JP2008303171A - 炎症性疾患の予防または治療剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[[4−(4−フルオロベンジル)−2−モルホリニル]メチル]ベンズアミド(以下、「化合物A」という)またはその生理学的に許容される塩を有効成分とする、炎症を伴う術後イレウス、汎発性腹膜炎、高度侵襲手術後の炎症、全身性炎症反応症候群、胃若しくは腸の潰瘍、感染性胃腸炎、炎症性腸疾患、重症感染症などの炎症状態または炎症性疾患の予防または治療剤。
【選択図】 図5
Description
Hirano T. et al:Complementary DNA for novel human interkeukin(BSF-2) that induses B lymphcytes to produce immunoglobulin. Nature 1986年 324 p73-76 Hirano T.:Interkeukin 6 and its receptor:ten years later.Int.Rev.Immunol. 1998年 16(3-4) p249-284 Yoshizaki K. et al:Pathogenic significance of interkeukin 6 in Castleman’s disease. Blood 1989年 74 p1360-1367 Madhok R. et al:Serum interkeukin 6 levels in rheumatoid arthritis:correlations with clinical and laboratory indices of disease activity. Ann Rheum.Dis. 1993年 52:p232-234 Reimond JM. et al:Increased production of tumor necrosis factor-α,interkeukin-1β,and interkeukin 6 by morphologically normal intestinal biopsies from patients with Crohn’s disease. Gut 1996年 39:p684-689 Kosugammi K、et al:Elevation of interkeukin 6 in inflammatory bowel disdease is macrophage- and epithelial cell-dependent. Dig.Dis.Sci. 1995年 40:p949-959、. Reinisch W.et al:Clinical relevance of serum interkeukin 6 in Crohn‘s disease:single point measurements、therapy monitoring、and prediction of clinical relapse. Am.J.Gastroenterol. 1999年 94(8):2156-2164
項1: 4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[[4−(4−フルオロベンジル)−2−モルホリニル]メチル]ベンズアミド(以下、「化合物A」という)またはその生理学的に許容される塩を有効成分とする炎症状態または炎症性疾患の予防または治療剤。
本発明にかかわる化合物A、即ち、4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[[4−(4−フルオロベンジル)−2−モルホリニル]メチル]ベンズアミドは、下記式:
被験物質として、化合物A’5.1mgをジメチルスルホキシド(DMSO)0.102mlに溶解させ、10%FBSを含むDulbecco’s Modified Eagle‘s Medium(SIGMA社、DMEM)を使用して、所望の濃度に希釈した。ただし、化合物A’を溶解しているDMSOの最終濃度が0.1%以下になるように希釈した。コントロールとしてDMSOを用いた(10%FBSを含むDMEMで希釈して最終濃度が0.1%となるように調製)。
試験例1と同様にして、プラスティック製96ウエルプレート(IWAKI社)に、細胞株RAW264.7細胞を2×104個/100μl/ウエルになるように播種し、一晩培養後(37℃および5%CO2/95%空気下)、培養上清を除き、各ウエルに化合物A’を最終濃度が10μg/mlになるように(50μl)、及び、5−HT4アンタゴニストとして知られている(WO93/18036)N−[(1−ブチルー4−ピペリジニル)メチル]−3,4−ジヒドロー2H-[1,3]オキサジノ[3,2−a]インドール−10−カルボキサイミドの塩酸塩(N- [(1- butyl- 4- piperidinyl)methyl]- 3,4- dihydro- 2H- [1,3]oxazino[3,2- a]indole- 10- carboxamide hydrochloride)をその最終濃度が0.01ng/ml〜100ng/mlになるように添加し(50μl)、30分後に最終濃度3μg/mlになるようにLPS(E.Coli O55:B5 、SIGMA社)を添加した(100μl)。なお、化合物A’および5−HT4アンタゴニストはDMSOで溶解された後、10%FBSを含むDMEM培地にて希釈し、化合物A’および5−HT4アンタゴニストを溶解しているDMSOの最終濃度が0.1%以下になるように調製した。コントロールとしてDMSOを添加した(10%FBSを含むDMEMで希釈して最終濃度が0.1%となるように調製)。
In vivo におけるIL−6産生に対する化合物A’の作用を調べるため、マウスにLPSを投与し、血中に炎症性サイトカインが産生させ、化合物A’の作用を評価した。
手術侵襲後の炎症反応に対する化合物Aの作用を調べるため、マウスにおける胃切開縫合による侵襲モデルを用いた。
化合物A’ 10g
乳糖 32g
トウモロコシデンプン 71g
結晶セルロース 30g
ヒドロキシプロピルセルロース 5g
軽質無水ケイ酸 1g
ステアリン酸マグネシウム 1g
合計 150g
常法に従って、上記各成分を混和し、顆粒状とし、圧縮成型して、1錠150mgの錠芯を調製する。次いで、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、酸化チタン、タルク及び軽質無水ケイ酸を用い、常法に従って剤皮を施しフィルムコーティング錠とする。
化合物A’ 20g
D−マンニトール 935g
ヒドロキシプロピルセルロース 30g
ステアリン酸マグネシウム 10g
軽質無水ケイ酸 5g
合計 1000g
常法に従って、上記各成分を混和し、造粒して2%散剤を調製する。
ステンレス製容器に注射用水2リットルを入れ、プロピレングリコール2.5kgを加え攪拌機で攪拌し、均一に混合した後、化合物A’ 26.45gを加え攪拌する。この白濁液に塩酸を徐々に加えて溶解し、最終的にpHを3.0に調節し、適量の注射用水を加え全量を5リットルとする。この液をろ過後、このろ液をアンプル充填熔閉機で2ml無色アンプルに2mlずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機で滅菌(121℃、20分間)し、注射剤とする。
Claims (8)
- 4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[[4−(4−フルオロベンジル)−2−モルホリニル]メチル]ベンズアミド(以下、「化合物A」という)またはその生理学的に許容される塩を有効成分とする炎症状態または炎症性疾患の予防または治療剤。
- 炎症状態または炎症性疾患が、炎症を伴う術後イレウス、汎発性腹膜炎、高度侵襲手術後の炎症、全身性炎症反応症候群、胃若しくは腸の潰瘍、感染性胃腸炎、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、キャッスルマン病、全身性エリテマトーデス、重症感染症または深在性真菌症である請求項1記載の予防または治療剤。
- 炎症状態または炎症性疾患が、炎症性サイトカインに起因するものである請求項1または2記載の予防または治療剤。
- 炎症性サイトカインがインターロイキン1(IL−1)またはインターロイキン6(IL−6)である請求項3記載の予防または治療剤。
- 炎症性サイトカインがIL−6である請求項4記載の予防または治療剤。
- 化合物Aまたはその生理学的に許容される塩を有効成分とする術後イレウスの予防または治療剤。
- 化合物Aまたはその生理学的に許容される塩を有効成分とする胃若しくは腸の潰瘍の予防または治療剤。
- 化合物Aまたはその生理学的に許容される塩を有効成分とするIL−6産生抑制薬。
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JP2002542287A (ja) * | 1999-04-28 | 2002-12-10 | レスピラトリウス アクチボラゲット | 医 薬 |
JP2005097277A (ja) * | 2003-08-21 | 2005-04-14 | Teruko Yamamoto | 歯ぎしりの予防剤または治療剤 |
WO2006083710A2 (en) * | 2005-01-31 | 2006-08-10 | Novartis Ag | Use of 5-ht4 agonist for treating delayed gastric emptying which may be induced by a proton pump inhibitor |
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Title |
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JPN6012038948; MOTILVA,V. et al: 'Cytoprotective activity of cisapride on experimental gastric mucosal lesions induced by ethanol. Rol' Prostaglandins Vol.52, No.1, 1996, p.63-74 * |
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JP2022023067A (ja) * | 2015-07-17 | 2022-02-07 | コリア リサーチ インスティチュート オブ バイオサイエンス アンド バイオテクノロジー | ハマナスの花抽出物を有効成分として含むil-6媒介性疾患の予防又は治療用薬学的組成物 |
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