JP6608439B2 - Mdm2アンタゴニストによる患者のがん治療を個別化するための方法 - Google Patents
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Description
a)がん患者から予め得られた試料中のCD45dim芽球細胞及び/又はCD117+(c−kit)及び/又はCD34+幹細胞のレベルを測定して、このレベルを表す1つ又は複数の値を得る工程;又は
b)がん患者から予め得られた試料中のMDM2発現CD45dim細胞及び/又はCD117+(c−kit)及び/又はCD34+幹細胞の%を測定する工程;及び
c)工程a)及び/又はb)の一又は複数の値を、一又は一組の基準値と比較する工程
を含む。
国際公開第2013/135648号は、例えば式IIIの化合物を開示している。
一実施態様において、本発明の方法における使用のためのMDM2−p53相互作用を阻害する化合物(「MDM2阻害剤」又は「MDM2アンタゴニスト」)は、任意のMDM2阻害剤、好ましくは小分子MDM2阻害剤である。別の実施態様において、前記MDM2阻害剤は、米国特許第8,354,444(B2)号、又は国際公開第2007/063013号、国際公開第2010/031713号、国際公開第2011/098398号及び国際公開第2013/135648号に具体的に開示されている化合物である。
(式中、
Xは、H、F、Cl、Br、I、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル及びメトキシからなる群より選択され、
Yは、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、COOR’、OCOR’、CONR’R”、NR’COR”、NR”SO2R’、SO2NR’R”及びNR’R”からなる群より独立して選択される一つ〜四つの基であり、ここで
R’及びR”は、H、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、又は置換複素環から独立して選択され、
R’とR”が独立して結合し、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルケニル、置換若しくは無置換ヘテロアリール又は置換若しくは無置換複素環から選択される環状構造を形成する場合、
R1及びR2の一方は、低級アルキル、
置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、他方は水素又は低級アルキルであり,
R3はH又は低級アルキルであり,
R4及びR5の一方は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル,及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、他方は水素であり、
R6及びR7は、(CH2)n−R’、(CH2)n−NR’R”、(CH2)n−NR’COR”、(CH2)n−NR’SO2R”、(CH2)n−COOH、(CH2)n−COOR’、(CH2)n−CONR’R”、(CH2)n−OR’、(CH2)n−SR’、(CH2)n−SOR’、(CH2)n−SO2R’、(CH2)n−COR’、(CH2)n−SO3H、(CH2)n−SONR’R”、(CH2)n−SO2NR’R”、(CH2CH2O)m−(CH2)n−R’、(CH2CH2O)m−(CH2)n−OH、(CH2CH2O)m−(CH2)n−OR’、(CH2CH2O)m−(CH2)n−NR’R”、(CH2CH2O)m−(CH2)n−NR’COR”、(CH2CH2O)m−(CH2)n−NR’SO2R”、(CH2CH2O)m−(CH2)n−COOH、(CH2CH2O)m−(CH2)n−COOR’、(CH2CH2O)m−(CH2)n−CONR’R”、(CH2CH2O)m−(CH2)n−SO2R’、(CH2CH2O)m−(CH2)n−COR’、(CH2CH2O)m−(CH2)n−SONR’R”、(CH2CH2O)m−(CH2)n−SO2NR’R”、(CH2)p−(CH2CH2O)m−(CH2)n−R’、(CH2)p−(CH2CH2O)m−(CH2)n−OH、(CH2)p−(CH2CH2O)m−(CH2)n−OR’、(CH2)p−(CH2CH2O)m−(CH2)n−NR’R”、(CH2)p−(CH2CH2O)m−(CH2)n−NR’COR”、(CH2)p−(CH2CH2O)m−(CH2)n−NR’SO2R”、(CH2)p−(CH2CH2O)m−(CH2)n−COOH、(CH2)p−(CH2CH2O)m−(CH2)n−COOR’、(CH2)p−(CH2CH2O)m−(CH2)n−CONR’R”、(CH2)p−(CH2CH2O)m−(CH2)n−SO2R’、(CH2)p−(CH2CH2O)m−(CH2)n−COR’、(CH2)p−(CH2CH2O)m−(CH2)n−SONR’R”、(CH2)p−(CH2CH2O)m−(CH2)n−SO2NR’R”、−COR’、−SOR’及びSO2R’からなる群から選択され、ここでR’及びR’’は上記の通りであり、
m、n及びpは、独立して0から6である)、及び
その薬学的に許容される塩及びエステルである。
式中、
R6は−(CH2)n−R’であり、
R’はシクロヘキシルであるか、又は
1又は2の炭素原子がN、S又はOによって置換されてよく、且つ前述のシクロヘキシル又は芳香族炭化水素が、低級アルキル、低級−アルケニル、低級−アルキニル、ジオキソ−低級−アルキレン(例えば、ベンゾジオキシル基を形成する)、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、CF3、NH2、N(H、低級−アルキル)、N(低級−アルキル)2、アミノカルボニル、カルボキシ、NO2、低級−アルコキシ、チオ−低級−アルコキシ、低級−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級−アルキルカルボニル、低級−アルキルカルボニルオキシ、低級−アルコキシカルボニル、低級−アルキル−カルボニル−NH、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシ、低級−アルコキシ−カルボニル−低級−アルコキシ、カルボキシ−低級−アルコキシ、カルバモイル−低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルコキシ、NH2−低級−アルコキシ、N(H、低級−アルキル)−低級−アルコキシ、N(低級−アルキル)2−低級−アルコキシ、低級−アルキル−1−オキシラニル−低級−アルコキシ−低級−アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル,(1,1−ジオキソ)−2−イソチアゾリジン、3−低級−アルキル スルフィニル、置換又は無置換複素環式環、置換又は無置換アリール環、置換又は無置換ヘテロアリール環、トリフルオロ−低級−アルキルスルホニルアミノ−アリール、低級−アルキル スルホニルアミノカルボニル、低級−アルキル スルホニルアミノカルボニル−アリール、ヒドロキシカルバモイル−フェニル、ベンジルオキシ−低級−アルコキシ、モノ−又はジ−低級アルキル置換アミノ−スルホニル及びハロゲン、ヒドロキシ、NH2、N(H、低級アルキル)又はN(低級アルキル)2で置換されてもよい低級−アルキルから独立に選択される基により一度又は二度置換可能である、5〜10員の単環式又は二環式芳香族炭化水素であり;
nは、0又は1である。
R6は−(CH2)n−R’であり、
R’はそれぞれ無置換であるか、又はハロゲン、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシ C1−6アルコキシ、オキソ及びCNから独立して選択される置換基により一度又は二度置換可能である、フェニル、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルであり;
nは0である、式IIaの化合物が好ましい。
(式中、
XはH、F、Cl、Br、I、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル及びメトキシからなる群より選択され、
Yは、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニルからなる群より独立して選択される一つ〜四つの基であり、
Zは低級アルコキシであり,
R1は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、
R2は
(式中、WはF、Cl又はBrであり、
VはH又はFである)から選択される置換フェニルであり、
R3は、水素、低級アルキル又は置換低級アルキルから選択され,
R4は
から選択され、
R5は低級アルキル、置換低級アルキル、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、天然及び非天然アミノ酸、−(OCH2CH2)n−OH、−(OCH2CH2)n−OCH3、−(NCH2CH2)n−OH、−(NCH2CH2)n−OCH3及び
−(OCH2CH2)n−OP(O)(OR6)2(式中、
nは3から60、好ましくは3から45であり,
R6は水素又はベンジルである)からなる群より選択される);又は
その薬学的に許容される塩又はエステルである。
XはH、F又はClから選択され、
YはH、F又はClから選択され、
R1は低級アルキル又は置換低級アルキルであり、
R3は水素又は低級アルキルであり、
R5は、低級アルキル、置換低級アルキル、天然及び非天然アミノ酸、−(OCH2CH2)n−OH、−(OCH2CH2)n−OCH3、−(NCH2CH2)n−OH、−(NCH2CH2)n−OCH3、−(OCH2CH2)n−OP(O)(OR6)2(式中、nは3から60、好ましくは3から45である)からなる群より選択され、
R6は水素である式IIIの化合物;又は
その薬学的に許容される塩が好ましい。
XはH、F又はClから選択され;
YはH、F又はClから選択され;
ZはC1−6アルコキシであり;
R1はC1−6アルキルであり;
R2は
(式中、
WはF、Cl又はBrであり;
VはH又はFである)
であり、
R3は水素又はC1−6アルキルであり;
R4は−C(O)−R5(式中、
R5は、−(OCH2CH2)n−OH;−(OCH2CH2)n−OCH3;及び−(OCH2CH2)n−OP(O)(OR6)2(nは3から60であり、R6は水素である)からなる群より選択される)である式IIIの化合物;又は
その薬学的に許容される塩が好ましい。
この化合物とその製造方法は、例えば国際公開第2007/063013号に開示されている。
この化合物及びその製造方法は、例えば国際公開第2011/098398号に開示されている。
平均MW:〜2695
この化合物及びその製造方法は、例えば国際公開第2013/135648号に開示されている。
平均MW:〜2900
この化合物及びその製造方法は、例えば国際公開第2013/135648号に開示されている。
a)患者から試料を採取する工程;
b)試料中のMDM2タンパク質発現細胞の相対量を測定する工程;
c)患者からの前記相対量を標準値、例えば同じがんを有する患者から得られた値と比較する工程;及び
d)MDM2−p53相互作用の阻害剤として作用する化合物を投与する工程
を含む。
この実施態様の範囲内において、本方法が治療に対する患者の応答の予測方法として適用される場合、a)の試料は治療開始前に得られ、b)のMDM2タンパク質発現細胞は、CD45dim(芽球)細胞、CD117+(c−kit)及びCD34+からなる群の1つ又は複数から選択される。
a)治療の前にその患者から得られた試料中のMDM2タンパク質発現細胞の相対量を測定すること;
b)前記相対量を基準レベルと比較すること;及び
d)試料中のMDM2タンパク質発現細胞の相対量が前記基準レベルを上回る場合、前記患者を前記MDM2阻害剤を含む療法に応答する可能性が高いと同定する工程
を含み、ここで、
a)のMDM2タンパク質発現細胞は、CD45dim(芽球)細胞、CD117+(c−kit)及びCD34+からなる群の1つ又は複数から選択される。
a)患者から試料を採取する工程;
b)試料中のMDM2タンパク質発現CD45dim(芽球)細胞の相対量を測定する工程;
c)患者からの前記相対量を標準値、例えば同じがんを有する患者から得られた値と比較する工程;及び
d)MDM2−p53相互作用の阻害剤として作用する化合物を投与する工程
を含む。
本方法を治療に対する患者の応答の予測方法として適用する場合、a)の試料は治療の開始前に得られる。
a)治療の前にその患者から得られた試料中のMDM2タンパク質発現CD45dim(芽球)細胞の相対量を測定する工程;
b)前記相対量を基準レベルと比較する工程;及び
d)試料中のMDM2タンパク質発現CD45dim(芽球)細胞の相対量が前記基準レベルを上回る場合、前記患者を前記MDM2阻害剤を含む療法に応答する可能性が高いと同定する工程
を含む。
(平均MW:〜2695).
(平均MW:〜2900).
更に別の実施態様において、本発明はまた、本明細書で定義されるMDM2タンパク質発現細胞、特にCD45dim(芽球)細胞の相対的な量が、標準レベル、1組の標準レベル又は治療前のレベルに対する感受性について、がんに罹患している患者から得られた試料、好ましくは血液又は骨髄試料から最初に検出され、次いでMDM2阻害剤が投与される治療の方法を含む。好ましくは、前記MDM2−阻害剤は、上記に定義されたように、一般式I、II、IIIの化合物、又はその薬学的に許容される誘導体であり、更に好ましくは、式IIa又はIIIの化合物、又はその薬学的に許容される誘導体である。前記化合物は、当業者には周知のように、薬学的組成物中において投与され得る。恒温動物、とくにヒトへの、鼻腔、頬側、直腸といった投与、又は特に経口投与のための、及び静脈内、筋肉内又は皮下投与といった非経口投与のための組成物が、特に好ましい。より詳細には、静脈内投与のための組成物が好ましい。
一態様において、本発明はキット、及び別の態様では、本明細書で定義される一般式I、II、III;又はIIa若しくはIII;又は(A)、(B)、(C)若しくは(D)又は薬学的に許容されるその誘導体の化合物に対して、好ましくは被験者(又は患者)のがんの応答を予測するための装置に関し、前記キットは、特に血液又は骨髄試料の採取のための試料採取のための手段、ツール又は装置と、前記試料中の本明細書で定義されるMDM2タンパク質発現細胞、特にCD45dim(芽球)細胞の相対量を検出する方法の説明書とを含む。
a)がん、特に、白血病、特にAMLのような血液学的障害に罹患している患者から試料、好ましくは血液又は骨髄試料を得るための手段;
b)好ましくはフローサイトメトリーを使用すること、及び場合により前記患者のp53遺伝子変異状態、年齢及び/又はECOGスコアから選択される追加の変量を検出することにより、その試料からの本明細書で定義される1つ又は複数のMDM2タンパク質発現細胞型、特にCD45dim(芽球)細胞の相対量を検出する方法の説明書;
c)標準値及びそれらの使用法の説明書を含むコンパレーターモジュール;及び
d)MDM2−p53相互作用の阻害剤として作用する化合物を含む医薬
を提供する。
予測遺伝子シグネチャーとの組み合わせ
SMDM2−flowは、選択された細胞型、例えばCD45dim芽球細胞集団における検出可能なMDM2タンパク質発現を有する細胞のパーセンテージを示すものとする。MDM2 SMDM2−flowのタンパク質発現測定とRT−PCRに基づく4−遺伝子シグネチャースコアS4−gene−RT−PCRとを組み合わせることにより、組み合わせスコア「S」を以下の3つの方法で算出することができる:
S=S4−gene−RT−PCR×SMDM2−flow;又は
S=S4−gene−RT−PCR×log2(SMDM2−flow);又は
S=S4−gene−RT−PCR+log2(SMDM2−flow).
同様に、スコア計算からGMDM2を省略した3−遺伝子シグネチャースコアS3−gene−RT−PCR=GXPC+GBBC3−GCDKN2Aが与えられた場合、組み合わせスコア「S」は同じ方法で計算することができる:
S=S3−gene−RT−PCR×SMDM2−flow;又は
S=S3−gene−RT−PCR×log2(SMDM2−flow);又は
S=S3−gene−RT−PCR+log2(SMDM2−flow).
同様に、組み合わせスコア「S」を計算するための上記の方法は、スコア計算からGCDKN2Aを省略した3−遺伝子シグネチャースコアS3−gene−RT−PCR=GXPC+GBBC3+GMDM2にも適用することができる。
従って、一実施態様において、上記の方法の工程b)は、
i)MDM2陽性CD45dim細胞;又は
ii)MDM2陽性CD117+(c−kit)及びCD45dim細胞;又は
iii)MDM2陽性CD34+及びCD45dim細胞;又は
iv)MDM2陽性CD34+及びCD117+及びCD45dim細胞の相対量の検出を含み;i)〜iv)の下で得られた値のそれぞれはSMDM2−flowと表される;
工程c)は、RT−PCRによる3遺伝子シグネチャーのmRNAレベルの検出を含み、ここで、3−遺伝子シグネチャーは、XPC、BBC3及びCDKN2A、又はMDM2、XPC及びBBC3を含み、S3−geneと表される;
工程d)における組み合わせスコア「S」は、
S=S3−gene×SMDM2−flow;又は
S=S3−gene×log2(SMDM2−flow);又は
S=S3−gene+log2(SMDM2−flow)
からなる群から選択されるアルゴリズムに従って多変量解析によって計算され;かつ
工程a)、e)及びf)は、上で定義した通りである。
i)MDM2陽性CD45dim細胞;又は
ii)MDM2陽性CD117+(c−kit)及びCD45dim細胞;又は
iii)MDM2陽性CD34+及びCD45dim細胞;又は
iv)MDM2陽性CD34+及びCD117+及びCD45dim細胞の相対量の検出を含み;i)〜iv)の下で得られた値のそれぞれはSMDM2−flowと表される;
工程c)は、RT−PCRによる4遺伝子シグネチャーのmRNAレベルの検出を含み、ここで、4−遺伝子シグネチャーは、MDM2、XPC、BBC3及びCDKN2Aを含み、S4−geneと表される;
工程d)における組み合わせスコア「S」は、
S=S4−gene×SMDM2−flow;又は
S=S4−gene×log2(SMDM2−flow);又は
S=S4−gene+log2(SMDM2−flow)
からなる群から選択されるアルゴリズムに従って多変量解析によって計算され;
工程a)、e)及びf)は、上で定義した通りである。
a)ベースライン時に患者から血液及び/又は骨髄生検試料を採取する工程;
b)a)で得られた試料中のMDM2タンパク質発現CD45dim(芽球)細胞の相対量(%)(SMDM2−flow)を測定する工程;
c)RT−PCRによってa)で得られた試料中のMDM2、XPC、BBC3及びCDKN2AのmRNA発現レベルを測定し、次式に従って3−遺伝子シグネチャースコアS3−gene−RT−PCRを計算する工程:
S3−gene−RT−PCR=GXPC+GBBC3−GCDKN2A又は
S3−gene−RT−PCR=GXPC+GBBC3+GMDM2
(式中、Gx=2delta−CPx及びdelta−CPx=CPhousekeeper−CPxである);
d)値Sを計算するために、b)及びc)で得られた値を用いて、以下のアルゴリズムの1つに従って多変量解析を適用する工程:
S=S3−gene−RT−PCR×SMDM2−flow;又は
S=S3−gene−RT−PCR×log2(SMDM2−flow);又は
S=S3−gene−RT−PCR+log2(SMDM2−flow);
e)d)で得られた前記「S」の値を標準値、例えば同じがんを有する患者から得られた値と比較する工程;及び
f)d)で得られた「S」の値が前記標準値を上回っている場合、本明細書で定義されるMDM2−p53相互作用の阻害剤として作用する化合物、好ましくは式IIa、III、(B)、(C)又は(D)の化合物を投与する工程。
この実施態様の範囲内において、「標準値」(又は基準値)は、工程d)で適用されるアルゴリズムに従って異なっていても良い。従って、好ましい実施態様において、S=S3−gene−RT−PCR×SMDM2−flowに従って「S」が計算される場合、工程e)に従った比較のための標準値は、約50、又は約100、又は約150である(図4b ii)及びv)を参照)。別の好ましい実施態様において、S=S3−gene−RT−PCR×log2(SMDM2−flow)に従って「S」が計算される場合、工程e)に従った比較のための標準値は、約8、又は約10、又は約12、又は約15である(図4b i)及びiv)を参照)。別の好ましい実施態様において、S=S3−gene−RT−PCR+log2(SMDM2−flow)に従って「S」が計算される場合、工程e)に従った比較のための標準値は、約7、又は約8、又は約8.5、又は約9である(図4b iii)及びiv)を参照)。
a)ベースライン時に患者から血液及び/又は骨髄生検試料を採取する工程;
b)a)で得られた試料中のMDM2タンパク質発現CD45dim(芽球)細胞の相対量(SMDM2−flow(%))を測定する工程;
c)RT−PCRによってa)で得られた試料中のMDM2、XPC、BBC3及びCDKN2AのmRNA発現レベルを測定し、次式に従って4−遺伝子シグネチャースコアS4−gene−RT−PCRを計算する工程:
S4−gene−RT−PCR=GMDM2+GXPC+GBBC3−GCDKN2A
(式中、Gx=2delta−CPx及びdelta−CPx=CPhousekeeper−−CPxである);
d)値Sを計算するために、b)及びc)で得られた値を用いて、以下のアルゴリズムの1つに従って多変量解析を適用する工程:
S=S4−gene−RT−PCR×SMDM2−flow;又は
S=S4−gene−RT−PCR×log2(SMDM2−flow);又は
S=S4−gene−RT−PCR+log2(SMDM2−flow);
e)d)で得られた前記「S」の値を標準値、例えば同じがんを有する患者から得られた値と比較する工程;及び
f)d)で得られた「S」の値が前記標準値を上回っている場合、本明細書で定義されるMDM2−p53相互作用の阻害剤として作用する化合物、好ましくは式IIa、III、(B)、(C)又は(D)の化合物を投与する工程。
この実施態様の範囲内において、「標準値」(又は基準値)は、工程d)で適用されるアルゴリズムに従って異なっていても良い。従って、好ましい実施態様において、S=S4−gene−RT−PCR×SMDM2−flowに従って「S」が計算される場合、工程e)に従った比較のための標準値は、約200、又は約300、又は約400、又は約450、又は約500である(図4a i)及びiv)を参照)。別の好ましい実施態様において、S=S4−gene−RT−PCR×log2(SMDM2−flow)に従って「S」が計算される場合、工程e)に従った比較のための標準値は、約27、又は約30、又は約33、又は約36、又は約40である(図4a ii)及びv)を参照)。別の好ましい実施態様において、S=S4−gene−RT−PCR+log2(SMDM2−flow)に従って「S」が計算される場合、工程e)に従った比較のための標準値は、約10、又は約10.5、又は約11、又は約11.5、又は約12である(図4a iii)及びvi)を参照)。
キット及び装置はまた、好ましくは、患者の試料から得られた「S」の値が比較される
標準値又は1組の標準値を含むコンパレーターモジュールを含むことができる。
a)がん、特に、白血病、特にAMLのような血液学的障害に罹患している患者から試料、好ましくは血液又は骨髄試料を得るための手段;
b)i)好ましくはフローサイトメトリーを使用することにより、その試料からの本明細書で定義される1つ又は複数のMDM2タンパク質発現細胞型、特にCD45dim(芽球)細胞の相対量、
ii)好ましくはRT−PCRを使用することにより、XPC、BBC3、CDKN2A及び場合によりMDM2のmRNA発現レベル
を検出し;及び
iii)場合により患者のp53遺伝子変異状態、年齢及び/又はECOGスコアから選択される共変量
を検出する方法の説明書;
c)標準値及びそれらの使用法の説明書を含むコンパレーターモジュール;及び
d)MDM2−p53相互作用の阻害剤として作用する化合物を含む医薬
を含むキットを提供する。
この実施例は、フローサイトメトリーを使用して試験NP28679(パート1及び2)に参加する患者から得られたMDM2発現CD45dim芽球細胞の相対量の検出を記載する。
CD34 PerCP BD(Becton Dichinson)カタログ番号340666
スポンサー付CROにより注文製造されたCD45 AF700
Mdm2 AF647 Santa Cruz Biotech、カタログ番号sc−5304AF647
Perm Buffer III BD カタログ番号558050
BD Lyse/Fix カタログ番号558049
スポンサー付CROのSOPに従って注文製造された1%BSAを含むPBS
細胞を以下の手順に従って染色した:適切なドナーの100μlの血液を適切に標識したチューブに添加した。続いて、CD34以外の表面マーカーを、抗体蛍光色素コンジュゲートを添加することによって染色し、又はそれぞれのアイソタイプ対照が使用された。次いで、チューブをボルテックスし、室温で暗所で20分間インキュベートした。PBS BSA緩衝液で洗浄した後、チューブを遠心分離し、デカントした。次に、予熱した1×BD Lyse/固定溶液2mlを添加し、チューブをボルテックスし、37℃の水浴中で15分間インキュベートした。インキュベーション後、チューブを遠心分離し、上清をデカントした。2回の洗浄工程の後、細胞内染色のための適切な抗体又はアイソタイプ対照を、BD Lyse/Fix Perm緩衝液を用いてPBS/BSAにより添加した。CD34又はそれぞれのアイソタイプを添加した。チューブを室温で暗所で30分間インキュベートした。次いで、チューブをPBS/BSAを用いて2回洗浄し、最後にFACSCanto IIフローサイトメーターでの獲得のために500μlに再懸濁した。250,000事象が獲得された。
結果の生成のために、WinlistやFlowjoなどのフローサイトメトリー解析ソフトウェアを使用する必要がある。最初に、ゲートが通常のサイズ(前方散乱、FSC)及び粒状の特性(側方散乱、SSC)を有する全ての細胞の周りに描かれる:総有核細胞ゲート(TNC、図1のR1)。次いで、このTNCサブセット内で、AML芽球集団を、dimCD45発現及び低側方散乱特性を有する細胞の周囲の領域を描くことによって同定する(図1のR3)。芽球集団は、CD34陽性又は陰性芽球をゲーティングすることによって更に精製することができる(図1、それぞれR6及びR39)。CD34陽性の閾値は、それぞれのチャンネルにおいてアイソタイプ対照染色を用いることによって同定することができる(図示せず)。
試験NP28679(パート1及び2)に参加している患者について、MDM2発現CD45dim芽球細胞の相対量を上記の方法に従って得て、前記量を前記患者の応答に対してプロットした(図3)。部分応答(PR)が応答者のグループに含まれているかいないかに応じて、治療前のMDM2発現細胞の相対量が、式(B)のMDM2阻害剤による治療に対するその患者の応答を示すことが示される。特に、患者の試料中に検出された全てのCD45芽球細胞のうち、MDM2陽性CD45dim芽球細胞の%が高いほど、例えば、ROC(AUC)値及び分析によって示されるように、その患者について改善された臨床的エンドポイントの利益(「応答」)の可能性が高いことが実証される。
この実施例は、本明細書で定義される組み合わせスコア「S」の計算、及び試験NP28679(パート1及び2)に参加する患者の応答とのその相関を記載する。MDM2陽性CD45dim細胞の相対量を実施例1に従って検出し、ベースライン時のMDM2、XPC、BBC3及びCDKN2AのmRNA発現レベルをRT−PCRによって測定した。血液又は骨髄の何れかから単離した全RNAをUV吸収によって定量する。各PCR反応について、固定された全RNA入力が使用される。PCRは、Roche Molecular Systemsからの独自のDNAポリメラーゼを用いて行われる。ポリメラーゼは逆転写が可能であるため、RNAからの直接的な増幅及び検出は遺伝子特異的プライマーの単一のセットとの1つの反応で行われる。リアルタイムPCRは、標的核酸及び対照核酸の増幅及び検出のためのプライマー及びTaqMan(登録商標)プローブを用いたTaqMan(登録商標)技術を利用する。3つの反応ウェルを使用して4つの標的遺伝子を検出する。各反応ウェルにおいて、内因性対照が含まれる。cobas(登録商標)z480アナライザーが増幅及び検出に使用される。
1.S=S4−gene−RT−PCR×SMDM2−flow;
2.S=S4−gene−RT−PCR×log2(SMDM2−flow);
3.S=S4−gene−RT−PCR+log2(SMDM2−flow).
1.S=S3−gene−RT−PCR×SMDM2−flow;
2.S=S3−gene−RT−PCR×log2(SMDM2−flow);
3.S=S3−gene−RT−PCR+log2(SMDM2−flow).
Claims (26)
- 血液がんに罹患した患者の治療に対する応答性を予測するインビトロの方法であって、前記方法は、治療前に前記がん患者から得られた試料中の1つ又は複数のMDM2タンパク質発現細胞型の相対量を検出すること、及び医薬による治療に対する前記患者の応答を予測するためのバイオマーカーとして、MDM2タンパク質を発現する細胞の前記相対量又はパーセンテージ(%)を使用することを含み、ここで医薬は、MDM2−p53相互作用の阻害剤として作用する化合物を含み、かつ前記MDM2タンパク質発現細胞型又はバイオマーカーは、(i)CD45dim細胞;(ii)CD45dim及びCD34+細胞;(iii)CD45dim及びCD117(c−kit)+細胞;(iv)CD45dim及びCD34+並びにCD117(c−kit)+細胞からなる群から選択され、前記MDM2−p53相互作用の阻害剤が、式(B)の化合物4−{[2R,3S,4R,5S)−4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸
及び
式(C)の化合物4−{[(2R,3S,4R,5S)−3−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸 1−mPEG−カルボニルオキシ−エチル エステル(mPEG、平均MW、〜2000)
から選択される、方法。 - 前記方法が、
a)血液がん患者から得られた試料中のMDM2タンパク質発現CD45dim芽球細胞の前記相対量を検出することと;
b)a)で得られたMDM2タンパク質発現CD45dim芽球細胞の相対量を、同じがんを有する患者からの標準値と比較すること;
とを含み、
a)で検出された量が前記標準値を上回る場合、MDM2−p53相互作用の阻害剤として作用する化合物を含む医薬が投与されることが決定される、請求項1に記載の方法。 - がんが、血液悪性腫瘍である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記患者が、白血病に罹患している、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記患者が、急性骨髄性白血病(AML)に罹患している、請求項4に記載の方法。
- MDM2タンパク質発現CD45dim芽球細胞の相対量が、フローサイトメトリーによって検出される、請求項1から5の何れか一項に記載の方法。
- 前記患者から得られた試料が、血液試料又は骨髄試料である、請求項1から6の何れか一項に記載の方法。
- 治療前に前記患者から得られた前記試料中に検出されたMDM2タンパク質発現CD45dim芽球細胞の相対量が45%又は55%を超える場合に、MDM2−p53相互作用の阻害剤として作用する化合物を含む前記医薬が投与されることが決定される、請求項1から7の何れか一項に記載の方法。
- 前記方法が、
a)AMLに罹患している患者から得られた血液または骨髄試料中のMDM2タンパク質発現CD45dim芽球細胞の相対量をフローサイトメトリーにより検出することと;
b)a)で得られたMDM2タンパク質発現CD45dim芽球細胞の相対量を、同じがんを有する患者からの標準値と比較すること;
とを含み、
a)で検出された量が前記標準値を上回る場合、MDM2−p53相互作用の阻害剤として作用する化合物を含む医薬が投与されることが決定される、請求項1に記載の方法。 - MDM2−p53相互作用の阻害剤として作用する化合物を含む医薬が、シタラビンと、又はシタラビンとアントラサイクリンの組み合わせと同時又は逐次的に組み合わせて投与されることが決定される、請求項1から9の何れか一項に記載の方法。
- MDM2−p53相互作用の阻害剤を有効成分として含む医薬を投与する前に、血液がん患者のp53遺伝子変異状態を検出する工程を更に含む、請求項1から10の何れか一項に記載の方法。
- 血液がん治療を必要とする患者において、血液がんを治療するための医薬であって、MDM2−p53相互作用の阻害剤として作用する化合物を含み、治療前に前記がん患者から得られた試料中のMDM2タンパク質発現CD45dim芽球細胞の相対量が45%又は55%を上回る場合に、該医薬が投与され、前記MDM2−p53相互作用の阻害剤が、式(B)の化合物4−{[2R,3S,4R,5S)−4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸
及び
式(C)の化合物4−{[(2R,3S,4R,5S)−3−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸 1−mPEG−カルボニルオキシ−エチル エステル(mPEG、平均MW、〜2000)
から選択される、医薬。 - 患者が、白血病に罹患している、請求項12に記載の医薬。
- 患者が、AMLに罹患している、請求項12又は13に記載の医薬。
- 試料が、治療前に患者から得られた血液又は骨髄試料であり、MDM2タンパク質発現CD45dim芽球細胞の相対量がフローサイトメトリーによって検出される、請求項12から14の何れか一項に記載の医薬。
- MDM2−p53相互作用の阻害剤として作用する化合物を含む医薬であって、フローサイトメトリーにより検出された、AMLに罹患している患者からの血液又は骨髄試料中のMDM2タンパク質発現CD45dim芽球細胞の相対量が、同じがんを有する患者からの標準値と比較して、該標準値を上回る場合、該医薬が投与される、請求項12に記載の医薬。
- MDM2−p53相互作用の阻害剤として作用する化合物を含む医薬が、シタラビンと、又はシタラビンとアントラサイクリンの組み合わせと同時又は逐次的に組み合わせて投与される、請求項12から16の何れか一項に記載の医薬。
- MDM2−p53相互作用の阻害剤を有効成分として含む医薬を投与する前に、がん患者のp53遺伝子変異状態が更に検出される、請求項12から17の何れか一項に記載の医薬。
- MDM2−p53相互作用の阻害剤として作用する化合物を含む医薬による治療に対する応答を予測するためのキットであって;
a)血液がんに罹患している患者から血液又は骨髄試料を得るための手段;
b)その試料からMDM2タンパク質発現CD45dim芽球細胞の相対量、及び場合によりp53遺伝子変異状態をも検出する方法の説明書;
c)b)で検出されたパラメーターについての標準値及びそれらの使用法の説明書を含むコンパレーターモジュール;並びに
d)MDM2−p53相互作用の阻害剤として作用する化合物を含む医薬
を含む、キット。 - MDM2−p53相互作用の阻害剤として作用する化合物が、請求項12に記載の医薬において使用される化合物である、請求項19に記載のキット。
- BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B、又はCDKN2Aからなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子のレベルを検出すること、及び組み合わせスコア(combined score)「S」を得るために、その値を、請求項1に記載のMDM2タンパク質発現細胞の相対量と組み合わせること、及び化合物に対する患者の応答を予測するためのバイオマーカーとしてその組み合わせスコア「S」を使用することを更に含む方法であって、ここで該化合物がMDM2−p53相互作用の阻害剤である、請求項1から11の何れか一項に記載の方法。
- 前記方法が以下の工程:
a)ベースライン時に患者から得られた血液及び/又は骨髄生検試料中のMDM2タンパク質発現CD45dim(芽球)細胞の相対量(%)(SMDM2−flow)を測定する工程と;
b)RT−PCRによって前記試料中のMDM2、XPC、BBC3及びCDKN2AのmRNA発現レベルを測定し、次式に従って3−遺伝子シグネチャースコアS3−gene−RT−PCRを計算する工程と:
S3−gene−RT−PCR=GXPC+GBBC3−GCDKN2A又は
S3−gene−RT−PCR=GXPC+GBBC3+GMDM2
(式中、Gx=2delta−CPx及びdelta−CPx=CPhousekeeper−CPxである);
c)値Sを計算するために、a)及びb)で得られた値を用いて、以下のアルゴリズムの1つに従って多変量解析を適用する工程と:
S=S3−gene−RT−PCR×SMDM2−flow;又は
S=S3−gene−RT−PCR×log2(SMDM2−flow);又は
S=S3−gene−RT−PCR+log2(SMDM2−flow);
d)c)で得られた前記「S」の値を、同じがんを有する患者から得られた標準値と比較する工程;
とを含み、
c)で得られた「S」の値が前記標準値を上回っている場合、MDM2−p53相互作用の阻害剤として作用する化合物が投与されることが決定される、治療に対する血液がんに罹患した患者の応答性を予測するためのインビトロでの方法である、請求項21に記載の方法。 - 前記方法が以下の工程:
a)ベースライン時に患者から得られた血液及び/又は骨髄生検試料中のMDM2タンパク質発現CD45dim(芽球)細胞の相対量(SMDM2−flow(%))を測定する工程と;
b)RT−PCRによって前記試料中のMDM2、XPC、BBC3及びCDKN2AのmRNA発現レベルを測定し、次式に従って4−遺伝子シグネチャースコアS4−gene−RT−PCRを計算する工程と:
S4−gene−RT−PCR=GMDM2+GXPC+GBBC3−GCDKN2A
(式中、Gx=2delta−CPx及びdelta−CPx=CPhousekeeper−CPxである);
c)値Sを計算するために、a)及びb)で得られた値を用いて、以下のアルゴリズムの1つに従って多変量解析を適用する工程と:
S=S4−gene−RT−PCR×SMDM2−flow;又は
S=S4−gene−RT−PCR×log2(SMDM2−flow);又は
S=S4−gene−RT−PCR+log2(SMDM2−flow);
d)c)で得られた前記「S」の値を、同じがんを有する患者から得られた標準値と比較する工程;
とを含み、
c)で得られた「S」の値が前記標準値を上回っている場合、MDM2−p53相互作用の阻害剤として作用する化合物が投与されることが決定される、治療に対する血液がんに罹患した患者の応答性を予測するためのインビトロでの方法である、請求項21に記載の方法。 - がん患者がAMLに罹患しており、MDM2−p53相互作用の阻害剤が、請求項1に記載の方法において使用される化合物である、請求項22又は23に記載の方法。
- 血液がんに罹患している患者を治療するための医薬であって、MDM2−p53相互作用の阻害剤として作用する化合物を含み、請求項22又は23の方法に記載の値「S」が検出され、「S」の値が標準値を上回る場合に前記治療が開始又は継続される、医薬。
- 患者のp53変異状態、年齢又はECOGスコアの群から独立して選択される少なくとも1つの追加の共変量を更に含む、請求項1、22又は23の何れか一項に記載の方法。
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