MX2012014237A - Forma farmaceutica de inhibidores de la fosfodiesterasa para administracion transmucosa. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una nueva forma farmacéutica de INHIBIDORES DE LA FOSFODI ESTERASA para administración transmucosa. Más particularmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica líquida de tipo liposomal de INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA que contiene citrato de 1 - ((3 - (6,7 - dihidro - 1 - metil - 7 - oxo - 3 - propil - 1 H-pirazolo (4,3 - d) pirimidin - 5 - il) - 4 - etoxifenil) sulfonil) - 4- metilpiperazina, como agente activo asociado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN FORMA FARMACÉUTICA DE INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA PARA ADMINISTRACIÓN TRANSMUCOSA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica líquida de tipo liposomal que comprende INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA, por lo menos un compuesto GDM-12, por lo menos un alcohol C2-C6 y agua, caracterizada por lipozomas que comprenden al menos parte del compuesto GDM-12 y al menos parte de los INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA. Además, también se refiere al uso de ésta -la composición- en la obtención de un medicamento para el tratamiento de la disfunción sexual en un individuo de sexo masculino y a un dispositivo, que puede ser un spray, para la administración de la misma -de la composición- por vía oral sin sabor amargo.

El tratamiento consiste en la administración de un INHIBIDOR DE LA FOSFODIESTERASA o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, o derivado de ellos en una dosis efectiva. El modo preferido de administración es transmucosa, por ejemplo, bucal, sublingual y nasal.

La presencia del compuesto GDM-12 potencia la absorción de los INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA en aquellas composiciones farmacéuticas líquidas que comprenden una dispersión de liposomas farmacéuticamente aceptables, las cuales son útiles para abordar los problemas de dificultad para tragar -Disfagia- de otras formas de dosificación, como los comprimidos y las cápsulas.

Las composiciones líquidas de tipo liposomal proporcionan un método novedoso para el tratamiento de la disfunción eréctil, y la hipertensión pulmonar por la administración de una cantidad efectiva de un INHIBIDOR DE LA FOSFODIESTERASA.

No obstante lo anterior, otros objetos, ventajas y características novedosas de la invención se expondrán en parte en la descripción que sigue, y en parte se pondrán de manifiesto por los expertos en la materia en el examen de patentabilidad, o se puede aprender por la práctica de la invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La patente americana número US 6740306 describe una composición farmacéutica (que no contiene liposomas) para uso nasal en forma de Spray que contiene como ingrediente activo un inhibidor de la PDE, y que, además de los inhibidores de la PDE cGMP contiene una pequeña cantidad de un anestésico local.

La solicitud de patente internacional número WO 9830209 describe una forma de dosificación farmacéutica que enmascara el sabor y que se libera rápidamente, que comprende un núcleo que contiene un ingrediente farmacéuticamente activo, hidroxipropilcelulosa poco sustituida que comprende no menos del 5,0% y no más del 16,0% de grupos hidroxipropil sobre una base seca y celulosa microcristalina, siendo la cantidad de celulosa microcristalina por lo menos un 26,0 por ciento en peso, basado en el peso total del núcleo; una capa de recubrimiento interior, formada sobre el núcleo y que contiene un polímero soluble en agua; y una capa de un recubrimiento exterior, formada sobre la capa del recubrimiento interior que contiene un polímero insoluble en la saliva.

La solicitud de patente internacional número US 2009047330 describe composiciones farmacéuticas que no contienen liposomas y que comprenden fundamentalmente una forma de dosificación flexible de película y un ingrediente activo, entre los que se cita citrato de inhibidores de la fosfodiesterasa, tadalafilo o vardenafilo.

La patente internacional número US 6958160 reivindica una suspensión de liposomas que se forma espontáneamente al agregar una composición de lípidos a una solución acuosa.

La patente europea número EP 0648114 describe liposomas que a pesar de estar destinados a su aplicación terapéutica no contienen ningún principio activo y que se obtienen por mezcla de lípidos capaces de formar dobles capas lipídicas y ácidos biliares.

La patente internacional número US 6200591 proporciona un método rápido y confiable para la administración de inhibidores de la fosfodiesterasa, o sus derivados, solo o en combinación con otros compuestos, a la circulación sistémica, mediante la administración por vía nasal para producir prácticamente la aparición instantánea de los efectos beneficiosos en el tratamiento de la disfunción eréctil.

Las composiciones orales de inhibidores de la fosfodiesterasa han sido utilizadas ampliamente en el tratamiento de la disfunción eréctil. Las actuales composiciones presentan baja biodisponibilidad -41 % debido fundamentalmente al metabolismo de primer paso- y absorción lenta. Estos estudios afirman que sólo el 12% de la dosis administrada pasa a la circulación sistémica dentro de la hora siguiente a la administración tiempo en que el efecto del medicamento es esperado por la mayoría de los pacientes. Además, los alimentos con alto contenido en grasas disminuyen la absorción de los inhibidores de la fosfodiesterasa.

El Spray nasal descrito en la patente internacional número US 6200591 puede causar irritación y daños irreversibles a la acción de los cilios de la cavidad nasal con la aplicación crónica.

La solicitud de patente internacional número US 2005002274 proporciona composiciones y métodos de entrega para aumentar la concentración de inhibidores de la fosfodiesterasa en solución, suspensión y formulaciones en gel y métodos de entrega de inhibidores de fosfodiesterasa parenteral y bucal.

La solicitud de patente internacional número WO 2006042701 describe una composición farmacéutica a partir de un ingrediente activo en liposomas para su aplicación tópica, en la que los liposomas tienen un medio acuoso en el interior del mismo y contiene al menos un ingrediente activo en él, que ejerce un efecto relajante directo o indirecto en la musculatura lisa y es preferiblemente seleccionado ente el grupo de las prostaglandinas, guanilato, ciclasa, cAMP, AMP, ATP, NO-sintetasas, monóxido de nitrógeno (NO), compuestos de NO, nitratos, guanilato ciclasa, GMPC, GMP, GTP y fosfodiesterasas, en particular, inhibidores de la fosfodiesterasa.

DEFINICIONES Antes de describir en detalle la presente invención, es de entenderse que ésta no se limita a determinados fármacos o sistemas de suministro de medicamentos, que como tal, puede variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en este documento es con el propósito de describir realizaciones particulares solamente, y no está destinada a ser una limitación.

Cabe señalar que, tal como se usa en esta especificación y en las reivindicaciones adjuntas, la forma singular "a", "uno" y "el" son preferentes en plural a menos que el contexto claramente indiquen otra cosa. Así, por ejemplo, la referencia a "un INHIBIDOR DE LA FOSFODIESTRASA" incluye una mezcla de dos o más compuestos de esta clase, la referencia a "un potenciador de la absorción" incluye las mezclas de dos o más potenciadores, etc.

Tanto en la descripción como en las reivindicaciones de la presente invención, la siguiente terminología se utiliza de acuerdo con las definiciones que se citan a continuación: El término "disfunción eréctil" pretende incluir a todos los tipos de disfunción eréctil, incluyendo: impotencia vasculogénica, nurogénica, endocrinológica y psicogénicos "impotencia" se utiliza aquí en su sentido más amplio para indicar una incapacidad periódica o constante para lograr o mantener una erección de suficiente rigidez para tener relaciones sexuales; ver Patente US 5.242.391 , síndrome de Peyronie; priapismo, la eyaculación precoz, así como cualquier otra condición, enfermedad o trastorno, independientemente de la causa u origen, lo cual interfiere con al menos una de las tres fases de la respuesta sexual humana; i.e., el deseo, la excitación y el orgasmo (ver Kaplan, Trastornos del deseo sexual (Nueva York, Nueva York: Brunner Mazel Reserve Inc., 1979)).

El término "tratamiento" se usa aquí para referirse a la reducción en la severidad y/o frecuencia de los síntomas, la eliminación de los síntomas y/o causa subyacente, la prevención de la aparición de síntomas y/o su causa subyacente, y la mejora o remediación de los daños. El actual método de "tratar" la disfunción eréctil, como el término que se utiliza aquí, lo que abarca tanto la prevención de la enfermedad en una persona predispuesta y el tratamiento de la enfermedad en un individuo clínicamente sintomática.

El término "INHIBIDOR DE LA FOSFODIESTERASA" como se usa aquí es con la intención de expresar a un agente que es capaz de inhibir o reducir selectivamente la actividad de una o varias fosfodiesterasas.

Los términos "agente activo", "fármaco" y "agente farmacológicamente activo" se utilizan indistintamente en este documento para hacer referencia a un material o compuesto químico que induce un efecto deseado. En la modalidad preferida en este documento, los términos se refieren a un INHIBIDOR DE LA FOSFODIESTRASA que se pueda entregar transmucosa. Se incluyen los derivados y los análogos de los compuestos o clases de compuestos mencionados específicamente que también inducen el efecto deseado.

El término "Potenciador de la absorción" como se usa aquí se relaciona con un aumento de la permeabilidad de los tejidos mucosos seleccionados al agente farmacológicamente activo, de modo que el ritmo al que el fármaco penetra a su través se incrementa.

El término "vehículo" como se usa aquí se refiere a materiales de soporte adecuados para la administración de fármacos por la vía transmucosa. Los vehículos de utilidad en el presente documento incluyen este tipo de material conocido en el arte que no es tóxico y que no interactúa con otros componentes de la composición de una manera perjudicial.

Por "entrega transmucosa de fármacos" se entiende la administración de un fármaco a la superficie mucosa de un individuo para que el fármaco se absorba a través del tejido de la mucosa y en el sistema sanguíneo de la persona. Una forma preferida de administración de fármacos por vía transmucosa en la presente invención es "bucal" o "transbucal" formas de administración del fármaco que se refieren a la entrega de un fármaco por el paso de un fármaco a través de la mucosa bucal e un individuo y en la circulación sanguínea. Otra de las formas preferidas de la administración de fármacos por vía transmucosa en la presente invención es "sublingual" o "trans-sublingual" formas de administración del fármaco que se refieren a la entrega de un fármaco por el paso de este a través de la mucosa sublingual de un individuo y en la circulación sanguínea. Otra forma preferida de administración de fármacos por vía trans-mucosa aquí es "nasal" o "transnasal" formas de administración del fármaco que se refieren a la entrega de un fármaco por el paso de un fármaco a través de la mucosa nasal de una persona y en el torrente sanguíneo.

El término "efectivo" como se usa aquí para referirse a la cantidad de un medicamento o agente farmacológicamente activo que representa una cantidad no tóxica, pero suficiente del medicamento o agente para proporcionar el efecto deseado, en este caso el tratamiento de la disfunción eréctil.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto de la invención, se proporciona un método útil para el tratamiento de un individuo propenso a la disfunción eréctil, en particular vasculogénica, más no limitada a ésta, la cual comprende la administración -al individuo- de una composición farmacéutica que contiene un INHIBIDOR DE LA FOSFODIESTERASA -cuya entrega es efectuada transmucosa, por ejemplo, bucal, sublingual, nasal, etc- dentro del contexto de un régimen de dosificación determinada, de tal manera que el agente es eficaz -en el tratamiento de la disfunción eréctil-.

En un segundo aspecto de la invención, se ofrece una composición farmacéutica para llevar a cabo el método actual de tratamiento de la disfunción eréctil. Está -la composición farmacéutica- comprende una cantidad efectiva de un INHIBIDOR DE LA FOSFODIESTRASA, un vehículo de preferencia adecuado para el modo seleccionado de administración y opcionalmente, un potenciador de la absorción.

En un tercer aspecto, se proporciona un kít para ayudar a un individuo en la administración del INHIBIDOR DE LA FOSFODIESTRASA para llevar a cabo el método de la invención. En general, en el kit se incluyen los siguientes componentes: una composición farmacéutica que comprende el INHIBIDOR DE LA FOSFODIESTERASA que se administra, un dispositivo para efectuar la entrega de la composición farmacéutica, un contenedor de la composición farmacéutica durante el almacenamiento y antes de su uso, y las instrucciones para la realización de la administración del INHIBIDOR DE LA FOSFODIESTERASA de una manera efectiva para tratar la disfunción eréctil.

La impotencia es la incapacidad constante de lograr o mantener una erección de suficiente rigidez para el coito. Una serie de causas de la impotencia han sido identificadas, incluyendo la vasculogénica, neurogénica, endocrinológica y psicogénica. La impotencia vasculogénica, que se produce por alteraciones en el flujo de sangre hacia y desde el pene, se cree que es la causa orgánica más frecuente de impotencia. Los factores comunes de riesgo para la impotencia vasculogénica incluyen la hipertensión, la diabetes, el tabaquismo, trauma pélvico, etc. La impotencia neurogénica es asociada con una lesión en la médula espinal, esclerosis múltiple, la neuropatía periférica causada por la diabetes o el alcoholismo y la ruptura de la inervación autonómica en el pene como consecuencia de la cirugía de próstata. La disfunción eréctil se asocia también alteraciones en la función endocrina que resulta en bajos niveles circulantes testosterona y niveles elevados de prolactina.

La impotencia también puede ser un efecto secundario de las diversas clases de fármacos, en particular, aquellos que interfieren con la central de control neuroendócrino o el control local neurovascular del músculo liso del pene. Krane et al., New England Journal of Medicine 321 : 1648 (1989). La erección del pene requiere (1 ) la dilatación de las arterias que regulan el flujo sanguíneo de las lagunas de Morgagni en los cuerpos cavernosos, (2) la relajación del músculo liso trabecular, lo que facilita la congestión del pene con sangre, y (3) la compresión de las vénulas por la expansión de las paredes trabeculares para disminuir flujo venoso. El tono del músculo liso trabecular está controlado localmente por neurotransmisores adrenérgicos (constrictor), colindéricos (dilatadores) y no adrenérgico, no colinérgico (dilatadores) inervación, y por sustancias vasoactivas derivadas del endotelio como el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP), prostanoides, endotelina y óxido nítrico. El tono alto simpático (noradrenérgica) está implicado en la disfunción eréctil, y, en algunos pacientes, el trastorno puede ser tratado con éxito con antagonistas de los receptores noradrenérgicos. Véase, e.g. Krante et al.

También hay pruebas de que los mecanismos dopaminérgicos están involucrados en la función eréctil. Por ejemplo, fármacos que elevan el nivel de dopamina en el cerebro o que estimulan los receptores cerebrales de dopamina aumentan la actividad sexual en animales (Gessa y Tagliamonte, Ciencias de la Vida 14: 425 (1974), Da Prada et al., Brain Research 57: 383 (1973)).

Los agonistas de la dopamina actualmente disponibles, con pocas excepciones, han encontrado un uso limitado en el tratamiento de la disfunción eréctil debido a sus efectos secundarios periféricos. Estos efectos incluyen náuseas y vómitos, hipotensión postural, arritmias, taquicardia, disforia, psicosis, alucinaciones, somnolencia y discinecias (Véase, por ejemplo, la Extra Farmacopea Martindale, 31 de Ed., Páginas 1 151-1168).

La invención reivindicada a continuación proporciona un medio para evitar los problemas antes mencionados encontrado con métodos previamente conocidos para tratar la disfunción eréctil.

En concreto, la invención se refiere a los métodos y composiciones para el tratamiento efectivo de la disfunción eréctil por administración transmucosa, por ejemplo, bucal, sublingual y nasal, y a la administración de un agente activo seleccionado, en el cual el agente activo es un INHIBIDOR DE LA FOSFODIESTERASA.

Los inhibidores de numerosos fosfodiesterasa han sido previamente descritos en la literatura para una variedad de usos terapéuticos, incluyendo el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva, alergias, hipertensión, angina, insuficiencia cardiaca congestiva y la depresión (Goodman y Gilman farmacología de la terapéutica. Novena Edición, capítulo 34). La administración Oral y parenteral de INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA, como se comentaba anteriormente, también se ha sugerido para el tratamiento de la disfunción eréctil (PCT WO 96/16644 y WO 94/28902). Las fosfodiesterasas se han clasificado en siete familias principales, los tipos l-VII, con base en aminoácidos o las secuencias de ADN. Los miembros de la familia varían en sus tejidos, la distribución celular y subcelular, así como sus vínculos con las vías de AMPc y GMPC. Por ejemplo, los cuerpos cavernosos contienen: Tipo fosfodiesterasas III, que son específicas de AMPc y GMPC inhibirse; fosfodiesterasas tipo IV, la alta afinidad, forma de alta especificad de cAMP específicos, y fosfodiesterasa de tipo V, una de las formas específicas de cGMP. La invención como se señaló anteriormente, se dirige a la administración transmucosa de agentes farmacológicamente activos para tratar la disfunción eréctil. Los agentes de preferencia son, aunque no necesariamente, inhibidores de la fosfodiesterasa Tipo III, Tipo IV ó Tipo V.

Los inventores de la presente solicitud de patente han encontrado, sorprendentemente, que la administración transmucosa; bucal en particular, sublingual o nasal de estos inhibidores de la fosfodiesterasa como se revela en este documento es muy eficaz en el tratamiento de la disfunción eréctil, incluyendo la impotencia vasculogénica. La administración transmucosa bucal en particular, sublingual o nasal de los inhibidores de la fosfodiesterasa para tratar la disfunción eréctil en consecuencia representa un importante avance en el tratamiento de la impotencia y otros trastornos de erección.

Para la administración oral, el agente activo es normalmente aunque no necesariamente administrado por la colocación de una unidad de dosificación bucal en la mucosa bucal, permitiendo que la unidad permanezca en su lugar hasta que el suministro del medicamento se ha completado. Por otra parte, la administración bucal puede ser consecuencia de la aplicación a la mucosa bucal de una emulsión, suspensión o solución. Para la administración sublingual, el agente activo es normalmente aunque no necesariamente administrada por la colocación de una emulsión, suspensión ó solución debajo de la lengua de las personas sometidas a tratamiento, permitiendo que la de una emulsión, suspensión ó solución permanezca allí hasta la absorción y por lo tanto el suministro de medicamento se ha completado. Para la administración transnasal, el agente activo es normalmente aunque no necesariamente administrada por la colocación de un spray dentro de la fosa nasal permitiendo que la unidad permanezca en su lugar hasta que la absorción del atomizado y por lo tanto el suministro del medicamento se ha completado. Por otra parte, la administración bucal puede efectuarse usando una suspensión, emulsión o solución (por ejemplo, un spray) que contiene el agente activo.

AGENTES ACTIVOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIÓN ERÉCTIL Con el fin de aplicar el medicamento de la invención, un inhibidor de la FOSFODIESTERASA seleccionado se administra transmucosa a un individuo propenso a la disfunción eréctil.

El agente activo en este documento puede ser de cualquier clase, siempre y cuando sea efectivo para inhibir la actividad de una FOSFODIESTERASA. Los inhibidores de la FOSFODIESTERASA adecuados incluyen, pero no se limitan a, los inhibidores de las fosfodiesterasas de tipo III a lo inhibidores de la fosfodiesterasa tipo IV y a los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo V (cGMP forma específica).

Ejemplos de inhibidores de la FOSFODIESTERASA tipo III que se puede administrar en este documento se incluyen, pero no se limitan a, bipiridinas como milrinona y amirinona; imidazolones como piroximone y enoximona; imidazolinas como imazodan y 5-metil-imazodan; dihidropiridazinonas como indolidan y compuestos dihidroquinolinona como cilostamida, cilostazol, vesnarinona y de otros compuestos como anagrelida, bemoradan, ibudilast, isomazole, lixazinona, motapizona, olprinona, pimobendan, quazinone, siguazodan y trequinisin; y mixto Tipo III y Tipo IV, tales inhibidores como benafentrina, p-acetamidofenil] cis-6-[-1 , 2, 3, 4, 4a, 1 Ob-hexahidro-8, 9-dimetoxi-2-metilbenzo [c] [1 , 6]-naftiridina, EMD54.622 (5-[1 -(3, 4-dimetoxibenzoil)-4, 4-dimetil-1 , 2, 3, 4-tetrahidrocinolin-6-il]-6-metil-3, 6-dihidro-1 , 3, 4-tiadiazin-2-ona), (N-hidroxi-4[3], 4-dimetoxifenil-tiazol-2-carboximidamida), (N-hodroxi-5, 6-[dimetoxibenzo-b] tiofeno-2-caroximidamide), saterinone, tolafentrine y zardaverine. Inhibidores de la PDE con preferencia de tipo III en este documento son bipiridinas, imidazolones, imidazolinas, dihidropiridazinonas y compuestos dihidroquinolinona. De ellos, los inhibidores tipo III que son particularmente preferidos en este documento son milrinona, amrinona, piroximone, enoximona, imazodan, el 5-metil-imazodan, indolidan, cilostamide, cilostazol y vesnarinona. Los inhibidores se pueden usar solos o en combinación, y si en combinación, pueden ser administrados de forma simultánea o secuencial.

Ejemplos de inhibidores de la FOSFODIESTERASA TIPO IV que se puede administrar en este documento incluyen, pero no se limitan a: pirrolidinonas como rolipram (4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona)) y derivados de rolipram como (4-(3-butiloxi-4- metoxifenil)-imidazolidinona) y RS33.793 (8- (3-nitrofenil)-6-(3-metil-2-butenil) pirido [2,3 a] pirazin-5-uno); quinazolinediones como nitraquazone (3-[3'-nitrofenil] N-etilquinazoline-2,6-diona), CP-77059 (1)-carobometoxifenil)-3-bencilpirido [2, 3 d] pirimidina-2,4 (1 H, 3H) diona), (1-(3-nitrofenil)-3-(4-piridilmetil)-1 , pirido 2,3,4-tetrahidro (2,3-d) pirimidina-2,4-diona)) y otros análogos nitraquazone; derivados de las xanitnas como denbufilline (1 , 3-di-n-butil-7-[xantina] 2'-oxopropil), (1-n-butil-3-n-propilxantina), arofillina (LAS 31025,1-propil-3-(4-clorofenil)-xantina) y etil fenil piridinas como (4-(1 -(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2- feniletil) piridina) y los compuestos divulgados en WO 97/22585 a Guay et. al.; tetrahidropirimidones como atizoram derivados de benzodiazepina y compuestos divulgados en WO 97/36905 A Pascal et. al.; carbamatos oxima como filaminast naftiridinonas; Benzofuranos tales como 2-butil-7-metoxi-benzofurano ácido-4- carboxílico (3,5-dicloro-piridin-4yl)-amida, 2-bencil-7-metoxi-benzofurano-4-carboxílico (3,5-dicloro-piridin-4-il)-amida, 7-metoxi-2-ácido-benzofurano fenetil-4-carboxílico (3,5-dicloropiridin-4-il)-amida y 5-(2-butil-7-metoxi-benzofurano-4-il)-tetrahidro-piridin-2-ona, compuestos fenildihidrobenzofurano tales como las descritas en los US 5.902.824; 4-sustituido benzofurano compuestos tales como los descritos en el EP 819688A1 ; furanos sustituidos como se releva en Perrier et. al., Bioorg. Med. Chem Lett.9:323-326 (1999);derivados del naftaleno como ; derivados de purina, como V-1 12294A ácidos carboxílicos ciclohexano como ariflo, (c-4-ciano-4-[3'-4'-ciclopentiloxi-metoxifenil]-r-1 -ácido ciclohexanocarboxílico)); benzamidas como piclamilast (n-(3,benzamida)-3-ciclopentoxi-4-5-metoxi dicloro-4-piridil); benzotiofenos como tibenelast; piridopiridazinonas como imidazolinonas como compuestos fenil sustituidos, como se revela en patente de US 5.891 .896 a Warrellow et. al.; compuestos bifenilo sustituidos como se revela en patente US 5.877.190 a Dhainaut et. al.; etazolate; y S-+()-glaucine((S)-(+)-1 ,2,9,10-tetrametoxiaporfina.

Ejemplos de inhibidores de la FOSFODIESTERASA TIPO V incluyen, pero no limitado a, zaprinast, dipiridamol, Sildenafil; los expuestos en la publicación WO 94/28902 y Wo 96/16644. Los compuestos pirazolopirimidinonas descritos en la publicación número WO 94/28902 se incluyen.

Los agentes se pueden administrar, si así lo desea, en forma de sales, ésteres, amidas, profármacos, derivados y similares, siempre que la sal, éster, amida, profármaco o derivados utilicen fármacos que producen eficacia en el método actual. Sales, ésteres amidas, profármacos y otros derivados de los agentes activos pueden ser preparados mediante el procedimiento habitual conocido por los expertos en el arte de la química orgánica sintética y se describen, por ejemplo, por J. de marzo, Química Orgánica Avanzada. Las reacciones, mecanismos y estructura, 4a ed. (Nueva York: Wiley-Interscience, 1992). Por ejemplo, las sales de adición de ácido se preparan a partir de la base libre utilizando la metodología convencional, y consiste en la reacción con un ácido adecuado. La sal básica especialmente preferida aquí son las sales de ácido cítrico.

MODOS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN Debe entenderse que la formulación descrita en este documento es con el propósito de referir realizaciones particulares solamente, y no está destinada a ser una limitación.

Los estudios realizados han permitido determinar que las realizaciones particulares comprendidas en la tabla anterior permiten obtener composiciones farmacéuticas que potencian la absorción de los INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA y que además presentan características organolépticas mejoradas.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES se reivindica es: Una composición que comprende uno o más inhibidores de la fosfodiesterasa, sus sales o derivados, presentes en una concentración de 1 a 40 mg/mL, en un rango de pH entre 1 y 5; uno o más lípidos pegilados; uno o más solventes de tipo alcohol; uno o más edulcorantes; uno o más saborizantes; uno o más agentes de tensión superficial; y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables; donde el sistema farmacéutico obtenido puede ser una emulsión, una suspensión o una solución. La composición de la reivindicación 1 caracterizada porque el inhibidor de la fosfodiesterasa es un inhibidor de la fosfodiesterasa 5. La composición de la reivindicación 2 caracterizada porque el inhibidor de la fosfodiesterasa 5 es el citrato de 1-((3-(6,7-dih¡dro-1 -metil-7-oxo-3-propil-1 H-pirazolo (4,3-d) pirimidin-5-il)-4-etoxifenil)sulfonil)-4-metilpiperazina. La composición de la reivindicación 3 caracterizada porque contiene un compuesto GDM-12 (Polietilenglicol 12 Gliceril Dimistrato) en un rango de entre 2% a un 6% en peso. La composición de la reivindicación 4, caracterizada porque el compuesto GDM-12 (Polietilenglicol 12 Gliceril Dimistrato) (Por ejemplo, polietilenglicol 12 Gliceril Dimistrato forma una matriz de multicapas. La composición de la reivindicación 3, caracterizada porque el alcohol es seleccionado del grupo formado por el etanol, propilenglicol, glicerol, polietilenglicol y sus mezclas. La composición de la reivindicación 3, caracterizada porque el edulcorante sucralosa. 8. La composición de la reivindicación 3, caracterizada porque el agente saborizante es mentol. La composición de la reivindicación 3, caracterizada porque es conveniente para la administración transmucosa (Por ejemplo bucal, sublingual y nasal) por atomización. 10. La composición de la reivindicación 3, caracterizada porque contiene: alcohol etílico en un rango entre 1 % y 2%; povidona en un rango entre 1 % y 2%; propilenglicol en un rango de entre un 2% y un 4%; polisobrato 80 en un rango de entre 0,1 % y 1 ,5%; GDM-12 (Polietilenglicol 12 Gliceril Dimistrato) en un rango de entre un 0,5% y 1 %; mentol en un rango de entre 0,05% y 0,1 %; sucralosa en un rango de entre un 0,1 % y un 0,3%; ácido clorhídrico 1 N en un rango de entre 1 % y un 3%; sabor menta 93130/C en un rango de entre 0,1 % y un 0,2%; benzoato de sodio en un rango de entre 0,01 % y un 0,03%; sabor cereza 93139/C en un rango de entre un 0,1 % y un 0,2%; EDTA disódico en un rango de entre un 0,02% y un 0,04% y agua en cantidad suficiente para 100% todos los porcentajes en peso.