カリウムを加えて中和しクロロホルム
で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
次いで飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥した。クロロホル
ムを減圧留去して残留物にジエチルエーテルを加えて結
晶を濾取し、Ｓ−（−）−7,8−ジフルオロ−2,3−ジヒ
ドロ−３−メチル−７−オキソ−7H−ピリド［1,2,3−d
e］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエ
ステル125mgが得られた。融点:257〜258℃、［α］Ｄ−
68.1゜（ｃ＝0.250、酢酸）。このエステル体120mgを酢
酸2mlに溶解し、濃塩酸3mlを加え３時間還流した。冷後
析出晶を濾取し、水、エタノール、ジエチルエーテルで
順次洗浄し乾燥するとＳ−（−）−7,8−ジフルオロ−
2,3−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−7H−ピリド
［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサゾン−６−カルボン
酸100mgが得られた。融点＞300℃ ［α］Ｄ−65.6゜（Ｃ＝0.985,DMSO） このもの100mgをシエチルエーテル5mlに懸濁し、三フ
ッ化ホウ素ジエテルエーテルコンプレックス1.0mlを加
え、室温で５時間撹拌した。上澄を傾瀉で除去し、残留
物にジエチルエーテルを加えて濾取し、ジエチルエーテ
ルで洗浄して乾燥した。このものをジメチルスルホキシ
ド2mlに溶解し、トリエチルアミン0.2ml及びＮ−メチル
ピペラジン0.5mlを加え室温で18時間撹拌した。溶媒を
減圧留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、濾取した
黄色粉末を95％メタノール5mlに懸濁してトリエチルア
ミン1.0mlを加え、25時間加熱還流した。溶媒を減圧留
去し、残渣を10％塩酸10mlに溶解し、クロロホルムで３
回洗浄後4N水酸化ナトリウム水溶液でpH11としてから再
び1N塩酸でpH7.3に調製してクロロホルム（15ml×３）
で抽出、芒硝乾燥した。クロロホルムを留去し得られた
結晶性固体エタノール−ジエチルエーテルより再結晶
し、Ｓ−（−）−９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−
メチル−10−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−
オキソ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸83mgを得た。融点226〜230℃（分
割）［α］Ｄ−76.90゜（ｃ＝0.655、0.05N NaOH）
Claims (5)
- 【請求項１】式 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を、R1は炭素数１〜６のアルキル基を意味す
る。）で表わされる化合物 - 【請求項２】前記式中、Ｘが水素原子、Ｙ及びＺはいず
れもフッ素原子、R1がメチル基である特許請求の範囲第
一項記載の化合物 - 【請求項３】式 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を、R1は炭素数１〜６のアルキル基を意味す
る。）で表わされる化合物を不斉水素化アシルオキシホ
ウ素アルカリ金属で処理して式 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1は前記の定義に同じである。）
で表わされる化合物の光学活性体を生成させることを特
徴とする光学活性ベンゾオキサジン誘導体の製法 - 【請求項４】前記式中、光学活性体が3S−アルキル体で
ある特許請求の範囲第三項記載の光学活性ベンゾオキサ
ジン誘導体の製法 - 【請求項５】前記式中、Ｘが水素原子、Ｙ及びＺはいず
れもフッ素原子、R1がメチル基である特許請求の範囲第
四項記載の光学活性ベンゾオキサジン誘導体の製法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62327824A JP2573269B2 (ja) | 1986-12-25 | 1987-12-24 | 光学活性ベンゾオキサジン |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31409586 | 1986-12-25 | ||
| JP61-314095 | 1986-12-25 | ||
| JP62327824A JP2573269B2 (ja) | 1986-12-25 | 1987-12-24 | 光学活性ベンゾオキサジン |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63264468A JPS63264468A (ja) | 1988-11-01 |
| JP2573269B2 true JP2573269B2 (ja) | 1997-01-22 |
Family
ID=26567817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62327824A Expired - Lifetime JP2573269B2 (ja) | 1986-12-25 | 1987-12-24 | 光学活性ベンゾオキサジン |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2573269B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2746926B2 (ja) | 1987-08-03 | 1998-05-06 | 第一製薬株式会社 | ベンゾオキサジン誘導体の製法 |
| EP2218722A2 (en) | 1999-09-08 | 2010-08-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Process for producing benzoxazine derivative and production intermediate thereof |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100684081B1 (ko) * | 2000-09-26 | 2007-02-16 | 일동제약주식회사 | 광학 활성 3,4-디하이드로벤즈옥사진 유도체의 제조방법 |
| IN2014DN09251A (ja) * | 2012-05-08 | 2015-07-10 | Ishihara Sangyo Kaisha |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61246171A (ja) * | 1985-08-27 | 1986-11-01 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ベンゾオキサジン誘導体 |
| JPS61246172A (ja) * | 1985-08-27 | 1986-11-01 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ベンゾオキサジニルマロン酸誘導体 |
-
1987
- 1987-12-24 JP JP62327824A patent/JP2573269B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2746926B2 (ja) | 1987-08-03 | 1998-05-06 | 第一製薬株式会社 | ベンゾオキサジン誘導体の製法 |
| EP2218722A2 (en) | 1999-09-08 | 2010-08-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Process for producing benzoxazine derivative and production intermediate thereof |
| EP2284174A1 (en) | 1999-09-08 | 2011-02-16 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Intermediates for the preparation of benzoxazine derivatives and process for their preparation |
| EP2360160A1 (en) | 1999-09-08 | 2011-08-24 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Intermediates and their use for producing benzoxazine derivative |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63264468A (ja) | 1988-11-01 |
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